Bài giảng Di truyền học dược lý và quá trình vận chuyển thuốc

2003 SLC6A2 vận chuyển NET1 norepinephrine Noradrenaline SNP 0,07% giảm ái lực với Nor Runkel et al.. 2000 Trang 15 TRIỂN VỌNG ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN Các protein vận chuyển SLC,

DI TRUYỀN HỌC & DƯỢC DI TRUYỀN HỌC

DI TRUYỀN HỌC DƯỢC LÝ VÀ QUÁ TRÌNH VẬN CHUYỂN THUỐC

Sơ đồ giản lược về

các protein vận chuyển ABC và SLC liên quan đến hấp thu thuốc từ ống tiêu hóa, vào gan rồi được thải

loại ở mật

Đặc điểm chung

• Có hàng trăm protein tham gia vào sự phân phối thuốc trong cơ thể

• Hầu hết (nếu không muốn nói là tất cả) đều đa hình di truyền

• Hiệu lực/độc tính của thuốc phụ thuộc vào nồng độ tại vị trí hoạt động

• Trước đây thường được coi là do một vài enzym

DƯỢC DI TRUYỀN PROTEIN VẬN CHUYỂN

 Khoảng 30 năm trước , sự phân bố thuốc được coi chủ yếu do khuếch tán

luật khuếch tán của Frick) được xem là

nguyên lý chính

loại một số thuốc qua thận

CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN

 Vận chuyển thụ động, đồng vận chuyển hoặc vận chuyển trao đổi , H+, Na+, K+, Ca2+, Zn2+, Cu2+, Cl-, I-,

PO4 3-, HCO3 -, Ach, GABA, choline, Nor, Dop, 5-HT, Gly, Tau, creatine, urea, folate, thiamine,

monocarboxylate, dicarboxylate, citrate, ornithine, glutamate, aspartate, proline, amino acid trung

tính, amino acid kiềm, acid thận, acid béo, các

nucleoside, các oligopeptide, glucose, cation hữu

cơ, acetyl CoA, CMP-sialic acid, UDP-galactose,

UDP-N-acetylglucosamine, UDP-glucuronic acid, UDP-N-acetylgalactosamine, glycerol-3-phosphate

 Trên màng tế bào, màng ti thể và màng nang vận chuyển (nang tiết)

CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM SLC

 SLC1A1-1A7, SLC2A1-2A14, SLC3A1-2, SLC4A1-4A11, SLC5A1-5A12, SLC6A1-6A20, SLC7A1-7A14, SLC8A1-8A3, SLC9A1-9A11, SLC10A1-10A6,

SLC11A1-11A2, SLC12A1-12A9, SLC13A1-13A5,

SLC14A1-14A2, SLC15A1-15A4, SLC16A1-16A14, SLC17A1-17A8, SLC18A1-18A3, SLC19A1-19A3, SLC20A1-20A2, SLC22A1-22A18, SLC23A1-23A4, SLC24A1-24A6, SLC25A1-25A37, SLC26A1-26A11, SLC27A1-27A6, SLC28A1-28A3, SLC29A1-29A4, SLC30A1-30A9, SLC31A1-31A2, SLC32A1,

SLC33A1, SLC34A1-34A3, SLC35A1-35A5,

SLC35B1-35B4, SLC35C1-35C2, SLC35D1-35D3, SLC35E1-35E4, SLC35F1-35F5, SLC36A1-36A4,

SLC37A1-37A4, SLC38A1-38A6, SLC39A1-39A14, SCL40A1, SCL41A1-41A3, SLC43A1-43A3

CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM SLCO

 Trước đây được xếp vào họ gen SLC21

 Họ protein này vận chuyển các anion hữu

cơ (Solute Carrier Organic Anion

Transporter)

 SLCO1A2, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO1C1, SLCO2A1, SLCO2B1, SLCO3A1, SLCO4A1, SLCO4C1, SLCO5A1, SLCO6A1

CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM ABC

 Viết tắt của ATP-Binding Cassette

Transporter

 Hoạt động trên màng tế bào

 Đẩy mạnh thuốc và các hợp chất lạ ra khỏi

tế bào

 ABCA1-A13, ABCB1, ABCB4-B11,

ABCC1-C6, ABCC8-C13, ABCD1-D4,

ABCE1, ABCF1-F3, ABCG1-G5, ABCG8

TÓM LƯỢC VỀ PROTEIN VẬN CHUYỂN

Nhóm SLC

 41 họ

 46 dưới họ

 316 loại

 Định vị nhiều nơi trong tế bào

 Vận chuyển nội bào, ngoại

bào, vận chuyển trao đổi

 Vận chuyển phổ rộng các chất

nội sinh và ngoại sinh

Nhóm SLCO

 6 họ

 10 dưới họ

 11 loại

 Vận chuyển phổ rộng các chất

hữu cơ nội sinh và ngoại sinh

tích điện âm (anion)

Nhóm ABC

 1 họ

 6 dưới họ

 48 loại

 Màng sinh chất (tế bào)

 Vận chuyển ngoại bào

 Vận chuyển phổ rộng các chất nội sinh và ngoại sinh

TỔNG SỐ PROTEIN VẬN CHUYỂN

 375 loại

CẤU TRÚC PROTEIN VẬN CHUYỂN

ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN

Gen Nhóm Thuốc Ảnh hưởng

của SNP TLTK

SLC29A1 (vận chuyển cân ENT1

bằng nucleoside)

Đồng đẳng của nucleoside

Một số kiểu gen (haplotypes) thay đổi mức hấp thu ribavirin, cytarabine, 5-fluorouracil

Osato et al (2003)

SLC6A2 (vận chuyển NET1

norepinephrine)

Noradrenaline SNP (0,07%) giảm

ái lực với Nor

Runkel et

al (2000)

SLC22A2 (vận chuyển OCT2

Cation hữu cơ)

Procainamide, Quinidine Cimetidine, Metformin,

4 SNP làm giảm tốc độ thải trừ qua

thận

Runkel et

al (2000)

ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN

Gen Nhóm Thuốc Ảnh hưởng

của SNP TLTK

SLCO1B1

OATP1B1

(vận chuyển Anion hữu cơ xuyên màng)

Pravastatin, Một số dẫn xuất của estradiol

SNP giảm rõ rệt sự thải trừ không qua thận (mật, phổi, sữa, …)

Iwai et al (2004)

SLCO1B3 OATP1B3 Digoxin, Một số dẫn xuất

của estradiol

2 SNP ngăn cản vận chuyển axit ở

mật

Letschert

et al (2004)

SLC18A2

VMAT2

(vận chuyển monamine trong nang vận chuyển)

Reserpin (ức chế hấp thụ amin)

2 SNP thay đổi sự

ức chế reserpine

Burman et

al (2004)

ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN

Gen Nhóm Thuốc Ảnh hưởng

của SNP TLTK

SLC6A4 (vận chuyển SERT

Serotonin)

5-HT Một số hội chứng

tâm thần

Sun et al (2004)

ABCB1 MDR1 Cyclosporine, Tacrolimus Kiểu gen 2677TT giảm nguy cơ rối

loạn chức năng thận

Herbert et

al (2003)

ABCB1 MDR1 Loperamide 

Quinidine

Haplotype 2677G/3435T làm tăng nồng độ trong huyết tương

Skarke et

al (2003)

TRIỂN VỌNG ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN

 Các protein vận chuyển SLC, SLCO và ABC

có vai trò quan trọng trong dược động học, ảnh hưởng đến sự hấp thu, nội nhập/ngoại xuất ở gan, phân bố ở các mô, và thải trừ ở thận và mật

 Các protein vận chuyển có khuynh hướng

đa hình cao ở cả cấp độ gen và protein (đa hình hơn các enzym đã biết)

 Liên quan trực tiếp đến động học của

thuốc, tính kháng thuốc và độc tính

 Còn rất nhiều đột biến chưa biết

(MUCH TO DO FOR US!)

Số lượng các phân tử mục tiêu tác dụng của thuốc dự đoán

tìm thấy sau dự án Giải trình tự hệ gen người (HGP)

Số mục tiêu tác dụng của thuốc

12.000

0

6.000 4.000 2.000

10.000 8.000

Khoảng 1000

5.000–10.000

Số lượng mục tiêu

đã biết đến nay

Mục tiêu mới dự kiến sẽ tìm thấy trong thời gian tới (sau dự án HGP)

VÍ DỤ VỀ ĐIỀU CHỈNH LIỀU