2003 SLC6A2 vận chuyển NET1 norepinephrine Noradrenaline SNP 0,07% giảm ái lực với Nor Runkel et al.. 2000 Trang 15 TRIỂN VỌNG ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN Các protein vận chuyển SLC,
DI TRUYỀN HỌC & DƯỢC DI TRUYỀN HỌC DI TRUYỀN HỌC DƯỢC LÝ VÀ QUÁ TRÌNH VẬN CHUYỂN THUỐC Sơ đồ giản lược protein vận chuyển ABC SLC liên quan đến hấp thu thuốc từ ống tiêu hóa, vào gan thải loại mật Đặc điểm chung • Có hàng trăm protein tham gia vào phân phối thuốc thể • Hầu hết (nếu khơng muốn nói tất cả) đa hình di truyền • Hiệu lực/độc tính thuốc phụ thuộc vào nồng độ vị trí hoạt động • Trước thường coi vài enzym DƯỢC DI TRUYỀN PROTEIN VẬN CHUYỂN Khoảng 30 năm trước, phân bố thuốc coi chủ yếu khuếch tán Theo đó, pH, pKa (theo phương trình Henderson – Hasselbach) MW (theo luật khuếch tán Frick) xem nguyên lý Ngoại trừ hấp thu axit amin thải loại số thuốc qua thận CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN Vận chuyển thụ động, đồng vận chuyển vận chuyển trao đổi, H+, Na+, K+, Ca2+, Zn2+, Cu2+, Cl-, I-, PO43-, HCO3-, Ach, GABA, choline, Nor, Dop, 5-HT, Gly, Tau, creatine, urea, folate, thiamine, monocarboxylate, dicarboxylate, citrate, ornithine, glutamate, aspartate, proline, amino acid trung tính, amino acid kiềm, acid thận, acid béo, nucleoside, oligopeptide, glucose, cation hữu cơ, acetyl CoA, CMP-sialic acid, UDP-galactose, UDP-N-acetylglucosamine, UDP-glucuronic acid, UDP-N-acetylgalactosamine, glycerol-3-phosphate Trên màng tế bào, màng ti thể màng nang vận chuyển (nang tiết) CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM SLC SLC1A1-1A7, SLC2A1-2A14, SLC3A1-2, SLC4A14A11, SLC5A1-5A12, SLC6A1-6A20, SLC7A1-7A14, SLC8A1-8A3, SLC9A1-9A11, SLC10A1-10A6, SLC11A1-11A2, SLC12A1-12A9, SLC13A1-13A5, SLC14A1-14A2, SLC15A1-15A4, SLC16A1-16A14, SLC17A1-17A8, SLC18A1-18A3, SLC19A1-19A3, SLC20A1-20A2, SLC22A1-22A18, SLC23A1-23A4, SLC24A1-24A6, SLC25A1-25A37, SLC26A1-26A11, SLC27A1-27A6, SLC28A1-28A3, SLC29A1-29A4, SLC30A1-30A9, SLC31A1-31A2, SLC32A1, SLC33A1, SLC34A1-34A3, SLC35A1-35A5, SLC35B1-35B4, SLC35C1-35C2, SLC35D1-35D3, SLC35E1-35E4, SLC35F1-35F5, SLC36A1-36A4, SLC37A1-37A4, SLC38A1-38A6, SLC39A1-39A14, SCL40A1, SCL41A1-41A3, SLC43A1-43A3 CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM SLCO Trước xếp vào họ gen SLC21 Họ protein vận chuyển anion hữu (Solute Carrier Organic Anion Transporter) SLCO1A2, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO1C1, SLCO2A1, SLCO2B1, SLCO3A1, SLCO4A1, SLCO4C1, SLCO5A1, SLCO6A1 CÁC PROTEIN VẬN CHUYỂN NHÓM ABC Viết tắt ATP-Binding Cassette Transporter Hoạt động màng tế bào Đẩy mạnh thuốc hợp chất lạ khỏi tế bào ABCA1-A13, ABCB1, ABCB4-B11, ABCC1-C6, ABCC8-C13, ABCD1-D4, ABCE1, ABCF1-F3, ABCG1-G5, ABCG8 TÓM LƯỢC VỀ PROTEIN VẬN CHUYỂN Nhóm SLC 41 họ 46 họ 316 loại Định vị nhiều nơi tế bào Vận chuyển nội bào, ngoại bào, vận chuyển trao đổi Vận chuyển phổ rộng chất nội sinh ngoại sinh Nhóm ABC họ họ 48 loại Màng sinh chất (tế bào) Vận chuyển ngoại bào Vận chuyển phổ rộng chất nội sinh ngoại sinh Nhóm SLCO họ 10 họ 11 loại Vận chuyển phổ rộng chất hữu nội sinh ngoại sinh tích điện âm (anion) TỔNG SỐ PROTEIN VẬN CHUYỂN 375 loại CẤU TRÚC PROTEIN VẬN CHUYỂN ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN Gen SLC29A1 SLC6A2 SLC22A2 Nhóm ENT1 (vận chuyển cân nucleoside) NET1 (vận chuyển norepinephrine) OCT2 (vận chuyển Cation hữu cơ) Thuốc Ảnh hưởng SNP TLTK Đồng đẳng nucleoside Một số kiểu gen (haplotypes) thay đổi mức hấp thu ribavirin, cytarabine, 5-fluorouracil Osato et al (2003) Noradrenaline SNP (0,07%) giảm lực với Nor Runkel et al (2000) Procainamide, Quinidine Cimetidine, Metformin, SNP làm giảm tốc độ thải trừ qua thận Runkel et al (2000) ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN Gen SLCO1B1 SLCO1B3 Nhóm Thuốc Ảnh hưởng SNP OATP1B1 Pravastatin, Một số dẫn xuất estradiol SNP giảm rõ rệt thải trừ không qua thận (mật, phổi, sữa, …) Iwai et al (2004) Digoxin, Một số dẫn xuất estradiol SNP ngăn cản vận chuyển axit mật Letschert et al (2004) Reserpin (ức chế hấp thụ amin) SNP thay đổi ức chế reserpine Burman et al (2004) (vận chuyển Anion hữu xuyên màng) OATP1B3 VMAT2 SLC18A2 (vận chuyển monamine nang vận chuyển) TLTK ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN Gen SLC6A4 ABCB1 ABCB1 Thuốc Ảnh hưởng SNP TLTK (vận chuyển Serotonin) 5-HT Một số hội chứng tâm thần Sun et al (2004) MDR1 Cyclosporine, Tacrolimus Kiểu gen 2677TT giảm nguy rối loạn chức thận Herbert et al (2003) MDR1 Loperamide Quinidine Haplotype 2677G/3435T làm tăng nồng độ huyết tương Skarke et al (2003) Nhóm SERT TRIỂN VỌNG ĐA HÌNH PROTEIN VẬN CHUYỂN Các protein vận chuyển SLC, SLCO ABC có vai trị quan trọng dược động học, ảnh hưởng đến hấp thu, nội nhập/ngoại xuất gan, phân bố mô, thải trừ thận mật Các protein vận chuyển có khuynh hướng đa hình cao cấp độ gen protein (đa hình enzym biết) Liên quan trực tiếp đến động học thuốc, tính kháng thuốc độc tính Cịn nhiều đột biến chưa biết (MUCH TO DO FOR US!) Số lượng phân tử mục tiêu tác dụng thuốc dự đốn tìm thấy sau dự án Giải trình tự hệ gen người (HGP) Số mục tiêu tác dụng thuốc 12.000 5.000–10.000 10.000 8.000 6.000 4.000 2.000 Khoảng 1000 Số lượng mục tiêu biết đến Mục tiêu dự kiến tìm thấy thời gian tới (sau dự án HGP) VÍ DỤ VỀ ĐIỀU CHỈNH LIỀU