Bài giảng Di truyền y học: Chương 4 Di truyền giới tính và di truyền ung thư ở người, được biên soạn gồm các nội dung chính sau: Sự xác định giới tính ở người; Bệnh lưỡng tính ở người; Đặc điểm ung thư của ung thư; Một số đột biến gene gây ung thư; Một số đột biến nhiễm sắc thể gây ung thư. Mời các bạn cùng tham khảo!
DI TRUYỀN Y HỌC Mã học phần: KC211043 Giáo viên: Phạm Thị Phương Bộ môn: Sinh học Khoa: Khoa học Tự nhiên Công nghệ CHƯƠNG 4: DI TRUYỀN GIỚI TÍNH VÀ DI TRUYỀN UNG THƯ Ở NGƯỜI NỘI DUNG HỌC TẬP: Sự xác định giới tính người Một số đột biến gene gây ung thư Bệnh lưỡng tính người Một số đột biến nhiễm sắc thể gây ung thư Đặc điểm ung thư ung thư Virus hình thành ung thư người SỰ XÁC ĐỊNH GIỚI TÍNH Ở NGƯỜI Giới tính: Sự khác biệt nam nữ phương diện sinh học, có sẵn từ sinh ra, đồng không biến đổi SỰ XÁC ĐỊNH GIỚI TÍNH Ở NGƯỜI Sự xác định giới tính người liên quan đến có mặt nhiễm sắc thể giới tính X Y SỰ XÁC ĐỊNH GIỚI TÍNH Ở NGƯỜI Giai đoạn trung tính Tuyến sinh dục Ống Wolff Ống Muller Có mặt SRY gene Vắng mặt SRY gene Tinh hồn Giới tính người Buồng trứng thực phân hóa sau tuần thứ q Ống dẫn tinh trình phát triển phơi Ống dẫn trứng Tuyến tiền liệt Dương vật Tử cung Buồng trứng Âm đạo Tinh hoàn Nam Nữ Nhiễm sắc thể giới tính người X Y Nhiễm sắc thể X – gene DAX1 NST X: 156 triệu bp (gần 2000 gene) + Gene DAX1 (Xp21.2) 270 aa: kiểm soát tổng hợp yếu tố định tới biệt hóa, trưởng thành thực chức buồng trứng Các gene khác liên quan bao gồm: + Sự hình thành giới tính (buồng trứng): WNT4 (1p35.1) + Các tính trạng thường: SHOX (Xp),… Nhiễm sắc thể Y – gene SRY Bình thường: Nam 46, XY; Nữ: 46, XX Ngoại lệ (1/20.000): Nam: 46, XX Nữ: 46, XY + Năm 1984, vùng TDF (Yp) định tinh hồn Trẻ có Yp mà thiếu Yq nam (ngược lại) + Năm 1990, gene SRY (223 aa) đặc trưng cho giới nam SRY có ở: Nam bình thường XY nam XX SRY khơng có ở: nữ bình thường XX khơng hoạt động nữ XY Nhiễm sắc thể Y – vùng gene AZF NST Y: 58 triệu bp (gần 29 gene) Các gene hình thành giới tính nam: - Yp: SRY Tinh hoàn (Yp11.3) SOX9 (17q) - Yq: AZFa, AZFb AZFc (Yq11) Tạo tinh trùng Rối loạn cấu trúc NST Y: 46, X, del(Yq) 46, X, i(Yq) 46, X, del(Yp) Gene vùng giả nst thường 2.6 Mb 10 Một số đột biến gene tham gia vào ung thư Cả oncogenes (gene sinh ung thư) tumor-suppressor genes (gene ức chế khối u) tham gia vào ung thư khác cách tác động tính chất trội (a) Oncogenes (b) Tumor‐suppressor genes Đột biến hoạt động trội Thể đồng hợp kiểu hoang dại (+/+) Thể dị hợp (+/‐) Đột biến ở một trong hai allele Các nhân tố kích thích tăng trưởng bình thường Phân bào bình thường Bình thường, proto‐ oncogenes sản xuất nhân tố kích thích phân bào Thể đồng hợp kiểu hoang dại (+/+) Đột biến hoạt động lặn Thể đồng hợp (‐/‐) Đột biến ở cả hai allele (hoặc đột biến ở một allele và mất allele còn lại Nhân tố kích Nhân tố kích thích hoạt động thích bình q mức thường Tăng sinh tế bào q mức Các allele đột biến (oncogenes) có khuynh hướng trội: allele đột biến đủ để cảm ứng tăng sinh tế bào mức Các nhân tố giới hạn tăng trưởng bình bình thường Phân bào bình thường Tumor‐suppressor genes bình thường sản xuất nhân tố ức chế phân bào Khơng có nhân Khơng có nhân tố ức chế tố ức chế Tăng sinh tế bào q mức Các allele đột biến lặn (cả hai allele phải bị đột biến để gây tăng sinh tế bào mức) 49 Một số đột biến gene tham gia vào ung thư Proto-oncogene: Các gene genome bình thường có trình tự tương tự oncogene virus Một số oncogene chức chúng tương ứng Proto-oncogene Proto-oncogene Oncogene (1) Thông qua tái tổ hợp: protooncogene gắn vào genome virus bị biến đổi thành oncogene Khi chèn vào TBC trở lại kích thích phân chia tế bào phân chia (2) Thông qua đột biến ngẫu nhiên virus chèn vào proto-oncogene Oncogene Vị trí của sản Chức năng của Proto‐ phẩm oncogene sis Tiết Nhân tố tăng trưởng erbB Màng tế bào Một phần của thụ thể nhân tố tăng trưởng erbA Bào chất Thụ thể hormone Thyroid src Màng tế bào Protein tyrosine kinase ras Màng tế bào GTP binding và GTPase myc Nhân Nhân tố phiên mã fos Nhân Nhân tố phiên mã jun Nhân Nhân tố phiên mã bcl‐1 Nhân Chu kỳ tế bào 50 Một số đột biến gene tham gia vào ung thư Đột biến đoạn NST thường dẫn tới ung thư người dị hợp tử gene ức chế khối u Người thể dị hợp (Aa) gene ức chế khối u Mất allele hoang dại đột biến đoạn NST, dẫn đến hoạt tính ức chế khối u Mất đoạn nhiễm sắc thể Kết quả: Người dị hợp tử gene ức chế khối u bị mắc ung thư 51 Một số đột biến gene tham gia vào ung thư Hiệu ứng Haploinsufficiency dẫn tới ung thư Hội chứng Bloom – AR: - Biểu hiện: tầm vóc ngắn, nam tính, có khuynh hướng ung thư theo nhiều kiểu Người dị hợp tử bình thường có tỷ lệ bị ung thư trực tràng cao - Cơ chế: Do đột biến gene BML thiếu hụt enzyme DNA helicase Một số gene ức chế khối u chức chúng Oncogene Vị trí sản phẩm Chức Protooncogene NF1 Bào chất Chất hoạt hóa GTPase p53 Nhân Nhân tố phiên mã, điều hòa apoptosis RB Nhân Nhân tố phiên mã WT1 Nhân Nhân tố phiên mã 52 Một số đột biến gene tham gia vào ung thư Các gene điều hòa chu kỳ tế bào Progression through the G2/M checkpoint is regulated by cyclin B 53 RB gắn vào E2F giữ bất hoạt Sự tăng nồng độ cylin D – CDK cyclin E – CDK phosphoryl RB,… Đột biến gene RB Ung thư võng mạc …cái mà hoạt hóa RB phóng thích E2F E2F gắn với DNA kích thích phiên mã gene cần cho chép DNA 54 Con đường truyền tín hiệu Ras dẫn tín hiệu từ nhân tố tăng trưởng hormone tới nhân kích thích chu kỳ phân bào Các đột biến đường thường tham gia vào ung thư Nhân tố tăng trưởng gắn vào receptor dẫn đến thay đổi cấu hình thêm vào nhóm phosphate Ras hoạt hóa tiến hành kích hoạt Raf, mà hoạt hóa protein MEK, MEK hoạt động lại hoạt hóa MAP kinase MAP kinase hoạt hóa di chuyển vào nhân hoạt hóa nhân tố phiên mã Các phân tử adaptor gắn vào receptor liên kết với Ras Ras bám vào GTP hoạt hóa 55 Một số đột biến gene tham gia vào ung thư Các gene sửa chữa DNA - Đột biến xảy gene hệ thống sửa chữa liên quan đến ung thư + Đột biến gene hệ thống sửa sai loại bỏ nucleotide ung thư da tăng + Đột biến gene hệ thống sửa sai mismatch (kết cặp không đúng) ung thư ruột kết, con, dày - Khiếm khuyết hệ thống sửa sai gây tái cấu trúc NST tình khơng bền vững gene 56 Một số đột biến gene tham gia vào ung thư Các gene điều hòa Telomerase Các gene phân bố mạch mở rộng khối u - Bệnh van – Hippel – Lindau: tăng phát triển nhiều kiểu khối u biến đổi gene ảnh hưởng đến hình thành mạch - Gene liên quan đến di căn: gene paladin di ung thư tuyến tụy Để di cần nhiều biến đổi gene tế bào miRNA ung thư: - Giảm biểu miRNA gây ung thư: let-7 miRNA (điều hòa oncogene Ras) giảm ung thư phổi - miRNA liên quan đến di ung thư: miRNA-b10 biểu mức tăng di ung thư vú 57 Đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể tham gia vào hình thành ung thư A reciprocal translocation between chromosomes and 22 causes chronic myelogenous leukemia 58 Đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể tham gia vào hình thành ung thư A reciprocal translocation between chromosomes and 14 causes Burkitt lymphoma 59 Cancer cells often possess chromosome abnormalities, including extra chromosomes, missing chromosomes, and chromosome rearrangements Shown here are chromosomes from a colon-cancer cell, which has numerous chromosome abnormalities [Courtesy of Dr Peter Duesberg, University of California at Berkeley.] 60 Ung thư liên quan tới xâm nhiễm virus Một số kiểu ung thư người liên quan với virus Virus Ung thư Human papilloma viruses (HPVs) Ung thư cổ tử cung, ung thư dương vật, ung thư âm hộ Hepatitis B virus Ung thư gan Human T‐cell leukemia virus (HTLV‐1) Leukemia tế bào T người trưởng thành Human T‐cell leukemia virus (HTLV‐2) Leukemia tế bào tóc Epstein‐Barr virus Burkitt lymphoma, ung thư vòm họng, Hodgkin lymphoma Human herpes virus Ung thư Kaposi (Kaposi sarcoma) 61 Retrovirus chèn RNA vào TB; RNA phiên mã ngược chèn vào NST TB chủ bên cạnh gene tiền UT Retroviruses gây ung thư cách (a) đột biến tái xếp proto-oncogenes (gene tiền UT – gene tiền ung thư) (b) chèn vào promoter mạnh gần proto-oncogenes Retrovirus xâm nhiễm vào tế bào,… Khi virus sinh sản, gene tiền UT sát nhập vào virus …và provirus chèn vào gần gene tiền UT Khi virus tái xâm nhiễm sinh sản, gene tiền UT tái xếp đột biến hai,… Promoter virus mạnh (strong viral promoter) kích thích biểu mức gene tiền UT …tạo oncogene mà chèn trở lại vào NST tế bào chủ 62 Mutations in multiple genes contribute to the progression of colorectal cancer 63 ... Rất gặp 46 , XX VT Barr (+) 45 , XO/ 46 ,XX; 46 , XX/ 46 , XY; 46 , XX /47 , XXY 46 , XX/ 46 , XX(SRY+); 46 , XY/ 46 , XY (SRY-) Nguyên nhân: q trình quy định giới tính bị xáo trộn Hay: Hợp hợp tử XX XY lúc... thành giới tính nam: - Yp: SRY Tinh hoàn (Yp11.3) SOX9 (17q) - Yq: AZFa, AZFb AZFc (Yq11) Tạo tinh trùng Rối loạn cấu trúc NST Y: 46 , X, del(Yq) 46 , X, i(Yq) 46 , X, del(Yp) Gene vùng giả nst... (Xp),… Nhiễm sắc thể Y – gene SRY Bình thường: Nam 46 , XY; Nữ: 46 , XX Ngoại lệ (1/20.000): Nam: 46 , XX Nữ: 46 , XY + Năm 19 84, vùng TDF (Yp) định tinh hồn Trẻ có Yp mà thiếu Yq nam (ngược lại)