Bai giang Di truyen Y hoc Danh cho SV Y chinh quy

Bằng các điều tra xét nghiệm hàng loạt ở các quần thể khác nhau, các nhà di truyền học xác định được tần số của một số tính trạng ( ví dụ tần số đột biến tự nhiên của NST người bình thườ[r]

BÀI GIẢNG DI TRUYỀN Y HỌC MỤC TIÊU CỦA MÔN HỌC

1 Xác định tính trạng người quy luật di truyền tính trạng

2 Giải thích nguyên nhân, chế sinh bệnh số bệnh tật có liên quan đến di truyền thường gặp người

3 Chỉ định xét nghiệm di truyền

4 Tư vấn di truyền cho đối tượng có nhu cầu TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH

1 Sinh học (Ngô Gia Thạch, Trịnh Văn Bảo, 1990) Sinh học tập (Phillíp W.D, Chilton.T.J, 1998)

3 Các nguyên lý trình sinh học tập 1,2,3 (Villê.C, Dethier.V,1979) Sinh học phân tử (Hồ Huỳnh Thuỳ Dương, 1997)

5 Di truyền học đại cương (Dubinin.N.P, 1981) Bệnh lý phân tử (Antoni Horst, 1973)

7 Công nghệ gen công nghệ sinh học ứng dụng Y - Dược học đại (Đái Duy Ban CS, 1994)

8 Di truyền học (Trần Anh Thả, 2000)

9 Genetic Engineering Techniqué (W, Schumann, 1998) 10 Gene an the IQ (Boon Ư, H - Singapore, 1984)

11 Happer’s Biochemistry (Robert K.Murray, Peter A Mayes…) 12 Esential Medical Genetics (Connor J.M – London 1984) 13 Human heredity (Cumíng M.R – New york 1991)

14 Genes IV (Lewin B – New York 1990)

15 Medical Genitics (34), Curent Medical Diagnosis and treatment (Pyeritz R.E 1992)

BÀI 1

LỊCH SỬ VÀ NỘI DUNG CỦA MÔN DI TRUYỀN Y HỌC MỤC TIÊU

1 Liệt kê mốc q trình hình thành môn Di truyền y học Kể phân môn Di truyền Y học mục đích phân mơn

3 Trình bày nguyên tắc mục đích phương pháp nghiên cứu Di truyền y học

NỘI DUNG

1 LƯỢC SỬ NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN HỌC NÓI CHUNG VÀ DI TRUYỀN Y HỌC NÓI RIÊNG

Lịch sử nghiên cứu di truyền y học trình hình thành nhận thức, khái niệm lồi người sống, tính di truyền tính biến dị sinh vật Trước di truyền học trở thành mơn khoa học có nhận thức, quan niệm chưa có sở khoa học: ví dụ quan niệm “sinh vật biến chất”, quan niệm kéo dài thời thượng cổ với đạo giáo chế độ phong kiến Mãi đến kỷ 16, Line Cu Vie quan niệm sinh vật biến chất

Từ năm 1744 – 1829: J.B Lamach xây dựng học thuyết tiến hố sinh giới có hệ thống, nêu vai trò ngoại cảnh với q trình tiến hố

Từ năm 1782 – 1899: S.R Darwin cho đời tác phẩm “Nguồn gốc lồi”, (1859) đặt móng cho học thuyết tiến hoá với đặc điểm riêng sinh vật tính di truyền biến dị với q trình chọn lọc nhân tạo chọn lọc tự nhiên Cùng với nhận thức tiến hoá, quan niệm di truyền thay đổi Năm 1839: Schleiden Schwann đưa học thuyết tế bào có nội dung: Mọi sinh vật cấu tạo tế bào Đây tảng cho di truyền học nói chung cho di truyền người nói riêng

2 CÁC MỚC CHÍNH TRONG LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN Y HỌC

Năm 1900: Ba nhà khoa học la Devries, Tschermak, Correns ba nước khác thực nghiệm đối tượng khác công bố kết thí nghiệm tương tự kết thí nghiệm Melden Từ nhân loại hiểu ý nghĩa lớn lao cơng trình Melden bắt đầu cơng bố thức định luật mang tên Melden Năm 1900 xem năm thức hình thành di truyền học

Năm 1903: T.Boveri W.S.Sutlen xác định vai trò nhiễm sắc thể (NST) việc di truyền từ hệ sang hệ khác

Năm 1910: Morgan cộng nghiên cứu ruồi dấm xác định gene vật chất mang thông tin di truyền xếp theo chiều dọc NST tạo thành nhóm gene liên kết, phát hiện tượng di truyền liên kết giới tính, phát hiện tượng trao đổi chéo trình tạo giao tử

Năm 1949: Barr Bectram phát vật thể Barr nhân tế bào gian kỳ (Chính NST X bất hoạt di truyền)

Năm 1953: Watson Crick xác định cấu trúc AND

Năm 1954: Davidson víthmith phát vật thể dùi trống bạch cầu nhân múi nữ

Năm 1956: Tijio Levan định 46 NST = 2n người từ tế bào thai người nuôi cấy

Năm 1959: Một số bệnh di truyền phát hiện:

- Bệnh Down với NST thứ 21 (Lejêun (Pháp) Jacob (Anh)) - Bệnh 45,X (Pord)

- Bệnh 47,XXX (Jacob)

Năm 1960: Moorhead đưa phương pháp nuôi cấy lymphocytes máu ngoại vi người 48 – 72 làm tiêu NST người Từ chuẩn đốn bệnh NST ngày ứng dụng rộng rãi

Năm 1960: Hội nghị Denver thống tiêu chuẩn để chia 46 NST người làm nhóm

Năm 1963: Hội nghị London bổ sung số đặc điểm kí hiệu nhóm, NST

Năm 1970: Pearson phát vật thể Y phần xa nhánh dài Y bắt màu huỳnh quang

Năm 1970: Kỹ thuật nhuộm băng (Bands) NST áp dụng

Năm 1972 – 1975: Hội nghị Paris bổ sung phân vùng NST kỹ thuật băng

Năm 1974: Latt phát trao đổi chất chromatid chị em (SCE: Sister Chromatic exchange)

Năm 1985: Các thuật ngữ, danh pháp di truyền tế bào học người thông báo Năm 1987: Các gene có liên quan với hoạt động thần kinh tập tính người định đồ gene người

Năm 1990: Liệu pháp gene thu kết tốt

Năm 2000: Bộ gene người giải mã gần hồn tồn 3 NỢI DUNG CỦA DI TRUYỀN HỌC NGƯỜI

Cũng sinh vật khác, di truyền người nghiên cứu hai mức độ tế bào phân tử

Di truyền học người bao gồm phần sau: 3.1 Di truyền học quẩn thể người

- Mục đích: Nghiên cứu tần số gene, tần số dạng đột biến NST, tần số kiểu hình tương ứng trạng thái bình thường khơng bình thường quần thể người

- Nguyên tắc: Sử dụng định luật Hardy Weinberg để có mục đích Ví dụ: Xác định tần số gene chi phối nhóm máu, chi phối bệnh bạch tạng, bệnh Thalasseamia…

3.2 Di truyền lâm sàng

Di truyền lâm sàng nghiên cứu bệnh di truyền nhằm đề phòng, điều trị bệnh

Để thực nhiệm vụ này, di truyền lâm sàng thực bước:

- Xây dựng phả hệ để phân tích tính chất di truyền bệnh

- Chỉ định thực xét nghiệm cần thiết, trước hết xét nghiệm di truyền

- Trên sở kết xét nghiệm thực phương pháp điều trị thích hợp

- Cho lời khuyên di truyền cần thiết

- Trong số trường hợp cần thiết phải thực chẩn đốn trước sinh để xác định tình trạng đứa trẻ từ giai đoạn phôi thai

Tuỳ theo đối tượng nghiên cứu, phục vụ mà hình thành phân môn di truyền học người như:

- Di truyền sản khoa - Di truyền nhi khoa - Di truyền huyết học - Di truyền học tâm thần… 3.3 Di truyền học miễn dịch

Di truyền học miễn dịch dùng phương pháp miễn dịch để nghiên cứu di truyền người, nghiên cứu chi phối di truyền hình thành kháng nguyên kháng thể

Di truyền học miễn dịch nghiên cứu di truyền nhóm máu; nghiên cứu di truyền ghép mô, ghép tổ chức, ghép quan; nghiên cứu tượng di truyền tính kháng nhiễm đặc điểm thể trạng

Dựa vào kỹ thuật công nghệ gen, số chế phẩm sinh học, có số kháng nguyên kháng thể tương ứng clơn hố, sản xuất

3.4 Di truyền học Dược lý

Các enzyme xúc tác cho q trình chuyển hố thuốc enzyme khác sản phẩm trình tổng hợp protein chi phối gen Đột biến gen dẫn đến tổng hợp enzyme bất thường, từ dẫn đến khơng bình thường q trình chuyển hố thuốc Ngược lại, số thuốc lại có tác động đến gen gây đột biến từ dẫn đến biểu kiểu hình 3.5 Di truyền học ung thư

Ung thư vấn đề tồn lớn y học tập trung ý nhiều nhà khoa học nhiều lĩnh vực khác có nhà di truyền học Mối liên quan di truyền môi trường phát sinh ung thư chưa sáng tỏ nhiều trường hợp: có tác giả cho tác động yếu tố môi trường Đột biến xảy tạo nên tế bào bất thường phân chia cách hỗn loạn từ dẫn đến phát sinh ung thư Một số tác giả khác lại cho biến đổi gen nguyên nhân làm cho thể dễ tiếp thu yếu tố môi trường làm cho ung thư phát sinh phát triển

Người ta quan sát thấy dạng đột biến NST đa bội, đơn nhiễm, đa nhiễm, NST bị đứt gãy…

Nghiên cứu AND trọng tâm nghiên cứu ung thư, hầu hết chất gây ung thư đồng thời chất gây đột biến Gen gây ung thư (Oncogene) gen bị đột biến, biểu kiểu hình tế bào ung thư

3.6 Ưu sinh học (Eugenics)

F.Galton người đề xuất ưu sinh học Theo Galton ưu sinh học nghiên cứu tác động sửa chữa tính chất bẩm sinh, tạo điều kiện cho phẩm chất tốt phát triển

Nhiệm vụ ưu sinh học người tìm biện pháp để hạn chế tính trạng khơng tốt, tăng cường tính trạng tốt để hệ sau tốt Ví dụ việc kế hoạch hố gia đình với thực xét nghiệm chẩn đoán trước sinh

Ưu sinh học tiêu cực (negative engenics) ngăn ngừa lan rộng đặc điểm di truyền không tốt (VD: khuyên người có dị tật di truyền hạn chế đẻ), tích cực (positive engenics) tạo điều kiện để đặc điểm di truyền tốt phát triển

4.1 Phương pháp di truyền học tế bào

Những kỹ thuật bộc lộ NST từ tế bào người tế bào tuỷ xương, rau thai, bạch cầu… để đánh giá thực từ năm thập niên 60 Trong kỹ thuật ni bạch cầu lympho máu ngoại vi người có bổ sung chất kích thích phân bào PHA để nghiên cứu nhiễm sắc thể người thông dụng

Với kỹ thuật nhuộn NST thông thường nhuộm băng (Bands), ta đánh giá rối loạn số lượng, cấu trúc NST qua việc quan sát phân tích ảnh chụp NST theo tiêu chuẩn quy ước quốc tế Những xét nghiệm vật thể giới tính tế bào niêm mạc miệng, tế bào niêm mạc âm đạo, tế bào chân tóc, bạch cầu nhân múi… dùng để đánh giá quy ước quốc tế

Những xét nghiệm di truyền học tế bào thiếu việc chẩn đoán bệnh di truyền, đặc biệt bệnh rối loạn NST

4.2 Phương pháp di truyền phân tử

Mục đích phương pháp để phát biến đổi AND, protein mức phân tử, phát sớm rối loạn chuyến hoá, người lành mang gen bệnh di truyền…

Mẫu vật dùng xét nghiệm máu, dịch não tuỷ, dịch ối, nước tiểu…

Nguyên tắc xét nghiệm tách AND tế bào để phân tích đoạn AND đặc hiệu cần tìm (kỹ thuật điện di AND, kỹ thuật PCR, kỹ thuật enzym…) 4.3 Phương pháp dựng phả hệ phân tích phả hệ

Mục đích phương pháp để phân tích tính trạng hay bệnh tật xem có tính di truyền hay khơng quy luật di truyền bệnh nào? Dùng để theo dõi tính trạng bệnh, tật qua ba hệ lập đồ gia hệ cá thể gia hệ có ký hiệu theo qui ước quốc tế

Bản đồ phả hệ thường vẽ theo hình bậc thang từ xuống theo thứ tự hệ: ông, bà, cha, mẹ, con, cháu…

phả hệ Phía bên trái hệ gia hệ ghi chữ số La mã để hệ, chữ số Ả rập bên trái ký hiệu thứ tự anh chị em hệ Khi theo dõi tính trạng qua nhiều hệ, gồm nhiều cá thể, bảng đồ phả hệ hình bậc thang khơng đủ chứa tất cá thể nên phải lập đồ phả hệ theo hình cung

4.4 Phương pháp khảo sát sinh đôi

Tần số đa thai người khoảng 1,9% chủng tộc Tần số cao hay thấp lại tuỳ thuộc theo chủng tộc Trong số đa thai sinh đơi chủ yếu, sinh ba, sinh tư… gặp Vì phương pháp khảo sát sinh đa thai gọi phương pháp sinh đơi Có hai loại sinh đơi người:

- Sinh đôi hợp tử: chiếm khoảng 21 – 33,4% tổng số cặp sinh đôi Hai trẻ sơ sinh hoàn toàn giống vật chất di truyền nên chúng giống giới, hình thái nhiều tính trạng khác

- Sinh đơi hợp tử trứng thụ tinh hai tinh trùng phát triển thành hai thể Hai trẻ có tính chất giống khác hai chị em ruột, giới khác giới Tuy nhiên hai trẻ sinh đơi hai hợp tử có chung điều kiện môi trường giai đoạn phôi thai

Phương pháp sinh đôi dùng di truyền người để đánh giá tác động di truyền, tác động mơi trường đến hình thành tính trạng thể

Một tính trạng bệnh thấy hai đứa trẻ (tương hợp) thấy hai đứa trẻ (không tương hợp)

Dựa số lượng lớn cặp sinh đôi hợp tử hai hợp tử, Holzinger đưa hai cơng thức để tính độ di truyền

* Trường hợp tính chất định tính

H =

% số cặp sinh đôi

- % số cặp sinh đôi hợp tử tương hợp 2hợp tử tương hợp

100% - % số cặp sinh đôi hợp tử tương hợp

H =

Số cặp sinh đôi hợp

- Số cặp sonh đôi hợp tử không tương hợp tử không tương hợp

Số cặp sinh đôi hợp tử không tương hợp

Nếu độ di truyền 1, tính trạng hồn tồn di truyền định

Nếu độ di truyền 0, tính trạng hình thành khơng có tác động di truyền 4.5 Phương pháp quan sát nếp vân da

Nếp vân da nếp chìm đường vân nhỏ nằm mặt da mặt bàn tay mặt bàn chân bao gồm ngón Nếp vân da quan sát trực tiếp in lên giấy trắng Chủ yếu nghiên cứu nếp vân da bàn tay

- Lòng bàn tay có nếp gấp chính: Nếp dọc, nếp ngang gần nếp ngang xa Đôi nếp ngang chập lại với thành nếp ngang đơn độc thẳng ngang qua lịng bàn tay, tính chất hay gặp người bệnh Down số bệnh khác

- Trên mặt da lịng bàn tay có nhiều dải vân kèm theo chiều hướng khác nhau, dải vân gồm nhiều đường vân song song với Tại nhiều vị trí ba dải vân tiếp xúc với tạo nên chạc ba, gọi ngã ba Tại gốc ngón tay II, III, IV V có chạc ba kí hiệu theo thứ tự a, b, c, d Gần góc cuối lịng bàn tay có chạc ba gọi chạc ba trục, kí hiệu t Góc hợp thành chạc ba atd gọi góc atd Tại mơ út mô dải vân thường song song có hình cung thẳng, số bàn tay có dải vân cong thành hình móc hình vịng

Mặt đốt thứ ba ngón tay có dải vân uốn cong nhiều hay tạo thành hình phức tạp gọi hoa vân Có thể qui kiểu hoa vân chính: vân vịng, vân móc cân cung

khơng có chạc ba Người bình thường hay gặp vân móc vân vịng 49%) vân cung gặp (1%)

Nếp vân da có biến đổi rõ rệt nhiều bệnh sai lạc NST số bệnh di truyền khác

4.6 Phương pháp thăm khám lâm sàng bệnh di truyền

Đa số bệnh di truyền không biểu quan, phần thể mà thường biểu dạng đa dị tật với thay đổi phần khác thể, thay đổi thể lực trí lực Vì bệnh án bệnh di truyền cần mơ tả chi tiết biến đổi thể người bệnh

Vì biểu gen cịn phụ thuộc vào thời gian Mức độ biểu bệnh khác thời điểm khác Vì thăm khám thời điểm không xác định bệnh thời điểm khác lại xác định bệnh Tuỳ theo mối tương quan (trội, lặn, trung gian…) mà dấu hiệu biểu bệnh khác nhau, cần xác định rõ mối tương quan kiểu gen kiểu hình

Để xác định nguyên nhân, chế bệnh cần tổ chức thăm khám, xét nghiệm cho thành viên gia đình người bệnh, xây dựng phả hệ để xác định quy luật, chế bệnh

Sau thăm khám bệnh, bác sĩ giải thích cho gia đình người bệnh nguyên nhân, chế bệnh, rõ nguy bệnh, khả điều trị đưa lời khuyên di truyền cần thiết

4.7 Phương pháp di truyền quần thể

Bằng điều tra xét nghiệm hàng loạt quần thể khác nhau, nhà di truyền học xác định tần số số tính trạng ( ví dụ tần số đột biến tự nhiên NST người bình thường, tần số tật mù màu, tần số bệnh Haemoglobine) từ tính tần số gene quần thể

BÀI 2

MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN CỦA DI TRUYỀN Y HỌC MỤC TÊU

1 Nắm khái niệm đặc điểm để ứng dụng vào mơn học di truyền y học

2 Trình bày nguyên tắc tổ chức máy di truyền tế bào sống Trình bày giải thích ngun lý truyền thông tin di truyền mức phân tử, mức tế bào mức thể

NỘI DUNG

1 TÍNH TRẠNG (TRAIT) 1.1 Khái niệm

Tính trạng biểu hình thái, sinh lý, tâm lý trạng thái bình thường trạng thái bệnh lý

Ví dụ: - Tính trạng màu da: đen, vàng, sáng, trắng - Tính trạng chiều cao thể

- Tính trạng trí tuệ: khả nhớ, tư duy, nhậy cảm - Tính trạng tính tình: nóng nảy, hiền hịa

- Tính trạng bệnh di truyền: bệnh hồng cầu hình liềm người, bệnh ancapton niệu

1.2 Phân loại tính trạng

B NG TOM T T PHÂN LO I T NH TR NGA Ă A I A Đặc điểm để

phân loại Các tính trạng ví dụ minh họa

Đặc điểm di truyền

- Tính trạng bẩm sinh (khi sinh có)

- Tính trạng nếp vân da bàn tay, bàn chân

- Tính trạng giới tính (nam, nữ) - Tính trạng tập nhiễm

(Được hình thành dần chu kỳ sống cá thể tác động điều kiện môi trường)

- Tính trạng trí tuệ: khả nói, viết, tư

- Khả miễn dịch thể với bệnh bị nhiễm tiêm vacxin

Đặc điểm biểu

di truyền

- Tính trạng chất lượng (Biểu không liên tục)

Hàm lượng protein sữa

- Tính trạng số lượng (Biểu liên tục cân, đo, đong, đếm được)

- Chiều cao thể

- Tính trạng trội (Ln biểu hiện)

- Tính trạng lặn (Chỉ biểu kiểu gen đồng hợp)

- Kiểu gen AA: Tính trạng cao (trội)

- Kiểu gen Aa: Tính trạng cao (trội)

- Kiểu gen aa: Tính trạng thấp (lặn)

- Tính trạng trung gian (Chỉ biểu có kiểu gen dị hợp)

- Kiểu gen AA: Hoa đỏ - Kiểu gen Aa: Hoa hồng - Kiểu gen aa: Hoa trắng - Tính trạng đồng trội

(Kiểu gen dị hợp, gen trội biểu hiện)

- Kiểu gen MM: Nhóm máu M - Kiểu gen MN: Nhóm máu MN - Kiểu gen NN: Nhóm máu N - Tính trạng giới tính - Kiểu gen XX: nữ giới

- Kiểu gen XY: Nam giới

Mức độ di truyền

- Tính trạng đơn gen (1 gen qui định tính trạng)

- Bệnh rối loạn trương lực

- Tính trạng đa alen (1 locut có nhiều allen qui định tính trạng)

- Nhóm máu ABO

- Tính trạng đa nhân tố (Do yếu tố kiểu gen tác động điều kiện mơi trường hình thành)

1.3 Đặc điểm của tính trạng

Tính trạng biểu tương tác kiểu gen môi trường sống cụ thể Sơ đồ biểu hiện:

Ví dụ: Ở người kiểu gen TT: hồng cầu hình liềm, thiếu máu nặng thường chết từ lúc sơ sinh

Kiểu gen Tt: Cá thể sống bình thường, mơi trường sống thiếu oxy khơng khí lỗng dẫn đến thiếu máu nặng gây tử vong

Kiểu gen tt: Cá thể sống bình thường

Tính trạng thay đổi đời sống cá thể, xuất bị hẳn chu kỳ sống thể

Ví dụ: - Ở Ếch trưởng thành bị đuôi

- Trẻ em sinh tồn HbF hồng cầu, tháng

tuổi HbA thay HbF đến trưởng thành có Hb A (Hb

-Hemoglobin hồng cầu)

Tính trạng tồn suốt đời, xuất lúc sơ sinh, xuất giai đoạn phát triển cá thể

Ví dụ: - Tính trạng mầu da, nếp vân da bàn tay, bàn chân tồn suốt đời - Tính trạng trí tuệ phụ thuộc vào giai đoạn phát triển cá thể phụ thuộc vào điều kiện môi trường sống cụ thể

- Tính trạng tiết sữa xuất giới có thai 2 KIỂU HÌNH (PHENOTYPE)

2.1 Khái niệm

Kiểu hình tổ hợp tồn tính trạng cá thể, hình thành tương tác kiểu gen với mơi trường sống cá thể

Kiểu hình với nghĩa hẹp vài tính trạng mà người quan tâm nghiên cứu (ví dụ: nhóm máu ABO)

Môi trường

2.2 Đặc điểm

Kiểu hình có đầy đủ đặc điểm tính trạng nhiên mức độ rộng kiểu hình cịn có đặc điểm sau:

- Có giới hạn biến đổi xác định trước tác động điều kiện mơi trường sống Ví dụ:

- Kiểu hình biến đổi liên tục theo tuổi cá thể Ví dụ:  Chiều cao gỗ to

 Trí tuệ người

- Có kiểu hình dễ biến đổi có kiểu hình khó biến đổi Ví dụ:  Chiều cao, cân nặng dễ biến đổi

Môi trường

Kiểu gen AA Kiểu hình

Mơi trường

Kiểu gen AA Kiểu hình

Mơi trường

Kiểu gen AA Kiểu hình

Môi trường 4, 5,

 Nếp vân da, mầu da, mầu mắt khó biến đổi 3 GEN (GENATIONER)

3.1 Khái niệm

Gen đoạn phân tử ADN (hoặc phân tử ARN) mang thông tin di truyền loại protein xác định, quy định chức sinh học Mỗi gen có khả đột biến

3.2 Phân loại gen

Dựa vào vị trí chức gen để phân loại

* Phân loại dựa vào vị trí của gen:

- Gen NST thường quy định tính trạng thường Ví dụ: Tính trạng mầu da, nhóm máu

- Gen NST giới tính quy định tính trạng giới tính tính trạng liên kết với giới tính

Ví dụ: Gen NST Y người quy định giới tính đực tính trạng liên quan đến nam giới

- Các gen nằm NST (gen ngồi nhân) quy định số tính trạng di truyền theo dịng mẹ

Ví dụ: Gen ty thể, lục lạp

* Phân loại dựa vào chức của gen:

- Gen cấu trúc: quy định trình tự xếp nucleotit mARN dẫn đến quy định trình tự xếp axit amin chuỗi polypeptit

- Gen khởi động: Khởi động gen cấu trúc hoạt động

- Gen điều hịa: Điều hịa tồn hệ thống gen tổng hợp protein

- Gen kiểm soát: Kiểm tra tự nhân đơi ADN, tổng hợp ARN, q trình tổng hợp protein

- Gen sửa chữa: Chịu trách nhiệm sửa chữa lỗi trình tổng hợp ADN, ARN protein

Sự biểu gen trạng thái hoạt động gen, biểu gen thành tính trạng cụ thể theo sơ đồ sau:

4 ALEN (ALLELE) 4.1 Khái niệm

Alen trạng thái khác gen nằm vị trí xác định NST

Ví dụ: Gen quy định hệ nhóm máu ABO người có alen tồn cuối nhánh dài NST số là: alen IA1; IA2; IB i Cơ thể người lưỡng bội ln

có mặt hai alen alen để quy định tính trạng nhóm máu đặc trưng cho cá thể

Trong alen IA1; IA2; IB alen trội, alen i alen lặn.

Để đơn giản hóa cá thể cụ thể người ta gọi gen alen

Ví dụ: - Người có nhóm máu A1 có kiểu gen IA1IA1 IA1i.

- Người có nhóm máu O có kiểu gen ii 4.2 Đặc điểm của alen

- Có alen trội ký hiệu chữ in hoa: alen A, B, I, F - Có alen lặn ký hiệu chữ viết thường: alen a, b, i, f

- Ở thể lưỡng bội, nhiễm sắc thể tế bào tồn thành cặp tương đồng (hai NST giống kích thước hình dạng), alen tồn vị trí xác định cặp NST tạo thành cặp gen tương ứng

Ví dụ:

- Các alen thể tính trạng phụ thuộc vào trạng thái trội lặn tương tác với

Sao

mã Dịch

mã

Dịc h

mã Protein Tính trạng

ADN (gen)

A B

Ví dụ:

 Alen trội ln biểu thành tính trạng cặp gen tương ứng đồng dị hợp (AA Aa)

 Alen lặn thể thành tính trạng cặp gen tương ứng đồng hợp lặn (aa)

 Alen trội khơng hồn tồn tương tác với alen tương ứng lặn cho ta tính trạng trung gian (Aa)

- Cặp alen tương ứng giống trạng thái đồng hợp (AA, aa) - Cặp alen tương ứng khác trạng thái dị hợp (Aa)

- Các alen tương tác ảnh hưởng lẫn locut (gen tương ứng) khác locut NST (gen liên kết) tương tác gen không alen NST khác để hình thành tính trạng

- Mỗi alen có khả phản ứng với mơi trường sống khác có khả đột biến

5 KIỂU GEN (GENOTYPE) 5.1 Khái niệm

Kiểu gen tập hợp tồn gen có tế bào thể (Gồm gen NST gen ngồi NST) Kiểu gen quy định kiểu hình cá thể Với nghĩa hẹp kiểu gen cấu trúc di truyền vài cặp gen quy định tính trạng cần nghiên cứu

5.2 Đặc điểm của kiểu gen

Kiểu gen hình thành từ hình thành hợp tử thường ổn định đời cá thể Nói cách khác thơng tin di truyền chương trình hóa sẵn hợp tử, quy định kiểu hình mức phản ứng kiểu hình trước mơi trường sống cá thể

Tất gen kiểu gen khơng đồng thời hoạt động mà nhóm gen hoạt động theo chương trình mã hóa sẵn hợp tử Mỗi nhóm gen hoạt động phù hợp với giai đoạn phát triển cá thể

Kiểu gen biến đổi đột biến

5.3 Nguyên tắc tổ chức của bộ máy di truyền tế bào sống T m c ư đô nh o đên m c đô l n

Codon Đơn vị mã di truyền tương ứng với nucleotit liền phân tử ADN mã hóa axit amin tương ứng chuỗi polypeptid Ciston Tương đương với gen: đơn vị di truyền, tập hợp

codon liền mạch phân tử ADN mã hóa chuỗi polypeptid

Operon Đơn vị biểu di truyền gen tương đương với tính trạng cá thể Mỗi operon gồm số gen chi phối để hình thành protein

Replicon Đơn vị mã tương đương với số tính trạng thể thống nhất, tương đương với NST đơn vi khuẩn Mỗi Replicon có điểm bắt đầu mã

Segregon Tương đương với NST tế bào nhân chuẩn Mỗi Segregon chứa phân tử ADN dài gồm nhiều gen, nhìn thấy rõ kỳ lần phân bào kính hiển vi quang học Genotyp

e

Tồn gen có tế bào, gồm gen NST gen NST để biểu thành kiểu hình thể

6 NGUYÊN LÝ TRUYỀN THÔNG TIN DI TRUYỀN

Sinh vật khơng truyền đạt tính trạng có sẵn cho mà truyền vật chất di truyền (ADN, ARN) cho hệ sau Các hệ sau sử dụng thông tin di truyền vật chất di truyền cha mẹ chúng truyền cho để điều khiển tổng hợp protein hình thành lên tính trạng điều khiển hoạt động sống

6.2 Sự truyền thông tin di truyền ở mức thể Sơ đồ

ADN (I)

Sao mã

mARN (I) Dịch mã Protein (I) Tính trạng (I)

ADN(II) mARN (II) Protein (II) Tính trạng (II)

Sao mã Dịch mã

Phân bào Tự

GT♂ (n) X GT ♀ (n)

Thụ tinh

Tế bào hợp tử (2n) Cá thể trưởng thành (2n) Nguyên phân

Cá thể trưởng thành (2n)

TBSD sơ khai (2n) Giảm phân

BÀI 2

BỘ NHIỄM SẮC THỂ VÀ BỘ GEN NGƯỜI

MỤC TIÊU

1 Trình bày tiêu chuẩn xếp nhiễm sắc thể người Mô tả nhiễm sắc thể người

3 Trình bày vật thể đặc trưng cho giới tính người

4 Trình bày đặc điểm gen người phương pháp lập đồ gen người

NỘI DUNG

1 BỘ NHIỄM SẮC THỂ CỦA NGƯỜI 1.1 Cách làm tiêu bợ NST người

Hiện có hai phương pháp làm tiêu NST người: - Phương pháp trực tiếp: Không qua nuôi cấy

- Phương pháp gián tiếp: Qua ni cấy

Đối với mơ có nhiều tế bào phân chia mạnh mẽ thi sử dụng phương pháp trực tiếp (Ví dụ: mơ tuỷ xương, mơ tinh hồn, mơ bào thai, Tb ung thư) Đối với tế bào phân chia sử dụng phương pháp gián tiếp, tế bào hay dùng tế bào máu

Để thực hai phương pháp cần phải đảm bảo nguyên tắc sau:

Nguyên tắc 1: Những mô làm tiêu phải gồm nhiều tế bào phân chia Nếu mô gồm tế bào phân chia phải ni cấy kích thích cho chúng phân chia, sau làm tiêu

- Chất sử dụng để kích thích phân chia PHA (phytohemaglutinin – loại protein tách chiết từ đậu tây)

Nguyên tắc 2: Làm tế bào phân chia dừng lại kỳ giữa, hoá chất sử dụng colchicin (colchicin có tác dụng phá huỷ thoi vơ sắc, làm cho NST không di chuyển cực tế bào- xếp thành hàng mặt phẳng xích đạo)

Nguyên tắc 3: Dùng sốc nhược trương để phá màng tế bào, làm cho NST phân tán không xếp chồng lên Từ đếm NST

-Dung dịch nhược trương thường dùng KCl 0,075M Natricitrat 1% Nguyên tắc 4: Định hình NST

- Bằng yếu tố vật lý: nóng, lạnh…

- Bằng hố chất: ví dụ dung dịch carnoy (ethanol + axit acetic tỷ lệ 3:1) Nguyên tắc 5: Nhuộm màu thuốc nhuộm kiềm tính như: Giemsa, hematoxylin…

1.2 Tiêu chuẩn để sắp xếp bộ nhiễm sắc thể (NST) người Để xếp NST người phải vào tiêu chuẩn sau đây: - Chiều dài NST

- Chỉ số tâm ( IC)

Chiều dài nhánh ngắn p IC =  = 

Tổng chiều dài NST p + q

(p: chiều dài nhánh ngắn, q: chiều dài nhánh dài) Dựa vào số tâm, NST chia làm loại:

- NST tâm (metacentric): Là NST có tâm động nằm chia NST thành hai nhánh ( p = q)

- NST tâm lệch (submetacentric): Là NST có tâm động nằm lệch phía chia NST thành hai nhánh khơng (p < q)

- NST tâm cuối (NST tâm đầu) – acrocentric: Là NST có tâm động nằm sát đầu nên NST có nhánh ngắn

Dựa vào tiêu chuẩn trên, 46 NST người xếp thành nhóm, ký hiệu A, B, C, D, E, F G

Nhóm I ( nhóm A): Gồm cặp NST số 1, 2, 3, cặp NST có kích thước lớn

- Cặp NST số số có tâm - Cặp NST số có tâm gần

Nhóm II (nhóm B): Gồm cặp NST số 5, NST có kích thước lớn có tâm gần đầu

Nhóm III (nhóm C): Gồm cặp, bao gồm NST - 12 Các NST có kích thước trung bình, tâm gần NST giới tính X xếp vào nhóm có kích thước giống NST số 6, số

Nhóm IV (nhóm D): Có cặp NST (13, 14, 15), NST có kích thước trung bình, tâm cuối Các NST thấy vệ tinh nhánh ngắn

Nhóm V (nhóm E): Gồm cặp NST số 16, 17, 18, cặp NST có kích thước tương đối ngắn

- NST 16 tâm giữa, có eo thứ cấp nhánh dài gần tâm - NST 17 tâm gần

- NST 18 tâm gần cuối

Nhóm VI (nhóm F): Có cặp NST 19 - 20 Cả hai cặp NST có kích thước ngắn có tâm

Nhóm VII (nhóm G): Gồm cặp 21, 22, có kích thước ngắn, tâm cuối NST giới tính Y có hình dạng kích thước tương tự NST nhóm G nên NST Y xếp vào nhóm G

1.4 Mơ tả bợ nhiễm sắc thể ở người * Một số ký hiệu thường dùng

p : nhánh ngắn NST

q : nhánh dài NST

del ( deletion) : đoạn

inv ( inversion) : lặp đoạn t ( translocation) : chuyển đoạn

+ : thừa NST

- : thiếu NST

* Trình tự mơ tả NST ( karyotyp) viết sau: - Tổng số NST

- Thành phần NST giới tính - Những biến đổi dị thường

Tởng sớ NST, NST giới tính, ( bất thường của NST có) Ví dụ: 46, XX Nữ, bình thường

46, XY Nam, bình thường

47, XXX Bệnh nhân nữ, thừa NST X

47, XX, +21 Bệnh nhân nữ, có 47 NST thừa NST thứ 21 ( hội chứng Down – với biểu lâm sàng như: Cổ ngắn, gáy phẳng rộng, khe mắt xếch, lưỡi to dầy thường thè ngồi làm cho miệng khơng đóng kín…)

47, XY, +18 Bệnh nhân nam, có 47 NST thừa NST thứ 18 (hội chứng Edwards – biểu lâm sàng khe mắt hẹp, trán hẹp, tai vị trí thấp quăn nhọn nên giống tai chồn, bàn tay đặc biệt: ngón quặp vào lịng bàn tay, ngón trỏ trùm lên ngón nhẫn, bàn chân vẹo…) 46, XY, del 5p- Bệnh nhân nam, có 46 NST, nhánh ngắn của

NST số bị đoạn (hội chứng mèo kêu – biểu lâm sàng: đứa trẻ sinh có tiếng khóc tiếng mèo kêu, ngồi có biểu khác mặt tròn mặt trăng, hai mắt cách xa nhau…)

Nếu tế bào bất thường liên quan đến nhiều NST thứ tự mơ tả bất thường là: NST giới tính, NST bất thường có số thứ tự nhỏ viết trước

Ví dụ 49, XX, +13, + 19 bệnh nhân nam, thừa NST số 13 NST số 19

Các NST giới tính X Y khơng quan sát tế bào phân chia mà cịn thấy nhân tế bào giai đoạn gian kỳ nhuộm thuốc nhuộm đặc trưng gọi chất nhiễm sắc giới tính hay vật thể giới tính

2.1 Vật thể đặc trưng cho giới tính nữ

2.1.1 Vật thể Barr

Năm 1949 Barr Bertram nghiên cứu tế bào nơron mèo thấy có khối chất nhiễm sắc đặc biệt mà tế bào mèo đực Khối chất nhiễm sắc đặc biệt đặt tên vật thể Barr Vật thể tìm thấy hầu hết tế bào động vật có vú, cịn thể đực khơng quan sát thấy

Ở người bình thường vật thể Barr có tế bào nữ giới

Vật thể Barr thường khối hình thấu kính phẳng lồi, nằm áp sát mặt màng nhân, bắt màu sẫm, có kích thước trung bình 1,2 x 0,7m

Số lượng vật thể Barr tế bào tính theo cơng thức: Sớ lượng vật thể barr = sớ lượng NST X có tế bào - 1 Như phụ nữ bình thường (XX) có 2X nên có vật thể barr tế bào Ở nam giới bình thường (XY) có 1X nên khơng có vật thể barr

Khi xét nghiệm vật thể barr cần lưu ý:

- Tế bào dùng xét nghiệm thường tế bào niêm mạc miệng, tế bào niêm mạc tử cung, tế bào da, tế bào chân tóc ( tuỳ theo mục đích mà lựa chọn tế bào xét nghiệm cho phù hợp)

Ví dụ : Trong y pháp thường sử dụng tế bào da, tế bào chân tóc Trong lâm sàng sử dụng tế bào niêm mạc miệng

Xét nghiệm bệnh tật thai nhi, chẩn đốn giới tính dùng tế bào nước ối - Khi xét nghiệm vật thể barr tiêu bản, kết luận tiêu dương tính hay âm tính với vật thể barr, khơng kết luận tiêu thể nam hay nữ

Hội chứng Claifentơ (XXY)- bệnh gặp nam giới tế bào lại có vật thể barr

- Tỷ lệ tế bào có vật thể barr thay đổi trạng thái sinh lý bệnh lý thay đổi tuỳ theo mô

Ví dụ: Ở phụ nữ Việt Nam theo Ngơ Gia Thạch:

 Tần suất vật thể barr tế bào niêm mạc miệng 21  0,6 %  Tần suất vật thể barr tế bào niêm mạc tử cung 23,9  2,3%

- Kích thước vật thể barr thay đổi NST X thừa thiếu đoạn

Nguồn gốc vật thể barr:

Trong giả thuyết nguồn gốc vật thể barr, giả thuyết Lyon (1962) thừa nhận phổ biến

- Theo giả thuyết thể barr NST giới tính X bất hoạt mặt di truyền ( khơng có mã X), bất hoạt ngẫu nhiên từ bố từ mẹ Hiện tượng bất hoạt xảy sớm, phôi phát triển đến khoảng ngày thứ 12 – 14 Trong tế bào phôi hai NST X bị ức chế trở nên dị nhiễm sắc hố, từ sau tất tế bào sản sinh mang NST X bất hoạt

Ứng dụng:

Nghiên cứu vật thể barr có ý nghĩa mặt lý thuyết thực tiễn

- Căn vào số lượng vật thể barr có tế bào, xác định số bệnh đột biến số lượng NST giới tính người

- Góp phần chẩn đốn sớm giới tính thai nhi trước sinh

2.1.2 Vật thể dùi trống

Là vật thể đặc trưng cho giới nữ

Vật thể dùi trống có dạng hình trịn hình bầu dục, đường kính khoảng – 1,5m, gắn vào nhân bạch cầu đa nhân trung tính sợi mảnh

- Chỉ đánh giá bạch cầu có từ 3- múi trở lên - Phải đánh giá từ 500 tế bào trở lên/ 1người

- Trẻ sơ sinh xét nghiệm sau ngày kể từ sinh - Tỷ lệ dương tính với vật thể 2%

2.2 Vật thể đặc trưng cho giới tính nam (Vật thể Y)

Khi quan sát tế bào nam giới kính hiển vi huỳnh quang thấy có điểm sáng mặt màng nhân - gọi vật thể Y

Số lượng vật thể Y số lượng NST Y có tế bào Ví dụ: 46, XY có vật thể Y

47, XYY có vật thể Y

Vật thể Y thấy hầu hết mơ thể nam Tuy nhiên tế bào hay sử dụng xét nghiệm là: Tế bào bạch cầu, tế bào chân tóc, tế bào da, tế bào niêm mạc miệng

3 BỢ GEN NGƯỜI

3.1 Bợ gen đồ gen người

Bộ gen (genome) toàn đơn vị di truyền chứa đơn bội (n) NST loài

Bộ gen người phân bố vị trí xác định gen chuỗi ADN 24 NST người (22 NST thường NST X, Y)

Bản đồ gen người đồ mô tả vị trí gen mã hóa khơng mã hóa NST người

như Anh, Pháp, Nhật, Canada, Đức…đã có đầu tư đáng kể cho dự án gen người

Chương trình nhằm mục đích thiết lập trình tự tồn thể ADN tế bào, xếp trình tự cho thứ tự từ kết hợp với phương thức khác để đến việc xác định số lượng gen, vị trí cấu trúc gen tế bào Đến năm 2001, kết giải mã cơng bố, thể người có khoảng 30.000 - 40.000 gen Nhưng nay, sau công trình giải mã gen hồn tất nhà khoa học xác định số lượng gen thể người có 20.000-25.000 gen Như số lượng gen người thấp số gen thể chuột (khoảng 30.000 gen) Trong NST số có số lượng gen nhiều nhất, có 3.141 gen chiếm khoảng 8% toàn gen, biến đổi gen NST số liên quan đến 350 loại bệnh

3.2 Đặc điểm bộ gen của người

Khoa học ước tính gen đơn bội người gồm tỉ đôi base ADN người bao gồm trình tự mã hóa xen kẽ với trình tự khơng mã hóa Tùy mức độ có mặt chúng nhân mà trình tự ADN chia làm loại:

- ADN có trình tự - ADN có trình tự lặp lại cao

- ADN có trình tự lặp lại trung bình

Hiện tượng phân tử ADN có trình tự base ngắn lặp lại nhiều lần gọi trình tự lặp lại

Ví dụ ATAT GCGTCCATATCGCGCTATATGCGTAGC ADN có trình tự lặp lại cao:

Các trình tự chiếm 10 -15% gen, trình tự khơng mã hóa cho protein Phần lớn trình tự tru khú vùng tâm NST (phần dị nhiễm sắc) ADN lặp lại nhiều lần chia thành dạng:

- Loại thứ hai tương ứng với trình tự lặp lại với đoạn dài (100 - 200bp)

- Loại thứ ba CEN TEL

Trình tự CEN nằm tâm động NST

Trình tự TEL, giàu A C, thường nằm đầu mút NST Chúng có vai trị bảo vệ đầu mút NST

ADN có trình tự lặp lại trung bình:

Loại trình tự chiếm 25 - 40% gen người Trình tự lặp lại dài thường từ 100 -1000bp trình tự lặp lại đa dạng nhiều so với loại lặp lại cao ADN có trình tự nhất:

Là gen mã hóa cho protein, chiếm khoảng 10% gen

Một gen có cấu trúc bao gồm: Đoạn tăng cường, đoạn khởi động, gen cấu trúc (gồm intron exon xen kẽ nhau), cuối đoạn kết thúc

- Đoạn tăng cường (trình tự Enhancer) nằm xa gen cấu trúc, có chức tăng cường trình phiên mã gen cấu trúc

- Đoạn khởi động (trình tự promotor) chứa điểm nhận biết định hướng hoạt động enzyme phiên mã (hay khởi đầu trình phiên mã)

- Đoạn kết thúc Gen cấu trúc:

- Intron: Là trình tự ngắn khơng mã hóa axit amin nằm gen cấu trúc Chúng có vai trò tạo khoảng trống để thuận lợi cho tái tổ hợp exon Các intron có kích thước khác từ vài cặp base đến hàng ngàn cặp base - Exon: Là trình tự mã hóa axit amin

Các đoạn intron exon phiên mã để tổng hợp phân tử mARN (tiền mARN) từ phân tử này, thơng qua q trình gọi tách ghép có tác dụng cắt intron, sau nối lại exon để tạo nên mARN trưởng thành, dùng cho việc dịch mã diễn riboxom tế bào chất

TGE trình tự ADN di chuyển hệ gen từ vị trí sang vị trí khác

Có loại:

- Gen nhảy: Là yếu tố di truyền vận động mã hóa cho chuỗi polypeptit - Đoạn xen (IS): Là yếu tố di truyền vận động khơng mã hóa axit amin 3.3 Một số phương pháp lập đồ gen người

Dựa vào hai loại đồ đồ hình thể đồ di truyền, người ta lập đồ gen người

Bản đồ di truyền dựa vào kết phân tích tổ hợp lại phương pháp thống kê gián tiếp Để lập đồ dạng thường dùng phương pháp phân tích gen liên kết

Bản đồ hình thể dựa vào đo đạc trực tiếp chiều dài ADN: phương pháp lai chỗ, phương pháp lập đồ đoạn, phương pháp lai tế bào sinh dưỡng khác loài, phương pháp xác định liều gen, phương pháp dùng NST nấm men nhân tạo (YAC)…

Phương pháp lai tế bào sinh dưỡng khác loài:

- Lai tế bào sinh dưỡng người chuột nhắt thường dùng Tế bào lai tạo thành chứa NST hai lồi Trong mơi trường chọn lọc (tức mơi trường mà có tế bào lai mọc hai dạng cha mẹ thi không mọc) số NST tế bào lai bị (thường NST người) Cuối khơng NST dịng tế bào lai trở nên ổn định, dịng có chứa đầy đủ NST chuột cộng với số NST người Bộ NST dòng tế bào lai đem phân tích, từ xác định mối liên quan gen cụ thể với NST cụ thể

- Để định vị gen người NST thông qua việc dùng tế bào lai soma tế bào người ban đầu trước đem lai phải có dấu chuẩn di truyền

- Phương pháp xác định gen NST thường gen NST giới tính

- Ví dụ: Trong trường hợp gen TK, dòng tb chuột TK- lai với tế bào người

-không mọc môi trường khả chuyển hóa thymidine thành thymydilic axit Như có tế bào lai có NST 17 người có khả chuyển hóa , chứng tỏ gen TK+ phải nằm NST 17.

Phương pháp dùng đoạn khuyết (lập đồ đoạn)

- Dựa nguyên tắc có mặt đoạn NST phải liên quan với biểu gen đoạn Ở người có đoạn khuyết mang hay vài gen, người ta thấy mối liên hệ biểu số gen với đoạn khuyết cụ thể Từ xác định vị trí gen đoạn

Phương pháp dùng NST nấm men nhân tạo

- YAC NST nhân tạo cực nhỏ gồm đủ tín hiệu đặc hiệu NST nấm men để làm vecto đưa gen lạ vào dòng gen tế bào Eukaryota nấm men

BÀI 4

DI RUYỀN ĐƠN GEN TRÊN NHIỄM SẮC THỂ THƯỜNG MỤC TIÊU

1 Trình bày đặc điểm chế di truyền: gen trội, gen lặn gen tương đương gen trội khơng hồn tồn nhiễm sắc thể thường

2 Nêu đặc điểm số bệnh, tật người có liên quan đến chế

NỘI DUNG

1 DI TRUYỀN GEN TRỘI 1.1 Khái niệm

Gen trội gen biểu tính chất trạng thái đồng hợp tử (AA) dị hợp tử (Aa)

Tính trạng trội tính trạng gen trội kiểm sốt

Ví dụ: Ở người, tính trạng kiểu tóc cặp gen qui định, kiểu tóc xoăn trội so với kiểu tóc thẳng

Qui ước: A: tóc xoăn > a : tóc thẳng

Như vậy, kiểu gen AA, Aa kiểu gen trội Kiểu gen aa kiểu gen lặn Tính trạng tóc xoăn tín trạng trội Tính trạng tóc thẳng tính trạng lặn

1.2 Đặc điểm của di truyền gen trội

Khi nghiên cứu khả xuất tính trạng trội hệ con, xảy trường hợp sau:

Có khả năng:

- Gen trội qui định tính trạng bình thường - Gen trội qui định tính trạng bệnh

Chúng ta quan tâm tới khả thứ 2: - Qui ước: AA, Aa: bệnh

1 P: aa (lành)  aa (lành) F1: aa (lành)

4

P: Aa (bệnh)  Aa (bệnh) F1: AA : Aa : Aa : aa

1 bệnh: bệnh : bệnh : lành

2

P: aa (lành)  Aa (bệnh) F1: Aa : aa

1 bệnh : lành

5

P: AA (bệnh)  Aa (bệnh) F1: AA : Aa

1 bệnh : bệnh

3 P: aa (lành)  AA (bệnh) F1: Aa (bệnh)

6 P: AA (bệnh)  AA (bệnh) F1: AA (bệnh)

Trong gia hệ, tỉ lệ cá thể mang tính trạng bệnh gia đình cao, từ 50% trở lên

Nếu bị bệnh người bố mẹ bị bệnh Cũng hai bố mẹ bị bệnh

P: X F1: Aa

(a A)

(A A)

Vì gen nằm nhiễm sắc thể thường ln có gen alen nên tính trạng biểu đồng giới

Bệnh di truyền trực tiếp từ bố mẹ sang cái, xuất liên tục không ngắt quãng qua hệ Trường hợp ngắt quãng giả xảy gia đình đẻ

Trong gia đình có kết cận huyết, tần số cá thể mang tính trạng bệnh khơng bị tăng cao so với tần số chung, chí cịn hạ thấp thực tế đồng hợp tử số gen trội đơi có hiệu gây chết

Tính trạng trội xuất đột biến Tần số đột biến tỉ lệ thuận với tuổi bố mẹ

Chỉ cần có mặt alen trội gen bệnh biểu kiểu hình Do đó, quần thể số người mang gen bệnh số người biểu bệnh Người bị bệnh phát kiểu hình

Trên thực tế quần thể người gặp bệnh trội, khuyết tật trầm trọng với tần suất định Những người mang bệnh tật thường kết đột biến gen trội nảy sinh

Tần số đột biến gen trội lớn tần số đột biến chung

Đối với người bị bệnh khuyết tật đột biến trội nảy sinh bố mẹ họ người bình thường mặt lâm sàng đột biến trội nảy sinh trang trình giảm phân tạo tế bào sinh dục Nhưng cá thể mắc bệnh đột biến trội di truyển bệnh cho họ với tần số 50% đột biến không ảnh hưởng đến khả sinh sản người bệnh

1.3 Tư vấn di truyền

Nếu người bị mắc bệnh di truyền alen trội đến phòng khắm hỏi nguyên nhân, chế bệnh bác sỹ cần giải thích:

- Hỏi tiển sử gia đình, bố mẹ có bị bệnh khơng? Nếu bố mẹ bị bệnh người bị bệnh di truyền

- Nếu bố mẹ khơng bị bệnh người bị bệnh đột biến phát sinh Nếu người không bị bệnh, bố mẹ bị bệnh hai bố mẹ bị bệnh Người đến phịng khám hỏi: liệu có bị bệnh khơng? có kết bình thường khơng? có sinh bình thường khơng? bác sỹ cần đưa lời khuyên:

- Người khơng mang gen bệnh Vì mang gen bệnh biểu kiểu hình

- Do đó: Người kết bình thường Có thể sinh bình thường khơng mang gen bệnh

Có thể người nằm trường hợp sau: P: ♂ Aa (bệnh) X ♀ aa (lành)

G: A, a a

Người có kiểu gen aa kết hôn với người lành: P: ♂ aa (lành) X ♀ aa (lành) F1: 100% lành

1.4 Một số bệnh, tật di truyền gen trội Hơn 4458 bệnh phát

Hội chứng marfan (hội chứng tay vượn):

- Biểu bệnh: chân tay phát triển dài ra, đặc biệt ngón tay phát triển rối loạn nên dài Gen có tính đa hiệu, gây nên hủy hoại thủy tinh thể, phình động mạch chủ tăng vị, trất khớp, rối loạn phát triển xương, tim - Cơ chế di truyền: Đột biến xác định đột biến gen fibrilin NST số Hơn 100 đột biến phát bệnh nhân Marfan Hầu hết đột biến sai nghĩa, vô nghĩa, dịch khung

Tỷ lệ xuất bệnh Châu Âu Bắc Mỹ vào khoảng 1/10000 - 1/20000 Bệnh Huntington:

- Biểu bệnh: có thối hóa tế bào thần kinh, run lẩy bẩy thân hình tay chân, gây động kinh dẫn đến chết

Bệnh thường biểu muộn, 70% bệnh nhân biểu bệnh tuổi 31 - 60 nên thường di truyền gen bệnh cho hệ sau

- Cơ chế di truyền: Bệnh Huntington alen trội nhánh ngắn NST số qui định Ở người bình thường ba mã hóa CAG nhắc lại từ 11 - 35 lần, người bị bệnh huntington lặp lại từ 36 - 100 lần

Tỉ lệ xuất bệnh xấp xỉ 1/20000 Châu Âu Bệnh u xơ thần kinh:

- Biểu bệnh: Có nhiều u nhánh thần kinh, u khu trú quan nào, mô Thường gặp ngồi da dạng mụn cóc kèm theo lông mọc dài, chậm phát triển thể chất trí tuệ

Ngồi cịn có số bệnh khác như: Bệnh tăng cholesterol máu, bệnh thận đa nang người lớn, bệnh loạn sản sụn, bệnh u nguyên bào võng mạc bệnh di truyền alen trội NST thường

Một số tật gen trội NST thường chi phối:

- Tật dính ngón tay: số ngón tay ngón chân dính vào nhau, dính phần mềm dính phần xương Tật thường gặp dính ngón ba bốn bàn tay, ngón hai ngón ba bàn chân Cũng dính ngón khác

- Tật thừa ngón, tật ngắn ngón: ngón thừa gần ngón gần ngón út bàn tay bàn chân Ngón thừa ngón mẩu ngón Tật ngắn ngón đốt đốt ba đốt bị ngắn

- Tất ngắn xương chi: thể lùn, không cân đối, đầu thân có kích thước bình thường tay chân ngắn

- Tật cận thị, loạn thị

2 DI TRUYỀN GEN LẶN 2.1 Khái niệm

Gen lặn gen biểu tính chất ngồi trạng thái đồng hợp tử lặn VD: aa Tính trạng lặn tính trạng gen lặn kiểm sốt

VD: Ở người tóc thẳng tính trạng lặn so với tóc xoăn, cặp gen nằm NST thường chi phối

Qui ước: A: tóc xoăn > a: tóc thẳng Cặp gen aa cặp gen lặn

Tính trạng tóc thảng tính trạng lặn 2.2 Đặc điểm của di truyền gen lặn

Khi nghiên cứu khả xuất tính trạng lặn hệ con, xảy trường hợp sau:

Qui ước: AA, Aa: Lành aa: b nhê

1 P: AA (lành)  AA (lành) F1: AA (lành)

4 P: AA (lành)  aa (bệnh) F1: Aa (lành)

2

P: AA (lành)  Aa (lành) F1: Aa : Aa

1 lành : lành mang gen bệnh

P: Aa (lành)  aa (bệnh) F1: Aa : aa

1 lành mang gen bệnh : bệnh

3

P: Aa (lành)  Aa (lành) F1: AA : Aa : Aa : aa

lành : lành mang gen bệnh : lành

6 P: aa (bệnh)  aa (bệnh) F1: aa (bệnh)

Trong quần thể người, bệnh tật di truyền alen lặn khả hay gặp

Trong gia hệ, tỉ lệ cá thể mang tính trạng bệnh gia đình thấp, thường 50%

Nếu bị bệnh hai người bố mẹ mang tính trạng bệnh, người mang tính trạng bệnh người lành dị hợp, hai người lành dị hợp [Trường hợp 3, 5, 6]

P: ♂ X ♀

F1: aa

Vì gen nằm NST thường ln có gen alen nên tính trạng biểu đồng hai giới

Bệnh xảy không liên tục, ngắt quãng qua hệ

Trong gia đình có kết cận huyết tỉ lệ cá thể mang tính trạng bệnh tăng cao Vì kết cận huyết làm tăng tỉ lệ số người mang đồng hợp, giảm tỷ lệ số người mang gen dị hợp Do cặp gen lặn aa có điều kiện biểu nhiều

* Nhận xét:

Người dị hợp tử (người mang gen bệnh) khó phát tính chất gen lặn qui định không biểu bên Người mang gen bệnh thường có dấu hiệu lâm sàng sinh học nhẹ, hồn tồn khơng có dấu hiệu Tuy phát người mang gen bệnh số bệnh di truyền lặn phương pháp hóa sinh

Các đột biến gen lặn nẩy sinh không bị đào thải khỏi thể áp lực chọn lọc mà qua giao phối lan truyền rộng dần quần thể

Tần số đột biến nhỏ tần số đột biến chung nhiều

Bệnh di truyền alen lặn thường gặp đa số bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, rối loạn enzym Ở bệnh này, người dị hợp tử thường thiếu hụt khoảng 50% loại enzym chế tự điều chỉnh thể nên kiểu hình bình thường Cịn người đồng hợp tử thiếu hụt 100% enzym này, vượt tự điều chỉnh thể nên đường chuyển hóa bị rối loạn gây nên bệnh

2.3 Tư vấn di truyền

Nếu người bị bệnh di truyền lặn đến phòng khám hỏi rằng: kết bình thường khơng? sinh bình thường khơng? Người bác sỹ cần tư vấn sau:

- Người kết bình thường khơng - Nếu muốn sinh cần:

Tìm hiểu tiểu sử người bạn đời: xem gia đình người bạn đời có bị bệnh khơng?

Kết hợp xét nghiệm hóa sinh

Để biết xem người bạn đời có mang gen bệnh hay không? Nếu người bạn đời không mang gen bệnh thì: tỉ lệ họ bị bệnh 50%

Nếu người bạn đời không mang gen bệnh: họ sinh bình thường

thường khơng? Có thể sinh bình thường không? Người bác sỹ cần tư vấn sau:

- Con họ khơng bị bệnh khơng có biểu bệnh - Con họ mang gen bệnh (Aa)

- Người kết bình thường - Nếu muốn sinh người cần:

Tìm hiểu tiểu sử người bạn đời: xem gia đình người bạn đời có bị bệnh hay khơng?

Kết hợp xét nghiệm sinh hóa

Để biết xem người bạn đời có mang gen bệnh hay không? Nếu người bạn đời có mang gen bệnh có 25% số người bị bệnh

2.4 Một số bệnh di truyền gen lặn Hơn 1730 bệnh phát Bệnh bạch tạng:

- Biểu bệnh: da trắng bạc, tóc trắng màu vàng rơm, đồng hợp tử màu xanh nhạt nắng lại có màu đỏ mạch máu mạch mạng bị kích thích giãn

- Cơ chế di truyền: Ở người sắc tố melanin làm cho da người số phận có màu nâu đen Ở người bị bệnh bạch tạng có gen lặn trạng thái đồng hợp tử ức chế tổng hợp enzym tirozinaza để chuyển hóa trrion thành melanin

tirozinaza

Tirozin Melanin

Bệnh tăng galactza huyết: biểu ngày sau đứa trẻ đời

- Biểu bệnh: Đứa trẻ biếng ăn, nôn mửa, ỉa chảy, vàng da chết sau vài ngày

- Cơ chế di truyền: Một gen lặn trạng thái đồng hợp ức chế tổng hợp enzym galacto transferaza để chuyển hóa galactoza 1P thành glucozo 1P

Galactoza Galactoza 1P Glucoza 1P Đối với bệnh bác sỹ cần lưu ý: thăm khám kỹ, để tránh nhầm lẫn với bệnh rối loạn đường tiêu hóa trẻ Nếu nhầm lẫn, để trẻ bú mẹ trẻ bị chết sau vài ngày

Bệnh điều trị triệt để bệnh khó, điều trị hết triệu chứng dễ: cho trẻ dùng sản phẩm dinh dưỡng mà thành phần khơng có galactoza Bệnh phenylxeton niệu (bệnh felling):

- Biểu bệnh: trẻ em bị bệnh chậm phát triển trí tuệ, chậm biết nói

- Cơ chế di truyền: gen lặn trạng thái đồng hợp ức chế tổng hợp enzym phenylalanin hydroxylaza để chuyển hóa phenylalanin thành tirozin

Phenylalanin hydroxylaza

Phenylalanin Tirozin Melanin

Bệnh xơ nang:

- Biểu bệnh: Có tăng nồng độ chloride mồ hơi, thiếu dịch tụy viêm phổi mãn tính, suy dinh dưỡng mãn tính

- Cơ chế di truyền: bệnh 900 đột biến khác locus gen CF Hầu hết ba cặp base, kết phenylalanin vị trí 508 protein điều hịa CFTR

Ngồi cịn nhiều bệnh di truyền gen lặn chi phối thường gặp như: bệnh da vảy cá, tâm thần phân liệt, điếc bẩm sinh, động kinh di truyền

3 DI TRUYỀN GEN TRUNG GIAN 3.1 Khái niệm

Di truyền trung gian tượng di truyền mà thể dị hợp tử mang kiểu hình trung gian so với kiểu hình thể đồng hợp tử trội đồng hợp tử lặn

VD: AA: Hoa đỏ Aa : Hoa hồng aa : Hoa trắng

P: AA (hoa đỏ) X aa (hoa trắng)

F1: Aa (hoa hồng)

Hiện tượng di truyền gọi tượng di truyền trung gian Di truyền trung gian alen A trội khơng hồn tồn so với alen a

Tính trạng trung gian biểu điều kiện định Tính trạng thường gặp thực vật nhiên có gặp động vật (người) 3.2 Đặc điểm của di truyền trung gian

Trong gia hệ, tỷ lệ cá thể mang tính trạng trung gian trung bình

Trong quần thể có kiểu gen có kiểu hình tương ứng với kiểu gen Tính trạng bệnh biểu rõ trạng thái đồng hợp tử (AA), biểu trung bình trạng thái dị hợp tử (Aa), không biểu trạng thái đồng hợp tử lặn (aa) Khi trạng thái dị hợp tử không biểu không gặp điều kiện thuận lợi

Tính trạng biểu liên tục qua thể hệ Tính trạng biểu đồng giới

Tính trạng trung gian xuất đột biến, tần suất đột biến tỉ lệ thuận với tuổi bố mẹ

3.3 Một số bệnh di truyền trung gian Bệnh tạo xương bất toàn:

- Biểu bệnh:

 Người bệnh đồng hợp tử trội: dị tật thân chi xương gẫy đơn thuần, điếc, nâu, da mỏng

 Người bệnh dị hợp tử: dòn xương, biểu nâu, điếc

- Cơ chế di truyền: Gen bệnh gây khiếm khuyết tạo collagen từ dẫn tới rối loạn tổn thương xương mô liên kết Dây chằng, gân chất xương bị biến đổi nặng làm tăng tính dịn xương, xương dễ gãy tạo nên dị dạng thân chi

Bệnh thiếu máu hồng cầu liềm (HbS):

 Bệnh nhân đồng hợp tử trội: thiếu máu nặng, hồng cầu biến dạng thành hình lưỡi liềm, thường chết tuổi trẻ em (2 tháng - năm)

 Bệnh nhân dị hợp tử: thiếu máu nhẹ

 Người đồng hợp tử lặn: thể bình thường

- Cơ chế di truyền: đột biến gen HbS thành Hbs Gen HbS trội khơng hồn

tồn so với gen Hbs.

Gen gây bệnh làm cho cấu trúc huyết cầu tố thay đổi nên ảnh hưởng tới tính chất hóa lý hình dạng hồng cầu (hồng cầu có hình lưỡi liềm)

HbSHbS: làm 100% hồng cầu chuyển thành dạng hình lưỡi liềm.

HbSHbs: làm 50% hồng cầu chuyển thành dạng hình lưỡi liềm.

HbsHbs: hồng cầu bình thường.

Bệnh cịn huyết cầu tố bào thai (HbF):

- Biểu bệnh:

 Bệnh nhân đồng hợp tử trội: thiếu máu nặng, hồng cầu hình bia, lách to, dị dạng xương, thường chết trước tuổi trưởng thành

 Bệnh nhân dị hợp tử: thiếu máu nhẹ

 Người đồng hợp tử lặn: thể bình thường

- Cơ chế di truyền: gen gây bệnh lamd cho cấu trúc huyết cầu tố thay đổi nên ảnh hưởng tới cấu trúc hóa lý hình dạng hồng cầu (hồng cầu có hình bia)

Ở người trưởng thành khơng cịn huyết cầu tố Nhưng có người bị đột biến làm xuất gen qui định huyết cầu tố HbF Gen HbF trội khơng hồn

tồn so với Hbf Do đó:

HbFHbF: thiếu máu nặng, hồng cầu hình bia, lách to, dị dạng xương,

thường chết trước tuổi trưởng thành

HbFHbf: thiếu máu nhẹ, xét nghiệm thấy 50% hồng cầu hình bia.

HbfHbf: hồng cầu bình thường

Hai alen tương đương hai alen trội tương đương nhau, trạng thái dị hợp tử (AB), alen biểu tính chất ngồi mà khơng biểu tính chất trung gian

4.2 Ví dụ tính trạng di truyền tương đương ở người.

Di truyền hệ nhóm máu MN (do Levine phát vào năm 1927) - Hệ nhóm máu MN có nhóm máu: M, N, MN

- Mỗi người phải thuộc nhóm máu - Đă đ êc i m c a cac nhom mau:u

Nhóm máu H.C có K.N H.C bị ngưng kết H.T

M N MN

M N M N

Kháng M Kháng N

Kháng M N

 Huyết kháng M tạo cách: tiêm hồng cầu mang kháng nguyên M vào thể Thỏ, sau thời gian kháng thể kháng M tạo thể Thỏ Huyêt Thỏ thu huyết kháng M - Cơ chế di truyền:

H nhom mau MN ê đươc chi ph i b i alen M v N Hai alen n y tr i tô a a ô ương ng Alen M qui nh s t ng h p khang nguyên M, alen N qui nh

đươ ô

s t ng h p khang nguyên N C p alen n y n m gi a nhanh d i NST s 4.ư ô ă a ă a ô M i quan h gi a ki u gen v ki u hinh ô ê ê a ê đươc tom t t nh sau:ă

Kiểu gen Kiểu hình Tỉ lệ (theo Bạch Quang Tuyên) MM MN NN Máu M Máu MN Máu N 31,52% 46,49% 21,07%

Nếu biết kiểu gen bố mẹ suy kiểu gen, kiểu hình cái:

 P: MM (máu M) X NN (máu N)

G: M N

F1: MN (máu MN)

 P: MN (máu MN) X MN (máu MN)

G: M, N M, N

F1: 1MM : 2MN : 1NN

Máu MM : Máu MN : Máu NN 25% : 50% : 25%

 P: MN (máu MN) X MM (máu M)

G: M, N M

F1: 1MM : 1MN

BÀI 4

DI TRUYỀN GIỚI TÍNH VÀ DI TRUYỀN LIÊN KẾT VỚI GIỚI TÍNH

MỤC TIÊU

1 Nêu sở tế bào học hình thành giới tính

2 Trình bày đặc điểm tượng di truyền liên kết với giới tính

3 Ý nghĩa việc nghiên cứu di truyền liên kết với giới tính NỘI DUNG

1 GIỚI TÍNH VÀ SỰ DI TRUYỀN GIỚI TÍNH 1.1 Khái niệm

Giới tính tổ hợp tính trạng hình thái, tâm lý, sinh lý, giải phẫu, đặc điểm phát sinh giao tử quy định gene nằm NST giới tính NST giới tính NST đặc biệt, khác với NST thường khác giới nam giới nữ

Ví dụ: Tế bào lưỡng bội người 2n = 46 NST chia thành 23 cặp, có 22 cặp NST thường đồng dạng (cặp có NST giống nhau) cặp NST giới tính quy định giới tính nam nữ

Ở nam cặp NST giới tính có ký hiệu XY Ở nữ cặp NST giới tính có ký hiệu XX 1.2 Cơ sở tế bào học của hình thành giới tính

Đó phân ly cặp NST giới tính giảm phân tạo giao tử tổ hợp ngẫu nhiên chúng thụ tinh tạo hợp tử

Ví dụ: Sự hình thành giới tính người

P: XX x XY

1gái : trai

Vậy giới đồng giao cho loại giao tử giới dị giao cho loại giao tử với số lượng tương đương Vì giao tử đực tổ hợp tự ngẫu nhiên với giao tử thụ tinh cho tỷ lệ phân ly giới tính xấp xỉ trai: gái Tỷ lệ theo thống kê số lớn Thực tế người gia đình tỷ lệ có dao động

Người ta nghiên cứu cộng đồng người da trắng Mỹ, tỷ lệ nam nữ phụ thuộc vào độ tuổi

Ở giai đoạn hợp tử: Nam/ nữ = 114/100 Ở tuổi sơ sinh: Nam /nữ = 106/ 100 Ở tuổi trưởng thành: Nam / nữ = 100/ 100 Ở tuổi già: Nam / nữ = 70/ 100

2 DI TRUYỀN LIÊN KẾT VỚI GIỚI TÍNH 2.1 Khái niệm

Di truyền liên kết với giới tính di truyền tính trạng mà gene xác định tính trạng nằm NST giới tính

Trên NST giới tính gene quy định tính trạng thường gene quy định tính trạng giới tính liên kết với thành nhóm gene liên kết di truyền qua hệ

2.2 Bản chất của di truyền liên kết với giới tính

NST X có kích thước lớn, NST X có gene kiểm soát tổng hợp yếu tố định cho biệt hóa, trưởng thành thực chức buồng trứng cịn có gene ức chế tinh hồn, gene biệt hóa tinh hồn Ngồi gene kiểm sốt giới tính NST X cịn chứa nhiều gene khác kiểm sốt tónh trạng khác khơng thuộc giới tính tạo tượng di truyền liên kết NSTX

Như vậy, chất di truyền liên kết giới tính Đó khác NST X NST Y, chúng có đoạn tương đồng khơng tương đồng Vì gene NST giới tính có gene alen khơng có gene alen

Vậy gene nằm NST X khơng có alen Y Gene nằm NST Y khơng có alen X Gene nằm đoạn tương đồng X Y

Nếu gene quy định tính trạng gene lặn nằm X, khơngcó alen Y, có tượng di truyền chéo tức: Gene lặn từ bố truyền cho gái biểu cháu trai

- Ở người bệnh gene lặn nằm X khơng có alen Y quy định thường gặp bệnh mù màu, bệnh máu khó đơng, bệnh teo

Ví dụ: Bệnh mù màu người

Quy ước gene: M - bình thường

Đoạn khơng tương đồng Đoạn

tương đồng

m - mù màu

Nam bị bệnh có kiểu gene: XmY

Nữ bị bệnh có kiểu gene: XmXm

Bệnh gặp chủ yếu nam giới

Bệnh biểu không liên tục qua hệ với tần số thấp Nữ bị bệnh có kiểu gene: XmXm

Bệnh gặp chủ yếu nam giới

Bệnh biểu không liên tục qua hệ với tần số thấp Sơ đồ

P: XmY x XMXM

G: Xm , Y XM

Con: XMXm, XMY

Gene gây bệnh từ bố không truyền cho trai mà truyền cho gái Nếu gái lấy chồng:

XMXm x XMY

G: XM , Xm XM , Y

Cháu: XM XM , XMXm, XM Y, XmY

Vậy gene bệnh từ bố truyền cho gái biểu bệnh cháu trai Di truyền tính trạng gene trội nằm NST X:

- Ở nữ cặp NST XX tương đồng, có cặp gene tương ứng Vì kiểu gene đồng hợp tử dị hợp tử tính trạng biểu

- Ở nam giới có cặp NST XY, có gene trội NST X biểu thành tính trạng

Ví dụ: Bệnh còi xương kháng Vitamin D người, bệnh đái tháo đường Nếu gene nằm NST Y khơng có alen X có tượng di truyền thẳng tức: Gene bệnh từ bố truyền cho trai truyền cho cháu trai Bệnh gặp nam giới cịn nữ giới khơng có

Ví dụ: Tật dính ngón 2,3 người gene lặn NST Y, khơng có alen X Quy ước gene: A - bình thường

a - bệnh dính ngón 2,3

Nam bình thường có kiểu gene: XYA

Nam bị bệnh có kiểu gene: XYa

Nữ có kiểu gene: XX

Sơ đồ

P: XYa x XX

G: X, Ya X

Con: XX, XYa

Nếu gene nằm đoạn tương đồng X Y gene ln có gene alen di truyền gene NST thường

3 CÁC NHÂN TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI SỰ PHÂN HÓA GIỚI TÍNH 3.1 Nhân tố bên thể

Đó hormone sinh dục: Gồm loại - Hormone sinh dục nữ: osterogen

- Hormone sinh dục nam: Androgen

Ví dụ: Hormone nam chiếm ưu giới nam biểu ngược lại Tiêm hormone sinh dục vào trứng có kiểu gene gà trống trước ấp nở tồn gà mái

3.2 Nhân tớ bên ngồi thể

Đó chế độ dinh dưỡng, nhiệt độ mơi trường, hồn cảnh thụ tinh, nồng độ chất khí làm thay đổi tỷ lệ giới tính

Ví dụ: Lợn nái ăn đầy đủ thức ăn tinh số lợn nái đàn nhiều số lợn đực

Rùa đẻ vùng rìa bờ, đầm lầy nở đực ngược lại

Ở người muốn sinh theo ý muốn dựa vào chế độ dinh dưỡng thụ tinh nhân tạo

4 Ý NGHĨA VIỆC NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN GIỚI TÍNH - Chủ động điều chỉnh tỷ lệ đực để phục vụ sản xuất

- Xác định chế phát sinh số bệnh người khơng phân ly cặp NST giới tính để có biện pháp phòng ngừa hạn chế tác hại

BÀI 5

DI TRUYỀN ĐA ALEN MỤC TIÊU

1 Trình bày khái niệm di truyền đa alen

2 Trình bày di truyền nhóm máu hệ ABO

3 Trình bày ý nghĩa di truyền nhóm máu hệ ABO

4 Trình bày di truyền nhóm máu hệ Rh ý nghĩa NỢI DUNG

1 KHÁI NIỆM DI TRUYỀN ĐA ALEN

Là tượng di truyền nhiều alen (> 2) nằm lôcút nằm lơcút khác liên kết hồn tồn với để chi phối hình thành tính trạng

Nếu tính trạng quy định m alen thì:

- Số loại kiểu gen : ) ( m m

- Số loại kiểu gen trạng thái đồng hợp là: m

- Số loại kiểu gen dị hợp là: ) ( m m

Ví dụ: Gen A có alen A a A trội hồn tồn so với a tạo loại kiểu gen: AA, aa, aa thay vào cơng thức

Gen a có alen a, a1 a2 a > a1> a2: Khi nghiên cứu di

truyền tính trạng gen a quy định ta có:

Số lượng kiểu gen đồng hợp alen gen tạo (aa, a1a1, a2a2)

Số lượng kiểu gen dị hợp alen gen tạo 3( aa1, aa2, a1a2)

Tương tự ta làm với alen, alen m alen ta thấy kết tn theo cơng thức

Di truyền nhóm máu hệ ABO alen chi phối: Hệ nhóm máu ABO landsteiner cộng phát năm 1900 sở ông chứng minh tượng ngưng kết hồng cầu loài trộn máu cá thể lồi

Ơng cho hệ nhóm máu ABO người gen có alen A, B, i nằm lôcút (locut I) nằm nhánh dài NST số quy định Trong A, B trội tương đương nhau, i lặn so với alen cịn lại

- Alen A quy định có mặt kháng nguyên A màng hồng cầu - Alen B quy định có mặt kháng nguyên B màng hồng cầu - Alen i không quy định có mặt kháng nguyên màng hồng cầu

Ơng lấy tên kháng ngun có màng hồng cầu đặt tên cho nhóm máu ơng thấy rằng: quần thể kiểu hình hệ nhóm máu ABO có loại: A, B, O, AB Mỗi người quần thể có loại nhóm máu

- Nhóm máu A: hồng cầu có kháng nguyên A, huyết có kháng thể kháng B (hay gọi ngưng kết tố â hay antiB có chất globulin hồng cầu bị ngưng kết huyết kháng A

- Nhóm máu B: hồng cầu có kháng nguyên B, huyết có kháng thể kháng A (hay cịn gọi ngưng kết tố hay antiA có chất globulin )và hồng cầu bị ngưng kết với huyết kháng B

- Nhóm máu AB: alen đồng trội quy định nên hồng cầu có loại kháng ngun A B, huyết khơng có kháng thể kháng hồng cầu bị ngưng kết với huyết kháng A huyết kháng B

- Nhóm máu O: Khơng có kháng ngun hồng cầu, huyết có loại kháng thể kháng A B, hồng cầu không bị ngưng kết huyết kháng A huyết kháng B

Ở người Việt Nam nhóm máu O chiếm ưu (theo thống kê 1996): nhóm máu A: 22,16%, nhóm máu B 29,07%, nhóm máu AB 0,57%, nhóm máu O 48,20% - Nhóm máu A có kiểu gen AA, Ai

Như có nhóm máu kiểu gen quy định, kiểu gen đồng hợp kiểu gen dị hợp để quy định hệ nhóm máu ABO

Khi truyền máu người ta phải xem xét: - Ngưng kết nguyên A, B máu người cho

- Kháng thể kháng A kháng thể kháng B máu người nhận

Trên sở người ta xây dựng nguyên tắc truyền máu: truyền máu phải đảm bảo:

- Truyền máu người nhóm máu cho (A→ A, B→ B, O → O, AB →AB)

- Trong trường hợp cấp thiết khơng có máu người nhóm máu truyền máu theo ngun tắc khơng A gặp kháng thể kháng A, B gặp kháng thể kháng B để tránh tượng hồng cầu bị ngưng kết (đơng lại) từ có sơ đồ tuyền máu sau:

Nhóm máu O khơng có kháng ngun nên truyền cho Nhóm máu AB khơng có kháng thể A B nên nhận máu được.Tuy nhiên phải ý đến hệ thống nhóm máu khác đặc biệt Rh gây tai biến truyền máu sản khoa

Di truyền nhóm máu hệ ABO alen chi phối: Thomson cộng (1930) đề rằng: chi phối nhóm máu ABO alen A1, A2, B i Trong

đó A1 trội so với A2; A1, A2, B trội tương đương nhau, i lặn so

với alen

Trong thể lưỡng bội alen tổ hợp với tạo 10 kiểu gen quy định nhóm máu theo bảng sau:

A

AB

Kiểu gen Kiểu hình A1A1

A1 A2

A1i

Nhóm máu A1

A2A2

A2i

Nhóm máu A2

BB Bi

Nhóm máu B

A1B Nhóm máu A1B

A2B Nhóm máu A2B

ii Nhóm máu O

Như alen quy định nhóm máu tiếp tục bị đột biến số lượng alen tăng lên số lượng kiểu gen kiểu hình tăng lên mà cụ thể số lượng nhóm máu người nhiều lên

Ý nghĩa việc nghiên cứu nhóm máu ABO:

- Trong truyền máu: Phải xác định nhóm máu người cho nhóm máu người nhận truyền máu để tránh kết hợp kháng nguyên kháng thể dẫn đến ngưng kết gây tai biến truyền máu

- Trong y pháp: Căn vào nguyên lý phân li, tổ hợp gen giảm phân thụ tinh biết nhóm máu bố mẹ dự đốn nhóm máu theo ngun lý di truyền xác suất Nguyên lý để xác định máu của cặp vợ chồng Đồng thời biết nhóm máu mẹ dự đốn nhóm máu bố

2.2 Di truyền nhóm máu hệ Rh

2.2.1 Thực nghiệm phát yếu tố Rh

kháng thể phản ứng ngưng kết hồng cầu số người Như người có kháng nguyên Rh màng hồng cầu gọi người dương tính yếu tố Rh, kí hiệu Rh+, người khơng có Rh màng hồng cầu gọi những

người âm tính yếu tố Rh kí hiệu Rh

-2.2.2 Tính chất di truyền của yếu tố Rh

Qua nghiên cứu người ta thấy yếu tố Rh di truyền theo tính trội thực cụm gen gồm nhiều alen nằm lôcút khác liên kết hoàn toàn với nằm cuối nhánh ngắn NST số 1, có cặp alen chủ yếu Dd, Cc, Ee Các alen trội D, C, E quy định có mặt kháng nguyên Rh hồng cầu, kháng nguyên D quan trọng nhất(tất hồng cầu có kháng nguyên D Rh+) Nếu xét chung alen từng

NST thấy phức hợp alen khác tương ứng loại NST Nếu tính theo cơng thức có 36 kiểu gen quy định nhóm máu hệ Rh loại NST bao gồm:

Ngày người ta xác định lôcut lôcút loại lôcut phức hợp, lôcut phức hợp lại gồm nhiều alen Thí dụ lơcút C có Cw, Cx, CG;

lơcút D có D, Dv, Dw… Vậy di truyền yếu tố Rh thuộc loại di truyền đa alen.

Trong trình di truyền, ngồi đột biến gặp, xảy trao đối chéo dẫn đến hoán vị gen tạo nhóm gen liên kết tượng trao đổi chéo xảy

2.2.3 Ý nghĩa của việc nghiên cứu nhóm máu Rh

Khác với nhóm máu hệ ABO, huyết người Rh- khơng có sẵn

kháng thể kháng Rh+ Kháng thể hình thành có hồng cầu Rh+

lọt vào(đẻ, truyền máu) cụ thể sau:

- Trong truyền máu: Khi lấy máu người có Rh dương truyền cho người có Rh âm lần thứ không phản ứng, sau tiêm truyền thể người có Rh âm nhận loại protein lạ nên sản xuất kháng thể chống yếu tố Rh lần truyền máu lượng kháng thể sản xuất cịn nên

không gây phản ứng ngưng kết hồng cầu Khi truyền máu có Rh dương lần thứ gây phản ứng, hồng cầu truyền vào bị ngưng kết gây phản ứng sốc truyền máu Những lần truyền máu có Rh dương sau gây phản ứng ngưng kết hồng cầu mạnh

BÀI 6

DI TRUYỀN ĐA GEN VÀ DI TRUYỀN ĐA NHÂN TỐ Ở NGƯỜI

MỤC TIÊU

1 Trình bày khái niệm di truyền đa gen

2 Phân tích đặc điểm di truyền số tính trạng di truyền đa gen người

3 Trình bày đựợc đặc điểm di truyền đa nhân tố

4 Phân tích đặc điểm di truyền số tính trạng di truyền đa nhân tố

NỘI DUNG

1 DI TRUYỀN ĐA GEN 1.1 Khái niệm

Là tượng nhiều gen tương tác cộng gộp với để chi phối hình thành tính trạng, gen thành viên kiểu gen gây biến đổi nhỏ, kiểu gen có nhiều gen thành viên tác động theo hướng tính trạng biểu hiên rõ

1.2 Mợt sớ bệnh, tính trạng đa gen ở người

1.2.1 Di truyền màu da

M u da nga ườ l s c t Melanin co kho ng 20 ôi gen chi ph i.Khi phână ô ả đ tích m c khac c a m u da, Davenport ã u a đ đưa m t b ng phânô ả

nh cac m c khac c a m u da theo l ng s c t nh sau

đi u a ươ ă ô

% săc tố Kiểu hình

0 - Da trắng

12- 25 Da sáng

26 - 40 Da ngăm

41 - 55 Da tối

Trong 20 đơi gen chi phối màu da có đơi gen chủ yếu kí hiệu Aa, Bb , gen trội định da có nhiều sắc tố Như kiểu gen có nhiều gen trội sắc tố melanin nhiều da đen

1.2.2 Di truyền nếp vân da

Nếp vân da quy định nhiều gen, mang tính chất cá thể cao, nhiên có giống tùy theo quan hệ huyết thống.Anh em sinh đôi hợp tử giống nhau, người có quan hệ họ hàng gần giống nhiều hơn, tính trạng chịu ảnh hưởng nhân tố môi trường

1.2.3 Di truyền huyết áp tâm thu

Huyết áp tâm thu người nhiều gen chi phối, giả thiết có gen chi phối Aa, Bb Huyết áp tâm thu người 100mmHg, có thêm gen trội huyết áp tâm thu lại tăng lên 10mmHg Như kiểu gen nhiều gen trội huyết áp tâm thu cao nguy biểu tăng huyết áp lớn

2 DI TRUYỀN ĐA NHÂN TỐ 2.1 Khái niệm

Di truyền đa nhân tố tượng di truyền có tham gia nhiều gen khơng alen, gen lại chịu ảnh hưởng nhân tố mơi trường Kiểu hình kết tương tác kiểu gen với tác động môi trường

2.1.1 Đặc điểm của di truyền đa nhân tố

Di truyền đa nhân tố mang tính chất định lượng đo đếm

Ví dụ: di truyền sản lượng sữa biểu số lượng sữa tiết ngày đong lít,chiều cao biểu cm

Di truyền đa nhân tố nhiều gen thuộc locut khác quy định Mỗi gen có alen, có nhiều alen Do biểu tính trạng trở nên đa dạng

Sự biểu kiểu hình có độ biến thiên lớn ảnh hưởng nhân tố môi trường

Trong quần thể phân phối mức độ biểu (từ nặng đến nhẹ, từ mức độ cao đến mức độ thấp) tính trạng có tính biến thiên liên tục, quần thể đồng biến thiên có đường phân phối chuẩn Ở giá trị trung bình quần thể có tần số cao nhất, sau giảm dần phía, ví dụ huyết áp tâm thu quần thể giá trị 120 (trung bình) có tần số cao

Khác với bệnh di truyền đơn gen có hai dạng bệnh hay khơng bệnh, cịn di truyền đa nhân tố biểu thành lượng phản ánh kiểu hình từ mức độ nhẹ đến mức độ nặng

Bệnh tật di truyền đa nhân tố chiếm tỷ lệ lớn bệnh di truyền Tính chung 25% tật bệnh di truyền chi phối quy luật di truyền đa nhân tố Trong bệnh tim mạch có tính chất di truyền khoảng 5% có ngun nhân bất thường NST, 3% bệnh đột biến đơn gen Phần chủ yếu lại bệnh tim mạch bất thường tim, van tim, mạch vành, cao huyết áp, thấp tim di truyền theo kiểu đa nhân tố Chính để tìm hiểu bệnh di truyền nghiên cứu tính trạng, bệnh, tật di truyền đa nhân tố trọng tâm

Trong di truyền đa nhân tố, yếu tố thành viên không định biểu tính trạng.Vì vậy, khơng thể tính tốn khả biểu tính trạng hệ cháu di truyền đơn gen Để nghiên cứu bệnh tật di truyền đa nhân tố người ta dùng hai phương pháp:

- Điều tra dịch tễ học để thống kê tìm tần số bệnh tần số tái mắc bệnh qua mức độ quan hệ huyết thống với bệnh nhân

- Phương pháp nghiên cứu sinh đơi để tính độ di truyền H, qua biết vai trị di truyền môi trường việc quy định kiểu hình bệnh hay tính trạng

3 MỢT SỚ TÍNH TRẠNG, TẬT, BỆNH DI TRÙN ĐA NHÂN TỚ 3.1 Tính trạng di truyền đa nhân tố

3.1.1 Di truyền trí tuệ

Ví dụ: Một em bé tuổi giải thử nghiệm lứa tuổi 10 tuổi nên số IQ = 10: x 100 = 125

Nếu em bé giải thử nghiệm lứa tuổi số IQ= 6: x 100 = 75

Nh v y s d ng phư ậ ụ ương phap n y v i m i l a tu i nga ỗ ô ười ta ph i l p raả ậ nh ng tiêu chu n trung binh v trí tu l m c s anh gia v b ng phư ẩ ề ê a ơ đ a ă ương phap xac đinh ch s IQ co th phân bi t ỉ ô ê ê đươc người binh thường v b ta ấ thường v m t trí tu Nh ng ngề ă ê ười co ch s IQ dỉ ô ươi 70 đươc coi l nga ười co trí tu ê

Giá trị số IQ Biểu thị

140 Thiên tài

120 – 140 Rất thông minh

110 – 120 Thơng minh

90- 110 Trung bình

80 – 90 Hơi

70 – 80 Kém

Trong thực tế đa số hội chứng rối loạn NST khác làm giảm nhiều trí tuệ Trí tuệ người vừa di truyền, vừa tác động môi trường trình độ văn hóa, giáo dục huấn luyện

3.2 Một số bệnh, tật di truyền đa nhân tố thường gặp

3.2.1 Tật vô sọ và cột sống chẻ đơi

Trong q trình phát triển phơi, phần trước ống thần kinh phát triển thành não bộ, phía sau tạo thành tủy sống Phía ống thần kinh có dây sống Q trình phát triển dây sống phát triển lan lên phía trên, phía trước dây sống tạo thành sọ não, phía sau tạo thành cột sống ơm kín tủy sống Nếu phía trước hộp sọ không tạo thành dẫn đến thai vô sọ, phía sau cột sống khơng ơm kín tủy sống dẫn đến nứt đốt sống Nếu nhiều đốt sống bị nứt gọi cột sống chẻ đơi, bất thường thường gặp đốt sống lưng 12 trở xuống

Thai vô sọ trường hợp da, xương che phủ màng não Sự thiếu hụt phần tran hay não, bất thường thường dẫn đến thai chết lưu hay sống thời gian ngắn sau sinh

nước tỷ lệ kẽm thấp, bà mẹ sinh mắc bệnh lần cần dùng vitamin nhóm B axit Foclic trước có thai lần sau

3.2.2 Tật sứt môi và nứt cái

Tật sứt môi nứt xuất hay riêng rẽ Sứt môi trường hơp môi có khe hở hồn tồn hay khơng hồn tồn Mơi sứt hai bên hay bên, chỗ sứt rộng tận xương hàm

Nứt trường hợp có khe hở thơng với mũi phần nứt phần mềm hay phần cứng hàm, trẻ mắc bệnh thương có khuyết tật vùng bị sứt môi hay bị viêm tai

Phần lớn sứt môi nứt có chế di truyền đa nhân tố mang tính chất gia đình, số trường hợp dị tật loại có kết hợp với nhiều bất thương nhiễm sắc thể khác với thể NST nhóm D với NST 18, đoạn NST 18 hay NST 4, bên cạnh đột biến gen có biểu sứt mơi nứt kèm

Trong thực tế tật nặng nguy tái mắc bệnh cao Một số tác nhân thời kỳ thai nghén như: thuốc chống nôn hay mẹ bị chảy máu, nhiễm độc huyết, thuốc chống động kinh Do để phòng ngừa phụ nữ có thai dùng axit foclic 4mg/ ngày từ bắt đầu có thai

3.2.3 Các bệnh tim mạch

Bệnh tim mạch gồm nhiều bệnh tật tim chúng biểu riêng rẽ hay phối hợp với Mỗi bệnh tật tim mạch có chế riêng Về chế di truyền có khoảng 5% có nguyên nhân bất thường NST, 3% đột biến đơn gen Phần chủ yếu lại bệnh tim mạch bất thường tim, mạch vành cao huyết áp, thấp tim di truyền theo kiểu đa nhân tố: tác nhân môi trường, tác động nhiễm khuẩn, nhiễm độc, nhiễm xạ tác động vào bố mẹ trước mang thai Đặc biệt mẹ vịng 10 tuần đầu thời kì thai nghén Về phòng bệnh cần tránh tiếp xúc với tác nhân mơi trường độc hại có người thân gia đình bị mắc bệnh cần đến tư vấn cách phòng tránh sinh bị tật, bà mẹ mang thai cần có biện pháp thăm khám kịp thời

3.2.4 Bệnh loét dạ dày- tá tràng

BÀI 7

DI TRUYỀN HỌC QUẦN THỂ NGƯỜI MỤC TIÊU

1 Phát biểu định nghĩa quần thể người, vốn gen, tần số alen, tần số KG quần thể

2 Trình bày nội dung định luật Hardy- Weinberg Trình bày ý nghĩa định luật Hardy- Weinberg

4 Vận dụng công thức định luật Hardy- Weinberg tính tần số alen, tần số KG tần số KH

5 Trình bày điều kiện nghiệm định luật Hardy- Weinberg NỘI DUNG

1 MỘT SỐ KHÁI NIỆM 1.1 Định nghĩa quần thể người

Quần thể tập hợp cá thể giao phối lồi, sống vùng địa lí Quần thể lớn loài, loài bao gồm nhiều quần thể địa phương liên quan với chuyển tiếp lẫn

Loài người bao gồm nhiều chủng tộc sinh sống miền địa lí khác Mỗi chủng tộc tuỳ theo điều kiện mà mà chia nhiều quần thể nhỏ Ví dụ quần thể người Châu Á chia thành quần thể nhỏ hơn: quần thể người Việt Nam, Thái Lan, Lào

Quần thể người Việt Nam chia thành quần thể nhỏ hơn: quần thể người Kinh, Tày, Nùng

Di truyền học quần thể nghiên cứu tính chất di truyền mức độ quần thể: bao gồm có tần số gen(alen), tần số KG, ảnh hưởng tác nhân lên quần thể đột biến, chọn lọc làm thay đổi tần số gen, tần số KG dẫn đến tiến hoá quần

1.2 Vốn gen

Là tỉ lệ alen khác gen quần thể Tần số tương đối alen tính tỉ lệ % số giao tử mang alen

1.4 Tần số kiểu gen

Là tỉ lệ loại KG quần thể

Tần số gen tần số KG đặc trưng cho quần thể 2 ĐỊNH LUẬT HARDY-WEINBERG

2.1 Nội dung định luật

Trong quần thể giao phối ngẫu nhiên, không chọn lọc, không đột biến, tần số alen tần số KG giữ định từ hệ sang hệ khác quần thể cân

2.2 Chứng minh định luật

Chứng minh định luật thơng qua ví dụ sau:

Trước hết phải giả định quần thể xét khơng có đột biến, khơng có chọn lọc, giao tử dù thuộc KG có sắc xuất tham gia thụ tinh, sức sống hợp tử có KG khác

Giả sử xét gen gồm alen quần thể: A, a, quần thể có 100 người với tỉ lệ phân bố KH sau:

4 cá thể AA: 12 cá thể Aa: cá thể aa = 25 cá thể  Tỉ lệ KG quần thể là: 0,16AA: 0,4 Aa: 0,36aa =1

Cơ thể có KG AA aa giảm phân cho loại giao tử A, a Cơ thể có KG Aa giảm phân cho hai loại giao tử A, a với tỉ lệ 50%A: 50% a Số alen A quần thể xuất phát là: 8+12=20

Số alen a quần thể xuất phát là: 18+12=30 Tần số tương đối alen A= 20/(20+30)=0,4 Tần số tương đối alen a= 30/(20+30)=0,6

Kiểu giao phối Xác suất Đời

AA Aa Aa

AAxAA 0,16x0,16 0,0256 -

-AAxAa 0,16x0,48 0,0384 0,0384

-AAxaa 0,16x0,36 - 0,0576

-AaxAA 0,48x0,16 0,0384 0,0384

-AaxAa 0,48x0,48 0,0576 0,1152 0,0576

Aaxaa 0,48x0,36 - 0,0864 0,0864

aaxAA 0,36x0,16 - 0,0576

-aaxAa 0,36x0,48 - 0,0864 0,0864

aaxaa 0,36x0,36 - - 0,1296

Tổng cộng 0,16 0,48 0,36

Như tần số tương đối kiểu gen hệ tần số tương đối kiểu gen tương ứng hệ cha mẹ  Như tần số KG tần số alen không thay đổi so với hệ ban đầu

Tương tự ta tính hệ tần số KG, tần số alen không thay đổi qua thể hệ

Như định luật Hardy-Weiberg chứng minh sử dụng tần số kiểu gen

Tổng quát: Với gen có alen: Gọi p tần số alen A q tần số alen a

Theo định luật Hardy- Weinberg cấu trúc di truyền quần thể trạng thái cân là: p2AA: 2pq Aa: q2aa=1

Khi cho quần thể ngẫu phối bất kì, để xét xem quần thể đạt trạng thái cân hay chưa phản ánh qua mối tương quan(với gen có alen):

p2.q2= ( 2

2 pq

)2

Cách tính tần số alen thông qua tần số kiểu gen: - Gọi tần số KG AA DD= p2

- Gọi tần số KG Aa H 2H= 2pq - Gọi tần số KG aa RR= q2

Gọi N tổng số cá thể quần thể N0: số cá thể có kiểu gen đồng hợp trội AA

N1: số cá thể có kiểu gen dị hợp Aa

N2: số cá thể có kiểu gen đồng hợp lặn aa

 D= N0/N; 2H= N1/N H =N1/2N;R= N2/N

Trong trình giảm phân hình thành giao tử toàn quần thể tạo 2N giao tử, số giao tử mang alen A 2N0+ N1, số giao tử mang alen a 2N2+

N1

Tần số alen pA= (2N0+ N1)/2N= 2N0/2N+ N1/N= D+H

Tần số alen qa = (2N2+ N1)/2N=2N2/2N+ N1/N= R+ H

Nếu lơcút gồm có alen A1, A2, A3 với tần số tương ứng p, q r

p+q+r=1 tần số KG trạng thái cân kết triển khai tam thức bậc là: (p+q+r)2 =1, tần số KG quần thể đạt trạng thái cân là:

p2A

1A1+ 2pq A1 A2 +2pr A1A3+q2 A2 A2 + 2qr A2 A3 +r2 A3 A3 =1

Công thức tổng quát để xác định trạng thái cân cho gen có n alen: kí hiệu A1, A2, A3… Am với tần số tương ứng p1, p2, p3, … Pm là:

(p1 + p2 + p3+…+ pm)2 = p12 A1A1+ p22 A2A2+ p32 A3A3+…+ pm2 AmAm + 2p1p2

A1A2+ 2p1p3 A1A3 + 2p2p3 A2A3+ …+ pm-1pm Am-1 Am

2.3 Ý nghĩa định luật Hardy- Weinberg

Về mặt lí luận: định luật phản ánh trạng thái cân di truyền quần thể giao phối Điều giải thích tự nhiên có quần thể giữ vững trạng thái ổn định thời gian dài

Vận dụng định luật Hardy- Weinberg tính tần số alen, tần số KG tần số KH quần thể:

Trường hợp 1: gen gồm có alen

Bài tập 1: Bệnh bạch tạng gen a chi phối, A lành Trong quần thể tỉ lệ người

bị bệnh bạch tạng là20000

Tính tần số tương đối alen, tần số kiểu gen tần số KH quần thể?

Bài giải:

-Theo ta có: a quy định bị bệnh bạch tạng, A lành

-Theo định luật Hardy- Weinberg, gọi tần số tương ứng với alen A, a lần lượt p, q cấu trúc di truyền quần thể là: (p + q)2 =1

p2AA+ 2pq Aa +q2 aa =1 Người bị bệnh bạch tạng có kiểu gen tần số q2 aa

Như vậy, q2 aa =20000

1

 q = 0,007; Lại có: p + q=1  p = 0,993

Tần số loại KG là:

AA = p2 = 0,993 x 0,993 = 0,986= 98,6%

Aa = 2pq= x 0,007 x 0,993= 0,01395 = 1/76= 1,395% aa = q2 = 0,007 x 0,007 = 0,00005 = 0,005%

Tần số loại KH là:

Người lành bệnh (AA, Aa) = 98,6% + 1,395% = 99,995% Người bị bệnh bạch tạng(aa)= 0,005%

Nếu hai người không thân thuộc họ hàng dị hợp tử( Aa) quần thể lấy họ có xác suất bị bệnh bạch tạng là: 1/76 x 1/41/20.000 Trong trường hợp bố mẹ đồng hợp tử lành lấy dị hợp tử khác sinh khơng bị bệnh Những người họ hàng thân thuộc người bệnh lấy khả mắc bệnh lớn 1/20.000 gen lặn a người dị hợp tử có điều kiện tổ hợp với

xác định có mặt nhóm máu M, N, MN; tần số nhóm máu N 21%

Xác định tần số tương đối alen, tần số KG tần số KH quần thể?

Trường hợp2: gen có alen

Bài tập: Tính trạng nhóm máu hệ nhóm máu ABO người gen I gồm có alen A, B, i tổ hợp với quy định Kết thống kê quần thể người xác định có mặt nhóm máu A, B, O, AB, tần số nhóm máu O 4% tần số nhóm máu AB 30% Giả thiết tần số alen A nhỏ alen B

Xác định tần số tương đối alen, tần số KG tần số KH quần thể?

Bài giải:

- Theo định luật Hardy- Weinberg, gọi tần số tương ứng với alen A, B, O p, q, r cấu trúc di truyền quần thể là: (p + q + r)2 =1 p2AA+

2pq AB +2pr Ai+q2 BB + 2qr Bi +r2 ii =1 Nhóm máu O có kiểu gen tần số là

r2 ii, nhóm máu AB có kiểu gen tần số 2pq AB

Như vậy, r2 ii = 4%= 0,04  r= 0,2; 2pq AB = 30% = 0,3  pq = 0,15

Vậy ta có:

p+ q +r =1 pq= 0,15 r= 0,2

Vì pA > qB  p= 0,3; q= 0,5 r= 0,2 Tần số loại KG là:

AA= p2= 0,3 x 0,3= 0,09= 9%.

Ai= 2pr = 2x 0,3x 0,2= 0,12= 12% BB= q2 = 0,5 x 0,5= 0,25= 25%.

ii = r2 = 0,2 x 0,2 =0,04 = 4%

Tần số loại KH:

Nhóm máu A (AA, Ai)= 9% +12% =21% Nhóm máu B (BB, Bi)= 25% +20% = 45% Nhóm máu AB (AB)= 30%

Nhóm máu O( ii)= 4%

2.4 Điều kiện nghiệm của định luật Hardy- Weinberg

- Sự bắt cặp cá thể tổ hợp loại giao tử quần thể hồn tồn ngẫu nhiên

- Kích thước quần thể phải lớn để tránh trường hợp quần thể phân bố không - Đột biến xảy với tần số nhỏ bỏ qua

- Khơng có xâm nhập quần thể khác

- Các cá thể có KG khác có sức sống độ hữu thụ nhau, khơng có chọn lọc

3 NGUYÊN NHÂN LÀM BIẾN ĐỔI TẦN SỐ GEN TRONG QUẦN THỂ 3.1 Sự di cư

Vì lí kinh tế chiến tranh mà có di cư lớn từ dân tộc sang dân tộc khác, từ địa phương sang địa phương khác Khi có di cư làm cho tần số gen thay đổi mạnh quần thể địa phương mang theo gen lạ gen có quần thể nhưng với tần số khác quần thể gốc

Nếu gen du nhập loại gen trung tính phương diện chọn lọc, khơng gây chết khơng cản trở sinh sản cân quần thể lặp lại hệ tiếp

3.2 Đột biến

Là biến đổi đột ngột, gián đoạn vật chất di truyền (đột biến gen, đột biến cấu trúc số lượng NST)

do đột biến cấu trúc số lượng NST làm thay đổi tần số gen ảnh hưởng tới khả sinh sản quần thể số đột biến gây chết - Đột biến gen: xảy với tần số nhỏ, phần lớn gen đột biến gen lặn nên tích luỹ quần thể Các gen đột biến tăng cường sau hệ làm tăng cường vốn gen quần thể gây áp lực đột biến làm thay đổi trạng thái cân quần thể

3.3 Kết hôn họ hàng

Là kết hôn người có họ hàng gần gũi (luật nhân gia đình Việt Nam cấm kết vịng đời)

Khi kết hôn họ hàng tạo điều kiện cho gen đột biến lặn có hại biểu với tần suất cao làm tăng tỉ lệ chết sơ sinh chết sớm, tăng tần số dị tật, bẩm sinh, thiểu trí tuệ

3.4 Chọn lọc

Là đào thải gen có hại, tích luỹ gen có lợi(trong đào thải chủ yếu)

Chọn lọc chống gen trội có hại (bệnh gen trội >4000 bệnh): gen trội có hại biểu thành KH dù trạng thái đồng hợp hay dị hợp nên gen thường bị loại trừ với tốc độ nhanh hệ Bệnh tái suất có đột biến loại(vẫn đột biến xảy với gen đó, đột biến trội xuất hiện, biểu KH chết) Bệnh thường biểu nặng, chết trước tuổi sinh sản

Chọn lọc chống gen lặn có hại: phát sinh tồn trạng thái di hợp tử, sau hệ nhân lên quần thể, tồn trạng thái đồng hợp gen lặn biểu thành KH

Chọn lọc giữ lại thể dị hợp:Ví dụ bệnh hồng cầu hình liềm đột biến gen trội Trong quần thể có dạng KG:

HbS HbS: bị bệnh nặng chết.

HbS Hbs: Bệnh nhẹ, có khả kháng cao với bệnh sốt rét.

Hbs Hbs: Hồng cầu bình thường, lành bệnh, khơng có khả năng

kháng bệnh sốt rét

Ví dụ: bố Rh+ , mẹ Rh- Rh+ Rh

Nếu Rh- khơng có vấn đề gì.

- Nếu Rh+ trình phát triển thai gây nguy hại cho thai.

Giả sử Rh+ bố có KG DD.

Rh- mẹ có kiểu gen dd

Bố DD x mẹ dd Con Dd

Như nguyên nhân làm biến đổi cấu trúc quần thể di cư làm biến đổi quần thể mạnh Còn đột biến gen lặn làm biến đổi cấu trúc quần thể

3.5 Vấn đề của người cha mẹ lớn tuổi

Người ta nhận xét thấy nhiều bệnh di truyền có mối quan hệ rõ đến tuổi cha mẹ, mà đặc biệt tuổi người mẹ Ví dụ hội chứng down

Kết thống kê sau:

Các bà mẹ 30 tuổi tần số vào khoảng 1/ 2500 đến 1/2000 Từ 30 đến 34 tuổi tần số là: 1/1200

Từ 35 đến 39 tuổi tần số là: 1/300 Từ 40 đến 45 tuổi tần số là: 1/100 Từ 45 tuổi trở lên tần số là: 1/50

Điều cần lưu ý thêm tần số bệnh down tăng bà mẹ trẻ(dưới 20 tuổi)

Nguyên nhân:

- Do bà mẹ tuổi cao trình giảm phân tạo trứng bị rối loạn, cặp NST 21 nhân đôi không phân li cực mà cực trình phân bào Kết hình thành giao tử mang NST 21, giao tử bị khuyết NST 21

BÀI 8

ĐỘT BIẾN NHIỄM SẮC THỂ VÀ CÁC BỆNH CÓ LIÊN QUAN MỤC TIÊU

1 Trình bày chế gây đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể Trình bày chế gây đột biến số lượng nhiễm sắc thể

3 Trình bày đặc điểm, chế phát sinh số bệnh đột biến cấu trúc số lượng nhiễm sắc thể người

NỘI DUNG

1 ĐỘT BIẾN CẤU TRÚC NHIỄM SẮC THỂ

Các đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể (NST) xảy phổ biến tự nhiên, có vai trị ngun liệu cho q trình tiến hóa

Đột biến NST xảy giai đoạn sau ADN nhân đơi Đột biến cấu trúc NST có dạng sau:

1.1 Mất đoạn

Là tượng NST bị đoạn không tâm động Đặc điểm:

- NST bị đoạn ngắn NST đồng dạng với

- Các gen nằm đoạn bị đi, alen đơn độc đoạn cịn lại NST tương đồng, gen ẩn đoạn biểu - Đoạn có tâm động khơng bị

Có dạng đột biến đoạn là:

- Mất đoạn đầu mút: đoạn bị nằm đầu mút NST

- Mật đoạn giữa: đoạn dạng phổ biến Đoạn bị nằm khoảng đầu mút tâm động

Hậu quả: đột biến đoạn NST thường gây chế giảm sức sống cho thể mang bệnh Có thể xảy tế bào soma tế bào sinh dục

1.2 Đảo đoạn

Là đứt đoạn hai chỗ, đoạn bị đứt quay 1800 gắn lại vị trí cũ.

Các NST đảo đoạn giữ đủ số gen, trật tự xếp gen bị thay đổi phần đảo đoạn

Có hai dạng đột biến đảo đoạn là: đảo đoạn tâm động đảo đoạn mang tâm động

Hậu quả:

- Chỉ làm thay đổi vị trí số gen NST nên gây ảnh hưởng tới sức sống - Về mặt tiến hóa: đảo đoạn làm tăng sai khác NST nịi thuộc lồi

1.3 Lặp đoạn

Là tượng đoạn NST nhân lên vài lần

Có hai dạng đột biến lặp đoạn: lặp đoạn chiều lặp đoạn ngược chiều Chú ý: trao đổi chéo không cân gây lặp đoạn NST đoạn NST Hậu quả:

- Làm thay đổi cường độ biểu hiện: tăng giảm VD: Giảm - lặp đoạn gây mắt ruồi giấm dẹp

Tăng - lặp đoạn đại mạch

- Đột biến lặp đoạn không gây hậu nặng nề đoạn, chí số đoạn tăng cịn có lợi cho tiến hóa Các gen ban đầu đảm bảo nhu cầu bình thường thể, gen tăng thêm không thiết tạo đột biến làm xuất kiểu hình làm thích ứng thể

1.4 Chuyển đoạn

Là tượng đoạn NST bị đứt chuyển đến gắn vị trí NST chuyển sang NST khác khơng tương đồng

Có hai dạng:

- Chuyển đoạn NST

 Chuyển đoạn không tương hỗ

 Chuyển đoạn hòa hợp tâm: xảy NST tâm cuối, hai NST bị đứt gần tâm trao đổi đoạn bị đứt cho nhau, kết tạo nên NST bất thường NST nhỏ bị tiêu biến Đây đột biến gây thay đổi cấu trúc NST số lượng NST

Hậu quả:

- Gây hậu nghiêm trọng không đoạn

- Khi NST đoạn trở nên không tương đồng, NST khó tiếp hợp nên khó tạo giao tử

- Hậu tùy thuộc kích thước đoạn chuyển tầm quan trọng locut đoạn chuyển

 Đột biến chuyển đoạn lớn thường gây chết khả sinh sản  Đột biến chuyển đoạn nhỏ thường gây ảnh hưởng tới sức sống thể sinh vật Ví dụ: chuối, đậu, lúa Nhờ đó: người ta chuyển gen mong muốn từ NST loài sang NST loài khác

1.5 Đột biến nhiễm sắc thể hai tâm

Hai NST bị đứt hai chỗ Hai chỗ bị đứt đi, hai đoạn lại nối lại với

Dạng gây biến đổi cấu trúc số lượng NST Gặp nạn nhân vụ hyrosima Nhật Bản

1.6 Cơ chế phát sinh đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể.

Tác nhân gây đột biến tác động trực tiếp vào NST làm NST bị đứt, gãy Đoạn bị đứt đi, quay 1800, chuyển sang vị trí khác NST đó,

có thể chuyển sang vị trí khác NST khác khơng tương đồng

Tác nhân tác động vào trình tiếp hợp NST gây đột biến cấu trúc NST 2 ĐỘT BIẾN SỐ LƯỢNG NHIỄM SẮC THỂ

Sự biến đổi số lượng NST xảy hay số cặp NST tạo nên thể dị bội toàn cặp NST tạo nên thể đa bội

2.1 Đột biến dị bợi thể

2.1.2 Khái niệm

Ví dụ: người 2n = 46 Có người 2n = 45 (2n-1) 2n = 47 (2n+1)

Là NST tăng giảm vài NST (trong thực tế thường tăng giảm NST)

Thể dị bội cá thể có số lượng NST tế bào tăng giảm vài NST VD: 2n+1: thể tam nhiễm

2n-1: thể đơn nhiễm

2n-2: thể khuyết nhiễm (mất hẳn cặp NST) 2n+2, 2n+3 thể đa nhiễm

2n+1+1: thừa hai NST cặp mà hai NST khác gọi thể tam nhiễm kép

2.1.2 Cơ chế phát sinh

Do cặp NST không phân ly giảm phân giao tử tạo giao tử bất thường n+1 Giao tử kết hợp với giao tử bình thường tạo thể dị bội thể

Có trường hợp n±1 X n±1 = 2n±2 xảy

Do cặp NST không phân li nguyên phân tế bào tạo thể khảm

- Nếu: không phân li xảy lần nguyên phân hợp tử tạo thể khảm: 2n+1/2n-1

 Sơ đồ:

Cứ tiếp tục nguyên phân thể người có hai dòng tế bào khảm nhau: 2n=47/2n=45

2n=46 2n=46

n=23 n=24 n=22

2n=47

2n=45 Giao t binh

thường

Tam nhi mê

n nhi m

Đơ ê

M t c p NST ô ă không phân ly

4

7 45

4

7 45 45

- Nếu: không phân ly xảy lần nguyên phân khác tạo thể khảm 2n+1/2n/2n-1

Ví dụ: thể khảm 47/45/46 người

Do kỳ sau kéo dài nguyên phân làm cho NST khơng bám vào dây tơ vô sắc, bị lạc lõng bị tiêu biến tế bào chất dẫn đến xuất dòng tế bào thiếu NST

2.2 Đợt biến đa bợi thể

Khơng gặp người, có gặp trường hợp quái thai, dị hình

2.2.1 Khái niệm

VD: cà chua 2n=20 3n=30 4n=40

Đột biến đa bội thể thượng NST tăng lên theo bội số n Thể đa bội cá thể có số lượng NST tế bào tăng lên theo bội số n

VD: 3n, 5n, 7n thể đa bội lẻ 4n, 6n, 8n thể đa bội chẵn

2.2.2 Cơ chế phát sinh

Do thoi vô sắc không tạo thành nguyên phân làm cho NST tự nhân đôi không phân ly hai cực tế bào tạo tế bào 4n

- Nếu không phân ly xảy lần nguyên phân hợp tử tạo thành tứ bội 4n

- Nếu không phân ly xảy lần nguyên phân tạo thể khảm 4n/2n

Do không phân ly tất cặp NST giảm phân tạo giao tử khơng bình thường 2n Giao tử kết hợp với giao tử bình thường n tạo giao tử đa bội

 Sơ đồ:

2.2.3 Đặc điểm

Gặp chủ yếu thực vật, gặp động vật Ở người gặp phơi dị hình

Tế bào thể đa bội có kích thước lớn nên quan sinh dưỡng thể đa bội to lớn

Chỉ đa bội chẵn sinh sản hữu tính Cịn thể đa bội lẻ nhân lên sinh sản vơ tính

Thể đa bội sinh trưởng, phát triển mạnh, khả chống chịu tốt

n n

n 4n

4 n

n 4n 4n

H p tơ

2

n 2n

n

n

n

2

n 2n

2

n 2n

4 n

3 MỘT SỐ BỆNH DO ĐỘT BIẾN NHIỄM SẮC THỂ Ở NGƯỜI 3.1 Bệnh down nhiễm sắc thể 21

- Tần suất chung: 1/700 trẻ sơ sinh, tỉ lệ nam : nữ Là bệnh hay gặp số bệnh đột biến NST

- Caryotyp:

 Dạng thuần: 47, XX (XY), +21 Chiếm khoảng 92% số bệnh nhân down

 Thể khảm: 45, XX (XY)/47, XX (XY), +21 Chiếm khoảng 3%

46, XX (XY)/45, XX (XY)/ 47, XX (XY), +21 - Biểu lâm sàng:

 Đầu nhỏ, ngắn, mặt tròn, gốc mũi tẹt, khe mắt xếch, lưỡi to dày thường thè ngồi làm cho miệng khơng đóng kín (miệng mở to)

 Tai nhỏ, có biến dạng, vị trí thấp  Cổ ngắn, gáy phẳng rộng

 Bàn tay rộng, ngón ngắn

 Chậm phát triển trí tuệ, số IQ trung bình 30-50  Thường có dị tật tim hệ tiêu hóa

 Nếp vân da bàn tay: có nếp ngang lịng bàn tay, gặp hai bàn tay

- Cơ chế di truyền: cặp NST số 21 không phân ly trình nguyên phân giảm phân

- Tiên lượng:

 Phần lớn chết từ lúc cịn nhỏ

 Một số trường hợp sống tới lúc trưởng thành

 Một số nữ có khả sinh truyền bệnh cho Nam bị bệnh bị vô sinh

- Tần suất chung: 1/700 trẻ sơ sinh, tỉ lệ nam : nữ Là bệnh hay gặp số bệnh đột biến NST

- Caryotyp: 46, XX (XY), t(14,21) Chiếm 5% - Biểu lâm sàng: tương tự down NST 21

- Cơ chế di truyền: chuyển đoạn hòa hợp tâm NST số 21 với NST nhóm D (13-15) nhóm G (21-22), hình thành nên NST bất thường

- Nguyên nhân bị bệnh down:

 Tác nhân mơi trường: tia phóng xạ, hóa chất, sốc nhiệt  Độ tuổi mẹ, bố sinh đóng vai trị quan trọng

+ Mẹ 20-29 tuổi: tần số sinh thể ba nhiễm NST 21 1/2000 + Mẹ 30-34 tuổi: tần số sinh thể ba nhiễm NST 21 1/1200 + Mẹ 35-39 tuổi: tần số sinh thể ba nhiễm NST 21 1/300 + Mẹ 40-44 tuổi: tần số sinh thể ba nhiễm NST 21 1/100 + Mẹ 45 tuổi: tần số sinh thể ba nhiễm NST 21 1/50

+ Số phụ nữ trẻ sinh bị down nhiều số phụ nữ độ tuổi 20-29 - Chẩn đốn phịng bệnh:

 Chẩn đoán:

+ Dựa vào biểu lâm sàng + Xét nghiệm di truyền tế bào học

 Phịng bệnh: bệnh down chưa có khả chữa được, chẩn đốn trước sinh biện pháp nhằm hạn chế sinh đứa trẻ mắc bệnh

 Đối tượng cần chẩn đoán trước sinh:

+ Tuổi cặp vợ chồng, tuổi vợ (>35)

+ Các cặp vợ chồng có tiền sử xảy thai liên tiếp đẻ dị tật

+ Vợ chồng người tiếp xúc thường xuyên với hóa chất độc hại, chất phóng xạ

- Caryotyp: có dạng

 Dạng thuần: 47, XX (XY), +18 chiếm 80%  Dạng khảm: 45, XX (XY)/47, XX (XY), + 18

46, XX (XY)/45, XX (XY)/47, XX (XY), +18 Chiếm 10%

- Biểu lâm sàng:

 Trán hẹp, sọ dài to Tai thấp, xương hàm nhỏ, miệng nhỏ, khe mắt hẹp Bàn tay đặc biệt: ngón ngón nhẫn quặp vào lịng bàn tay, ngón út ngón trỏ xếp lên Bàn chân vẹo, trí tuệ chậm phát triển

- Cơ chế di truyền: cặp NST không phân ly trình nguyên phân giảm phân

- Tiên lượng: xấu, thường chết sau đẻ, sống vòng 10 tuần

- Nguyên nhân bị bệnh:

 Tác nhân gây đột biến  Tuổi sinh bố mẹ

- Chẩn đoán: dựa vào biểu lâm sàng xét nghiệm di truyền tế bào học - Phịng bệnh: chưa tìm cách chữa bệnh Phịng bệnh cách chẩn đốn trước sinh nhằm khơng sinh đứa trẻ bị bệnh

3.4 Hội chứng ba nhiễm sắc thể số 13 (Hội chứng Patau)

- Tần suất: 1/5000-1/10000 trẻ sơ sinh Nữ bị bệnh nhiều nam - Caryotyp: có ba dạng

 Dạng thuần: 47, XX (XY), +13 Chiếm 80%

 Dạng khảm: 45, XX (XY)/47, XX (XY), +13 Chiếm gần 20% 46, XX (XY)/45, XX (XY)/47, XX (XY), +13 - Biểu lâm sàng:

 Dị tật tim, ống tiêu hóa  Trí tuệ phát triển

- Cơ chế di truyền: cặp NST số 13 không phân li trình nguyên phân giảm phân

- Tiên lượng:

 Rất xấu, khoảng 80% trẻ có bệnh chết năm đầu

 Trong trường hợp khảm, biểu lâm sàng nhẹ sống lâu

- Nguyên nhân:

 Tác nhân gây đột biến: tia phóng xạ, hóa chất độc hại  Tuổi sinh bố mẹ

- Chẩn đốn phịng bệnh:  Chẩn đốn:

+ Dựa vào biểu lâm sàng

+ Dựa vào kết xét nghiệm di truyền tế bào

 Phịng bệnh: chẩn đốn trước kh sinh để khơng sinh đứa trẻ bị bệnh 3.5 Hội chứng XXY (Hội chứng Klinefelter).

- Tần suất chung: 1/1000 trẻ sơ sinh nam - Caryotyp: Có hai dạng

 Dạng thuần: 47, XXY chiếm 80%  Dạng khảm: 47, XXY / 45 OY

47, XXY / 45, OY / 46 XY - Biểu lâm sàng:

 Trước giai đoạn dậy khó phát

- Cơ chế di truyền: cặp nhiễm sắc thể giới tính khơng phân ly q trình phân chia nguyên nhiễm giảm nhiễm

- Tiên lượng: thường vơ sinh khó có 3.6 Hợi chứng Turner

- Tần suất chung: 1/3000 trẻ sơ sinh nữ - Caryotyp: Có hai dạng

 Dạng thuần: 45, OX chiếm 55%  Dạng khảm: 47, XXX / 45, OX - Biểu lâm sàng:

 Trước tuổi dậy thì: người thấp lùn, cẳng tay cong ra, ngắn ngón, thừa da gáy

 Tuổi dậy thì: tuyến vú tuyến sinh dục khơng phát triển, tử cung nhỏ, đơi có tượng nam hóa, khơng có kinh Trí tuệ phát triển bình thường Nếp vân da có số dấu hiệu bất thường

- Tiên lượng: người bệnh có tuổi thọ bình thường 3.7 Hợi chứng XXX (hợi chứng q nữ).

- Tần suất: khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh gái - Caryotyp: có hai dạng

 Dạng thuần: 47, XXX

 Dạng khảm: 47, XYY / 45, XO

46, XY / 45, XO / 47, XYY - Biểu lâm sàng:

 Cơ thể thường lớn, khơng có biểu hình thái đặc biệt Nội tiết khơng có thay đổi khác thường, có trường hợp sinh dục phát triển, tinh hoàn lạc chỗ, tật lỗ đái lệch

BÀI 10

KỸ THUẬT DI TRUYỀN ỨNG DỤNG TRONG Y HỌC MỤC TIÊU

1 Nắm bước cần phải tiến hành tách chiết ADN xác định trình tự nucleotit ADN

2 Nêu đặc điểm ứng dụng enzim cắt

3 Nêu bước phương pháp Southezn blot ứng dụng phương pháp

4 Phương pháp PCR ứng dụng phương pháp NỘI DUNG

1 KỸ THUẬT TÁCH CHIẾT ADN TỪ CÁC MẪU VẬT

Mọi nghiên cứu ứng dụng sinh học phân tử việc thu nhận lượng ADN đủ tinh để tiến hành thí nghiệm Mối quan tâm hàng đầu kỹ thuật tách chiết ADN phải thu nhập phân tử trạng thái nguyên vẹn tối đa không bị phân hủy tác nhân học (phân tử bị gãy nghiền lắc mạnh) hay hóa học (Phân tử bị thủy phân enzim) ADN cần tách chiết điều kiện nhiệt độ thấp để ức chế hoạt động enzim nội bào thao tác cần phải tránh tác nhân học hay hóa học mạnh làm đứt gãy phân tử

Phương pháp tách chiết ADN gồm ba bước bản:

Bước 1: Phá màng tế bào màng nhân (tế bào eucazyđe) Thông thường người ta nghiền tế bào mô hỗn hợp chất tẩy (Sazcosy) Prôtenase Hỗn hợp phá vỡ màng tế bào màng nhân, giải phóng ADN đồng thời phân hủy prôtêin liên kết với ADN

Bước 2: Loại bỏ thành phần không mong muốn mẫu, chủ yếu prôtêin

Protein bị biến tinh khơng cịn hịa tan pha nước có chứa ADN sau li tâm tạo thành lớp nằm pha nước pha phenol: chloforan pha nước có chứa ADN thu nhận lại

Bước 3: Tủa ADN

Mục đích việc tủa nhằm thu nhận ADN dạng cô đặc, mặt nhằm bảo vệ ADN khỏi phân hủy enzyme, mặt khác để hòa tan dung dịch theo nồng độ mong muốn Hai cách tủa thông thường là:

- Tủa ethanol (ethyli alcohol), việc tủa thực mơi trường có lực ion cao (nồng độ muối cao), nồng độ ethanol cao, nhiệt độ thấp tạo thuận lợi cho việc tủa Hầu toàn ADN tủa điều kiện nêu

- Tủa isopropanol, điểm khác biệt so với cách khơng cần diện muối Các ADN có trọng lượng phân tử thấp khơng bị tủa, loại chúng isoprơpanol

Trong hai cách treen, ADN thu nhận lại li tâm Sau đó, cặn tủa phải rửa trắng ethanol 170% để loại bỏ muối, loại dấu vết isoprơpanolconf dính lại mẫu

2 PHƯƠNG PHÁP ĐIỆN DI ADN

Phương pháp sử dụng phân tích định tính, định lượng lẫn việc thu nhận mẫu ADN

Nguyên tắc phương pháp điện di dựa vào đặc tính cấu trúc ADN đại phân tử tích điện âm đồng khắp bề mặt nên chịu tác động điện trường, chúng di chuyển cực dương điện trường Tính linh động phân tử phụ thuộc vào hai tiêu: Khối lượng phân tử nồng độ chất cấu thành gel (bản thạch) Hai loại gel sử dụng nghiên cứu ADN gen polyacrylamiđe gelagarose Loại gel thông dụng loại agarose đổ giá thể nằm ngang điện di đưa thực theo phương nằm ngang Sau điện di, gel chiếu sáng tia tử ngoại (λ = 300 mm), ADN hình dạng vạch đỏ cam

thì phân tử ADN phải tự định hướng lại Thời gian cần cho việc tự định hướng lại tùy thuộc vào kích thước phân tử, phân tử dài thời gian tự định hướng lại lớn khiến cho di chuyển chậm phân tử kích thước nhỏ

3 CÁC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH TRÌNH TỰ CÁC NUCLEOTIT CỦA ADN

3.1 Phương pháp hóa học của Maxim Bilbert

Phương pháp dựa vào thủy phân phân tử ADN phương pháp hóa học Trước hết phân tử ADN đánh dấu 32p đầu Sau dùng xử lý hóa học chuyên biệt có khả làm biến đổi đặc trưng loại nucleotit cắt phân tử ADN nucleotit đó, tạo thành phân tử đoạn có kích thước khác Cuối phân đoạn phân tách qua điện di để xác định trình tự nucleotit

3.2 Phương pháp enzim học của Sangez

Dựa vào tổng hợp mạch bổ xung cho trình tự cần xác định nhờ enzim ADN polimeraze Với việc sử dụng thêm đideoxynucleotiđe vứu nucleotit thông thường, kết tổng hợp hình thành tập hợp nhiều đoạn ADN có kích thước khác Cuối phân tích đoạn qua điện di để xác định trình tự nucleotit

3.3 Xác định trình tự bằng máy tự động

Trong kỹ thuật này, nghĩa khơng đánh dấu đồng vị phóng xạ mà hóa chất - fluochrome Mỗi loại đideoxynucleotiđe đánh dấu fluochrome có màu khác Như tất đoạn chấm dứt loại đideoxynucleotiđe cho màu Sau điện di kết đưa qua hệ thống vi tính

4 ĐẶC ĐIỂM CỦA ENZIM CẮT (RE) VÀ ỨNG DỤNG 4.1 Đặc điểm của enzim cắt (Rectriction enzime)

RE enzim có khả nhận biết cắt đứt đoạn AN nucleotit xác định, RE có đặc điểm khác nhau:

Đối với số RE, trình tự nhận biết khơng có tính chun mơn tuyệt đối -một số nucleotít trình tự thay nucleotít khác

VD: GGGXXX

Vị trí thứ 4(X) A T - RE có hai kiểu cắt

 Cắt tạo đầu bằng: Một số RE cắt hai mạch ADN điểm Sau cắt hai đầu khả tự kết hợp trở lại Để nối chúng phải dùng enzime ligaze

VD:

5' GG XX 3' 3' XX GG 5'

Vị trí cắt

 Cắt tạo đầu so le hay đầu dính: số RE, vị trí cắt lệch hai mạch Trong trường hợp đầu dính bổ sung bắt cặp trở lại Đặc tính sử dụng nhiều tái tổ hợp di truyền, hai phân tử ADN có nguồn gốc khác cắt RE có khả kết hợp thành thơng qua đầu

VD:

5' G AATT X 3' 3' X TTAA G 5'

- Mỗi RE hoạt động tối ưu điều kiện phản ứng xác định, mặt dung dịch điện Các dung dịch điện dùng cho phản ứng RE thường khác nồng độ NaCl

- RE giữ hoạt tính dung dịch điện chứa 50% glycrol luôn bảo quản 200C Khi sử dụng lấy RE vào phút chót sau đã

cho đủ thành phần khác

4.2 Ứng dụng của RE

Việc sử dụng RE có ý nghĩa định phát triển sinh học phân tử encaryota Chúng cho phép cắt nhỏ gen khổng lồ sinh vật encaryota Các RE chủ yếu sử dụng phương pháp tạo dòng với mục đích thu nhận trình tự xác định kỹ thuật cấy gen Ngồi RE cịn dùng vào việc lập đồ giới hạn, vào việc phân tích so sánh gen loại khác 5 PHƯƠNG PHÁP SOUTHERN BLOT

Là ba phương pháp sử dụng rộng rãi kiểu lai phân tử pha rắn

Phương pháp sử dụng để định vị trình tự đặc biệt ADN gen, hay ADN kích thước nhỏ ADN plasmit, phage

Cơ sở Phương pháp kỹ thuật chuyển (transfer) ADN từ gellen màng lai Southern mô tả năm 1975

Phương pháp Southern blot gồm bước sau:

- ADN gen cắt thành đoạn kích thước khác hay nhiều enzime cắt (RE) Các đoạn phân tách dựa vào kích thước qua điện di gel agarose

- ADN làm biến tính (biến thành hai mạch đơn) gel chuyển lên màng lai Trong trình chuyển, vị trí đoạn giữ nguyên

- ADN cố định màng đem lai với mẫu dò có đánh dấu phóng xạ Sau q trình lai người ta rửa màng lai để loại bỏ mẫu dò không bắt cặp chuyên biệt với ADN cố định màng

- Cuối người ta dùng kỹ thuật phóng xạ tự ghi để định vị phân tử lai Trong kỹ thuật này, người ta đặt phím nhạy cảm với tia xạ áp sát vào màng lai Các phân tử lai tác động lên phím kết thể phím

Phương pháp Southern blot ứng dụng để: - Lập đồ giới hạn gen

- Phát đột biến đoạn, đột biến điểm hay tái tổ hợp gen chúng làm thay đổi đồ giới hạn

6 TẠO DÒNG ADN (CLON HÓA ADN) VÀ ỨNG DỤNG 6.1 Các vector

Vector ADN thường có dạng vịng để chuyển đoạn ADN tế bào cho sang tế bào nhân Vector chủ yếu sử dụng phương pháp tạo dòng, phương pháp chuyển gen Vector phải có đặc tính giúp cho dễ xâm nhập vào tế bào, phải có khả tự chép tích cực tế bào chủ, không phụ thuộc chép gen tế bào chủ, đồng thời cho phép phát dễ dàng tế bào vi khuẩn có chứa chúng Đặc biệt Vector phải có khả tiếp nhận tốt đoạn ADN lạ

Có nhiều loại vector:

- Plasmít: phân tử ADN dạng vịng trần có tế bào chất vi khuẩn Sự chép Plasmít khơng phụ thuộc chép NST vi khuẩn Mỗi vi khuẩn chứa hàng trăm Plamít

- Phage (thực khuẩn thể) virút xâm nhiễm làm phân giải vi khuẩn Phage tiếp nhận trình tự ADN lớn

Các loại Vector khác nhau: cosmít, NST nhân tạo nấm men có mục đích sử dụng đặc biệt, thường có khả gắn đoạn ADN có kích thước lớn 6.2 Sự tạo dòng

Phương pháp tạo dịng nhằm mục đích thu nhận lượng lớn trình tự ADN xác định

Các bước phương pháp bao gồm:

6.2.1 Chọn và xử lý Vector

Việc chọn vector phụ thuộc nhiều yếu tố: Kích thước đoạn ADN muốn tạo dịng, mục đích tạo dịng Trước hết, vector cắt vị trí xác định enzime giới hạn Sau đó, hai đầu chỗ cắt xử lý để chúng nối lại; vector trở lại dạng vịng ban đầu hai đầu chỗ cắt nối với trình tự ADN lạ

Cần chọn lọc sơ khai đoạn ADN có kích thước gần tương ứng với loại vector chọn Sau hai đầu ADN cần xử lý cho phù hợp với hai đầu chỗ cắt vector

6.2.3 Tạo vector tái tổ hợp từ hai thành phần với sự tham gia của enzime nối (ligase) Vector tái tở hợp sau sẽ được tinh sạch qua tách chiết và tủa. 6.2.4 Chuyển vector tái tổ hợp vào tế bào chủ

Công đoạn nhằm mục đích sử dụng máy tế bào chủ để chép vector tái tổ hợp thành số lượng lớn Loại tế bào chủ thơng dụng vi khuẩn E.Coli thao tác dễ dàng, tốn lại sinh sản nhanh

6.2.5 Ứng dụng của sự tạo dòng

Tạo nhiều chủng vi khuẩn có khả sản xuất quy mô công nghiệp với nhiều loại sản phẩm sinh học axít amin, prơtêin, vitamin, hoocmơn, kháng sinh

VD: Chuyển gen mã hóa insulin người vào vi khuẩn E.Coli, nhờ giá thành insulin để chữa bệnh đái tháo đường rẻ nhiều lần

Cho phép chuyển gen cá sinh vật khác

VD: Chuyển gen kháng thuốc diệt cỏ từ loại thuốc cảnh vào đậu tương

7 PHƯƠNG PHÁP PCR (POLIMERAZA CHAIN REACTION) Phản ứng tổng hợp dây chuyền nhờ polimeraza

7.1 Nguyên tắc của phương pháp PCR

Phương pháp PCR Karl Mulbi phát minh năm 1985 Thực chất phương pháp tạo dịng invitrơ, khơng cần diện tế bào Phương pháp dựa nguyên tắc sau:

một trình tự ADN xác định ta phải có thơng tin tối thiểu trình tự đủ để tạo mồi bổ xung chuyên biệt, mồi gồm mồi xuôi mồi ngược 7.2 Các bước tiến hành của phương pháp PCR

Bước 1: Biến tính phân tử ADN

Trong dung dịch phản ứng bao gồm thành phần cần thiết cho chép, phân tử ADN bị biến tính nhiệt độ cao thường 940C - 950C vòng

30 giây - phút để tách rời hai mạch ADN

Bước 2: Nhiệt độ hạ thấp cho phép mồi bắt cặp với khuẩn (400C - 700C

và kéo dài 30 giây - phút)

Bước 3: Nhiệt độ tăng lên đến 720C giúp cho ADN polimeraze tổng hợp

mạch kể mồi bắt cặp cách kéo dài

Mỗi chu kỳ gồm ba bước lặp lặp lại nhiều lần lần lại làm tăng gấp đôi lượng mẫu lần trước

Đây khuyếch đại theo cấp số nhân Theo tính tốn sau 30 chu kỳ khuyếch đại 106 so với số lượng mẫu ban đầu.

Như nhờ phương pháp PCR mà thu nhận số lượng lớn trình tự xác định

7.3 Các ứng dụng chủ yếu của phương pháp PCR

- Sản xuấ nhanh lượng lớn mẫu dò đánh dấu thực phản ứng với cặp mồi chuyên biệt nucleotít đánh dấu phương pháp lai phân tử

3'

5' 3'

5'

3'

3' 5' 5'

Bươc

Bươc2

- Khuyếch đại số lượng ARN cho phép nghiên cứu mARN tồn với hàm lượng thấp, phát phương pháp khác - Kết hợp nhiều phương pháp khác để xác định trình tự nucleotít, để tạo đột biến định hướng

BÀI 11

BẤT THƯỜNG BẨM SINH MỤC TIÊU

1 Trình bày định nghĩa bất thường bẩm sinh Phân loại bất thường bẩm sinh

3 Giải thích nguyên nhân, chế phát sinh bất thường bẩm sinh NỘI DUNG

1 ĐỊNH NGHĨA

Bất thường bẩm sinh bất thường mức độ thể, tế bào phân tử Chúng biểu sinh giai đoạn muộn có nguyên nhân từ trước sinh

2 PHÂN LOẠI BẤT THƯỜNG BẨM SINH

2.1 Phân loại theoo mức độ trầm trọng của bất thường bẩm sinh Có hai loại:

- Loại nặng: bất thường có ảnh hưởng đến khả lao động, học tập, cư xử, ảnh hưởng đến tuổi thọ cá thể Ví dụ: bệnh tim bẩm sinh, sứt mơi hở hàm ếch, chậm trí tuệ, tâm thần phân liệt

- Loại nhẹ: Là bất thường không ảnh hưởng đến khả lao động, học tập, không ảnh hưởng tới tuổi thọ cá thể Ví dụ: nốt ruồi, bớt da

2.2 Phân loại theo biểu của quan Có hai loại:

- Đơn khuyết tật: Là loại khuyết tật có quan phận thể Ví dụ: Tật dính ngón, thừa thiếu ngón

- Đa khuyết tật: Là trường hợp thể có từ quan, phận trở lên có khuyết tật Ví dụ: Hội chứng Đao: đầu tròn nhỏ, trán hẹp, lưỡi dày, mắt cách xa nhau, chậm trí tuệ, dị tật tim, ống tiêu hóa

2.3 Phân loại theo thể Có hai loại

- Dị tật đa thân: Là loại di tật hai hay nhiều thể dính vào Ví dụ: hai thể dính phần hơng, có hai ống tiêu hóa riêng, quan sinh dục riêng có ba chân

2.4 Phân loại theo tính chất gia đình Có hai loại

- Có tính chất gia đình: Nhiều hệ gia đình bị mắc bệnh bất thường bẩm sinh hệ có nhiều cá thể bị mắc bất thường bẩm sinh Ví dụ: Tật dính ngón, tật câm điếc bẩm sinh - Khơng có tính chất gia đình: Trong gia hệ thấy có người thấy có bất thường bẩm sinh

2.5 Phân loại biểu của bất thường bẩm sinh

- Bất thường hình thái bẩm sinh: Là bất thường quan sát được, bất thường có trước sinh (cịn gọi dị dạng bẩm sinh)

- Bệnh di truyền: Là bất thường chức năng, có nguyên nhân từ trước sinh, bệnh có biểu sinh hay biểu muộn Bệnh biểu có hay khơng có dị dạng kèm theo

 Bệnh miễn dịch: Là bệnh hệ thống miễn dịch bệnh có liên quan đến kháng nguyên, kháng thể có tính chất di truyền

 Bệnh hình thành khối u có tính di truyền: Các khối u lành tính ( u xơ) hay ác tính (ung thư) U xuất trước hay sau sinh, có nguyên nhân di truyền trước sinh

 Chậm trí tuệ: Là loại bệnh di truyền đa nhân tố, thường có kèm rối loạn hành vi, cách cư xử

3 NGUYÊN NHÂN PHÁT SINH BẤT THƯỜNG BẨM SINH Có loại:

- Bất thường rối loạn vật chất di truyền bố mẹ

- Bất thường tác động mơi trường vào q trình phát triển phơi thai - Bất thường phôi thai thể mẹ khoog bình thường

Nếu bất thường có sẵn thể bố mẹ xuất bất thường có tính chất di truyền

Nếu đột biến phát sinh rình phát sinh giao tử bố mẹ xuất bất thường khơng có tính chất gia đình

Các bất thường có sẵn thể bố mẹ:

- Do bố mẹ mang NST bị đột biến: NST chuyển, NST bị đoạn bố mẹ biểu bệnh chưa biểu bệnh, truyền NST bất thường cho biểu bất thường

Ví dụ: Bố, mẹ mang NST chuyển đoạn 14/21; 21/22 (21/21) sinh mắc hội chứng Down

- Do bố mẹ mang gen đột biến, gen đột biến nằm NST thường NST giới tính Bệnh biểu bố mẹ khơng

Ví dụ: Bố mẹ mang gen truyền cho bệnh hồng cầu hình liềm, bệnh bạch tạng phenylxeton niệu, Hemophili A, Hemophili B

Đột biến phát sinh trình phát sinh giao tử bố mẹ

- Đột biến NST tạo giao tử bất thường Các giao tử thụ tinh tạo thể bất thường

Ví dụ:

24 21,21 + 23 21 47 21,21,21 Down G.tử bất thường G.tử bình thường Hợp tử bình thường

- Đột biến gen tạo giao tử bất thường Các giao tử bất thường thụ tinh tạo bệnh di truyền (bất thường)

3.2 Bất thường tác nhân môi trường ảnh hưởng tới giai đoạn phát triển phôi thai

chi, mắt, miệng mặt Một số dược phẩm có khả gây đột biến, gây bất thường bẩm sinh như:

 Quinin: Gây điếc bẩm sinh

 Thalidomit (chất giảm đau): gây thiếu chi toàn hay phần

 Một số thuốc an thần, chống co giật (Pherobacbita, Trimethadion, Diphenylhydantoin) gây dị tật bẩm sinh, tật não nhỏ

 Do tác nhân sinh vật nhiễm khuẩn, virút, kí sinh trùng:

+ Xoắn khuẩn giang mai, gây dị tật bẩm sinh nứt vòm miệng, thiểu tâm thần, điếc bẩm sinh

+ Virut Rubeon gây dị tật mắt (Đục nhân mắt, Tật mắt nhỏ), dị tật tim, não

+ Ký sinh trùng Toxo plasma gây não nhỏ, mắt nhỏ,chậm trí tuệ

 Do tác động học: Chấn thương thai, chấn thương ca mổ đẻ nguyên nhân gây bệnh bất thường

3.3 Bất thường bẩm sinh thể mẹ không bình thường

Các chất chuyển hóa thể mẹ khơng bình thường có ngun nhân gây bất thương phơi thai Ví dụ mẹ bị đái tháo đường có sức đề kháng nên thai mắc số bệnh chuyển hóa

4 CƠ CHẾ PHÁT SINH BẤT THƯỜNG BẨM SINH

4.1 Do tác động của tác nhân gây đột biến, gây quái thai gây ung thư Các tác nhân gây tác động:

- Rối loạn cấu trúc vật liệu di truyền - Rối loạn trình phân bào

- Gây chết tế bào có định hướng (gây chết tế bào có nhạy cảm với tác nhân, không gây chết loại tế bào khác)

Tác động gây chết tế bào có định hướng làm cho số mơ, quan khơng hình thành hình thành khơng hồn chỉnh, kết cuối tạo quái thai Nếu chất gây chết tế bào có định hướng có khả gây qi thai không gây đột biến hay ung thư

Tuy nhiên, việc xuất bất thường bẩm sinh phụ thuộc vào khả tự sửa chữa tế bào thể bị tác động

- Ở mức độ phân tử, có sai sót đặt nhầm Bazonito q trình nhân đơi ADN enzim cắt Bazonito đặt nhầm thay vào Bazonito

- Ở mức độ tế bào, NST bị đứt, gãy phần lớn tự hàn gắn lại Các tế bào có đột biến thường có khả sống sót dần bị chết tế bào bình thường phát triển thay

- Ở mức độ thể, từ hợp tử hình thành đến đời trải qua nhiều giai đoạn, thời điểm, giai đoạn, hợp tử, phôi, thai, bất thường bị chết

4.2 Do bất thường cảm ứng phôi

Khơng có loại tổ chức tố tố chức tố khơng có nơi tác động, thường dẫn đến sị tật khuyeets, thiếu quan tương ứng Ví dụ: tật thiếu ngón, tật mắt

Nơi nhận tổ chức tố bị phân chia: với mơ lại có phần nhạy cảm với tổ chức tố riêng phát triển tách biệt tạo tật thừa số quan Ví dụ: tật thừa ngón

Tổ chức tố tác động vào nơi khác thường dẫn đến lạc chỗ Ví dụ: tinh hồn lạc chỗ, đảo phụ tạng

Nhiều tổ chức tố tác động sát nhập tạo tật dính ngón

Tác động hỗn loạn tổ chức tố thường tạo quan có cấu tạo khơng hồn chỉnh Ví dụ: u qi cấu tạo đám tóc lẫn với da xương 5 CÁC GIAI ĐOẠN PHÁT SINH DỊ TẬT BẨM SINH

5.1 Giai đoạn tạo giao tử

trùng bất thường chiếm tỷ lệ tới 70%) Các giao tử bất thường thường khơng có khả thụ tinh, tỷ lệ bất thường bẩm sinh không cao 5.2 Giai đoạn tiền phơi

Gồm có giai đoạn tạo hợp tử giai đoạn phân cắt Giai đoạn tạo hợp tử:

- Hợp tử hình thành tồn giai đoạn ngắn, đột biến xuất lúc hình thành hợp tử Hiện tượng hợp tử chết sớm thường giao tử bất thường gây nên

Giao tử phân cắt:

- Ở giai đoạn này, tế bào phơi cịn chưa biệt hóa Các tác động tác nhân môi trường thường dẫn tới hai khả năng:

 Gây số hay nhiều phơi bịa bị tổn thương chết, số cịn lại có khả phát triển thay thế, kết phơi phát triển bình thường

 Một số phôi bào bị tác động nhẹ tồn bên cạnh phơi bào bình thường khác tạo thể khảm

5.3 Giai đoạn phôi

Bắt đầu từ tuần thứ hai đến tuần thứ tám đầu tuần thứ chín Đây giai đoạn tạo mầm quan Những tác nhân bất lợi tác động vào giai đoạn tạo bất thường hình thái

5.4 Giai đoạn thai

Bắt đầu từ tuần thứ chín đến cuối tuần thứ bốn mươi Đây giai đoạn phát triển quan Những tác nhân bất lợi tác động vào giai đoạn tạo bất thường chức năng, bị tác động mạnh thường dẫn tới thai chết lưu Tuy nhiên vào giai đoạn số quan tiểu não, vỏ não, hệ sinh dục cịn biệt hóa Vì giai đoạn này, dị tật quan cịn xuất

5.5 Giai đoạn sơ sinh

BÀI 12

TƯ VẤN DI TRUYỀN Y HỌC MỤC TIÊU

1 Hiểu mục đích tư vấn di truyền

2 Nắm phương hướng điều trị phòng bệnh di truyền NỘI DUNG

1 TƯ VẤN DI TRUYỀN

Tư vấn di truyền y học (hay gọi hội chuẩn di truyền y học) ngành chẩn đốn, cung cấp thơng tin tiên đốn cho lời khuyên khả mắc bệnh di truyền đời cặp vợ chồng mà thân họ số người dòng họ mắc bệnh ấy, với mục đích để họ tự định vấn đề như: có nên sinh hay khơng? đề phịng, điều trị hạn chế hậu cho nào?

1.1 Yêu cầu của tư vấn di truyền

Để tư vấn di truyền tiến hành có kết cần phải: - Cung cấp thơng tin xác

- Chẩn đốn trả lời câu hỏi đặt liên quan đến biểu bệnh di truyền cụ thể, phải qua theo dõi phả hệ người bệnh, xác minh bệnh di truyền kiểu hình (phenocopy) Nếu bệnh di truyền đột biến trội hay lặn, có liên kết với giới tính hay khơng? tần số biểu nào?

Các nhà tư vấn di truyền y học bao gồm chuyên gia nhiều lĩnh vực: di truyền học, y học, xã hội học, vật lý, hóa học lĩnh vực khác có liên quan, có hiểu biết di truyền người đào tạo mặt tư vấn di truyền

1.2 Mục đích của tư vấn di truyền

- Giải thích nguyên nhân, chế bệnh, tật di truyền

- Giúp cho cặp vợ chồng đến xin tư vấn di truyền có định là: có sinh tiếp hay khơng? Nếu sinh tiếp phải làm đẻ tránh cho đời đứa trẻ tật nguyền?

- Tư vấn cho tổ chức xã hội việc tổ chức, giúp đỡ trẻ khuyết tật để trở thành người hữu ích cho xã hội

Việc phổ biến kiến thức di truyền có vai trị to lớn tương lai Hiện nay, nhiều nước giới thành lập trung tâm tư vấn di truyền y học để giúp đỡ cặp vợ chồng trước định có tham khảo lời khuyên di truyền nhà tư vấn di truyền y học

1.3 Đối tượng của tư vấn di truyền y học

- Những cặp vợ chồng có bị tật nguyền di truyền

- Các nam nữ niên trước kết mà hai gia đình có người mắc bệnh di truyền

- Những người vô sinh, bị xảy thai liên tiếp

- Những cặp vợ chồng phải làm việc điều kiện phải tiếp xúc với tác nhân có khả gây đột biến

- Những cặp vợ chồng lớn tuổi muốn sinh

- Những cặp vợ chồng mà hai người mang gen bệnh - Những trường hợp kết hôn dọng họ

- Những cặp vợ chồng muốn có kiến thức di truyền y học để sinh theo ý muốn: khỏe mạnh, thông minh

Có thể nói, tất đối tượng cần tư vấn di truyền đểu tâm trạng lo âu đứa trẻ sinh sao? họ hy vọng nhận lời giải thích, lời khuyên thiết thực, đem lại hạnh phúc cho gia đình họ Như vậy, lời khuyên di truyền việc làm nhân đạo cần thiết cho xã hội

1.4 Nguyên tắc thực của tư vấn di truyền

1.4.1 Tìm hiểu tiền sử gia đình và xây dựng phả hệ

Để làm việc cần phải khai thác đầy đủ thơng tin xác hai bên nội ngoại để xác định kiểu di truyền bệnh nhân trội hay lặn, liên kết với giới tính hay không? Di truyền đơn gen hay đa gen?

Một số điểm cần ý kết luận:

- Đối với bệnh chưa biết rõ có di truyền hay khơng? Và di truyền theo quy luật trường hợp có tính chất gia đình bệnh khơng liên quan đến NST, ADN, có đột biến phát sinh lặp lại cá thể gia đình, đột biến phát sinh nên kết hợp phân tích nhiều phả hệ, qua nhiều hệ có kết luận xác

1.4.2 Thăm khám lâm sàng và lập bệnh án di truyền cho người bị bệnh di truyền và những người gia đình.

Tùy theo loại bệnh, tật di truyền cần có kết hợp chặt chẽ với chuyên khoa lâm sàng như: nhi, sản, nội, tâm thần, thần kinh, mắt, da liễu, tai mũi họng để thăm khám cho người bệnh cách toàn diện lập bệnh án di truyền theo mẫu

1.4.3 Tiến hành xét nghiệm chẩn đoán

Tùy theo loại bệnh, tật, hội chứng cụ thể mà định xét nghiệm cần thiết sau đây:

- Xét nghiệm di truyền tế bào để phát sai lạc số lượng, cấu trúc NST Ví dụ: cặp vợ chồng có bị hội chứng Down, muốn biết khả rủi ro liệu có xảy với lần mang thai hay khơng, cần phải có xét nghiệm tế bào

- Xét nghiệm máu để chẩn đoán bệnh di truyền mức độ phân tử bệnh máu, bệnh rối loạn chuyển hóa chất Ví dụ: cặp vợ chồng có cón trai bị bệnh máu khó đơng, muốn sinh tiếp Trong trường hợp cần phải xét nghiệm máu người mẹ để xác định xem có phải người mẹ trạng thái dị hợp tử bệnh hay không?

- Xét nghiệm enzym để xác định hoạt động trực tiếp enzym có liên quan đến hoạt tính di truyền Nếu thiếu enzym dấu hiệu có rối loạn di truyền

- Xét nghiệm ADN nhờ kỹ thuật di truyền đại như: kỹ thuật tách chiết ADN, kỹ thuật PCR Ví dụ: hai bố mẹ mang alen hồng cầu liềm, dị hợp tử, sinh bị bệnh hồng cầu liềm, vợ có thai tiếp, hai vợ chồng muốn biết tới sinh có bị bệnh khơng? Trong trường hợp cần phải xét nghiệm ADN bố, mẹ, người bị bệnh thai nhi

- Xác định bệnh, tật, hội chứng gì?

- Bệnh có di truyền khơng? di truyền theo quy luật nào?

- Tiên lượng bệnh? Khả điều trị phòng bệnh nào? Hướng nghiệp cho bệnh nhân?

- Xác xuất sinh lành, bị bệnh, mang gen bệnh bao nhiêu?

Để đánh giá tính nguy di truyền phải dựa quy luật di truyền, biến dị, kết hợp toán xác xuất thống kê

Các khó khăn tính nguy di truyền:

- Hiện tượng chép gen (genocopy): nhiều hội chứng lâm sàng giống đột biến hoàn toàn khác Ví dụ: hội chứng liệt co cứng hai chi chế trội NST thường, ẩn NST thường, ẩn liên kết giới tính - Hiện tượng chép kiểu hình (phenocopy): kiểu hình nguyên nhân di truyền giống ngun nhân bên ngồi Ví dụ: kiểu hình điếc di truyền mơi trường

1.4.5 Thông báo kết quả cho người bị bệnh và gia đình biết

Nên kết hợp tâm lý y học luật pháp để bảo vệ hạnh phúc cho người bệnh Ngồi mục đích nêu trên, tư vấn di truyền cần phát vấn đề sức khỏe nhân dân, đề đạt với Nhà nước để có sách thích hợp Tư vấn cho tổ chức xã hội, tổ chức nhân đạo, từ thiện giúp đỡ bệnh nhân gia đình bệnh nhân

2 PHƯƠNG HƯỚNG ĐIỀU TRỊ BỆNH DI TRUYỀN

Trong thời gian dài, người khơng có phương pháp phịng ngừa điều trị bệnh di truyền Ngày với tiến khoa học nói chung, di truyền học nói riêng, người hiểu rõ nguyên nhân, chế quy luật nhiều bệnh di truyền, bước tìm phương pháp, kỹ thuật để điều trị, chẩn đốn có biện pháp phịng ngừa

Nguyên tắc chung điều trị bệnh di truyền là: - Phát sớm, điều trị sớm

Có hai phương pháp điều trị bệnh di truyền

2.1 Phương pháp điều trị đặc biệt (đặc hiệu với từng bệnh) Gồm có phương pháp

2.1.1 Phương pháp tránh

Phương pháp áp dụng xác định thể khơng có khả chuyển hóa số chất

Ví dụ: Bệnh phenylxeton niệu cần tránh ăn phenylalanin Bệnh galactoza huyết cần tránh ăn galactoza

Theo phương pháp này, kết điều trị phụ thuộc vào chế độ điều trị Cần phải điều trị sớm, suốt đời nghiêm ngặt

2.1.2 Phương pháp bổ sung

Phương pháp áp dụng cho bệnh mà thể không tổng hợp chất mà thể cần có

Ví dụ: Bệnh suy tuyến giáp bẩm sinh cần bổ sung thyroxin

Bệnh thiếu yếu tố đông máu cần bổ sung yếu tố đông máu

2.1.3 Phương pháp loại bo

Trong số bệnh di truyền có tích lũy q mức sản phẩm chuyển hóa xuất sản phẩm bất thường gây độc cho thể, cần phải loại bỏ khỏi thể

Ví dụ: Bệnh rối loạn chuyển hóa đồng (bệnh winsol) cần phải loại bỏ thức ăn có chứa nhiều đồng (gan, ốc, trai ) dùng kalisunfua để kết tủa đồng hay dùng thuốc tăng tiết đồng qua nước tiểu

2.1.4 Phương pháp thay mô quan

Phương pháp áp dụng số nước có điều kiện Ví dụ: Ghép tủy xương số bệnh máu

Ghép thận số bệnh suy thận

2.1.5 Phương pháp tách - ghép gen

2.2 Phương pháp điều trị không đặc hiệu Bao gồm phương pháp điều trị triệu chứng

2.2.1 Phương pháp phẫu thuật chỉnh hình

Phương pháp dùng để điều trị dị tật hình thái như: sứt mơi, hở hàm, dị dạng quan sinh dục

2.2.2 Phương pháp thể dục liệu pháp

Phương pháp áp dụng để điều trị bệnh loạn dưỡng cơ, kết hợp với phương pháp bổ sung (bổ sung axit amin, hormon thích hợp )

2.2.3 Phương pháp dùng hormon

Phương pháp áp dụng số bệnh rối loạn giới tính, rối loạn phát triển Ví dụ: Hội chứng Turner dùng hormon ostrogen để điều trị, hội chứng Klinefelter dùng hormon testosteron, hội chứng Down dùng hormon tăng trưởng

3 PHƯƠNG PHÁP PHÒNG BỆNH DI TRUYỀN 3.1 Giảm khả nhân gen bệnh ở hệ sau

Đây phương pháp phịng bệnh tích cực, độc đáo bệnh di truyền

- Trong số trường hợp có nguy sinh bị bệnh tật di truyền thể hệ sau, đặc biệt bệnh, tật có ảnh hưởng nhiều tới sức sống, khả làm việc khơng có khả điều trị khơng nên sinh con, nên loại bỏ thai - Tránh nguyên nhân từ bố mẹ: tuổi, bệnh

- Tránh kết hôn cận huyết

- Phát người dị hợp tử mang gen bệnh

3.2 Tránh hạn chế tác hại của tác nhân gây đột biến

Trong công việc hàng ngày đời sống, tránh tiếp xúc với tác nhân gây đột bến, tăng cường bảo hộ lao động, đặc biệt phụ nữ thời kỳ mang thai độ tuổi sinh đẻ

Chống ô nhiễm mơi trường đảm bảo an tồn thực phẩm

3.3 Ngăn ngừa sớm tác hại của gen đột biến

Một số bệnh di truyền có dấu hiệu bệnh khơng biểu sinh, mà biểu muộn hơn, phát sớm, người bệnh dùng số biện pháp để ngăn ngừa

Ví dụ: bệnh động kinh phát sớm điện não đồ, số bệnh liên quan đến chuyển hóa thuốc phát định lượng enzym

3.4 Tư vấn di truyền kết hợp với chẩn đoán trước sinh

Tư vấn di truyền giúp cho người bệnh gia đình người bệnh hiểu nguyên nhân, chế bệnh tật di truyền để nhằm mục đích sau:

- Xác định bệnh, giải thích nguyên nhân, chế bệnh, tật di truyền để bệnh nhân có nhận thức bệnh mình, có hiểu biết có trách nhiệm với định

- Người bệnh biết khả di truyền bệnh tật Trong số trường hợp cần kết hợp với chẩn đoán trước sinh

- Cung cấp cho người bệnh gia đình thơng tin khoa học liên quan đến lời khuyên di truyền

- Kết hợp với tổ chức xã hội giúp đỡ người bệnh phục hồi chức để tránh tàn tật hạn chế tàn tật, góp phần làm giảm bớt gánh nặng bệnh, giúp cho người bệnh trở thành người có ích