bài giảng di truyền y học quý

2.Cấu trúc của axit nucleicCả ADN và ARN đều là những đa phân tử polymer được cấu tạo bởi các đơn phân monomer... Cấu tạo của protein - Protein là những đa phân tử sinh học được cấu tạo

DỤNG TRONG Y HỌC.

CHƯƠNG III

SỰ DI TRUYỀN ĐƠN GEN VÀ ĐA GEN Ở NGƯỜI.

CHƯƠNG IV BỆNH HỌC NST VÀ CÁC VẤN ĐỀ LIÊN QUAN.

CHƯƠNG V BỆNH HỌC PHÂN TỬ

CHƯƠNG VI

CHƯƠNG I

CƠ SỞ VẬT CHẤT CỦA HIỆN TƯỢNG

DI TRUYỀN Ở CẤP ĐỘ PHÂN TỬ VÀ

CẤP ĐỘ TẾ BÀO

I.Vật liệu di truyền ở cấp độ phân tử: ADN và ARN

1.Những tiêu chuẩn của vật liệu di truyền

Những tiêu chuẩn chủ yếu sau đây:

- Chứa đựng thông tin di truyền

- Sao chép một cách chính xác

- Được sử dụng để sinh ra những phân tử

- Phải có khả năng bị biến đổi

2.Cấu trúc của axit nucleic

Cả ADN và ARN đều là những đa phân tử (polymer) được cấu tạo bởi các đơn phân (monomer).

2.1 ADN (Axit dezoxyribonucleic)

- Năm 1953 J.D Watson và E.H Crick đã đưa ra mô hình ADN

là 1 chuỗi xoắn kép gồm 2 mạch xoắn ngược chiều nhau.

2.2 ARN (axit ribonucleic)

ARN cũng là 1 đa phân tử sinh học được cấu tạo từ các đơn phân tử là ribonu

Ở Eukaryota, ARN có 3 loại: mARN, tARN, rARN

Ở Prokaryota như đa số virus thực vật,một số thể thực khuẩn, vật liệu di truyền là sợi đơn Riêng 1 số virus như retro virus thì vật liệu di truyền là ARN sợi kép

3.Sự truyền thông tin di truyền

3.1 Sự tái sinh (nhân đôi, tự sao, tái bản) của ADN.

Cơ chế tự nhân đôi của ADN được gọi là cơ chế nửa

gián đoạn

Quá trình tự nhân đôi trải qua 2 giai đoạn:

- Giai đoạn khởi đầu (Initiation):Có sự tham gia của các nhân tố: Protein B, Enzym gyraza, Protein SSB

- Giai đoạn kéo dài (Elongation): Có sự tham gia của các nhân tố: Đoạn ARN mồi, Enzym AND-polymeraza III, Enzym AND-polymeraza I, Enzym ADN-Ligaza

- Ở E.Coli chỉ có 1 điểm xuất sao chép (replicon) Ở

3.2 Sự tái bản của ARN.

Nhiều loại virus thực vật ( virus khảm thuốc lá, thể thực khuẩn), virus động vật ( poliovirus, retrovirus) có vật liệu di truyền là ARN

ARN di truyền của virus mang thông tin di truyền của 3 protein:

4.Gen và mã di truyền

4.1 Khái niệm về gen.

Gen là 1 đoạn của chuỗi xoắn kép ADN, giữ 1 chức năng nhất định trong quá trình sinh tổng hợp protein

Dựa vào chức năng, người ta chia ra các loại:

- Gen cấu trúc (Cistron)

- Gen điều chỉnh (Regulator)

- Gen vận hành (Operator) và operon

Operon là 1 tập hợp các gen khởi đầu, gen vận hành, và các gen cấu trúc

- Gen khởi đầu (Promotor)

4.2 Mã di truyền

Mã di truyền là mã bộ ba, tức 3 nu đứng kế tiếp nhau

trên mạch mã gốc của gen mã hoá 1 axit amin

- Với 4 loại nucleotit, AND hay gen có 43 = 64 loại bộ ba khác nhau

- 3 mã (UAA, UAG, UGA) không mã hoá axit amin mà đóng vai trò kết thúc chuỗi polypeptit

- Chỉ có Methionin và Tryptophan là mỗi loại được mã hoá bằng 1 loại bộ ba, các axit amin còn lại thì mỗi

loại được mã hoá bởi từ 2 – 6 loại bộ ba

- Hiện tượng nhiều mã cùng mã hoá 1 loại axit amin gọi

là sự thoái biến của mã

5 Sinh tổng hợp Protein - sự dịch mã

2 giai đoạn chính:

- Quá trình phiên mã: từ gen cấu trúc tổng hợp nên

mARN theo nguyên tắc bổ sung

- Quá trình dịch mã: trong môi trường tế bào chất,

ribôxôm tiếp xúc và trượt trên mARN theo chiều từ

5’P => 3’OH

6 Protein

6.1 Cấu tạo của protein

- Protein là những đa phân tử sinh học được cấu tạo chủ yếu từ các đơn phân là những axit amin Có 21 loại aa

- Các axit amin liên kết với nhau bởi liên kết peptit

Nhiều liên kết peptit tạo nên chuỗi polypeptit

- Về phương diện hoá học còn chia ra protein đơn giản

và protein phức hợp

6.2 Các loại protein trong cơ thể

- Protein khối

- Protein sợi

- Protein tấm

6.3 Vai trò của protein

-Protein tham gia chức phận cấu trúc

- Protein là enzym

- Protein là hocmon

- Protein là kháng thể

- Protein tham gia chức phận vận động

- Protein khi phân giải cũng cung cấp năng lượng

II Vật liệu di truyền ở cấp độ tế bào: NST

1.Cấu tạo hoá học.

- NST gồm 2 thành phần chủ yếu là protein và

axitnucleic

- Đơn vị cơ bản cấu tạo nên NST là nuclêôxôm Mỗi

nuclêôxôm gồm 1 lõi histon, ADN cuộn 7/4 vòng và ADN nối lõi

- Các nuclêôxôm nối với nhau tao nên sợi cơ bản, sợi cơ bản xoắn lại với đường kính khoảng 300Å gọi là sợi nhiễm sắc, sợi nhiễm sắc xoắn tiếp tạo nên sợi

chromatit Chromatit liên kết protein không phải

histon tạo NST

Nhiễm sắc thể kép ở kỳ giữa của nguyên phân.

2 Những đặc điểm của bộ NST bình

thường.

2.1 Kích thước và số lượng.

- Mỗi loài có số lượng NST đặc trưng cho loài đó

- Trong tế bào sinh dưỡng của người, NST thường giống nhau từng đôi một về hình dạng và kích thước ở nam

và nữ, có 1 đôi không giống nhau gọi là cặp NST giới tính Ở nam là cặp XY, nữ là XX

- Kích thước của NST dài ngắn khác nhau, ngay 1 NST thay đổi tuỳ thời kì phân bào

2.3 Bộ NST lưỡng bội và đơn bội.

- Bộ NST lưỡng bội (2n): Trong tế bào sinh dưỡng, NST luôn tồn tại thành từng cặp đồng dạng, mỗi cặp gồm 2 chiếc, 1 chiếc có nguồn gốc từ bố, 1 chiếc có nguồn gốc từ mẹ Tập hợp các cặp NST đó tạo thành bộ NST lưỡng bội

- Bộ NST đơn bội (n): Trong tế bào sinh dục đã giảm

nhiễm (giao tử), số lượng NST đã giảm đi 1 nửa, gồm các NST mà mỗi chiếc thuộc về 1 nguồn Tập hợp các NST đó tạo thành bộ đơn bội

3.Vai trò của NST

- NST là vật chất mang gen

- Mỗi loài có bộ NST đặc trưng về hình dạng, kích

thước, số lượng và cấu trúc

- Tính đặc trưng của bộ NST được ổn định tương đối qua các thế hệ tế bào nhờ cơ chế tái sinh, phân ly đồng đều trong nguyên phân

- Bộ NST được ổn định tương đối qua các thế hệ cơ thể nhờ sự tái sinh, phân đôi độc lập, tổ hợp tự do trong nguyên phân, giảm phân và thụ tinh

- Khi bị đột biến về số lượng hoặc cấu trúc NST làm

biến đổi tính trạng của cơ thể

CHƯƠNG II

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN Ở

NGƯỜI VÀ ỨNG DỤNG TRONG Y HỌC

I.Những phương pháp nghiên cứu di truyền ở

người

Việc nghiên cứu di truyền ở người gặp 1 số khó khăn:

- Người sinh sản chậm, đẻ ít con

- Số lượng NST tương đối nhiều, kích thước bé, ít sai khác về hình dạng, kích thước

- Chịu sự chi phối của các quy luật xã hội: không gây đột biến, lai phân tích

1 Nghiên cứu phả hệ

- Theo dõi sự di truyền của một tính trạng hay một bệnh tật nào đó ở những người thuộc cùng một dòng họ qua nhiều thế hệ, ít nhất là ba Dựa trên gia hệ có thể xác định được tính trạng hay bệnh tật nào đó là trội hay

lặn, do 1 hay nhiều gen chi phối, có di truyền liên kết với giới tính hay không

- Các ký hiệu dùng trong gia hệ là các ký hiệu thống nhất quốc tế

2 Nghiên cứu trẻ đồng sinh

- Ở người gặp 2 loại đồng sinh: đồng sinh cùng trứng và đồng sinh khác trứng

- Nghiên cứu trẻ đồng sinh cùng trứng có thể phát hiện ảnh hưởng của môi trường đối với kiểu gen đồng nhất, xác định đặc tính nào do gen quyết định là chủ yếu, tính trạng nào chịu nhiều ảnh hưởng của môi trường VD: ở các trẻ đồng sinh cùng trứng thì 100% có

nhóm máu cùng loại, chiều cao ít biến đổi hơn khối lượng cơ thể; màu mắt, hình dạng tóc giống nhau, dễ mắc cùng 1 loại bệnh; đặc điểm tâm lý, tuổi thọ chịu ảnh hưởng khá nhiều của hoàn cảnh sống

- Trẻ đồng sinh khác trứng giống như anh chị em ở

những lần sinh khác nhau của cùng bố mẹ

Sau đây là 1 số ví dụ về sự hình thành bệnh:

Bệnh Số cặp Sự tương hợp Độ di truyền

SĐMHT SĐHHTUng thư

0.160.480.250.470.66

0.130.450.090.100.00

0.030.050.180.410.66

3 Phương pháp di truyền tế bào học

- Phương pháp này sử dụng những kỹ thuật của tế bào học nhằm nghiên cứu những đặc điểm di truyền và biến dị ở mức độ tế bào

- Phương pháp được sử dụng rộng rãi hiện nay là

phương pháp phát hiện và quan sát NST, ngoài ra còn phương pháp quan sát vật thể giới tính nam và nữ

3.2 Phân tích chất nhiễm sắc giới tính trong nhân tế

- Số lượng vật thể Barr bằng số lượng NST X - 1

- Khi xét nghiệm vật thể Barr cần chú ý

+ Các tiêu bản đã lâu khó quan sát vật thể Y.

+ Tỷ lệ tế bào có vật thể Y thay đổi tuỳ theo tế bào

quan sát

d Ý nghĩa của vật thể nhiễm sắc giới tính.

- Về lý thuyết: có thể xác lập sự phân bố các gen trên

NST giới tính

- Về thực tiễn:

+ Bằng vật thể Y có thể phân biệt tinh trùng chứa X,

chứa Y Cho phép chủ động sinh con trai hay gái theo

Chương III

SỰ DI TRUYỀN ĐƠN GEN VÀ ĐA GEN

Ở NGƯỜI.

I Di truyền đơn gen.

1 Di truyền hai alen.

1.1 Di truyền gen trội.

- Thông thường người ta sử dụng chữ in hoa để kí hiệu gen

trội, quy định tính trạng trội, chữ in thường lặn

- Với gen có 2 alen là A, a trong quần thể có 3 kiểu gen

khác nhau: AA, Aa, aa

- Khi kết hôn ngẫu nhiên có thể có 6 trường hợp:

AA x AA; Aa x Aa; aa x aa; AA x Aa; AA x aa; Aa x aa

- Trong thực tế nếu bệnh di truyền do gen trội gây nên

Đặc điểm di truyền của bệnh do gen trội gây nên là:

- Trong hai bố mẹ của đương sự, một người mắc bệnh;

- Trong các con của đương sự, có khoảng 50% con mắc bệnh;

- Bệnh biểu hiện liên tục qua các thế hệ, tỷ lệ mắc bệnh khá cao

- Bệnh xuất hiện nhiều ở khung xương và hệ cơ

1.2 Di truyền gen lặn.

- Bệnh thường xảy ra ở trường hợp hôn nhân: Aa x Aa

* Đặc diểm di truyền của gen lặn:

- Bố mẹ của đương sự không biểu hiện bệnh nhưng

mang gen gây bệnh;

- Tỷ lệ con mắc bệnh thấp ( 25%); đa số khoẻ mạnh;

- Bệnh biểu hiện không liên tục

- Phổ biến là các bệnh rối loạn về men, một số bệnh rối loạn chuyển hoá bẩm sinh:

+ Bệnh bạch tạng

1.3 Di truyền hai alen tương đương.

Trong hai alen, khi ở trạng thái đồng hợp, mỗi alen biểu

hiện trạng thái của mình, khi ở trạng thái dị hợp thì

cả hai alen cùng biểu hiện

2 Di truyền nhiều alen

II Di truyền nhiều gen.

1 Trí tuệ.

- Trí tuệ của mỗi người vừa do yếu tố di truyền, vừa do

yếu tố tác động của môi trường, trong đó yếu tố di truyền có phần quan trọng hơn, chiếm 65%-80%

- Để đánh giá trí tuệ người ta dùng chỉ số IQ

Tuổi trí tuệ

IQ = x 100.

Tuổi đời

VD: Một đứa trẻ 8 tuổi giải được các thử nghiệm của lứa

tuổi 10 thì IQ = (10/8).100 = 125 Nếu nó chỉ giải đựoc thử nghiệm của lứa tuổi 6 thì IQ = (6/8).100 =

Stanford Binet đã thử nghiệm bằng tính toán và lập

một biểu mẫu sau đây.

2 Màu da.

Biểu mẫu sắc tố và kiểu hiện ở người

% Sắc tố Kiểu hiện % Sắc tố Kiểu hiện

0 – 11 Da trắng 41 – 55 Da tối

12 – 25 Da sáng 56 – 78 Da đen

26 – 40 Da ngăm (TB)

3.2 Phân khu lòng bàn tay.

- Bàn tay được chia thành 6 khu và 13 miền dọc theo chu

3.3 Các đường vân lòng bàn tay.

- Đường vân là những nếp lằn da nhỏ, nhiều đường vân chạy song song họp thành một dải Lòng bàn tay có nhiều dải chạy theo nhiều hướng

- Ngã ba là vị trí có 3 dải vân tiếp xúc với nhau Có 4

ngã ba, kí hiệu theo thứ tự là a, b, c, d ở gần 4 ngón II, III, IV, V

- Phía gót gan bàn tay có một ngã ba trục, nếu ngã ba

trục nằm ở gót gan tay tương ứng ngón IV, gọi là vị trí t; nếu nằm giữa lòng bàn tay là t’’; trung gian giữa 2

vị trí đó là t’

3.4 Nếp vân da ở đầu ngón tay.

- Vân cuốn: là những dải vân chạy theo vòng tròn, hoặc bầu dục, có 2 Δ

- Vân móc: dải vân gồm các đường vân uốn như cái

móc, các đường vân hướng về một phía Có 1 ∆

- Vân cung: dải vân có hình cánh cung đổ về 2 phía,

không có ∆

* Để tính số đường vân, Bonnevie qui ước:

+ Đối với vân cuốn: kẻ 2 đường thẳng từ 2 Δ tới tâm, đếm tất cả số đường vân cắt ngang đường thẳng đó + Đối với vân móc: kẻ 1 đường thẳng từ Δ tới khe giữa thẳng góc với dải vân, đếm số đường vân cắt ngang + Đối với vân cung: số đường vân bằng 0

- Tổng số vân trungbình của người Âu là 127 ở nữ và

về mặt số lượng (đa bội và dị bội) hay cấu trúc của NST đều gây nên những bệnh hiểm nghèo.

I Những bệnh liên quan đến rối loạn NST

thường.

1 Rối loạn số lượng NST thường.

a Nguyên nhân: Do tác động của tác nhân gây đột biến

- Tác nhân vật lí: áp suất, nhiệt độ, tia phóng xạ

- Tác nhân hoá học: Conxixin, naptalen, nicotin

- Tác nhân sinh học: rối loạn trao đổi chất trong tế bào

b Cơ chế và hậu quả.

b1 Đa bội thể: Bộ NST 2n;3n;4n;

Ở người TB đa bội gặp ở Gan, BC Lymphô, ung thư

- NST x2, không phân ly, hình thành giao tử 2n

- G.tử 2n x G.tử n  Hợp tử 3n, PT thành thể tam bội

- G.tử 2n x G.tử 2n  Hợp tử 4n, PT thành thể tứ bội

Ở người đa bội thể rất hiếm, đa số sẩy ở tuần 20

Sơ sinh 69, XXY – Tinh hoàn nhỏ, bìu chẻ đôi

b2 Dị bội thể: Bộ NST 2n ± 1; 2n ± 1;

* Nguyên phân: 1 cặp không phân ly sẽ hình thành

T/bào 2n + 2 và 2n – 2

* Giảm phân và thụ tinh:

- NST x2, 1 cặp không phân ly sẽ tạo ra 2 loại giao trử:

1.c 2 Hội chứng Edwards – 3 NST 18 (nhóm E).

2 Rối loạn cấu trúc NST thường.

2.a Mất đoạn nhánh ngắn của NST số 5 (hội chứng tiếng mèo kêu)

- Chuyển đoạn tương hỗ.

- Chuyển đoạn kiểu hoà hợp tâm

- Hội chứng Down do chuyển đoạn

II Những bệnh liên quan đến rối loạn NST

giới tính ở người.

1 Chức năng của NST giới tính.

1.a Chức năng của NST X.

- Chi phối sự phát triển của buồng trứng, các phần phụ

của bộ máy sinh dục nữ và các giới tính thứ phát

khác

- Trên NST X còn chứa các gen gây bệnh mù màu, máu

khó đông, teo cơ, Đặc điểm di truyền: mẹ  con trai

+ Di truyền thẳng: bố  con trai

+ Biểu hiện liên tục qua các thế hệ và chỉ có ở nam giới

2 Các hội chứng liên quan đến rối loạn NST giới

2.4 Hội chứng OX (hội chứng turner).

- Tế bào di truyền

- Triệu chứng lâm sàng

- Nếp vân da

- Vật thể Barr âm tính

2.5 Các hội chứng rối loan cấu trúc NST X và NST Y.

a Rối loạn cấu trúc NST X.

- Nữ 46, XXp-: cơ thể lùn thấp, tương tự như h/c Turner

- Nữ 46, XXq-: cơ thể cao hơn Turner

b Rối loạn cấu trúc NST Y.

- Sự tăng nhánh dài NST Y (Y+): có thể thấy ở 1 số nam giới khoẻ mạnh

- Mất đoạn nhánh dài NST Y (Yq-): có thể thấy ở các

2.6 Rối loạn NST trong lưỡng giới giả và lưỡng giới thực.

2.6.1 Nữ lưỡng giới giả.

Karyotip là 46, XX; có buồng trứng Cơ quan sinh dục trong là nữ nhưng cơ quan sinh dục ngoài nam hoá

Sự nam hoá do nguyên nhân:

- Người mẹ mang thai dùng hormon Androgen

- Khi mang thai người mẹ có u buồng trứng, bài tiết

hormon nam

- Tăng cường bài tiết Androgen bởi tuyến thượng thận của bào thai, hầu hết do tăng sản bẩm sinh

b Nam lưỡng giới giả.

- Karyotip là 46, XY; có tinh hoàn

- Tính ái nam ái nữ là do tinh hoàn không đảm bảo được đầy đủ sự nam hoá hoặc là do những chất tiếp nhận androgen không cảm ứng, hoặc trong cơ thể bài tiết một chất nữ hoá

- Dị tật có thể xảy ra ở cơ quan sinh dục bên trong cũng như bên ngoài với nhiều hình thái khác nhau:

+ Nam có tử cung

+ Chứng vú to và lỗ đái thấp

+ Loạn tuyến sinh dục hỗn hợp

+ Lưỡng giới hai bên: cả hai bên đều có tuyến hỗn

hợp buồng trứng và tinh hoàn

+ Lưỡng giới một bên: một bên là buồng trứng hay

tinh hoàn, bên kia là tuyến hỗn hợp

- Cơ quan sinh dục: hình thái ái nam ái nữ gặp ở nhiều mức độ khác nhau

III Bất thường NST trong ung thư.

- Ung thư là hiện tượng tăng sinh của một hoặc một

nhóm tế bào

- Ung thư có thể tác động đến bất kì một tế bào nào và

bất kì một cơ quan nào

- Một di căn là một tế bào ung thư di chuyển từ chỗ này

sang chỗ khác của cơ thể, làm tổ và khởi phát một ung thư khác ở đó

1 Karyotip của các tế bào bị biến đổi

2 Ở các tế bào tiềm ung thư đã có những biến đổi của

NST

3 Có mối liên quan giữa phát sinh ung thư và rối loạn

Karyotip hoặc gen

IV Bất thường NST trong sẩy thai tự nhiên

- Sẩy thai tự nhiên do nhiều nguyên nhân, nguyên nhân bên trong thì bất thường NST đóng vai trò chủ yếu

- Thai bị sẩy sớm ở 7 tuần đầu, tỷ lệ thai bị sai lạc NST chiếm 60%; thai bị sẩy ở tuần 8 – 12, thai có bất

thường NST chiếm 23% Nói chung thai bất thường NST chiếm 61.5% tổng số thai bị sẩy tự nhiên

- Tam bội thể xảy ra lúc thụ tinh: một cực cầu hoà nhập với trứng hoặc một trứng thụ tinh bởi hai tinh trùng

- Tứ bội thể gặp 6% trường hợp thai bị sẩy