Sách giáo khoa Sinh lý bệnh học (2023)

Từ năm 1975 trở đi, tức là sau thống nhất đất nước, Bộ môn Sinh lý bệnh được xây dựng và phát triển ở tất cả các trường Đại học Y trong cả nước, trở thành một ngành chính thống của Y học

Chủ biên GS.TSKH PHAN THỊ PHI PHI PGS.TS PHẠM ĐĂNG KHOA SÁCH GIÁO KHOA SINH LÝ BỆNH HỌC NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ NỘI - 2023 BAN BIÊN SOẠN CHỦ BIÊN GS.TSKH Phan Thị Phi Phi Nguyên Phó trưởng Bộ mơn Sình lý bệnh - Miễn dịch, Trường Đại học Y Hà Nội; Nguyên Giảm đôc Trung tâm Gen - Protein, Trường Đại học Y Hà Nội PGS.TS Phạm Đăng Khoa Nguyên Trưởng Bộ môn Sinh lý bệnh - Miễn dịch, Trường Đại học Y Hà Nội THAM GIA BIÊN SOẠN GS.TSKH Phan Thị Phi Phi Nguyên Phó trưởng Bộ môn Sinh lý bệnh - Miên dịch, Trường Đại học Y Hà Nội; Nguyên Giám đốc Trung tâm Gen - Protein, Trường Đại học Y Hà Nội PGS.TS Phạm Đăng Khoa Nguyên Trưởng Bộ môn Sinh lỷ bệnh - Miên dịch, Trường Đại học Y Hà Nội TS Nguyễn Văn Đô Trưởng Bộ môn Sinh lỷ bệnh - Miên dịch, Trường Đại học Y Hà Nội PGS.TS Nguyễn Thanh Thúy Phó trưởng Bộ mơn Sinh lỷ bệnh - Miên dịch, Trường Đại học Y Hà Nội TS Nguyễn Thanh Bình Phó trưởng Bộ mơn Sinh lỷ bệnh - Miên dịch, Trường Đại học Y Hà Nội TS Lê Ngọc Anh Giảng viên Bộ môn Y Dược học sở, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quôc gia Hà Nội TS Hồ Quang Huy Giảng viên Bộ môn Sinh lỷ bệnh - Miên dịch, Trường Đại học Y Hà Nội TS Đàm Thị Tú Anh Giảng viên Bộ môn Sinh lý bệnh - Miên dịch, Trường Đại học Y Hà Nội THƯ KÝ BIÊN SOẠN TS Lê Ngọc Anh Giảng viên Bộ môn Y Dược học sở, Trường Đại học Y Dược, Đại học Quôc gia Hà Nội LỜI NÓI ĐẦU Ngành Sinh lý bệnh học Việt Nam hình thành trở thành hệ thống riêng biệt Y Trường Đại học Y Hà Nội (lúc Trường Đại học Y Dược) từ năm 1956 Tiếp sau năm 1958, Bộ môn Sinh lý bệnh học Trường Đại học Quân y đời Lúc đầu giảng dạy cho sinh viên Y năm thứ ba theo môn Y học thực nghiệm Pháp, với khoảng 8-10 giảng lý thuyết thực hành, sau môn học xây dựng theo trường phái Liên Xô (cũ) mở rộng dần thành phần: Sinh lý bệnh đại cương, Sinh lý bệnh trình bệnh lý điên hình Sinh lỷ bệnh quan, hệ thống, gồm có 18-22 giảng Sau trở thành mơn triết học Y học từ Từ năm 1975 trở đi, tức sau thống đất nước, Bộ môn Sinh lý bệnh xây dựng phát triển tất trường Đại học Y nước, trở thành ngành thống Y học, mà cụ thể Y sinh học Các thành tựu kỹ thuật nghiên cứu gen di truyền gen (epigenetic) nửa thập kỷ qua Jame Watson Frances Crick, người phát cấu trúc DNA, sở sinh học phân tử sinh học có bước phát triến dài sau nhà khoa học hoàn tất việc giải mã gen người (năm 2004) Chuyên ngành sinh học chứng minh mức độ gen - phân tử giúp cho việc hiếu rõ người bình thường (khỏe mạnh) người bị bệnh, giúp việc chân đoán điều trị bệnh trúng đích, nhằm giải nguyên nhân nhiều bệnh tận gốc Hai môn khoa học Mô bệnh học Sinh lý bệnh học ngày trở thành sở khoa học Y học Nó giúp hiếu bệnh nguyên, bệnh sinh nhiều bệnh cá thể người bệnh Sách “Bài giảng sinh lý bệnh” viết theo Y học thực nghiệm Pháp, sau, sách hoàn thiện dần theo sách Sinh lý bệnh học Đại học Moskva (Liên Xô cũ) Các trường Đại học Y nước giảng dạy chủ yếu theo sách “Bài giảng sinh lý bệnh” Trường Đại học Y Hà Nội Sách chưa phản ánh đầy đủ mơ hình bệnh tật nước ta, nước phát triển, người dân có mức thu nhập cịn thấp Các vấn đề đói, nhiễm trùng bị loại bỏ khỏi chương trình giảng dạy nên khơng viết sách Các trường Đại học Y Dược chưa có sách giáo khoa Sinh lý bệnh học thống cho nước Xuất phát từ yêu cầu thực tiễn, nhau biên soạn “Sách giáo khoa Sinh lỷ bệnh học” cần thiết phải có nội dung cập nhật kiến thức sinh học phân tử, bệnh học phân tử phục vụ cho giảng dạy bậc sau đại học ngành Y, yêu cầu tham khảo bác sĩ, nghiên cứu sinh sinh viên Y Sách tác giả tham gia biên soạn, Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sĩ chuyên ngành sâu có kinh nghiệm giảng dạy trường Đại học lớn Nội dung có 23 bài, tập trung vào vấn đề cốt lõi Y học, có phản ánh mơ hình bệnh tật mà nước ta chuyển dần giống mơ hình bệnh tật nước phát triển Những nội dung gồm vấn đề Sinh lý bệnh Sinh lý bệnh bệnh lý, cập nhật tiến khoa học tiên tiến, đại bên cạnh kiến thức phù họp với thực tiễn Việt Nam Chúng hy vọng sách giáo khoa Sinh lý bệnh đầu tiên, toàn diện, chuẩn mực ngành Sinh lý bệnh, sử dụng tài liệu tham khảo chuẩn cho giảng dạy, cho nghiên cứu, cho bác sĩ đa khoa, cho nghiên cứu sinh sinh viên Y khoa Vì sách giáo khoa nên chưa đầy đủ không tránh khỏi thiếu sót Mong đồng nghiệp đón nhận tiếp tục bô sung, cập nhật xuất lần để ngành Sinh lý bệnh có sách giáo khoa chuẩn mực, thống nước Chúng xin cảm ơn đồng nghiệp tham gia biên soạn “Sách giáo khoa Sinh lỷ bệnh học” đâu tiên Xin cảm ơn Nhà xuất Y học hỗ trợ để xuất tập sách Chủ biên GS.TSKH.BS PHAN THỊ PHI PHI MỤC LỤC Lời giới thiệu Phân SINH LÝ BỆNH HỌC ĐẠI CƯƠNG Giới thiệu sinh lý bệnh học Phan Thị Phi Phi Khái niệm sức khỏe bệnh tật Phan Thị Phi Phi 15 Te bào - cấu trúc chức thương tốn chết tế bào Phan Thị Phi Phi, Nguyễn Văn Đô 28 Cấu trúc gen - điều hịa gen biệt hóa tổ chức Phan Thị Phi Phi, Nguyên Văn Đô 62 Rối loạn di truyền phát triển Phan Thị Phi Phi 82 Rối loạn phát triển ác tính tế bào - ung thư Phan Thị Phi Phỉ 99 Phân SINH LÝ BỆNH CÁC QUÁ TRÌNH BỆNH LÝ ĐIỂN HÌNH 119 Rối loạn nước điện giải Nguyễn Vẫn Đô 120 Rối loạn thăng acid-base Nguyễn Thanh Bình 137 Sinh lý bệnh rối loạn chuyến hóa Nguyễn Thanh Thủy 157 Sinh lý bệnh vi tuần hoàn Phạm Đăng Khoa 189 Sinh lý bệnh trình viêm Lê Ngọc Anh 202 Rối loạn điều hòa thân nhiệt Đàm Thị Tủ Anh 223 Phân SINH LÝ BỆNH QUAN - HỆ THÔNG 241 Sinh lý bệnh hệ tuần hoàn Nguyễn Văn Đô 242 Sinh lý bệnh hô hấp Phan Thị Phỉ Phi 268 Sinh lý bệnh tiêu hóa Phạm Đăng Khoa 287 Sinh lý bệnh gan mật Phạm Đăng Khoa 310 Sinh lý bệnh tạo máu Nguyễn Văn Đô 329 Sinh lý bệnh thận Lê Ngọc Anh 384 Sinh lý bệnh nội tiết Nguyễn Thanh Thủy 410 Sinh lý bệnh sinh sản Nguyễn Thanh Thủy 446 Sinh lý bệnh da Hồ Quang Huy 463 Sinh lý bệnh thân kinh Phạm Đăng Khoa 485 Miễn dịch bệnh lý Nguyễn Văn Đô 510 Tài liệu tham khảo 522 PHÀN SINH LÝ BỆNH HỌC ĐẠI CƯONG GIỚI THIỆU SINH LÝ BỆNH HỌC Phan Thị Phi Phi ĐẠI CƯƠNG Sinh lý bệnh học (SLB) xuất phát từ hai ngành cổ điển có liên quan ngành Bệnh học (pathology từ pathos) ngành Sinh lý học (physiology, physis, nature) Bệnh học nghiên cứu chần đốn bệnh thơng qua việc khám xét quan, mô, tế bào dịch thể Sinh lý học nghiên cứu chức học, vật lý hóa sinh sống bình thường Gần tập hợp chung hai ngành lại thành ngành Sinh lý bệnh học, ngành nghiên cứu bất thường chức sinh lý thê sống mối quan hệ với nội ngoại mơi Do người có biêu đa dạng nên cấu trúc chức không giống hai cá bình thường Tuy vậy, phát đáp ứng phô biến với bất thường chức sinh lý có ích lợi Nó cho phép tiên đốn tiến triển lâm sàng, nhận định nguyên nhân gây bệnh chọn lựa cách điều trị Nhất có tiêu chí đánh giá sức khỏe tốt tinh tế chức sinh lý, hóa sinh, hình ảnh phân tích DNA bệnh phát giai đoạn sớm hơn, trước có biểu lâm sàng rõ rệt Các thành tựu kỹ thuật nghiên cứu gen, di truyền gen (epigenetic) chục năm trở lại làm cho chẩn đoán điều trị bệnh có tiến đặc biệt mà trước khơng thể có Khoa học sinh học giúp hiếu tiến hóa, sâu vào chế miễn dịch, có tiến phòng chống ung thư, AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) đặc biệt bệnh di truyền Các điều trị thực nghiệm gen trị liệu, phẫu thuật phân tử nhằm điều trị bệnh hạn chế rối loạn hệ Như nghiên cứu sinh lý bệnh học thừa nhận ý nghĩa lớn nghiên cứu gen cho ta hiểu biết sâu cách điều trị có hy vọng nhiều bệnh lồi người Các ví dụ nghiên cứu sinh lý bệnh học nghiên cứu toxin bệnh lý nhiễm trùng, tác hại kết xảy nhiễm trùng huyết viêm, hạ huyết áp, giảm thể dịch, thiếu oxy, thiếu máu Nội dung nghiên cứu sinh lý bệnh học bao gồm lĩnh vực liên quan sau đây: - Bệnh nguyên học - Bệnh sinh học - Biểu lâm sàng chủ yếu - Gợi ý điều trị BỆNH NGUYÊN HỌC Định nghĩa chung bệnh nguyên học nghiên cứu nguyên nhân tượng, nguyên nhân gây bệnh hay thương tốn đặc biệt Khi nguyên nhân gọi idiopathic (khơng rõ ngun nhân) Neu nguyên nhân kết không mong muốn điều trị gọi iatrogemic (do thuốc) Nhiều bệnh chưa rõ ngun nhân xác cịn đa số bệnh nhiều yếu tố, có nhiều yếu tố nguyên nhân khác hợp lại làm bệnh phát triên Ví dụ bệnh mạch vành tim kết tương tác nhiều yếu tố địa di truyền, chế độ ăn, khói thuốc lá, tăng huyết áp ảnh hưởng nhiều cách sống không họp vệ sinh hay yếu tố nội tiết tác động chung đế gây bệnh Không yếu tố riêng rẽ kể gây bệnh mạch vành, chúng yếu tố nguy Xác định yếu tố nguy quan trọng phòng bệnh, quan trọng dịch tễ học Nhiều bệnh gắn chặt chẽ với yếu tố nguyên nhân, ví dụ vi khuẩn, virus nguyên nhân bệnh nhiễm trùng: HIV gây bệnh AIDS, virus cúm gây bệnh cúm, vi khuân lao gây bệnh lao phối Các bệnh không xuất khơng có yếu tố ngun nhân đặc hiệu gây bệnh, yếu tố gây bệnh không gây hậu giống người yếu tố tạng túc có ảnh hưởng đến phát sinh phát triển lâm sàng bệnh Dù mối liên quan bệnh yếu tố bệnh nguyên mạnh mẽ có tỳ lệ quằn tiếp xúc có phát triến bệnh (ví dụ rượu xơ gan) Một ngun nhân gây nhiều hậu (bệnh) khác nhau, tùy điều kiện, tùy vị trí tác động nguyên nhân (ví dụ trực khuẩn lao gây lao phổi, lao cột sống, màng não ) Hay nguyên nhân khác gây hậu quả, triệu chứng bệnh lý thầy thuốc cằn phải sử dụng xét nghiệm phải có kinh nghiệm nghề Các nguyên nhân xếp loại cách đơn giản nguyên nhân bên ngoài, nguyên nhân bên Nguyên nhân bên yếu tố học, vật lý, hóa chất độc, yếu tố sinh học (vi khuan, virus, ký sinh trùng ), yếu tố xã hội thường gây bệnh cho người Nguyên nhân bên chủ yếu yếu tố di truyền thương tốn gen (xem chương: Rối loạn di truyền phát triển) Nhiều nguyên nhân bên khởi động nguyên nhân bên BỆNH SINH HỌC Tiếp theo sau có tác động gây bệnh yếu tố bệnh nguyên bệnh sinh học nghiên cứu trình diễn biến bệnh người bệnh từ phát sinh, phát triển kết thúc bệnh Bệnh sinh học chịu ảnh hưởng rõ nguyên nhân gây bệnh (tùy cường độ, liều lượng vị trí tác động lên thế), người bệnh ngoại mơi Ngun nhân có thê tồn suốt q trình bệnh lý cấp hay mạn tính, bị thể loại trừ nhanh định đặc điểm bệnh sinh học Có trường họp bệnh lành yếu tố gây bệnh tồn lâu dài thế, bệnh nhân trở thành “người lành mang mầm bệnh”, nguồn lây lan bệnh hay bệnh tái phát có điều kiện thuận lợi Thực chất, bệnh sinh học nghiên cứu q trình biến đơi động tế bào liên bào sau có tác động yếu tố gây bệnh Cơ thê người bệnh tính phản ứng ảnh hưởng đến bệnh sinh Tính phản ứng có tính di truyền (bâm sinh) có nhiều phản ứng hình thành trình sống, chịu ảnh hưởng tuồi, giới, thần kinh, nội tiết, môi trường dinh dưỡng biếu có tích họp chức tế bào hệ thống để biểu diễn biến bệnh (cục hay toàn thân), hướng dẫn, gợi ý điều trị kết thúc bệnh Vòng xoắn bệnh lý Là vòng tác dụng qua lại Thông thường bệnh diễn theo trình tự gồm bước nối tiếp Bước trước tiền đề tạo điều kiện cho bước sau hình thành phát triến kết thúc, nhóm bệnh tiến triến theo chiều khơng có vịng xoắn bệnh lý Khâu Khâu Khâu Khâu n Kết thúc bệnh Sơ đồ 1.1 Bệnh gồm nhiều khâu liên tiếp: khơng có vịng xoắn bệnh lý Một số bệnh khác bước (ở phía sau) lại tác động trở lại bước trước đó, tự trì bệnh, hình thành vịng bệnh lý, nhiều vịng, tạo thành vịng xoắn bệnh lý, làm trình bệnh sinh nặng hơn, quan sát dễ dàng lâm sàng Các ví dụ cụ thể sốc máu cấp, sốc nhiễm trùng, tiêu chảy cấp tính, mạn tính (sẽ trình bày chương thích hợp sau này) 10 MIÊN DỊCH BỆNH LÝ Nguyễn Vàn Đô TỐNG QUAN HỆ MIỀN DỊCH Miễn dịch tình trạng đáp ứng thể chống lại tác nhân gây bệnh từ bên bên ngồi thế, đảm bảo tính toàn vẹn thể Hệ thống miễn dịch chia làm hai phần miễn dịch tự nhiên miễn dịch thu Mặc dù hai đơn vị có chức bảo vệ, chống lại tác nhân xâm nhập, chúng có khác số điếm Một là, hệ thống miễn dịch thu cần phải có thời gian đê đáp ứng với vi sinh vật xâm nhập, hệ thống miễn dịch tự nhiên với đội quân bảo vệ có mặt hầu hết mô thể, chúng xuất liên tục sẵn sàng huy động có tác nhân gây bệnh nhiễm trùng Hai là, hệ thống miễn dịch thu đặc hiệu kháng nguyên đáp ứng với tác nhân gây đáp ứng miễn dịch Ngược lại, hệ thống miễn dịch tự nhiên đáp ứng không đặc hiệu với kháng nguyên phản ứng tốt với loạt vi sinh vật Cuối cùng, hệ thống miễn dịch thu có trí nhớ miễn dịch Nó "nhớ" bắt gặp vi sinh vật xâm nhập tái tiếp xúc với vi sinh vật tương tự, phản ứng nhanh Ngược lại, hệ thông miễn dịch tự nhiên trí nhớ miễn dịch Cơ quan lympho trung ương (tủy xương, tuyến ức) nơi biệt hóa trưởng thành tế bào miễn dịch, quan lympho ngoại vi (Hạch, lách ) nơi tế bào miễn dịch chín làm nhiệm vụ bảo vệ thể (Hình 3.42) Tất tế bào hệ miễn dịch có nguồn gốc từ tủy xương, bao gồm tế bào dịng tủy (bạch cầu trung tính, bạch cầu kiềm, bạch cầu toan, đại thực bào tế bào gai) dịng lympho (tế bào lympho B, lympho T tế bào diệt tự nhiên) Hai dịng tế bào có đường biệt hóa riêng biệt Các tế bào tiền thân dịng tủy biệt hóa tủy xương đế sinh hồng cầu, tiêu cầu, bạch cầu đa nhân, mônô/đại thực bào tế bào đuôi gai tiền thân dòng lympho sản sinh tế bào lympho B, T diệt tự nhiên Đối với phát then tế bào T, tiền thân tế bào T phải di chuyển đến tuyến ức, nơi chúng trải qua biệt hóa thành hai loại tế bào T riêng biệt tế bào T hỗ trợ có dấu ấn đặc trưng CD4+ tế bào T tiền gây độc có dấu ấn đặc trưng CD8+ Có hai loại tế bào T hỗ trợ sản xuất tuyến ức Thl Th2 Thl giúp tế bào tiền gây độc CD8+ biệt hóa thành tế bào T gây độc Th2 giúp tế bào B biệt hóa thành tương bào đê sản xuất kháng 510 Chức hệ thống miễn dịch phân biệt thân khơng phải thân Khả phân biệt cần thiết đế bảo vệ chống tác nhân xâm nhập loại bỏ tế bào thân bị thay đối (ví dụ tế bào ác tính) Vì tác nhân gây bệnh tái sinh nội bào (virus số vi khuấn ký sinh trùng) ngoại bào (hầu hết vi khuân, nấm ký sinh trùng) mà hệ miễn dịch cung cấp thành phần khác để chống lại loại mầm bệnh Điều quan trọng cần nhớ nhiễm vi sinh vật khơng có nghĩa bị bệnh, hệ thơng miễn dịch loại trừ tác nhân gây bệnh truớc bệnh xảy phần lớn trường họp Đẻ thực chức cách o , ,fi Xl_x , 1ÍA Hình 3.42 Hệ thông quan miên dịch hiệu quả, tê bào khơng hoạt động độc lập mà cịn tương tác với cách trực tiếp hay gián tiếp thơng qua chất cytokin điều hịa đáp ứng miễn dịch MIỄN DỊCH BỆNH LÝ Là tình trạng đáp ứng mức, đáp ứng yếu không đáp ứng, đáp ứng sai lệch chức dẫn đến rối loạn bệnh lý khác mẫn, suy giảm miễn dịch hay bệnh tự miễn Các bệnh lý diễn mức độ khác tùy thuộc vào tác nhân, chế vị trí gây bệnh Quá mẫn Quá mẫn phản ứng mức, khơng mong muốn gây khó chịu gây tử vong sinh hệ thống miễn dịch bình thường Phản úng q mẫn địi hởi phải có tiền man cảm chủ Theo Gell Coombs phản ứng mẫn chia thành bốn typ (I, II, III IV), dựa chế tham gia thời gian thực phản ứng Trên lâm sàng có thê xuất nhiều loại phản ứng mẫn bệnh nhân cụ thể (Bảng 3.19) 511 Quá mẫn typ / Quá mẫn typ I gọi mẫn nhanh hay mẫn tức khắc Phản ứng có thê liên quan đến da (nổi mề đay eczema), mắt (viêm kết mạc), vòm mũi họng (số mũi, viêm mũi), mơ phế quản phơi (khó thở) đường tiêu hóa (viêm dày ruột) Phản ứng có thê gây loạt triệu chứng từ bất tiện nhỏ chết người Phản ứng thường 15-30 phút kê từ thời điếm tiếp xúc với kháng ngun, đơi xuất chậm (10-12 giờ) Quá mẫn tức khắc IgE Các thành phần tế bào tham gia ban đầu mẫn tức khắc tế bào mast bạch cầu kiềm Hình 3.43A Cơ chế mẫn typ I Phản ứng khuếch đại tiêu cầu, bạch cầu trung tính bạch cầu toan Xét nghiệm mẩu sinh thiết vị trí phản ứng mẫn cho thấy chủ yếu tế bào mast bạch cầu toan 512 Nhiẻm kháng nguyên lân Khăng nguyên Kháng thể !gE Tẽ bào mast Kháng nguyên liên kết IgE Tế bào mast giải phóng nhiêu histamin vào tn hồn TUẦN HỒN TÍT câ CM mạch mâu Giãn mạch tăng thâm mạch TẮC dương dẵn khỉ, Hạhưtâp, ngát xiu, mêtmịi Ngứa ho, khó thờ Thiếu oxy não tram trọng Hình 3.39B Cơ chế biểu mẫn typ I Cơ chế phản ứng liên quan đến việc sản xuất nhiều IgE đáp ứng với kháng nguyên định (thường gọi chất gây dị ứng) Cơ chế xác số cá dễ bị mẫn typ I chưa biết rõ ràng Tuy nhiên, người ta cho cá thể ưu tiên tạo nhiều tế bào Th2 để tiết IL-4, IL-5 IL-13 từ hỗ trợ chuyển đổi lóp IgE IgE có lực cao thụ tế bào Mast bạch cầu kiềm 513 Khi kháng nguyên vào lần chúng liên kết chéo IgE gắn tế bào gây giải phóng chất có hoạt tính dược lý khác (Hình 3.43A 3.43B) Liên kết chéo thụ Fc IgE quan trọng tế bào Mast hoạt hóa với chế làm tăng Ca++ bào tương thúc đẩy giải phóng hạt có chứa chất hóa học trung gian, chất làm giảm Ca41 bào tương ngăn chặn giải phóng hạt Các chất giải phóng từ tế bào Mast histamin, serotonin có tác dụng gây phản vệ trường hợp nặng Các tế bào Mast có thê hoạt hóa kích thích khác tập thể dục, cảm xúc căng thăng, hóa chất (codeine ), chắt gây phản vệ (ví dụ, C4a, C3a, C5a, ) Các phản ứng diễn thơng qua chất hóa học trung gian mà khơng có tương tác IgE chất gây dị ứng khơng phải phản ứng mẫn, chúng sinh triệu chứng tương tự Phản ứng nhân lên PAF (yếu tố kích hoạt tiếu cầu) làm cho tiếu cầu ngưng kết giải phóng histamine, heparin amin hoạt mạch, yếu tố hóa hướng động bạch cầu toan sốc phản vệ (ECF-A) yếu tố hóa hướng động bạch cầu trung tính hấp dẫn bạch cầu toan bạch cầu trung tính cách tương ứng, giải phóng enzym thủy phân gây hoại tử Các bạch cầu toan kiểm sốt phản ứng chỗ cách giải phóng arylsulphatase, histaminase, phospholipase-D prostaglandin E, vai trò bạch cầu toan chưa biết rõ Quá mẫn typ // Loại mẫn II gọi mẫn gây độc tế bào ảnh hưởng đến nhiều quan mô Các kháng nguyên thường nội sinh, hóa chất ngoại sinh (hapten) mà gắn vào màng tế bào dẫn đến mẫn typ II, ví dụ thiếu máu tan huyết thuốc, giảm tiểu cầu Thời gian phản ứng phút đến Quá mẫn typ II chủ yếu kháng thể lóp IgM IgG bố Các đại thực bào tế bào K có thê đóng vai trị Thương tốn có chứa kháng the, bo bạch cầu trung tính Các xét nghiệm chấn đốn bao gồm phát kháng lưu thông chống lại mô liên quan diện kháng thể bổ thể tổn thương (sinh thiết) miễn dịch huỳnh quang Quá mẫn typ m Quá mẫn typ III gọi mẫn phức họp miễn dịch Phản ứng xuất tồn thân (ví dụ, bệnh huyết thanh) bao gồm quan riêng biệt da (Lupus ban đỏ hệ thống, phản ứng Arthus), thận (viêm thận Lupus), phổi, mạch máu, khóp (viêm khóp dạng thấp) quan khác Phản ứng chế gây bệnh bệnh nhiều vi sinh vật gây 514 Phản ứng xuất 3-10 sau tiếp xúc với kháng nguyên (như phản ứng Arthus) Nó trung gian phức hợp miễn dịch hòa tan Các kháng thể chủ yếu lóp IgG, IgM tham gia Các kháng nguyên ngoại sinh (nhiễm vi khuan, virus ký sinh trùng mạn tính), nội sinh (tự miễn khơng đặc hiệu quan: ví dụ, Lupus ban đỏ hệ thống) Kháng nguyên loại hịa tan khơng gắn vào quan liên quan Các thành phần phức hợp miễn dịch hòa tan bo (C3a, 4a 5a) Tốn thương gây tiêu cầu bạch cầu trung tính Tốn thương bao gồm chủ yếu bạch cầu trung tính lắng đọng phức họp miễn dịch bố Đại thực bào xâm nhập giai đoạn sau tham gia vào trình làm lành bệnh Ái lực kháng thể kích thước phức họp miễn dịch quan trọng sinh bệnh xác định mô liên quan Sự chân đoán liên quan đến sinh thiết mô lắng đọng phức họp miễn dịch bo kính hiên vi huỳnh quang Chất bắt nhuộm huỳnh quang mẫn loại III hạt (trái ngược với tuyến tính qua man typ II thấy hội chứng Goodpasture) Sự diện phức hợp miễn dịch huyết suy giảm bố chấn đoán Độ đục qua trung gian Polyethylene glycol (nephelometry) liên kết Clq thử nghiệm tế bào Raji sử dụng để phát phức họp miễn dịch Điều trị bao gồm chất chống viêm Quá mẫn typ IV Quá mẫn typ IV gọi mẫn qua trung gian tế bào mẫn muộn Ví dụ cố điên loại mẫn phản ứng tuberculin (Montoux) mà đỉnh 48 sau tiêm kháng nguyên (PPD tuberculin cũ) Các tốn thương có đặc điếm chai cứng ban đỏ Quá mẫn typ IV có liên quan đến bệnh sinh nhiều bệnh tự miễn dịch nhiễm trùng (bệnh lao, bệnh phong ) u hạt nhiễm trùng kháng nguyên ngoại lai Một hình thức mẫn chậm khác viêm da tiếp xúc (chất độc thường xuân), hóa chất, kim loại nặng ) có nhiều thương tốn có mụn nhỏ da Quá mẫn typ IV phân thành ba loại tùy thuộc vào thời điểm khởi phát biếu lâm sàng mô học Cơ chế tốn thương mẫn chậm bao gồm tế bào T mono và/hoặc đại thực bào Các tế bào T gây độc tế bào (Tc) gây tổn thương trực tiếp, T hỗ trợ (Thl) tiết cytokin để hoạt hóa tế bào T gây độc tế bào; lơi kéo hoạt hóa tế bào mono đại thực bào, gây tốn thương Các tốn thương mẫn chậm chủ yếu chứa tế bào mono số tế bào T Các lymphokin tham gia vào phản ứng mẫn chậm bao gồm yếu tố hóa hướng động tế bào mono IL-2, INF-gamma, TNF alpha/beta 515 Bảng 3.19 So sánh typ mẫn Đặc điểm Tỵp;i (Phản vệ Typ-ll (Độc tế bào) Kháng thể Kháng nguyên Thời gian đáp ứng Xuất IgE Ngoài tế bào 15-30 phút IgG, IgM Màng tế bào Từ phút hàng Ly giải hoại tử Mơ học Các ví dụ Sưng lồi lên Bạch cầu toan kiềm Hen dị ứng, hay sot Kháng thể bổ thể Fetalis tàng hồng cầu; Viêm thận Goodpasture Typ-IV _ (Quá mẫn muộn) Typ-lll (Phức hợp miễn dịch) IgG, IgM Hịa tan 3-8 Khơng Mơ quan 48-72 Ban đỏ phù, hoại tử Bổ thể bạch cầu trung tính SLE, bệnh phổi người nông dân Ban đỏ chai cứng Lympho mono Xét nghiệm tuberculin, độc tố thường xuân Suy giảm miễn dịch Suy giảm miễn dịch, thất bại hệ thống miễn dịch chống lại bệnh tật bệnh ác tính, chia làm hai loại suy giảm miễn dịch nguyên phát thứ phát Suy giảm miễn dịch nguyên phát khuyết tật di truyền khiếm khuyết phát triên hệ thống miễn dịch Trong loại suy giảm miễn dịch lại phân loại theo nguyên nhân hay thành phần hệ thống miễn dịch Suy giảm miễn dịch thứ phát hay mắc phải chức miễn dịch hậu việc tiếp xúc với tác nhân gây bệnh, yếu tố môi trường, suy giảm miễn dịch lão hóa Suy giảm miễn dịch nguyên phát Suy giảm miễn dịch nguyên phát khuyết tật hệ thống miễn dịch di truyền, gặp miễn dịch đặc hiệu không đặc hiệu Bệnh phân loại sở vị trí tổn thương q trình phát triển biệt hóa hệ thống miễn dịch Những người bị suy giảm miễn dịch dễ mắc loại nhiễm trùng loại nhiễm trùng phụ thuộc vào chất suy giảm miễn dịch (Bảng 3.20) Bảng 3.20 Đặc điểm nhiễm trùng suy giảm miễn dịch nguyên phát Thành phần Tế bào T Tế bào B Nguồn bệnh nguyên phát Vi khuẩn, virus, đơn bào, nấm Không đặc hiệu Phế cầu khuẩn, liên cầu Phổi, da, thần kinh trung ương Vi khuẩn đường ruột virus Tế bào thực bào Tụ cầu, trực khuẩn mủ xanh Bổ thể Phế cầu khuẩn, liên cầu 516 VỊ trí ngun phát Ống tiêu hóa, mũi, mắt Phổi, da, hạch lympho chỗ Phổi, da, CNS Ví dụ SCID, DiGeorge Suy giảm IgG, IgM Suy giảm IgG, IgM Suy giảm IgA u hạt mạn tính 03, yếu tố I H Suy giảm miễn dịch dòng lympho Nếu tế bào tiền thân dịng lympho bị khiếm khuyết, hai dòng tế bào T B bị ảnh hưởng gây suy giảm miễn dịch phối họp nặng (SCID) Trong số trường họp có tế bào T B bị suy giảm rối loạn riêng bệnh nhẹ Đối với SCID, trẻ sơ sinh bị nhiễm khuẩn tái phát đặc biệt vi sinh vật hội (vi khuan, virus, nấm đơn bào) Trong số bệnh nhân SCID, suy giảm miễn dịch liến kết nhiễm sac the X 50% lại liên quan đến nhiễm sắc thê thường SCID nặng liên kết nhiễm sắc thê giới tính X lỗi chuỗi gamma 1L-2, phần 1L-4, -7, -11 15; tất tham gia vào phát triến và/hoặc biệt hóa tế bào lympho Trong đó, SCID liên quan đến nhiễm sắc thường phát sinh nguyên phát từ khuyết tật gen adenosine deaminase (ADA) purine nucleoside phosphorylase (PNP) mà kết tích lũy dATP dGTP cách tương ứng, gây độc cho tế bào gốc dòng lympho Những khuyết tật di truyền khác dẫn đến SCID bao gồm gen mã hóa cho RAG1, RAG2 IL-7-alpha Bệnh SCID đặc trưng thiếu tế bào T B lưu hành Neu bị nghi ngờ SCID, bệnh nhân khơng tiêm vaccin sống làm phát triến bệnh Rối loạn riêng dòng tế bào T ảnh hưởng đến hai loại miễn dịch qua trung gian tế bào miễn dịch dịch thể làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm virus, đơn bào nấm Điên hình bệnh hội chứng DiGeorge ngừng hay suy giảm phát triên tuyến ức bấm sinh, suy giảm miễn dịch với thiêu tuyến cận giáp Hội chứng kết họp với thiểu tuyến cận giáp, bệnh tim bẩm sinh, tai có khía thấp miệng có hình dạng cá Khiếm khuyết lỗi từ phát triến bất thường thai nhi (túi hầu tuần thứ thứ 4) khoảng tuần thứ đến tuần thứ 10 thai kỳ tuyến cận giáp, tuyến ức, mơi, tai vịm động mạch chủ hình thành Khơng có khuynh hướng di truyền rõ ràng tất trẻ sơ sinh mắc hội chứng DiGeorge có thiếu tuyến ức Đối với rối loạn tế bào B số lượng tế bào B thấp bình thường nồng độ globulin miễn dịch thấp Đó suy giảm gamma globulin miễn dịch liên kết với nhiễm sac the X trẻ em Thiếu gamma globulin liên kết với nhiễm sac the X, hay gọi bệnh Bruton suy giảm gamma globulin nghiêm trọng số lượng tế bào B globulin miễn dịch tất loại thấp Các bệnh nhân có thất bại tạo tế bào B trưởng thành liên quan đến khiếm khuyết gen tyrosine kinase (BTK) tế bào B Do đó, tế bào B tồn tế bào tiền B có tái xếp chuỗi H không tái xếp chuỗi L Việc chẩn đoán dựa đếm tế bào B đo nồng độ globulin miễn dịch Bệnh nhân khơng có globulin miễn dịch bị nhiễm trùng tái phát vi khuân 517 Suy giảm hệ thống miễn dịch không đặc hiệu Suy giảm miễn dịch hệ thống miễn dịch khơng đặc hiệu bao gồm khuyết tật tế bào thực bào, tế bào NK hệ thống bổ thể dẫn đến dễ nhạy cảm với nhiễm trùng Đối với bạch cầu trung tính rối loạn dẫn đến giảm bạch cầu trung tính khiếm khuyết biệt hóa tế bào gốc dòng tủy Hậu giảm bạch cầu trung tính tuần hồn, ngồi cịn giảm chức bám dính bạch cầu Những bất thường bo sai sót di truyền thành phần khác hệ thống bổ thể, nghiêm trọng thiếu C3 phát sinh từ trình tống họp C3 thấp thiếu hụt yếu to I yếu tố H Suy giảm miễn dịch thứ phát Nhiễm vi khuan, virus, sinh vật đơn bào, giun, sán nấm dẫn đến suy giảm tế bào B, tế bào T, đại thực bào bạch cầu nhân múi Nổi bật số hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) Suy giảm miễn dịch thứ phát phát ung thư Bất thường miễn dịch AIDS Tất suy giảm miễn dịch AIDS gây virus gây suy giảm miễn dịch người (HIV)-l Virus phát lần vào năm 1981 bệnh nhân có biếu nhiễm nấm hay khối u da gọi sarcoma Kaposi Có hai loại HIV chính: HIV-1 2, chủng thường xuyên tìm thấy Bắc Mỹ HIV lây truyền qua quan hệ tình dục, máu bị nhiễm bệnh dịch từ mẹ sang HIV retrovirus với RNA phiên mã ngược thành DNA nhờ enzym chép ngược (RT) sau virus xâm nhập vào tế bào DNA tích họp vào gen tế bào nhân lên với tế bào HIV-1 không nhân lên hầu hết động vật khác, nhiễm vào tinh tinh khơng gây AIDS loài Chuột suy giảm miễn dịch kết họp nặng (SCID) lai với tế bào lympho người bị nhiễm H1V-1 Các hạt virus HIV-1 bao gồm vỏ virus tạo thành từ lóp lipid kép bên ngồi tế bào chủ, có gắn glycoprotein bao gồm gp41 màng với gpl20 gpl20 liên kết với phân tử CD4 tế bào lympho Th Phía lớp vỏ lõi virus nucleocapsid bao gồm lớp protein bao gồm P17 capsid bên tạo thành p24 Bộ gen virus bao gồm hai sợi đơn RNA liên kết với hai phân tử RT enzym khác bao gồm protease integrase Virus gắn với phân tử CD4 tế bào Th, tế bào mono tế bào đuôi gai thông qua phân tử gpl20 H1V Đối với nhiễm HIV, cần phải có đồng thụ thể CXCR4 CCR5 CCR5 chủ yếu biểu lộ đại thực bào, CXCR4 tế bào T CD4+ đồng thụ thể lây nhiễm HIV Sau 518 họp vỏ HIV vào màng tế bào thể chủ, nucleocapsid vào tế bào Enzym RT tống hợp DNA virus, sau vận chuyên vào nhân tế bào, nơi tích họp vào DNA tế bào dạng tiền virus Các tiền virus tiềm ấn tế bào hoạt hóa tiền virus trải qua phiên mã Các hạt virion tạo bao gồm RNA virus phiên mã protein Phần chồi màng tế bào vật chủ hình thành vỏ virus Vì vậy, tác nhân trị liệu phát triên đế cơng virus vị trí xâm nhập hòa màng, thuốc ức chế enzym protease, RT integrase Liệu pháp kháng HIV cao bao gồm phối hợp nhiều hon tác nhân Virus nhân lên nhanh chóng vịng khoảng hai tn bệnh nhân bị sốt Lượng virus máu tăng lên đáng kể đạt đỉnh hai tháng, sau có suy giảm đột ngột virus tiềm ấn tìm thấy trung tâm mầm hạch bạch huyết Te bào T gây độc phát tri en sớm kháng phát từ - tuần Các tế bào T gây độc giết chết tế bào Th khoảng 4-8 tuần làm giảm tế bào TCD4+ Khi số lượng tế bào TCD4+ giảm xuống 200/mm3 máu AIDS xuất Suy giảm miễn dịch liên quan với khối u ác tính bệnh khác Thiếu hụt tế bào B ghi nhận đa u tủy, bệnh bạch cầu lympho mãn tính ung thư lympho biệt hóa cao Bệnh Hodgkin khối u rắn kết hợp với suy yếu chức tế bào T Hầu hết tác nhân hóa học trị liệu sử dụng để điều trị khối u ác tính có tác dụng ức chế miễn dịch Ngoài điều kiện khác mà suy giảm miễn dịch thứ phát xảy thiếu máu hồng cầu hình liềm, tiếu đường, suy dinh dường protein lượng, bỏng, xơ gan rượu, viêm khớp dạng thấp, thận hư hỏng Tự miễn dịch Tự miễn dịch định nghĩa thất bại chế tự dung thứ gây đáp ứng chống lại thành phần thân Đáp ứng miễn dịch khơng phải ln ln có hại (ví dụ, kháng kháng idiotype) Tuy nhiên, nhiều bệnh tự miễn dịch người ta nhận sản phẩm hệ thống miễn dịch gây thiệt hại cho thân Cả kháng tế bào T hiệu ứng có liên quan đến tổn thương bệnh tự miễn Các bệnh tự miễn phân loại sở quan mơ liên quan Các bệnh rơi vào loại đặc hiệu quan đáp ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên liên kết với quan đích bị hư hỏng loại khơng đặc hiệu quan có kháng thể trực tiếp chống lại kháng nguyên khơng liên quan với quan đích 519 Bảng 3.21 Sự phân bố bệnh miễn dịch, quan đích xét nghiệm chẩn đoán Cơ quan Bệnh Đặc hiệu quan Việm tuyến Hashimoto giáp Phù nguyên phát Tuyến giáp Bệnh Grave Thiếu máu độc Tuyến giáp Hồng cầu Bệnh Addison Tuyến tượng thận Buồng trứng Tinh trùng Tiền mãn kinh Vô sinh nam Yếu tố nội (IF), tế bào dày Các tế bào tuyến thượng thận Các tế bào sản xuất steroid Tinh trùng RIA, Passive, CF, ngưng kết hồng cầu Miễn dịch huỳnh quang (IF) Tranh chấp thụ thể TSH B-12 gắn IF, miễn dịch huỳnh quang Miễn dịch huỳnh quang Miễn dịch huỳnh quang Ngưng kết, miễn dịch huỳnh quang Tuyến tụy Các tế bào đảo beta tuyến tụy Hệ thống Thụ thể isulin Tranh chấp thụ thể Hệ thống Thụ thể betaadrenergic Tranh chấp thụ thể Bệnh nhược Cơ Cơ, thụ thể acetyl choline Miễn dịch huỳnh quang, tranh chấp thụ thể Hội chứng Good pasture Thận, phổi Màng thận phổi Miễn dịch huỳnh quang Bệnh viêm da bọng nước Bệnh da bọng nước tự miễn Da Thể liên kết Miễn dịch huỳnh quang Da Màng da Viêm màng bồ đào Thủy tinh thề Hồng cầu, tiểu cầu Protein thủy tinh thể Hồng cầu Giảm tiểu cầu nguyên phát Viêm gan mật nguyên phát mạn tính Neutropenia tự phát Viêm loét ruột kết Hội chứng Sjogren Bệnh bạch tạng Viêm khớp dạng thấp Lupus ban đỏ hệ thống 520 Thyroglobulin, thyroid peroxidase Thu thể tế bào chất TSH Xét nghiệm chẩn đoán Đái tháo đường phụ thuộc insulin tre vị thành niên Đái tháo đường kháng Insulin Dị ứng atopi Thiếu máu tan máu AI Không đặc hiệu quan Tuyến giáp Kháng thể chống Miễn dịch huỳnh quang Tiểu cầu Ngưng kết thụ động Nghiệm pháp Coomb trực tiếp Miễn dịch huỳnh quang Gan Mitochondria Miễn dịch huỳnh quang Bạch cầu trung tính Ruột già Bạch cầu trung tírih Miễn dịch huỳnh quang Lipopolysaccharid ruột già Mitochondria ống dẫn Tế bào hắc tố igG Miễn dịch huỳnh quang DNA, RNA, nucleoprotein Ngưng kết RNA-, DNA-latex, IF (hạt thận) Tuyến tiết Da, khớp Da, thận, khớp Khớp Miễn dịch huỳnh quang Miễn dịch huỳnh quang Ngưng kết IgG-latex Các nghiên cứu chuột quan sát nguời cho thấy khuynh hướng di truyền cho bệnh tự miễn dịch Liên kết số loại HLA bệnh tự miễn dịch ghi nhận (HLA: B8, B27, DR2, DR3, DR4, DR5 ) Nguyên nhân xác bệnh tự miễn dịch chưa biết Tuy nhiên, thuyết khác chế bệnh sinh đề cập, bao gồm kháng nguyên ẩn dật (ví dụ, tinh hồn, não, mắt ), trốn dòng tự phản ứng, tế bào ức chế, kháng nguyên phản ứng chéo bao gồm kháng nguyên ngoại sinh (mầm bệnh) kháng nguyên tự thân thay đồi (do hóa học nhiễm virus) Kháng nguyên tác nhân gây bệnh có định giống với kháng nguyên chủ đáp ứng với định có thê dẫn đến tế bào hiệu ứng kháng thể chống lại kháng ngun mơ Ví dụ viêm thận liên cầu viêm tim, kháng kháng cardiolipin giang mai, liên kết Klebsiella viêm cột sống dính khóp Chẩn đốn bệnh tự miễn dựa triệu chứng phát kháng (và/hoặc tế bào T thời điếm sớm) đáp ứng chống lại kháng nguyên mô tế bào liên quan Các kháng thể chống lại kháng nguyên liên quan đến tế bào/mô phát phương pháp miễn dịch huỳnh quang Các kháng chống lại kháng nguyên hòa tan thường phát bang ELISA miễn dịch phóng xạ miễn dịch (xem bảng trên) Trong số trường họp, sử dụng xét nghiệm sinh học/sinh hóa (ví dụ: bệnh Graves, thiếu máu ác tính) Mục tiêu điều trị rối loạn tự miễn giảm triệu chứng kiểm soát đáp ứng tự miễn, đồng thời trì khả chống nhiễm trùng Phương pháp điều trị khác phụ thuộc vào bệnh triệu chứng cụ thể: Thuốc chống viêm (corticosteroid) thuốc ức chế miễn dịch (như cyclophosphamid, azathioprin, cyclosporin) phương pháp điều trị bệnh tự miễn Nghiên cứu mở rộng thực đê phát triên phương pháp điều trị cải tiến bao gồm: liệu pháp kháng TNF anpha chống viêm khóp, đưa kháng nguyên đường uống đế kích hoạt dung nạp, kháng thể chống idiotyp, peptid kháng nguyên, kháng kháng thụ the IL2, kháng kháng CD4, kháng kháng TCR 521 TÀI LIỆU THAM KHẢO Trường Đại học Y Hà Nội (2014) Sinh lý bệnh học, Nhà xuất Y học Sheila c Grossman, Carol Mattson Porth (2013) Porth’s Pathophysiology: Concepts of Altered Health States, 9th edition, Wolters Kluwer Health Lippincott Williams & Wilkins Lee-Ellen c Copstead, Jacquelyn L Banasik (2013) Pathophysiology, 5th edition, Elsevier Inc Kathryn L McCance, Sue E Huether (2019) Pathophysiology: The biologic basis for disease in adults and children, 8th edition, Elsevier Inc 522 XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN CÁC BẠN VÀ ĐỒNG NGHIỆP ĐÃ HỖ TRỢ VIỆC XUẤT BẢN CUỐN SÁCH Các đồng nghiệp tham gia viết Ồng Nguyễn Hữu Mạnh, Caffe cầu Đất, Đà Lạt PGS.TS Trần Ngọc Dung, nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Sinh lý bệnh - Miễn dịch, Đại học Y Dược cần Thơ TS.BS Trịnh Thị Hịng Của, phó Chủ nhiệm Bộ mơn Sinh lý bệnh - Miễn dịch, Đại học Y Dược Cần Thơ TS.BS Trần Thị Hồng Hà, nguyên Trưởng khoa Xét nghiệm Huyết học, Bệnh viện Nhi Trung ương PGS.TS Hà Phan Hải An, nguyên Trưởng khoa Thận - Lọc máu, Bệnh viện Việt Đức; Trưởng phòng Hợp tác quốc tế, Đại học Y Hà Nội Ông Trương Xuân Ngọc, nguyên Giảng viên Bộ môn Sinh lý bệnh - Miễn dịch, Đại học Y Hà Nội 523 NHÀ XUẤT BÀN Y HỌC Địa chỉ: số 352 - Đội cấn - Ba Đình - Hà Nội Email: xuatbanyhoc@fpt.vn Website: www.xuatbanyhoc.vn Số điện thoại: 024.37625934 - Fax: 024.37625923 SÁCH GIÁO KHOA SINH LÝ BỆNH HỌC Chịu trách nhiệm xuất TÔNG GIÁM ĐÓC CHU HÙNG CƯỜNG Chịu trách nhiệm nội dung BSCKI NGUYỄN TIÉN DŨNG Biên tập: Sửa in: Trình bày bìa: Kt vi tính: BS Nguyễn Thị Lan Nguyễn Thị Lan Nguyệt Thu Bùi Huệ Chi Xuất phẩm đăng tải website: xuatbanyhoc.vn Công ty TNHH Một thành viên Nhà xuất Y học Địa chỉ: 352 Đội cấn - Ba Đình - Hà Nội Định dạng tệp tin: PDF So xác nhận đáng ký xuất bản: 933-2023/CXBIPH/2-40/YH Quyết định xuất số: 05/QĐ-XBYH ngày 12 tháng năm 2023 Nộp lưu chiểu năm 2023 Mã số sách tiêu chuẩn quốc tế - ISBN: 978-604-66-6064-4