TỔNG QUAN
Đại cương về tương tác thuốc
Tương tác thuốc xảy ra khi tác dụng của một loại thuốc bị thay đổi do sự kết hợp với thuốc khác, dược liệu, thực phẩm, đồ uống hoặc các yếu tố hóa học trong môi trường.
Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc
Tương tác thuốc - thuốc xảy ra khi nhiều loại thuốc được sử dụng đồng thời, có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của thuốc, gây nguy hiểm cho bệnh nhân Hiện tượng này không chỉ làm giảm hiệu quả điều trị mà còn có thể thay đổi kết quả xét nghiệm.
1.1.2 Phân loại tương tác thuốc
Tương tác thuốc được chia thành hai nhóm chính dựa trên cơ chế của chúng: tương tác dược động học (DĐH) và tương tác dược lực học (DLH).
1.1.2.1 Tương tác dược động học
Tương tác dược động học ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể Hậu quả của những tương tác này là sự thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương, có thể dẫn đến biến đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc Loại tương tác này diễn ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc và thường khó dự đoán, không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc.
Tương tác dược động học trong quá trình hấp thu có thể xảy ra thông qua nhiều cơ chế khác nhau Những tương tác này có thể ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn của thuốc, do đó việc hiểu rõ các cơ chế này là rất quan trọng để tối ưu hóa liệu pháp điều trị.
Sự thay đổi pH tại dạ dày ảnh hưởng đến khả năng hòa tan và hấp thu của nhiều loại thuốc uống, yêu cầu môi trường pH 2,5 - 3 để đạt hiệu quả tối ưu Việc tăng hoặc giảm pH dạ dày có thể làm giảm sự hấp thu của các thuốc, đặc biệt là thuốc kháng nấm khi sử dụng đồng thời với các thuốc làm tăng pH như thuốc kháng histamin H2 (ranitidin), thuốc kháng acid (nhôm hydroxyd, magnesi hydroxyd) và thuốc ức chế bơm proton (PPI) như omeprazol và esomeprazol.
Sự thay đổi nhu động đường tiêu hóa do các thuốc kháng cholinergic, như thuốc chống trầm cảm ba vòng, có thể làm giảm nhu động ruột, từ đó tăng thời gian tiếp xúc và mức độ hấp thu của thuốc dùng đồng thời Ngược lại, metoclopramid lại làm tăng nhu động ruột, dẫn đến việc các thuốc dùng chung bị tống nhanh ra khỏi đường tiêu hóa, đặc biệt là các thuốc phóng thích kéo dài hoặc thuốc bao tan trong ruột.
Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời: Một số thuốc
Kháng sinh nhóm tetracyclin, quinolon hoặc levothyroxin có khả năng tạo phức chất với các cation kim loại đa hóa trị như Al3+, Fe2+, Fe3+, và Mg2+ Những phức chất này không thể qua niêm mạc ruột, dẫn đến việc cản trở sự hấp thu thuốc.
Biphosphonat, như alendronat, được sử dụng để điều trị loãng xương nhưng có sinh khả dụng rất thấp, chỉ khoảng 0,5 - 2% Sự hấp thu của alendronat còn giảm thêm khi có sự hiện diện của ion canxi trong nước khoáng hoặc sữa.
Các thuốc băng niêm mạc dạ dày như kaolin, smecta và sucralfat có khả năng tạo ra lớp ngăn giữa thuốc và niêm mạc ống tiêu hóa, từ đó cản trở sự tiếp xúc và làm giảm hấp thu của các thuốc khác qua niêm mạc dạ dày Điều này đặc biệt quan trọng trong điều trị các bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng.
Tương tác dược động học trong quá trình phân bố xảy ra khi hai thuốc có cùng điểm gắn với protein huyết tương, dẫn đến thuốc có ái lực mạnh hơn đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí gắn kết Điều này làm tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do, từ đó tăng tác dụng dược lý của thuốc bị đẩy Hậu quả có thể bao gồm triệu chứng, tác dụng phụ hoặc độc tính, đặc biệt khi thuốc có ái lực cao với protein huyết tương, giảm thể tích phân bố và có khoảng điều trị hẹp Ví dụ, khi diclofenac được thêm vào phác đồ điều trị của bệnh nhân đang dùng wafarin, nồng độ wafarin tự do trong máu sẽ tăng, làm tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng.
Tương tác dược động học chủ yếu xảy ra trong quá trình chuyển hóa thuốc tại gan, với sự tham gia của hệ enzym cytochrome P450 (CYP450) Hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế enzym gan có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc, dẫn đến tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính Một số thuốc như rifampin, phenobarbital, phenytoin và carbamazepin là những chất cảm ứng enzym, trong khi các kháng sinh macrolid (ngoại trừ azithromycin), thuốc kháng nấm nhóm azol, thuốc ức chế protease HIV, thuốc chống trầm cảm và thuốc ức chế bơm proton là những chất ức chế enzym Tác động lâm sàng của các chất này phụ thuộc vào tính chất của chất chuyển hóa, có thể là dạng có hoạt tính, bất hoạt hoặc độc tính.
Tương tác dược động học đóng vai trò quan trọng trong quá trình thải trừ thuốc, đặc biệt là những thuốc được bài xuất chủ yếu qua thận dưới dạng còn hoạt tính Những tương tác này có thể làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận thông qua các cơ chế khác nhau, ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn của liệu pháp điều trị.
Sự thay đổi pH nước tiểu có thể ảnh hưởng đến trạng thái ion hóa của một số loại thuốc, từ đó tác động đến quá trình tái hấp thu thuốc qua ống thận.
Thuốc NaHCO3 có tác dụng kiềm hóa nước tiểu, dẫn đến tăng cường thải trừ các thuốc acid như barbiturat và aspirin, trong khi giảm thải trừ các thuốc base như quinidin và theophyllin.
Các biện pháp quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
1.2.1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
Nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc đã được phát triển trên toàn cầu, cung cấp công cụ hữu ích cho bác sĩ và dược sĩ trong việc phát hiện và xử lý các tương tác thuốc Dưới đây là danh sách một số CSDL tra cứu tương tác thuốc phổ biến trên thế giới và tại Việt Nam.
Bảng 1.2 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn ngữ Nhà xuất bản
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh Truven Health
British National Formulary (Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh/Anh
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Hansten and Horn’s Drug Interactions: Analysis and Management
Sách Tiếng Anh Wolters Kluwer
Stockley’s Drug Interactions và Stockley’s Interactions
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến /ngoại tuyến
Tiếng Anh UBM Medical/Úc
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh DrugSite Trust/
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh Medscape
9 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/Việt Nam
10 Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Việt Nam Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/Việt Nam
1.2.1.2 Đặc điểm của các cơ sở dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu
Sau đây là một số đặc điểm của 5 CSDL mà chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu:
Drug interactions - Micromedex® Solutions (MM) [45]
Micromedex® Solutions là công cụ tra cứu trực tuyến phổ biến tại Hoa Kỳ do Truven Health Analytics cung cấp, cung cấp thông tin chi tiết về các dạng tương tác thuốc Cơ sở dữ liệu này bao gồm các loại tương tác như thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn, thuốc - ethanol, thuốc - thuốc lá, thuốc - bệnh lý, thuốc - thời kỳ mang thai, thuốc - thời kỳ cho con bú, thuốc - xét nghiệm và thuốc - phản ứng dị ứng Mỗi tương tác thuốc được mô tả với các thông tin quan trọng như mức độ nặng, thời gian tiềm tàng, cơ chế, hậu quả, biện pháp xử trí và tài liệu tham khảo, trong đó mức độ nặng được trình bày cụ thể trong bảng 1.3.
Bảng 1.3 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc
Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra
Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị
Tương tác thuốc thường không có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, mặc dù chúng có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng phụ Trong nhiều trường hợp, việc điều chỉnh thuốc điều trị không cần thiết.
Bristish National Formulary (Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh) (BNF) [23]
British National Formulary (BNF) là ấn phẩm chung của Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh, được cập nhật mỗi 6 tháng Mặc dù không phải là cơ sở dữ liệu chuyên về tương tác thuốc, nhưng BNF có Phụ lục 1 dành riêng cho nội dung này, trong đó các tương tác thuốc được liệt kê theo thứ tự bảng chữ cái Các phiên bản trước đây chỉ cung cấp mô tả đơn giản về các tương tác, bao gồm tên thuốc và hậu quả ngắn gọn Những tương tác nghiêm trọng được đánh dấu bằng dấu chấm tròn (•) và có thể có cảnh báo "tránh sử dụng phối hợp" BNF 74 mới nhất đã cải tiến hệ thống phân loại tương tác thuốc và bổ sung mức độ bằng chứng y văn, với mức độ nặng của các tương tác được trình bày rõ ràng trong bảng 1.4.
Bảng 1.4 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong BNF 74 Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Các thuốc có cùng dược lực học được nhóm lại trong một bảng Việc sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc từ cùng một bảng có thể gia tăng hiệu quả của chúng.
Nghiêm trọng Tương tác gây hậu quả đe dọa đến tính mạng hoặc tác dụng bất lợi lâu dài
Tương tác có thể gây ra những hậu quả quan trọng cho bệnh nhân, tuy nhiên, chúng thường không đe dọa đến tính mạng hoặc dẫn đến các tác dụng phụ kéo dài.
Nhẹ Hậu quả của tương tác có thể không đáng quan tâm đối với đa số bệnh nhân
Chưa rõ Các tương tác được dự đoán nhưng không đủ bằng chứng để gây nguy hiểm
Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion (SDI) là phiên bản rút gọn của cuốn Stockley’s Drug Interaction, được thiết kế cho nhân viên y tế có ít thời gian Cuốn sách này cung cấp hơn 1500 chuyên luận về tương tác thuốc - thuốc và tương tác thuốc - dược liệu, ngoại trừ các tương tác của thuốc gây mê, thuốc chống virus và thuốc điều trị ung thư Mỗi chuyên luận bao gồm tên thuốc, mức độ ý nghĩa của tương tác, tóm tắt bằng chứng và hướng dẫn kiểm soát tương tác Ý nghĩa của tương tác được phân loại thành 4 mức độ, thể hiện qua 4 ký hiệu trong bảng 1.5.
Bảng 1.5 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong SDI
Tương tác đe dọa đến tính mạng hoặc bị chống chỉ định bởi nhà sản xuất
Tương tác gây ra những hậu quả nghiêm trọng trên bệnh nhân và cần thiết phải hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi chặt chẽ
Hậu quả của tương tác thuốc trên bệnh nhân vẫn chưa được xác định rõ ràng Do đó, cần hướng dẫn bệnh nhân về các phản ứng có hại tiềm ẩn và cân nhắc các biện pháp theo dõi phù hợp.
Tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc không chắc chắn về khả năng xảy ra tương tác
Drug Interactions Checker (www.drugs.com) (DRUG) [49]
Phần mềm Drug Interactions Checker, được cung cấp miễn phí bởi Drugsite Trust/New Zealand, cho phép người dùng tra cứu thông tin về tương tác giữa thuốc và thuốc cũng như thuốc và thức ăn Dữ liệu tra cứu được tổng hợp từ các cơ sở dữ liệu uy tín như Micromedex, Cerner Multum và Wolters Kluwer Công cụ này cung cấp hai lựa chọn kết quả tra cứu: một cho bệnh nhân và một cho cán bộ y tế Đối với cán bộ y tế, kết quả tra cứu cung cấp thông tin tóm tắt về mức độ nghiêm trọng của tương tác (nghiêm trọng, trung bình, nhẹ), cơ chế tương tác, hướng dẫn xử trí và tài liệu tham khảo Mức độ nghiêm trọng của tương tác thuốc được phân loại cụ thể trong bảng 1.6.
Bảng 1.6 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong DRUG Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Nghiêm trọng Tương tác có ý nghĩa rõ rệt trên thực hành lâm sàng/Tránh kết hợp, nguy cơ tương tác thuốc cao hơn lợi ích
Trung bình Tương tác có ý nghĩa trên thực hành lâm sàng/Thường tránh kết hợp, chỉ sử dụng trong một số trường hợp đặc biệt
Tương tác thuốc thường không có ý nghĩa lâm sàng lớn, mặc dù chúng có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại Trong nhiều trường hợp, việc điều chỉnh thuốc điều trị là không cần thiết.
Multi-drug Interaction Checker (www.medscape.com) (MED) [50]
Phần mềm Multi-drug Interaction Checker, được cung cấp miễn phí bởi Medscape LLC/Mỹ, cho phép người dùng tra cứu thông tin về tương tác giữa thuốc với thuốc và giữa thuốc với thực phẩm chức năng Kết quả tra cứu cung cấp thông tin tóm tắt về mức độ nghiêm trọng của các tương tác, bao gồm các loại như chống chỉ định, nghiêm trọng, cần theo dõi chặt chẽ và nhẹ, cùng với cơ chế tương tác và hướng dẫn xử trí Mức độ nghiêm trọng của các tương tác được phân loại rõ ràng trong bảng 1.7.
Bảng 1.7 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MED Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Chống chỉ định Tương tác có ý nghĩa lâm sàng Nguy cơ thường lớn hơn lợi ích khi sử dụng kết hợp Nhìn chung, chống chỉ định kết hợp
Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, vì vậy cần đánh giá kỹ lưỡng bệnh nhân để cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích Để tối thiểu hóa độc tính khi sử dụng kết hợp hai loại thuốc, cần thực hiện các biện pháp can thiệp như theo dõi chặt chẽ, điều chỉnh liều lượng hoặc xem xét sử dụng thuốc thay thế.
Tương tác lâm sàng mang lại lợi ích vượt trội hơn nguy cơ khi sử dụng kết hợp thuốc Tuy nhiên, việc theo dõi cẩn thận là cần thiết để phát hiện những tác hại tiềm ẩn Đôi khi, cần điều chỉnh liều lượng của một hoặc hai loại thuốc để đảm bảo an toàn và hiệu quả.
Nhẹ Tương tác không có ý nghĩa lâm sàng
1.2.1.3 Sự chênh lệch giữa các cơ sở dữ liệu dùng trong tra cứu tương tác thuốc
Các cơ sở dữ liệu (CSDL) về tương tác thuốc, bao gồm phần mềm điện tử miễn phí hoặc trả phí và sách tra cứu, đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện và xử lý các tương tác thuốc Tuy nhiên, sự không đồng thuận giữa các CSDL trong việc liệt kê các cặp tương tác và phân loại mức độ tương tác gây khó khăn cho người dùng trong quá trình tra cứu.
Nghiên cứu của Vitry A.I và cộng sự cho thấy rằng trong 4 cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc, tỷ lệ các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng không đồng nhất, với khoảng 14% - 44% cặp tương tác không được liệt kê ở một CSDL nào đó Chỉ có 80 trong số 1095 cặp tương tác nghiêm trọng được ghi nhận trong tất cả 4 CSDL Abarca J và cộng sự cũng chỉ ra rằng trong số 406 tương tác nghiêm trọng, chỉ 9 (2,2%) tương tác được ghi nhận trong cả 4 CSDL, cho thấy sự đồng thuận thấp giữa các CSDL trong việc phân loại tương tác thuốc Nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh Châu tiếp tục xác nhận sự khác biệt giữa các CSDL về khả năng cung cấp thông tin tương tác thuốc, đặc biệt về việc liệt kê và đánh giá ý nghĩa lâm sàng của các tương tác này.
Ngay cả các cặp tương tác được nhận định ở mức độ cao nhất trong 1 CSDL cũng chưa nhận được sự đồng thuận hoàn toàn từ các CSDL còn lại [4]
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn lựa chọn: Đơn thuốc điều trị ngoại trú lưu trữ tại Khoa Dược -
Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017
Tiêu chuẩn loại trừ: Đơn thuốc sử dụng nhỏ hơn 2 thuốc thỏa mãn các tiêu chuẩn được quy định ở mục 2.1.2
Lưu ý: Bệnh nhân có trên 2 đơn thuốc được cấp phát trong cùng một ngày thì gộp tất cả các đơn thuốc lại thành 1 đơn thuốc
2.1.2 Thuốc được kê trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tiêu chuẩn lựa chọn: Thuốc có tác dụng toàn thân
- Thuốc có nguồn gốc từ dược liệu
- Dung dịch bù nước và điện giải (Oresol)
Khi làm việc với các thuốc phối hợp, cần tách riêng từng thành phần hoạt chất và coi chúng như các thuốc khác nhau Trong một đơn thuốc, nếu một hoạt chất xuất hiện trong nhiều biệt dược, chỉ tính đó là một thuốc duy nhất.
Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp Đánh giá tương tác thuốc bằng các CSDL tra cứu tương tác thuốc
2.2.1.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng 5 CSDL tra cứu tương tác thuốc:
1) Bản điện tử của Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh 74 [23]
2) Bản điện tử của Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015 [37]
3) Phần mềm tra cứu trực tuyến Drug Interactions Checker của Drugsite Trust
4) Phần mềm tra cứu trực tuyến Multi-Drug Interaction Checker của Medscape LLC truy cập tại địa chỉ www.medscape.com [50]
5) Phần mềm tra cứu trực tuyến Micromedex 2.0 Mobile App [51]
Chúng tôi đã chọn 5 cơ sở dữ liệu (CSDL) tương tác về thuốc vì chúng là những nguồn tài nguyên phổ biến và đáng tin cậy trên toàn cầu cũng như tại Việt Nam Tất cả 5 CSDL này đều dễ dàng truy cập và phù hợp với khả năng của chúng tôi.
2.2.1.2 Phương pháp đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Bước đầu tiên trong quy trình này là thiết lập các tiêu chí đánh giá mức độ tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong các cơ sở dữ liệu Đồng thời, cần xác định các tiêu chuẩn để lựa chọn những tương tác thuốc quan trọng và có ảnh hưởng lâm sàng.
Theo hướng dẫn của EMA, tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là sự thay đổi hiệu quả điều trị hoặc độc tính của thuốc đến mức cần điều chỉnh liều hoặc can thiệp y khoa Dựa trên định nghĩa này, chúng tôi quy ước phân loại mức độ đánh giá tương tác thuốc trong các cơ sở dữ liệu y tế.
Bảng 2.1 trình bày quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại các cơ sở dữ liệu Danh sách bao gồm tên các cơ sở dữ liệu, mức độ tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) và ký hiệu tương ứng cho từng mức độ.
Theo dõi chặt chẽ TD
4 SDI Dấu gạch chéo X CCĐ
Tương tác thuốc có YNLS được lựa chọn phải thỏa mãn điều kiện sau:
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 5 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 5/5 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 4 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 4/4 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 3 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 3/3 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 2 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 2/2 CSDL
Khi hai hoạt chất xuất hiện đồng thời trong một cơ sở dữ liệu (CSDL), cặp tương tác sẽ được lựa chọn dựa trên mức độ tương tác cao nhất được ghi nhận trong CSDL đó.
Nếu 2 hoạt chất không có mặt đồng thời trong bất kỳ CSDL nào thì không tiến hành tra cứu tương tác thuốc đối với 2 hoạt chất đó
Bước 2: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Trong khoảng thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017, chúng tôi đã thu thập toàn bộ đơn thuốc điều trị ngoại trú lưu trữ tại Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế Các đơn thuốc có ít hơn 2 loại thuốc sẽ bị loại bỏ, và những đơn thuốc thỏa mãn điều kiện sẽ được đưa vào khảo sát Thông tin về bệnh nhân và thuốc sử dụng được ghi nhận trong phần 1 và phần 2 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1) Đối với mỗi đơn thuốc, chúng tôi tiến hành tra cứu tương tác thuốc trong 5 cơ sở dữ liệu và ghi nhận các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng theo quy ước ở bước 1 Kết quả tra cứu tương tác thuốc được ghi nhận trong phần 3 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1).
Mỗi cặp tương tác thuốc có YNLS được ghi nhận bằng một phiếu mô tả tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (Phụ lục 2)
2.2.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Hướng dẫn quản lý tương tác thuốc được tổng hợp từ 5 cơ sở dữ liệu, cùng với việc cập nhật khuyến cáo mới nhất nhằm cung cấp chỉ dẫn chi tiết cho từng cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong đơn thuốc điều trị ngoại trú Mục tiêu là xây dựng một hướng dẫn quản lý cụ thể, có tính ứng dụng cao trong thực tế điều trị tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.
Nội dung nghiên cứu
Dựa vào số liệu thu thập được từ đơn thuốc điều trị ngoại trú, tiến hành khảo sát các đặc điểm sau:
Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm về tuổi: Phân bố nhóm tuổi, tuổi thấp nhất, tuổi cao nhất, tuổi trung bình
- Đặc điểm về giới tính: Phân bố giới tính
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã phân loại các bệnh tật theo bảng phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe có liên quan phiên bản lần thứ 10 (ICD - 10) Kết quả cho thấy sự phân bố của các nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu, cung cấp cái nhìn tổng quan về tình trạng bệnh lý hiện tại.
Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc: Phân nhóm đơn thuốc theo số thuốc có trong đơn, số thuốc trung bình trong một đơn thuốc
Trong mẫu nghiên cứu, nhóm thuốc được kê đơn đã được phân loại theo danh mục thuốc của Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế tại thời điểm nghiên cứu Phân bố các nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu cho thấy sự đa dạng và đặc thù trong việc sử dụng thuốc, phản ánh nhu cầu và tình hình điều trị hiện tại.
2.3.1.2 Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Xác định danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tổng hợp các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng đã được ghi nhận và xây dựng danh sách các tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú.
Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
- Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS:
+ Số đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS
+ Tỷ lệ đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS
+ Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc có YNLS trong đơn
+ Tổng số lượt tương tác thuốc có YNLS
+ Số tương tác thuốc có YNLS trung bình trong một đơn thuốc
- Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS:
Tần suất (%) = Số đơn thuốc xuất hiện cặp tương tác
Tổng số đơn thuốc lựa chọn khảo sát × 100
Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên thông tin từ 5 cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc, nghiên cứu này xác định cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) đã được phát hiện Việc hiểu rõ các tương tác này là cần thiết để nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.
- Phân loại các tương tác thuốc có YNLS theo cơ chế tương tác
Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Phân tích mối liên quan giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) được thực hiện thông qua kiểm định Chi-square Nghiên cứu này nhằm xác định các yếu tố có ảnh hưởng đến nguy cơ tương tác thuốc, từ đó cung cấp thông tin hữu ích cho việc tối ưu hóa đơn thuốc và nâng cao chất lượng điều trị.
2.3.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Xây dựng hướng dẫn quản lý cho từng cặp tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Xử lý số liệu
Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0
Để xác định giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (SD), dữ liệu cần phải tuân theo phân bố chuẩn Nếu dữ liệu không đáp ứng điều kiện này, giá trị trung vị sẽ được sử dụng để phân tích.
Phân tích mối liên quan giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) được thực hiện thông qua kiểm định Chi-square Nghiên cứu này giúp xác định các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ tương tác thuốc, từ đó cung cấp thông tin hữu ích cho việc tối ưu hóa điều trị và nâng cao hiệu quả chăm sóc sức khỏe.
- Tuổi được chia thành 3 nhóm tuổi: Nhóm tuổi < 18 tuổi, nhóm tuổi 18 – 59 tuổi, nhóm tuổi ≥ 60 tuổi
- Số thuốc trong đơn thuốc được chia thành 3 nhóm: Nhóm có 2 – 4 thuốc, nhóm có 5 – 7 thuốc, nhóm có 8 – 12 thuốc
- Khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS: có/không xảy ra tương tác thuốc có YNLS
Mối liên quan có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thu thập 5,338 đơn thuốc điều trị ngoại trú từ 5,338 bệnh nhân trong khoảng thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017, sau khi loại bỏ các đơn thuốc sử dụng ít hơn 2 loại thuốc Dưới đây là các đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu.
3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Nhóm tuổi Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Nhận xét: Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 56,4 ±
22,7 với tuổi thấp nhất là 1 tháng tuổi và cao nhất là 102 tuổi Nhóm bệnh nhân ≥
60 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (49,4%); gấp 7,1 lần nhóm bệnh nhân < 18 tuổi (7,0%)
Bảng 3.2 Phân bố giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Giới tính Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nữ trong mẫu nghiên cứu là 52,5%; tỷ lệ bệnh nhân nam trong mẫu nghiên cứu là 47,5%
Bảng 3.3 Phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu
Nhóm bệnh Số lượt bệnh (n) Tỷ lệ (%)
Trong một nghiên cứu với 8085 lượt bệnh, nhóm bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất với 41,3%, tiếp theo là bệnh nội tiết với 15,2%, bệnh tiêu hóa và bệnh hô hấp đều chiếm 7,4%.
3.1.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Nghiên cứu được thực hiện trên 5.338 đơn thuốc với tổng cộng 22.455 lượt thuốc được kê đơn Sau khi khảo sát các đặc điểm của thuốc trong mẫu nghiên cứu, chúng tôi đã thu được những kết quả quan trọng như sau:
Bảng 3.4 Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc Phân nhóm đơn thuốc theo số lượng thuốc trong đơn Số đơn thuốc (n) Tỷ lệ (%)
Số thuốc trung bình/đơn thuốc ± SD 4,2 ± 1,7
Trong một nghiên cứu, số lượng thuốc trung bình trong mỗi đơn thuốc được ghi nhận là 4,2 ± 1,7, với số thuốc ít nhất là 2 và nhiều nhất là 12 Đặc biệt, số đơn thuốc có từ 2 đến 4 loại thuốc chiếm tỷ lệ đáng kể.
Bảng 3.5 Phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu Nhóm thuốc Số lượt kê đơn (n) Tỷ lệ (%)
Vitamin và khoáng chất 4819 21,5 Đái tháo đường 1706 7,6
Trong nghiên cứu, các loại thuốc sử dụng rất đa dạng, với nhóm thuốc tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất là 30,6% Tiếp theo là nhóm vitamin và khoáng chất với 21,5%, nhóm thuốc điều trị đái tháo đường đạt 7,6%, và nhóm thuốc điều trị các bệnh tiêu hóa chiếm 7,4%.
Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
3.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Sau khi phân tích tương tác thuốc trên 5.338 đơn thuốc điều trị ngoại trú, chúng tôi đã xác định 43 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) được đồng thuận bởi các cơ sở dữ liệu sử dụng trong nghiên cứu, như trình bày trong bảng 3.6.
Bảng 3.6 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được đồng thuận bởi các cơ sở dữ liệu
STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED
1 Benazepril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
2 Captopril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
3 Ramipril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
4 Imidapril - Muối kali NT B TD 3/3 YNLS
5 Perindopril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
6 Benazepril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
7 Captopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
8 Imidapril - Spironolacton NT B TD 3/3 YNLS
9 Lisinopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
10 Perindopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
11 Amiodaron - Bisoprolol TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
12 Losartan - Muối kali NT TB NT B TD 5/5 YNLS
13 Irbesartan - Muối kali NT TB NT B TD 5/5 YNLS
14 Losartan - Spironolacton NT TB NT B TD 5/5 YNLS
15 Irbesartan - Spironolacton NT TB NT B TD 5/5 YNLS
16 Aspirin - Cilostazol TB NT NT B TD 5/5 YNLS
17 Ciclosporin - Perindopril TB NT NT B TD 5/5 YNLS
18 Cilostazol - Omeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
19 Clopidogrel - Omeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
20 Clopidogrel - Esomeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
21 Doxycyclin - Muối canxi TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
22 Fenofibrat - Gliclazid NT TB 2/2 YNLS
23 Fenofibrat - Glimepirid TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
24 Fenofibrat - Insulin TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
25 Fenofibrat - Rosuvastatin NT NT NT NT NT 5/5 YNLS
26 Fenofibrat - Atorvastatin NT NT NT NT NT 5/5 YNLS
27 Levothyroxin - Muối canxi TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
28 Levofloxacin - Muối sắt TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
29 Ofloxacin - Muối sắt TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
30 Levofloxacin - Tenoxicam NT NT 2/2 YNLS
STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED
31 Levofloxacin - Diclofenac TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
32 Levofloxacin - Meloxicam TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
33 Ofloxacin - Tenoxicam NT NT 2/2 YNLS
34 Ofloxacin - Diclofenac TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
35 Ofloxacin - Meloxicam TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
36 Ofloxacin - Sucralfat TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
37 Levofloxacin - Mg(OH)2 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
38 Levofloxacin - Al(OH)3 TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
39 Ofloxacin - Mg(OH)2 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
40 Ofloxacin - Al(OH)3 TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
41 Risedronat - Muối canxi TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
42 Rosuvastatin - Al(OH)3 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
43 Spironolacton - Muối kali NT NT NT B NT 5/5 YNLS
Dựa trên kết quả tra cứu, chúng tôi nhận thấy rằng sự tương tác giữa các thuốc trong cùng một nhóm tác dụng dược lý có mức độ nặng, cơ chế và hậu quả tương tác tương tự nhau Vì vậy, chúng tôi đã quyết định gộp các thuốc này vào cùng một nhóm theo tác dụng dược lý.
Thuốc ức chế bơm proton: omeprazol, esomeprazol
Thuốc kháng acid: magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd
Kháng sinh nhóm quinolon: levofloxacin, ofloxacin
Thuốc ức chế thụ thể AT1: losartan, irbesartan
Thuốc ức chế men chuyển: benazepril, captopril, imidapril, lisinopril, perindopril, ramipril
Kết quả thu được danh sách bao gồm 20 cặp tương tác thuốc có YNLS được trình bày ở bảng 3.7
Bảng 3.7 Danh sách 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú STT
Cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng
1 Clopidogrel Thuốc ức chế bơm proton
2 Kháng sinh nhóm quinolon Thuốc kháng acid
4 Kháng sinh nhóm quinolon NSAID
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Spironolacton
6 Thuốc ức chế men chuyển Spironolacton
7 Thuốc ức chế men chuyển Muối kali
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Muối kali
18 Kháng sinh nhóm quinolon Muối sắt
20 Kháng sinh nhóm quinolon Sucralfat
3.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS
Sau khi tiến hành tra cứu tương tác thuốc trên 5338 đơn thuốc, chúng tôi ghi nhận được 355 đơn thuốc xuất hiện tương tác thuốc có YNLS, chiếm tỷ lệ 6,7%
Các đặc điểm tương tác thuốc có YNLS và tần suất xảy ra các tương tác thuốc có YNLS được trình bày lần lượt ở bảng 3.8 và bảng 3.9
Bảng 3.8 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc trong đơn
Số đơn thuốc (n) Tỷ lệ (%) Đơn thuốc có 1 tương tác 292 82,3 Đơn thuốc có 2 tương tác 36 10,1 Đơn thuốc có 3 tương tác 26 7,3 Đơn thuốc có 4 tương tác 1 0,3
Tổng số đơn thuốc có tương tác thuốc 355 100,0
Tổng số lượt tương tác thuốc 446
Trung vị của số tương tác thuốc 1
Trung vị số lượng tương tác thuốc theo từng đơn thuốc là 1, với số tương tác thuốc thấp nhất là 1 và cao nhất là 4 Đặc biệt, 82,3% số đơn thuốc ghi nhận chỉ có 1 tương tác, trong khi chỉ có 0,3% đơn thuốc phát hiện tới 4 tương tác.
Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS Bảng 3.9 Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
STT Cặp tương tác Số lượt tương tác (n)
1 Clopidogrel - Thuốc ức chế bơm proton 85 1,59
2 Kháng sinh nhóm quinolon - Thuốc kháng acid 74 1,39
4 Kháng sinh nhóm quinolon - NSAID 41 0,77
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Spironolacton 28 0,52
6 Thuốc ức chế men chuyển - Spironolacton 27 0,51
7 Thuốc ức chế men chuyển - Muối kali 26 0,49
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Muối kali 15 0,28
18 Kháng sinh nhóm quinolon - Muối sắt 3 0,06
20 Kháng sinh nhóm quinolon - Sucralfat 1 0,02
Cặp tương tác thuốc phổ biến nhất là giữa clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton, chiếm tỷ lệ 1,59% Tiếp theo là tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon và thuốc kháng acid với tỷ lệ 1,39%, cùng với tương tác giữa fenofibrat và nhóm sulfonylurea/insulin đạt 1,16% Ngoài ra, có những cặp tương tác hiếm gặp chỉ xuất hiện một lần, như tương tác giữa kháng sinh doxycyclin và muối canxi (0,02%) cũng như giữa kháng sinh nhóm quinolon và sucralfat (0,02%).
3.2.3 Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên năm cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc phục vụ nghiên cứu, bảng 3.10 trình bày thông tin về cơ chế và hậu quả của 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS).
Bảng 3.10 Cơ chế và hậu quả của các tương tác có ý nghĩa lâm sàng
STT Cặp tương tác Cơ chế tương tác Hậu quả tương tác
1 Clopidogrel - Thuốc ức chế bơm proton DĐH Giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel
2 Kháng sinh nhóm quinolon - Thuốc kháng acid DĐH Giảm sự hấp thu kháng sinh nhóm quinolon
/insulin DLH Tăng nguy cơ hạ đường huyết
NSAID DLH Tăng tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 -
Spironolacton DLH Tăng nồng độ kali máu
6 Thuốc ức chế men chuyển -
Spironolacton DLH Tăng nồng độ kali máu
7 Thuốc ức chế men chuyển - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
8 Spironolacton - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
9 Levothyroxin - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
Tăng nồng độ trong máu của cilostazol và chất chuyển hóa có hoạt tính của cilostazol
12 Risedronat - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
Tăng nguy cơ độc tính trên cơ: bệnh cơ (đau cơ và/hoặc yếu cơ), tiêu cơ vân
14 Rosuvastatin - Nhôm hydroxyd DĐH Giảm sự hấp thu của rosuvastatin
15 Amiodaron - Bisoprolol DLH Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, ngừng xoang, block nhĩ thất
16 Aspirin - Cilostazol DLH Tăng nguy cơ chảy máu
17 Ciclosporin - Perindopril DLH Tăng nồng độ kali máu
18 Kháng sinh nhóm quinolon - Muối sắt DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
19 Doxycyclin - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
20 Kháng sinh nhóm quinolon - Sucralfat DĐH Giảm sự hấp thu của kháng sinh nhóm quinolon
Từ bảng trên, chúng tôi phân loại các tương tác thuốc có YNLS dựa theo cơ chế tương tác và trình bày ở bảng 3.11 như sau:
Bảng 3.11 Phân loại các tương tác có ý nghĩa lâm sàng theo cơ chế tương tác
- Ảnh hưởng lên quá trình hấp thu
- Ảnh hưởng lên quá trình phân bố
- Ảnh hưởng lên quá trình chuyển hóa
- Ảnh hưởng lên quá trình thải trừ
Trong nghiên cứu, số cặp tương tác theo cơ chế dược lực học chiếm tỷ lệ 55,0% (11 cặp tương tác), vượt trội hơn so với số cặp tương tác theo cơ chế dược động học chỉ chiếm 45,0% (9 cặp tương tác) Tổng cộng, tương tác dược lực học và dược động học lần lượt chiếm 53,4% và 46,6% tổng số lượt tương tác thuốc.
Trong cơ chế dược động học, có 7 cặp tương tác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, 2 cặp tương tác liên quan đến quá trình chuyển hóa, trong khi không có cặp nào tác động đến quá trình phân bố và thải trừ Tương tác trong quá trình hấp thu chiếm 54,3% tổng số lượt tương tác, trong khi tương tác trong quá trình chuyển hóa chiếm 45,7%.
Trong nhóm tương tác theo cơ chế dược lực học, tất cả 11 cặp tương tác đều thể hiện cơ chế hiệp đồng, không có cặp nào mang tính chất đối kháng.
3.2.4 Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Sử dụng kiểm định Chi-square để phân tích mối liên quan giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) Nghiên cứu này nhằm làm rõ ảnh hưởng của những yếu tố này đến khả năng tương tác thuốc, từ đó cung cấp thông tin hữu ích cho việc quản lý và tối ưu hóa điều trị.
Bảng 3.12 Ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Các yếu tố ảnh hưởng
Số đơn không có TTT (n)
Số lượng thuốc trong đơn thuốc
Không có mối liên quan giữa giới tính của bệnh nhân và khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS (p > 0,05)
Nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ đáng kể giữa độ tuổi của bệnh nhân, số lượng thuốc trong đơn thuốc và khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Cụ thể, khi độ tuổi của bệnh nhân tăng lên và số lượng thuốc sử dụng gia tăng, nguy cơ tương tác thuốc cũng tăng theo.
Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Chúng tôi đã phát triển một hướng dẫn quản lý tương tác thuốc cho 20 cặp tương tác thuốc có YNLS, dựa trên thông tin từ 5 cơ sở dữ liệu khác nhau Hướng dẫn này cũng được cập nhật với các khuyến cáo từ các nhà sản xuất và tổ chức y học uy tín toàn cầu Chi tiết hướng dẫn quản lý tương tác thuốc có thể được tìm thấy trong Phụ lục 5.
BÀN LUẬN
Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 56,4 ± 22,7; khoảng dao động rộng với tuổi thấp nhất là 1 tháng tuổi và tuổi cao nhất là 102 tuổi
Nhóm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên chiếm tỷ lệ cao nhất, lên tới 49,4%, gấp 7,1 lần so với nhóm bệnh nhân dưới 18 tuổi chỉ chiếm 7,0% Điều này cho thấy bệnh nhân cao tuổi chiếm gần một nửa tổng số bệnh nhân khám và điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong thời gian khảo sát Sự tập trung này có thể được lý giải bởi họ là đối tượng có nguy cơ cao mắc các bệnh mạn tính, thường xuyên cần tái khám và điều trị định kỳ Hơn nữa, số lượng thuốc trong đơn thuốc của bệnh nhân cao tuổi thường nhiều hơn 1 loại thuốc, đáp ứng các tiêu chuẩn khảo sát.
Mẫu nghiên cứu gồm 5338 đơn thuốc từ 5338 bệnh nhân, ghi nhận tổng cộng 8085 lượt bệnh do nhiều bệnh nhân mắc đồng thời nhiều bệnh Nhóm bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất với 41,3%, bao gồm tăng huyết áp, suy tim, bệnh mạch vành, hẹp/hở van tim và loạn nhịp tim Tiếp theo là nhóm bệnh nội tiết (15,2%), trong đó đái tháo đường type 2 là bệnh chủ yếu Nhóm bệnh tiêu hóa và hô hấp đều chiếm 7,4%, với các bệnh như viêm loét dạ dày - tá tràng, hen phế quản, viêm phế quản và viêm phổi.
Phân bố nhóm bệnh ảnh hưởng đến tỷ lệ kê đơn thuốc, trong đó nhóm thuốc điều trị bệnh tim mạch chiếm 30,6%, bao gồm thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể AT1, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc chẹn thụ thể beta giao cảm, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc điều trị rối loạn lipid máu Nhóm vitamin và khoáng chất đứng thứ hai với 21,5%, chủ yếu do vitamin được kê đơn rộng rãi trong nhiều bệnh lý, như vitamin 3B cho các bệnh thần kinh và vitamin D3 cùng canxi cho bệnh nhân xương khớp Nhóm thuốc điều trị đái tháo đường chiếm 7,6%, bao gồm sulfonylurea, insulin và thuốc ức chế enzym dipeptidyl peptidase Cuối cùng, nhóm thuốc điều trị bệnh tiêu hóa đứng thứ tư với 7,4%, chủ yếu là thuốc dự phòng và điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng như PPI và thuốc kháng acid.
Số thuốc trung bình trong một đơn thuốc là 4,2 ± 1,7, với số lượng thấp nhất là 2 thuốc và cao nhất là 12 thuốc Đơn thuốc có từ 2 đến 4 thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất (58,7%), trong khi đơn thuốc có từ 8 đến 12 thuốc chỉ chiếm 3,3% Nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương cho thấy số thuốc trung bình là 4,7 ± 1,6, với tỷ lệ đơn thuốc có từ 4 đến 6 thuốc cao nhất (64,5%) Kết quả này cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi, do Bệnh viện Nội tiết chủ yếu tiếp nhận bệnh nhân người lớn mắc bệnh mãn tính và/hoặc nhiều bệnh đồng thời, dẫn đến số lượng thuốc trong đơn thuốc cao hơn.
Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
4.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Sau khi phân tích 5338 đơn thuốc điều trị ngoại trú, chúng tôi phát hiện 43 cặp tương tác thuốc có YNLS được xác nhận bởi tất cả các CSDL Tương tác giữa các thuốc trong cùng nhóm tác dụng dược lý được ghi nhận tương đồng về mức độ nghiêm trọng và cơ chế tương tác Chúng tôi đã gộp các thuốc này lại, tạo ra danh sách 20 cặp tương tác có YNLS Hầu hết các hoạt chất trong danh sách xuất hiện trong cả 5 CSDL, nhưng imidapril không có trong 2 CSDL và gliclazid không có trong 3 CSDL Tuy nhiên, do được ghi nhận ở 3/3 CSDL cho imidapril và 2/2 CSDL cho gliclazid, 3 cặp tương tác thuốc liên quan đến hai hoạt chất này vẫn được xem là có YNLS Có 10 hoạt chất không xuất hiện trong bất kỳ CSDL nào.
Trong nghiên cứu của chúng tôi tại Khoa Cơ Xương Khớp - Bệnh viện Bạch Mai, có 6 cặp tương tác thuốc trùng với danh mục 45 cặp tương tác cần chú ý trong lâm sàng, bao gồm: nhóm fibrat và nhóm statin, kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid, sucralfat, muối sắt, clopidogrel với PPI, và thuốc ức chế men chuyển với spironolacton Tại Bệnh viện Đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa, 4 cặp tương tác trong danh sách của chúng tôi cũng trùng khớp với danh mục 26 cặp tương tác bất lợi, bao gồm clopidogrel và PPI, kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid, thuốc ức chế men chuyển với muối kali và spironolacton Sự khác biệt trong các danh mục này có thể giải thích bởi nhiều yếu tố, như phương pháp nhận định tương tác, cơ sở dữ liệu tra cứu khác nhau, danh mục thuốc sử dụng tại các bệnh viện khác nhau, và phạm vi nghiên cứu khác nhau, trong đó danh sách của chúng tôi tập trung vào các thuốc điều trị ngoại trú.
4.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS
Tỷ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác thuốc trong nghiên cứu của chúng tôi là 6,7%, thấp hơn so với nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh, nơi tỷ lệ này đạt 29,4% trên 1800 đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương Sự khác biệt này có thể do nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh sử dụng duy nhất một cơ sở dữ liệu tra cứu và đối tượng nghiên cứu chủ yếu là bệnh nhân mắc nhiều bệnh, dẫn đến số lượng thuốc sử dụng cao hơn và khả năng gặp tương tác thuốc cũng tăng lên.
Trung vị số tương tác thuốc theo số đơn thuốc có tương tác là 1, với số tương tác thuốc thấp nhất là 1 và cao nhất là 4 Đặc biệt, 82,3% đơn thuốc có 1 tương tác, trong khi chỉ có 0,3% đơn thuốc ghi nhận 4 tương tác Kết quả này tương tự như nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc tại Bệnh viện Nhi Trung ương, trong đó 82,6% đơn thuốc có 1 tương tác và 0,7% đơn thuốc có 3 tương tác.
Chúng tôi đã ghi nhận 446 lượt tương tác với 20 cặp tương tác thuốc có YNLS từ sự đồng thuận của 5 CSDL, với tỷ lệ đơn thuốc xuất hiện tương tác là 6,7% Tuy nhiên, khi sử dụng một CSDL riêng lẻ, số lượng tương tác ghi nhận lại cao hơn nhiều so với khi lấy đồng thuận từ 5 CSDL Đặc biệt, các phần mềm điện tử ghi nhận một số lượng lớn tương tác thuốc, với chỉ 446/3196 lượt tương tác do DRUG và 446/2743 lượt tương tác do MM ghi nhận đạt sự đồng thuận của 4 CSDL còn lại Trong khi đó, sách chuyên khảo ghi nhận tương tác thuốc có YNLS đạt sự đồng thuận cao hơn, với 446/808 lượt tương tác do SDI ghi nhận Sự không đồng thuận giữa các CSDL tra cứu tương tác thuốc có thể được giải thích bởi nhiều yếu tố khác nhau.
Tiêu chuẩn phân loại mức độ nặng của tương tác và nhận định tương tác có YNLS khác nhau, 2) Các nguồn tài liệu tham khảo khác nhau
Phương pháp lấy đồng thuận từ nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) mang lại nhiều lợi ích, bao gồm việc xác định tương tác thuốc một cách chặt chẽ và khách quan hơn so với việc chỉ sử dụng một CSDL Phương pháp này cũng giúp sàng lọc các tương tác ít hoặc không có ý nghĩa lâm sàng (YNLS), từ đó giúp bác sĩ tập trung vào các tương tác có YNLS và cảnh báo để quản lý hiệu quả hơn Tuy nhiên, do khối lượng đơn thuốc lớn trong một ngày, bác sĩ và dược sĩ gặp khó khăn trong việc tra cứu tương tác từ nhiều CSDL Để giải quyết vấn đề này, chúng tôi đã xây dựng danh sách 20 cặp tương tác thuốc có YNLS và cung cấp hướng xử lý nhằm đảm bảo việc tra cứu tương tác thuốc trở nên thuận lợi và đáp ứng yêu cầu công việc.
Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS cho thấy 20 cặp tương tác liên quan đến 24 loại thuốc, trong đó 9 loại thuốc thuộc nhóm tim mạch như clopidogrel, thuốc ức chế thụ thể AT1, thuốc ức chế men chuyển, spironolacton, fenofibrat, statin, amiodaron, bisoprolol và aspirin Những thuốc này không chỉ tương tác trong cùng nhóm mà còn với các nhóm khác, với 12/20 cặp (60,0%) chứa thuốc tim mạch, chiếm 288/446 (64,6%) tổng số lượt tương tác Nghiên cứu cho thấy thuốc tim mạch thường liên quan đến tương tác thuốc tiềm ẩn nhiều hơn, và bệnh nhân tim mạch có nguy cơ cao gặp tương tác thuốc, đặc biệt là người cao tuổi do tình trạng bệnh lý và số lượng thuốc sử dụng.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, ba cặp tương tác thuốc có YNLS phổ biến nhất bao gồm clopidogrel và PPI (1,59%), kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid (1,39%), và fenofibrat với nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%) Nghiên cứu của Toivo và cộng sự cũng chỉ ra bốn cặp tương tác YNLS thường gặp ở bệnh nhân ngoại trú, bao gồm methotrexate và NSAID, warfarin và NSAID, kháng sinh nhóm quinolon với các cation kim loại (sắt, canxi), cũng như spironolacton và muối kali.
Clopidogrel là thuốc chống ngưng tập tiểu cầu phổ biến, thường được sử dụng để phòng ngừa các biến cố tim mạch thứ phát ở bệnh nhân mắc bệnh mạch vành ổn định, hội chứng mạch vành cấp tính và đột quỵ thiếu máu não Tuy nhiên, việc sử dụng clopidogrel cũng làm tăng nguy cơ xuất huyết, bao gồm cả xuất huyết tiêu hóa.
PPI được sử dụng để giảm nguy cơ xuất huyết tiêu hóa do clopidogrel, nhưng một số nghiên cứu cho thấy hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của clopidogrel có thể bị giảm khi sử dụng đồng thời với PPI Tương tác này xảy ra vì PPI ức chế enzym CYP2C19, enzym quan trọng trong chuyển hóa clopidogrel thành chất chuyển hóa hoạt tính Các PPI ức chế enzym này ở mức độ khác nhau, với omeprazol và esomeprazol là mạnh nhất, trong khi lansoprazol và dexlansoprazol có tác động yếu hơn FDA khuyến cáo tránh sử dụng omeprazol hoặc esomeprazol cùng với clopidogrel, trong khi dexlansoprazol, lansoprazol và pantoprazol ít ảnh hưởng đến tác dụng của clopidogrel ACC/AHA 2016 khuyến cáo chỉ nên sử dụng PPI cho bệnh nhân điều trị clopidogrel có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao, như người có tiền sử xuất huyết tiêu hóa, loét dạ dày, người cao tuổi, hoặc đang dùng thuốc chống đông, steroid, NSAID và có nhiễm khuẩn.
Helicobacter pylori có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của clopidogrel Để tránh tương tác giữa PPI và clopidogrel, một số chiến lược được đề xuất là thay thế PPI bằng thuốc kháng histamin.
H2 trong bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa thấp có thể thay thế clopidogrel bằng ticagrelor hoặc prasugrel Trong 5 cơ sở dữ liệu nghiên cứu, 3/5 ghi nhận tương tác giữa clopidogrel và lansoprazol là tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng, nhưng mức độ nặng của tương tác này thấp hơn so với clopidogrel và omeprazol/esomeprazol; SDI và BNF không ghi nhận tương tác này Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, một số bác sĩ đã thay thế omeprazol/esomeprazol bằng lansoprazol cho bệnh nhân dùng clopidogrel hoặc phối hợp với aspirin Tuy nhiên, ticagrelor và prasugrel có giá thành cao và chưa được bảo hiểm y tế chi trả, tạo rào cản cho việc sử dụng lâu dài.
Sự tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon (như levofloxacin và ofloxacin) và thuốc kháng acid là một vấn đề quan trọng trong dược động học, ảnh hưởng đến quá trình hấp thu qua đường tiêu hóa Khi thuốc kháng acid chứa các cation kim loại đa hóa trị (như Al 3+ và Mg 2+) được sử dụng cùng lúc với kháng sinh quinolon, chúng có thể tạo thành phức chất không tan, gây khó khăn trong việc hấp thu qua niêm mạc ruột, dẫn đến giảm sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của kháng sinh Nghiên cứu đã chỉ ra rằng thuốc kháng acid làm giảm đáng kể sự hấp thu của kháng sinh nhóm quinolon Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, hai loại thuốc này thường được kê đơn đồng thời cho các bệnh lý tiêu hóa như viêm loét dạ dày - tá tràng, viêm ruột và dị vật thực quản.
Tương tác thuốc có thể xảy ra khi sử dụng kháng sinh nhóm quinolon kết hợp với NSAID trong các trường hợp như chấn thương, sỏi thận và sỏi niệu quản, đặc biệt khi thuốc kháng acid được dùng để phòng ngừa loét tiêu hóa do NSAID Để tránh tương tác thuốc, khuyến cáo nên uống kháng sinh quinolon ít nhất 2 - 4 giờ trước hoặc 4 - 6 giờ sau khi sử dụng thuốc kháng acid.
Các tương tác làm tăng nồng độ kali máu là phổ biến trong lâm sàng, với 6 cặp tương tác liên quan đến thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể AT1, spironolacton, ciclosporin và các chế phẩm chứa kali Liệu pháp kết hợp thuốc ức chế men chuyển/thuốc ức chế thụ thể AT1 và spironolacton cùng với thuốc chẹn thụ thể beta giao cảm được khuyến cáo trong điều trị suy tim giai đoạn C - D, với bằng chứng lâm sàng cho thấy giảm nguy cơ nhập viện, bệnh suất và tử suất.
Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Tương tác thuốc có thể gây ra hậu quả từ nhẹ đến nặng, nhưng có thể phòng tránh thông qua việc giám sát bệnh nhân cẩn thận và áp dụng các biện pháp can thiệp Mỗi bệnh viện có đặc điểm bệnh tật và đối tượng bệnh nhân riêng, vì vậy cần xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc phù hợp Nghiên cứu của chúng tôi nhằm khảo sát các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) trong đơn thuốc điều trị ngoại trú, với 20 cặp tương tác đã ghi nhận, là những tương tác thường gặp trong thực hành lâm sàng Thời gian nghiên cứu kéo dài 1 tháng với 5.338 đơn thuốc cho thấy tính khả thi của các tương tác này Tuy nhiên, không thể loại trừ khả năng tồn tại các tương tác YNLS chưa được phát hiện, do một số thuốc chưa được sử dụng đồng thời Do đó, bệnh viện nên tiến hành thêm nghiên cứu để xây dựng danh mục các tương tác thuốc cần chú ý trong cả điều trị ngoại trú và nội trú.