Nghiên cứu kết quả hóa xạ trị đồng thời sau phẫu thuật u sao bào độ cao

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN NGỌC BẢO HOÀNG NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ HÓA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI SAU PHẪU THUẬT U SAO BÀO ĐỘ CAO LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC n ậ Lu án tiế n HÀ NỘI – 2017 sỹ Y c họ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN NGỌC BẢO HỒNG NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ HĨA XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI SAU SAU PHẪU THUẬT U SAO BÀO ĐỘ CAO Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC ậ Lu Người hướng dẫn khoa học: GS TS Nguyễn Vượng n án n tiế sỹ HÀ NỘI – 2017 Y c họ MỤC LỤC ậ Lu ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ 1.2 Giải phẫu 1.3 Giải phẫu bệnh học 1.4 Triệu chứng 1.5 Cận lâm sàng 1.5.1 Chụp cắt lớp vi tính 1.5.2 Cộng hưởng từ 1.5.3 SPECT 11 1.6 Giai đoạn 11 1.7 Yếu tố tiên lượng 12 1.8 Điều trị 12 1.8.1 Phẫu thuật 12 1.8.2 Hóa trị 13 1.8.3 Xạ Trị 16 1.9 Hóa xạ trị đồng thời sau mổ 25 1.9.1 Hóa Xạ trị đồng thời sau mổ với Nitrosoureas 25 1.9.2 Hóa Xạ trị đồng thời sau mổ bệnh nhân có ức chế MGMT 27 1.9.3 Hóa Xạ trị đồng thời sau mổ với Carmustine 29 1.9.4 Hóa Xạ trị đồng thời sau mổ kết hợp Interferon 30 1.9.5 Hóa Xạ trị đồng thời sau mổ kết hợp xạ trị áp sát 31 1.9.6 Hóa Xạ trị đồng thời sau mổ kết hợp xạ phẫu có định vị 33 1.9.7 Hóa Xạ trị đồng thời sau mổ với Temozolomide 36 1.9.8 Ảnh hưởng hóa xạ trị tới mơ não bình thường 38 n Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh 39 2.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh 39 2.4 Phương pháp nghiên cứu 39 án n tiế sỹ Y c họ 2.5 Các bước tiến hành 40 2.6 Xử lý số liệu 47 2.7 Địa điểm nghiên cứu 48 2.8 Thời gian nghiên cứu 48 2.9 Đạo đức nghiên cứu 48 2.10 Sơ đồ nghiên cứu 50 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 51 3.2 Đặc điểm điều trị 55 3.3 Tác dụng không mong muốn 57 3.4 Đáp ứng điều trị 64 3.5 Thời gian sống thêm sau điều trị 68 3.6 Các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm 72 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 75 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 75 4.2 Tác dụng không mong muốn 82 4.3 Đáp ứng sau điều trị 88 4.4 Thời gian sống thêm 94 4.5 Các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm 108 KẾT LUẬN 112 KIẾN NGHỊ 114 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC n ậ Lu án n tiế sỹ Y c họ ĐẶT VẤN ĐỀ U bào bệnh lý thường gặp khó điều trị có tỷ lệ tử vong cao Đây loại u não nguyên phát, khối u phát triển từ tế bào thần kinh đệm hình hệ thống thần kinh trung ương Ở Việt Nam thống kê năm 2000 cho thấy, tỷ lệ mắc u bào chiếm 1,3/100000 dân Tại Hoa Kỳ năm 2008, u hệ thần kinh trung ương nguyên phát có 21810 trường hợp mắc 13810 trường hợp tử vong, tỷ lệ mắc u bào chiếm 2/100000 dân [1] Tỷ lệ u bào độ cao chiếm 35% đến 45% khối u não nguyên phát [2] Tỷ lệ mắc u bào độ cao tăng dần với tốc độ trung bình 1,1% năm [3] Tại Việt Nam nói chung năm thập kỷ trước, điều trị u bào độ cao chủ yếu phẫu thuật mổ mở qui ước Trong vài năm trở lại đây, số sở điều trị ung thư, bệnh nhân u bào độ cao sau phẫu thuật xạ trị hỗ trợ Tuy nhiên, kết điều trị thường kém, thời gian sống thêm tỉ lệ đáp ứng sau xạ trị không cao Hiện nay, giới có thay đổi tiến lớn điều trị u bào độ cao Nhiều trung tâm giới ứng dụng kỹ thuật xạ trị mới, thuốc điều trị mới, phối hợp nhiều phương pháp để nâng cao hiệu điều trị cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân Một hướng nghiên cứu điều trị kết hợp hóa xạ đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật ậ Lu Với phát triển kỹ thuật xạ trị, phương pháp phẫu thuật đời n thuốc Temozolomide, tỷ lệ tử vong giảm dần theo thời gian tỷ án lệ sống thêm toàn sau điều trị ngày cải thiện Đã có nhiều nghiên tiế cứu bước đầu cho thấy, điều trị Temozolomide đồng thời với xạ trị với liều n 60Gy cho bệnh nhân có u bào độ cao sau phẫu thuật có kết khả quan: sỹ giúp kéo dài thời gian tới bệnh tiến triển, tăng thời gian sống thêm… Y c họ Ở nước ta nay, chưa có nghiên cứu vấn đề này, đặc biệt đánh giá hiệu hóa xạ đồng thời sau phẫu thuật cho bệnh nhân u bào độ cao Chính thế, tiến hành nghiên cứu đề tài: ”Nghiên cứu kết hóa xạ trị đồng thời sau phẫu thuật u bào độ cao” nhằm mục tiêu: Đánh giá kết hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật u bào độ cao Mô tả số tác dụng khơng mong muốn hóa xạ trị đồng thời với Temozolomide sau phẫu thuật u bào độ cao n ậ Lu án n tiế sỹ Y c họ Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ U hệ thống thần kinh trung ương nguyên phát chiếm khoảng 21810 trường hợp mắc năm 2008 Hoa Kỳ 13810 ca tử vong ước tính cho năm Tỉ lệ mắc khối u não tăng dần với tốc độ trung bình 1,1% năm Tuy nhiên, với tiến phương pháp điều trị, tỷ lệ tử vong giảm dần theo thời gian tỷ lệ sống thêm năm cho khối u não nguyên phát cải thiện từ 24% năm 1975 – 1977 lên 35% năm 1996 – 2003 U thần kinh đệm ác tính chiếm tới 35% đến 45% khối u não nguyên phát, số này, gần 85% u bào độ cao [2],[4],[5] U bào độ cao gặp trước tuổi 20 tỷ lệ tăng đáng kể sau tuổi 40 [6],[7] 1.2 Giải phẫu Bộ não chia thành phần lều lều tiểu não Phần lều bao gồm bán cầu đại não vùng tuyến yến, tuyến tùng, phần lều bao gồm não giữa, cầu não, tủy tiểu não Các bán cầu não kết nối với thể trai chia thành thùy trán, đỉnh, chẩm thùy thái dương Thùy trán có chức tổ chức, lập kế hoạch lời nói; thùy đỉnh có chức liên quan đến cảm giác chức trí tuệ phức tạp, thùy ậ Lu chẩm liên quan thị giác thùy thái dương liên quan tới hành vi, nhớ, lời nói, cảm xúc thính giác đường dẫn truyền hình ảnh [8] n Hầu hết u thần kinh đệm ác tính phát sinh bán cầu não án phân bố thùy liên quan trực tiếp đến lượng chất trắng diện n tiế thùy [9] sỹ Y c họ 1.3 Giải phẫu bệnh học Kiến thức sinh học phân tử di truyền khối u thần kinh đệm hiểu rõ Hai đường di truyền phát hiện: đường tiến triển đường bắt đầu lại (de novo pathway) Kết trình phát triển u bào độ cao [10],[11],[12],[13],[14], [15],[16] Hình 1.1 Sơ đồ phát triển u bào ―Nguồn : Leibel and Phillips Textbook of Radiation Oncology ‖ [17] Khuếch đại thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) cho nguyên nhân quan trọng hình thành u bào độ cao nguyên phát [18],[19] u bào độ cao thứ phát cho kết chuyển dạng ậ Lu ác tính từ u bào độ thấp với khuếch đại yếu tố tăng trưởng có n nguồn gốc từ tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, đột biến gen p53 án Rb [17],[20],[21] Mất PTEN có liên quan đến hai đường, mặc n [23],[24],[15],[25],[26],[27] tiế dù phổ biến nhiều u bào độ cao nguyên phát [22], sỹ Y c họ Hiện nay, nhà giải phẫu bệnh chưa đồng thuận với hệ thống phân loại thống cho khối u não Tuy nhiên, phân loại khối u thần kinh trung ương thứ tư Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), xuất năm 2007, dựa đồng thuận quốc tế nhà bệnh lý học di truyền học [13] Đây tiêu chuẩn để định nghĩa khối u não ung thư học lâm sàng hiệp hội nghiên cứu ung thư toàn giới Theo phân loại này, u hệ thần kinh trung ương phân loại sau: (1) u biểu mô thần kinh(neuroepithelial), (2) u tế bào mầm, (3) u dây thần kinh sọ đoạn cận tủy (paraspinal), (4) u khu vực yên bướm (sellar), (5) u màng não, (6) u lympho ung thư thuộc hệ tạo huyết, (7) u di U bào thường có đặc điểm mơ học tương tự nhau, nhiên yếu tố sinh bệnh học thay đổi đáng kể Trong nghiên cứu, số Ki-67 (LI) 10% liên quan đến độ mơ học cao thời gian sống thêm giá trị có ý nghĩa tiên lượng đáng kể so với phân loại mô học [28] Những liệu cho thấy bệnh nhân với LI cao xem xét điều trị tích cực U bào (astrocytoma) u có hạt nhân thay đổi đa dạng từ mức độ nhẹ đến trung bình Vi nang thường xuyên diện, đặc điểm phân biệt u bào với bệnh mô thần kinh đệm phản ứng Đa số u bào độ thấp phân loại độ II việc phân loại WHO (2016) U bào lông phân loại độ hệ thống WHO Các phân ậ Lu nhóm u bào khác nhau, thông thường bao gồm loại u bào sợi nhỏ (fibrillary), u bào nguyên sinh (protoplastic), u bào n phình to (gemistocytic), u bào lơng (pilocytic) U bào tơ (sợi nhỏ) án kiểu phổ biến u bào nguyên sinh (protoplastic) gọi u tiế bào "nguyên thủy" có tiên lượng với nhóm u bào sợi n nhỏ [29] sỹ Y c họ Theo thời gian, 50% u biến đổi thành nhiều tổn thương khơng biệt hố U bào phình to bao gồm tế bào hình lớn, phong phú tế bào chất ưu eosin Các tế bào thường biến đổi thành tế bào khơng biệt hố Sự phân loại độ biệt hóa u não điều kiện tiên để điều trị Thật vậy, kết bệnh học quan trọng so với hình ảnh học việc xác định phương pháp điều trị tiên lượng u Phân loại u thông thường dựa chứng mô học biệt hóa, nhiên, biểu tính mơ học thay đổi vùng khác tồn thể tích khối u, đặc biệt u thần kinh đệm đa dạng Tính khơng đồng gây nhiều khó khăn cho nhà giải phẫu bệnh học, mẫu sinh thiết nhỏ, điều đặc biệt cho u bào Và thật khơng may, khó khăn có ý nghĩa quan trọng để thay đổi chẩn đoán phân loại u [30],[31] Phân loại mô học phương tiện để dự đoán diễn tiến tự nhiên u não Trong thử nghiệm lâm sàng, phân độ mô học khối u yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến lựa chọn phương pháp điều trị đặc biệt xác định việc sử dụng liều xạ phác đồ hóa trị hỗ trợ Việc phân độ mô học WHO u hệ thống thần kinh chấp nhận rộng rãi bảng phân loại khác [13] Độ I áp dụng tổn thương có tiềm tăng sinh thấp khả chữa bệnh sau phẫu thuật cắt bỏ đơn Khối ung thư phân loại độ II thường có xâm nhiễm tự nhiên hoạt động tăng sinh ậ Lu mức độ thấp, u thường xuyên tái phát Một số khối u loại II có xu hướng chuyển thành bệnh ác tính độ cao ví dụ u bào lông độ thấp biến đổi n thành u bào độ cao Độ III dành cho tổn thương với chứng án mô học bệnh ác tính, bao gồm hạt nhân khơng điển hình hoạt động tiế phân bào nhanh Độ IV dành cho cho tế bào ác tính, phân bào hoạt động n nhanh, dễ hoại tử Ví dụ: u nguyên bào thần kinh đệm sỹ Y c họ