TỔNG QUAN
Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng trên thế giới và Việt Nam
1.1.1 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng trên thế giới
Theo Globocan 2012, trên toàn cầu có khoảng 1.360.056 trường hợp mới mắc ung thư đại trực tràng (UTĐTT), chiếm 10% tổng số bệnh ung thư, với ước tính 694.000 ca tử vong Khoảng 55% trường hợp ung thư đại trực tràng xảy ra ở các nước phát triển Tỷ lệ mắc UTĐTT thay đổi theo vùng, cao nhất ở New Zealand (44.8 và 32.2/100.000 ở nam và nữ) và thấp nhất ở Tây Phi (4.5 và 3.8/100.000) Tại Đông Nam Á, tỷ lệ mắc là 15.2 và 10.2/100.000 dân tương ứng cho nam và nữ Tại Mỹ, năm 2016 ước tính có khoảng 95.270 trường hợp ung thư đại tràng và 39.220 trường hợp ung thư trực tràng mới mắc, với 49.190 ca tử vong Tỷ lệ mắc UTĐTT đã giảm trung bình 3% mỗi năm từ 2003 đến 2012.
Tuổi tác là yếu tố quyết định nhất ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng (UTĐTT) Tại Mỹ, tỷ lệ mắc ở nhóm tuổi 15-39 chỉ là 3,2/100.000 dân, trong khi ở độ tuổi 70-74, con số này tăng lên 161,7/100.000 dân Ở hầu hết các quốc gia, tỷ lệ mắc UTĐTT ở nam giới thường cao hơn so với nữ giới trong cùng độ tuổi Một nghiên cứu gần đây tại Mỹ chỉ ra rằng tỷ lệ mắc UTĐTT ở nhóm tuổi trẻ đang có xu hướng gia tăng, mặc dù tỷ lệ mắc chung đã giảm kể từ năm 1998.
Theo nghiên cứu, tỷ lệ mắc ung thư đại tràng trực tràng (UTĐTT) ở nhóm tuổi 20-34 dự kiến sẽ tăng từ 90% lên 124,2% vào năm 2030 Nguyên nhân của sự gia tăng này vẫn chưa được xác định rõ.
Nghiên cứu cho thấy rằng những người di cư từ khu vực có tỷ lệ mắc bệnh thấp đến khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cao sẽ có tỷ lệ mắc bệnh tăng lên trong vòng một thế hệ Cụ thể, người Trung Quốc di cư sang Mỹ có tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt (UTĐTT) cao hơn so với cư dân bản địa, điều này được cho là do sự thay đổi trong chế độ ăn uống và lối sống Ngoài ra, chủng tộc cũng ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc UTĐTT, với người Mỹ gốc Phi có tỷ lệ mắc cao hơn so với người Mỹ da trắng, có thể do sự phổ biến của đột biến di truyền gen sửa chữa lỗi DNA ở người Mỹ gốc Phi.
Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng (UTĐTT) cao hơn ở các quốc gia có nền kinh tế phát triển, có thể do chế độ ăn uống chứa nhiều thịt và ít hoạt động thể chất Tỷ lệ tử vong cao nhất ghi nhận ở Đông và Trung Âu với 20,3 và 11,7/100.000 dân cho nam và nữ, trong khi Tây Phi có tỷ lệ thấp nhất với 3,5 và 3,0/100.000 dân Tại Đông Nam Á, tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng ở nam và nữ lần lượt là 9,7 và 6,4/100.000.
Hình 1.1 Bản đồ phân bố tỷ lệ mắc UTĐTT trên toàn thế giới
(Nguồn: Globocan 2012 [1]) Đại học Y Hà Nội- LVTS
1.1.2 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng tại Việt Nam
Tại Việt Nam, theo số liệu của tổ chức Globocan 2012 - IARC, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) đứng thứ 6 trong số các loại ung thư, chỉ sau ung thư phổi, gan, vú, dạ dày và cổ tử cung Mỗi năm ghi nhận khoảng 8.700 ca bệnh nhân mới và 5.900 ca tử vong Mặc dù tỷ lệ tử vong do ung thư đại trực tràng đã giảm từ những năm 1990, đây vẫn là căn bệnh gây tử vong hàng thứ 4 trong số các loại ung thư.
Theo số liệu ung thư giai đoạn 2004-2010, ung thư đại trực tràng là loại bệnh phổ biến, đứng thứ tư ở nam và thứ hai ở nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi lần lượt là 19,0 và 14,7/100.000 dân Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc cao hơn với 26,9 ở nam và 15,6 ở nữ, trong khi tại Thành phố Hồ Chí Minh, ung thư đại trực tràng đứng thứ ba ở nam và thứ tư ở nữ với tỷ lệ mắc là 13,6 và 8,7/100.000 dân.
Kết quả nghi nhận ung thư quần thể tại Thành Phố Hồ Chí Minh năm
Vào năm 2014, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) chiếm 16% tổng số các loại ung thư, đứng thứ ba trong bảng xếp hạng cả nam và nữ Phân tích theo nhóm tuổi và giới cho thấy tỷ lệ mắc UTĐTT cao nhất ở nam giới trong độ tuổi 25-34.
Sinh lý bệnh và cơ chế di căn của ung thư đại trực tràng
1.2.1 Sinh lý bệnh ung thư đại trực tràng
Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học UTĐTT gồm: yếu tố dinh dưỡng, yếu tố di truyền và các tổn thương tiền ung thư
Ung thư đại trực tràng có mối liên hệ chặt chẽ với chế độ ăn uống giàu thịt và mỡ động vật, trong khi béo phì là yếu tố nguy cơ độc lập làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh Chế độ ăn ít chất xơ dẫn đến giảm khối lượng phân, kéo dài thời gian phân trong ruột và hình thành các chất ung thư nội sinh Ngoài ra, sự thiếu hụt vitamin, đặc biệt là vitamin D và C, cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng, vì những vitamin này có tác dụng giảm nguy cơ mắc bệnh.
Các tổn thương tiền ung thư
- Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: các bệnh nhân bị viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Cronh tăng nguy cơ mắc UTĐTT [18]
Polyp đại trực tràng được coi là tổn thương tiền ung thư với nhiều loại khác nhau, bao gồm polyp tuyến, polyp tăng sản và polyp loạn sản phôi (Hamatomatous polyp) Nguy cơ ung thư hóa của polyp phụ thuộc vào kích thước và loại mô học; trong đó, polyp tăng sản có nguy cơ ác tính hóa thấp hơn, trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thư hóa từ 25-40% Đặc biệt, những polyp có kích thước lớn hơn 2 cm có nguy cơ ung thư hóa cao hơn.
- Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐTT với các gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm:
Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial Adenomatous Polyposis) liên quan đến đột biến gen APC, một gen chội trên nhiễm sắc thể thường Bệnh này gây ra hàng trăm đến hàng ngàn polyp trong đại trực tràng, có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi Nếu không được điều trị phẫu thuật cắt bỏ, tỷ lệ ung thư hóa của bệnh có thể lên tới 100%.
Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không có polyp, hay còn gọi là Hội chứng Lynch, thường xuất hiện trong các gia đình có nhiều người mắc ung thư đại trực tràng hoặc các loại ung thư biểu mô khác như dạ dày, buồng trứng và thận.
Hội chứng Peutz-Jeghers là một bệnh di truyền do gen trội nằm trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi sự xuất hiện của nhiều polyp trong ống tiêu hóa và các vết sắc tố trên da cũng như niêm mạc miệng.
+ Hội chứng Gardner: gồm đa polyp kèm theo u bó sợi (Desmoid tumor)
Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan đến hai nhóm gen chính: gen sinh ung thư và gen kháng ung thư, đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự sinh sản, biệt hóa và chết theo chương trình của tế bào Tiền gen sinh ung thư (proto-oncogen) là dạng bình thường của gen sinh ung thư, có chức năng điều hòa tín hiệu để tế bào nhận kích thích cho sự phân bào Khi bị đột biến, chúng trở thành gen sinh ung thư, dẫn đến sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào Ngược lại, gen kháng ung thư (tumor suppressor genes) làm chậm quá trình phân chia tế bào và cần thiết cho sự ổn định di truyền Khi các gen này bị đột biến, chúng có thể gây ra các hội chứng di truyền dễ bị ung thư Trong ung thư đại trực tràng, đã phát hiện một số gen bị đột biến liên quan đến quá trình này.
Gen APC, nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 5, là một gen kháng ung thư quan trọng Gen này mã hóa protein giúp kết dính các tế bào Hơn 90% bệnh nhân mắc bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình có đột biến ở gen APC.
Gen K-Ras, một tiền gen ung thư trên nhiễm sắc thể 12, mã hóa cho protein có vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu phân bào Khoảng 40-70% các u tuyến lớn hơn 1 cm và ung thư biểu mô đều có sự hiện diện của đột biến gen K-Ras.
+ Gen DCC: là một gen kháng ung thư nằm ở nhánh dài của nhiễm sắc thể
18 Đột biến gen này thấy ở khoảng 50% các u tuyến và hơn 70% UTĐTT Đại học Y Hà Nội- LVTS
+ Gen p53: là gen kháng ung thư nằm ở nhánh dài của nhiễm sắc thể 17 Các bệnh nhân UTĐTT di căn có tỷ lệ đột biến gen p53 cao
Gen hMSH1 và hMSH2 trên nhiễm sắc thể 2 và 3 đóng vai trò quan trọng trong việc sửa chữa ADN Khi các gen này bị đột biến, chúng làm giảm độ bền vững của cấu trúc ADN, dẫn đến sự gia tăng đột biến gen liên quan đến ung thư và gen kháng ung thư Những gen này có liên quan đến loại ung thư đại trực tràng di truyền không polyp.
Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng (UTĐTT) đã được làm sáng tỏ thông qua nghiên cứu về gen sinh ung thư Quá trình hình thành UTĐTT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương của nhiều gen do các yếu tố gây ung thư Nghiên cứu cho thấy gen hMSH1 và hMSH2, có vai trò kiểm soát sửa chữa DNA, khi bị đột biến sẽ dẫn đến sự mất bền vững của các gen sinh ung thư, khiến chúng dễ bị biến đổi dưới tác động của các yếu tố gây ung thư.
Hình 1.2 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng qua cơ chế gen sinh ung thư
(Nguồn Sandra Van Schaeybroeck [19]) Đại học Y Hà Nội- LVTS
1.2.2 Cơ chế di căn của ung thư đại trực tràng
Ung thư đại trực tràng có thể di căn qua ba con đường chính: lan tràn tại chỗ, theo đường máu và đường bạch huyết Trong đó, di căn qua đường máu và đường bạch huyết đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển của bệnh.
Di căn hạch là hiện tượng tế bào ung thư xuất hiện trong hạch bạch huyết Tế bào ung thư xâm lấn từ lớp bạch mạch dưới niêm mạc đến hạch bạch huyết cạnh đại tràng, sau đó lan đến các hạch trung gian và hạch dọc thân mạch Quá trình di căn của tế bào ung thư thường theo thứ tự các chặng hạch, tuy nhiên, cũng có những trường hợp di căn nhảy cóc.
Di căn ung thư qua đường máu chủ yếu diễn ra qua tĩnh mạch, với hệ thống tĩnh mạch của đại tràng và phần trên của trực tràng dẫn về tĩnh mạch mạc treo tràng dưới và sau đó đổ vào tĩnh mạch cửa Do đó, gan trở thành nơi đầu tiên tiếp nhận các tế bào ung thư di căn Cấu trúc xoang tĩnh mạch trong gan không có hàng rào ngăn cản tế bào ung thư, giúp chúng dễ dàng xâm nhập và cư trú Bên cạnh đó, vi môi trường tại gan rất thuận lợi cho sự phát triển của tế bào ung thư, dẫn đến tỷ lệ UTĐTT di căn gan cao.
Lâm sàng và những tiến bộ trong cận lâm sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng hiện nay
1.3.1 Lâm sàng ung thư đại trực tràng
Ung thư đại trực tràng giai đoạn sớm thường không có triệu chứng rõ ràng Các triệu chứng lâm sàng thường không đặc hiệu và chỉ xuất hiện khi bệnh đã tiến triển, đồng thời thay đổi tùy thuộc vào vị trí của khối u.
- Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân
Triệu chứng cơ năng của bệnh bao gồm đau bụng, cảm giác đầy bụng, và đi ngoài nhiều lần với phân dẹt Người bệnh thường cảm thấy đi ngoài không hết phân, có thể gặp phải tình trạng phân đen hoặc phân lẫn máu Những dấu hiệu này cần được chú ý để có biện pháp điều trị kịp thời.
- Triệu chứng thực thể: khám bụng có thể sờ thấy khối u trong ổ bụng, thăm trực tràng có máu, sờ thấy hạch to
- Triệu chứng do di căn của ung thư
+ Di căn gan: đau hạ sườn phải, đầy bụng, khó tiêu, vàng da, sờ thấy khối u vùng gan
+ Di căn phổi: ho, ho ra máu, khó thở, đau ngực
+ Di căn xương: đau xương, đặc biệt là xương châu, xương cùng cụt ,cột sống + Di căn não: đau đầu, rối loạn vận động, rối loạn ý thức
1.3.2 Những tiến bộ trong cận lân sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng hiện nay
Trong những năm gần đây, đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán UTĐTT
Tỷ lệ chẩn đoán sớm ung thư đại trực tràng (UTĐTT) đang gia tăng, mang lại lợi ích sống còn cho bệnh nhân Giai đoạn bệnh là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất, và việc phát hiện sớm có ảnh hưởng lớn đến kết quả điều trị Ngay cả khi bệnh đã di căn, việc đánh giá chính xác mức độ lan rộng của ung thư giúp xây dựng kế hoạch điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân Sự phát triển của các công nghệ chẩn đoán hình ảnh như nội soi đại tràng ống mềm, chụp cắt lớp vi tính đa dãy, chụp cộng hưởng từ với chất đối quang và PET/CT đã nâng cao vai trò của chẩn đoán hình ảnh trong quản lý và điều trị UTĐTT.
1.3.2.1 Nội soi đại trực tràng ống mềm Đây là phương pháp có giá trị cao trong chẩn đoán khối u ĐTT Qua nội soi cho phép quan sát trực tiếp tổn thương, xác định được hình dạng, vị trí, kích thước khối u, u 1 ổ hay nhiều ổ, ở 1 vị trí hay nhiều vị trí Nội soi không những phát hiện UTĐTT ở giai đoạn sớm, làm sinh thiết để chẩn đoán xác định về mặt giải phẫu bệnh mà còn có thể thăm dò được toàn bộ đại tràng để phát hiện các tổn thương phối hợp [25], [26] Do vậy, nội soi Đại học Y Hà Nội- LVTS đại tràng ống mềm là phương pháp thăm dò duy nhất để khẳng định hoặc loại trừ UTĐTT một cách chắc chắn Sau phẫu thuật UTĐTT, nội soi đại trực tràng để phát hiện tái phát tại chỗ [27]
Trong những năm gần đây, sự phát triển của khoa học kỹ thuật đã nâng cao hiệu quả của nội soi đại tràng thông qua các công nghệ tiên tiến như nội soi nhuộm màu, nội soi với máy có độ phân giải cao và nội soi sử dụng dải ánh sáng hẹp Những cải tiến này đặc biệt giúp phát hiện ung thư đại tràng ở giai đoạn sớm, từ đó cải thiện kết quả điều trị.
Hình 1.3 Hình ảnh ung thư đại tràng giai đoạn sớm trên nội soi thường và nhuộm màu (Nguồn Hiroyuki Kato [26]) 1.3.2.2 Chụp cắt lớp vi tính đa dãy
Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng, tiểu khung và lồng ngực là phương pháp cần thiết để đánh giá tình trạng di căn hạch tại vùng và di căn xa Hiện nay, công nghệ CLVT đa dãy đã gần như thay thế hoàn toàn CLVT đơn dãy trong việc chẩn đoán giai đoạn và theo dõi tái phát sau điều trị Khoảng 20-25% bệnh nhân ung thư đại trực tràng đã có di căn xa tại thời điểm chẩn đoán.
Vị trí di căn thường gặp nhất trong ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là gan, vì vậy việc khảo sát hình ảnh học gan là cần thiết cho tất cả bệnh nhân Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) cho thấy độ nhạy cao hơn 90% đối với các khối di căn gan lớn hơn 1 cm, nhưng giảm xuống 56% với khối u nhỏ hơn 1 cm CLVT đa dãy có lợi thế về thời gian quét nhanh, trường quét rộng và khả năng sử dụng thuốc cản quang tĩnh mạch, giúp đánh giá đặc điểm tưới máu của khối u Kỹ thuật này cho phép tái tạo hình ảnh 3D, làm rõ mối liên quan của khối u với mạch máu và đường mật, đồng thời tính toán thể tích khối u và phần gan lành để hỗ trợ phẫu thuật và điều trị can thiệp Chụp CLVT đa dãy 3 thì (động mạch, tĩnh mạch cửa và muộn) được coi là tiêu chuẩn trong chẩn đoán di căn gan Thì động mạch giúp phát hiện tổn thương tăng sinh mạch, trong khi thì tĩnh mạch cửa phát hiện tổn thương giảm sinh mạch Kết hợp hình ảnh từ cả hai thì này tăng khả năng phát hiện và mô tả đặc điểm tổn thương Di căn gan trong UTĐTT thường là khối u đặc, dễ phát hiện trong thì tĩnh mạch cửa do ít ngấm thuốc hơn vùng gan lành Hình ảnh ở thì động mạch làm rõ đặc điểm tổn thương, đặc biệt với khối u nhỏ hơn 1 cm, với biểu hiện tăng ngấm thuốc vùng viền do hiện tượng tăng sinh mạch.
Chụp CLVT có những hạn chế trong việc đánh giá mức độ xâm lấn của khối u vào thành đại tràng và đối với các khối u nguyên phát nhỏ, với độ chính xác phát hiện khoảng 75% Phương pháp này cũng giúp phát hiện các hạch bất thường trong ổ bụng và khung chậu, trong đó hạch có đường kính trên 1 cm thường là hạch di căn, nhưng hạch bình thường cũng có thể chứa tế bào ung thư vi thể Mặc dù chụp CLVT có độ đặc hiệu cao (96%) trong phát hiện hạch di căn, độ nhạy lại thấp Các vị trí di căn xa thường gặp ngoài gan bao gồm phổi, tuyến thượng thận và xương, trong khi type biểu mô tuyến nhầy của đại tràng thường có xu hướng di căn phúc mạc Di căn phúc mạc có thể được phát hiện qua CLVT khi tạo thành khối dày trên bề mặt.
Hình 1.4 Hình ảnh CLVT bệnh nhân UTĐTT di căn gan;
(a) thì động mạch, (b) thì tĩnh mạch cửa, (c) thì muộn
(Nguồn Lorenzo Capussotti [30]) 1.3.2.3 Chụp cộng hưởng từ
Chụp cộng hưởng từ (CHT) có độ nhạy cao hơn chụp cắt lớp vi tính (CLVT) trong việc phát hiện di căn gan và hệ thần kinh trung ương, đồng thời đánh giá tốt hơn mức độ xâm lấn của khối u trực tràng Trong khi chụp CHT không được đánh giá cao đối với các khối u đại tràng do ảnh hưởng của nhu động ruột, thì nó lại là phương pháp tiêu chuẩn để đánh giá khối u trực tràng nhờ vào ít bị ảnh hưởng bởi nhu động ruột CHT cũng hiệu quả trong việc đánh giá hạch vùng và là lựa chọn thay thế cho CLVT trong trường hợp bệnh nhân có vấn đề về thận hoặc dị ứng với thuốc cản quang Đặc biệt, chụp CHT tiểu khung có độ nhạy 95% và độ đặc hiệu 90% trong việc đánh giá xâm lấn của khối u trực tràng và di căn hạch Hơn nữa, CHT cung cấp hình ảnh tương phản tốt hơn giữa khối u và nhu mô gan lành, cùng với sự phát triển của hình ảnh đối xung lan tỏa và các chất đối quang từ, đã nâng cao khả năng phát hiện và mô tả đặc điểm khối u gan Hình ảnh di căn gan trong ung thư đại trực tràng thể hiện sự giảm tín hiệu trên xung T1 và tăng tín hiệu trên xung T2, với các tổn thương di căn được phát hiện tốt hơn ở thì tĩnh mạch cửa sau khi tiêm chất đối quang từ.
Hình 1.5 Hình ảnh CHT di căn gan từ UTĐTT (a) giảm cường độ tín hiệu trên xung T1, (b) tăng cường độ tín hiệu trên xung T2
(Nguồn Lorenzo Capussotti [30]) 1.3.2.4 Chụp PET/CT
Chụp PET/CT với F18-FDG là phương pháp chẩn đoán hiệu quả trong đánh giá giai đoạn và phát hiện tái phát của nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư đại trực tràng Khác với các phương pháp hình ảnh cấu trúc như CLVT hay CHT, PET/CT cung cấp hình ảnh định tính và định lượng quá trình chuyển hóa bệnh lý thông qua dược chất phóng xạ Bất kỳ đồng vị phóng xạ nào có khả năng phát positron đều có thể được sử dụng làm chất đánh dấu trong PET Sự kết hợp giữa PET và CT cho phép khai thác tối ưu lợi thế của PET trong việc xác định chuyển hóa của tổ chức và thông tin về vị trí, cấu trúc tổn thương trên hình ảnh CLVT Hiện nay, 18F-FDG, có cấu trúc tương tự glucose, là chất đánh dấu phổ biến nhất cho chụp PET/CT, tuy nhiên, do chi phí cao, phương pháp này ít được chỉ định ở giai đoạn chẩn đoán ban đầu, nhưng được sử dụng trong một số trường hợp cụ thể.
Tầm soát vị trí tái phát và di căn ở bệnh nhân có chỉ số CEA tăng cao mà các phương pháp chẩn đoán thông thường không phát hiện được là rất quan trọng PET/CT là công cụ hữu hiệu giúp phát hiện và định vị các di căn ở giai đoạn sớm, từ đó có thể chỉ định phẫu thuật, mang lại lợi ích sống còn cho người bệnh.
Khi bệnh nhân được chẩn đoán có tổn thương di căn ở gan hoặc phổi qua các phương pháp thông thường, PET/CT có khả năng phát hiện thêm các tổn thương lan tràn khác Điều này giúp xác định chỉ định phẫu thuật hợp lý, từ đó tránh được các ca phẫu thuật cắt gan hoặc phổi không cần thiết.
Điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng
1.4.1 Điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng có khả năng phẫu thuật triệt căn
Trong nhiều năm, bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn gan được xem là có tiên lượng xấu Tuy nhiên, trong hơn 30 năm qua, sự phát triển của phẫu thuật và điều trị toàn thân đã cải thiện đáng kể tiên lượng cho nhóm bệnh nhân này Khoảng 20-25% bệnh nhân ung thư đại trực tràng được chẩn đoán với di căn gan ngay từ đầu, trong khi 20-30% có tiến triển di căn gan trong 3 năm sau điều trị triệt căn ban đầu Trong số đó, chỉ khoảng 20% bệnh nhân còn khả năng phẫu thuật triệt căn, trong khi phần lớn còn lại hưởng lợi từ các tiến bộ trong điều trị toàn thân với các thuốc có hiệu quả cao.
Hiện nay, bệnh nhân UTĐTT di căn gan nên được xem xét phẫu thuật cắt bỏ dựa trên cấu trúc giải phẫu, tình trạng toàn thân và chức năng gan Các báo cáo cho thấy thời gian sống thêm của bệnh nhân ngày càng được cải thiện, với một phân tích hậu kiểm gần đây cho biết tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 38% ở những bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ di căn gan.
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân phẫu thuật phụ thuộc vào từng trung tâm và trình độ của phẫu thuật viên Đối với các trường hợp u ác tính có kích thước, vị trí và số lượng di căn phức tạp, phương pháp cắt gan hai thì hoặc hóa trị tân bổ trợ trước phẫu thuật được áp dụng để giảm kích thước khối u, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình phẫu thuật.
Khi di căn gan được phát hiện cùng lúc với khối u nguyên phát, phẫu thuật cắt bỏ có thể thực hiện trong một hoặc hai giai đoạn Các phương pháp phẫu thuật một thì cắt bỏ cả hai khối u không cho thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong và kết quả sống thêm Tuy nhiên, việc phẫu thuật di căn gan trước, sau đó thực hiện điều trị hóa chất bổ trợ cho khối u nguyên phát đang ngày càng được chấp nhận rộng rãi.
1.4.2 Điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng không còn khả năng phẫu thuật triệt căn
Mặc dù phẫu thuật là phương pháp tối ưu cho điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng, nhưng nhiều bệnh nhân không còn đủ điều kiện phẫu thuật do di căn lan rộng hoặc tình trạng sức khỏe toàn thân không cho phép Trước đây, nếu không được điều trị, thời gian sống thêm trung bình chỉ kéo dài dưới 12 tháng Hiện nay, nhờ vào những tiến bộ trong hóa trị và các phương pháp kiểm soát khối u tại chỗ như đốt nội soi siêu cao tần, vi sóng, hóa chất động mạch gan, tắc mạch hóa chất và tắc mạch xạ trị, thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân này đã được cải thiện đáng kể cùng với chất lượng cuộc sống tốt hơn.
1.4.2.1 Tiến bộ trong điều trị hóa chất
Trong 40 năm qua, hóa trị ung thư đại trực tràng di căn đã có nhiều tiến bộ đáng kể Trước đây, fluorouracil là hóa chất duy nhất hiệu quả, chỉ giúp kéo dài thời gian sống thêm từ 8-11 tháng Hiện nay, với sự ra đời của các thuốc mới, thời gian sống thêm đã được kéo dài gấp đôi, nhiều bệnh nhân tại Đại học Y Hà Nội có thể sống trên 2 năm Mục tiêu điều trị chủ yếu hiện nay là giảm triệu chứng, kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng cuộc sống Hiện tại, có 7 nhóm thuốc chính được sử dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn.
- Fluoropyrimidines và các dẫn chất: được tổng hợp bởi Heidelberger năm
Năm 1967, dẫn chất đầu tiên có hiệu quả trong hóa trị ung thư đã được ghi nhận Thuốc này được sử dụng dưới dạng tiền chất và trong quá trình chuyển hóa, nó tạo ra dạng có hoạt tính Dạng này ức chế hoạt động của các enzym tổng hợp trong tế bào, đặc biệt là gắn với enzym thymidylate synthase, từ đó ngăn cản sự tổng hợp thymidin và ức chế tổng hợp DNA, RNA.
Calciumfolinat là muối canxi hòa tan của acid folinic, đóng vai trò quan trọng như dạng hoạt tính của acid folic, một yếu tố dinh dưỡng thiết yếu cho con người Acid folic tham gia vào quá trình chuyển hóa, bao gồm tổng hợp purin, tổng hợp pyrimidin và chuyển hóa acid amin Khi kết hợp với 5-Fluorouracil, calciumfolinat làm tăng đáng kể hiệu quả của thuốc này bằng cách ức chế enzym thymidylate synthase, từ đó cản trở quá trình tổng hợp DNA và RNA, ảnh hưởng đến sự phân bào.
Oxaliplatin là một loại thuốc thuộc nhóm dẫn xuất platinum thế hệ thứ ba, hoạt động bằng cách gắn chặt vào DNA, ức chế tổng hợp DNA và gây chết tế bào Thuốc này có tác dụng hiệp lực mạnh mẽ khi kết hợp với 5-Fluorouracil.
Irrinotecan là một dẫn xuất bán tổng hợp từ Camptothecin, được chiết xuất từ cây Camptotheca Chất này có tác dụng gây độc tế bào thông qua cơ chế ức chế enzyme Topoisomerase I, dẫn đến tổn thương chuỗi đơn DNA và gây độc tế bào.
Kháng thể đơn dòng kháng yếu tố phát triển biểu bì EGFR, bao gồm cetuximab và panitumumab, hoạt động bằng cách gắn vào phần ngoại bào của thụ thể EGFR Hành động này ngăn chặn việc truyền thông tin vào trong tế bào, từ đó cản trở quá trình sao chép của nhân và dẫn đến hiện tượng chết theo chương trình.
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng nhắm vào yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu VEGF, đóng vai trò quan trọng trong quá trình tân sinh mạch máu hỗ trợ sự phát triển của khối u.
- Thuốc truyền tĩnh mạch aflibercept: có tác dụng kháng các thụ thể nội mạch và ngoại mạch VEGF-A, VEGF-B, và yếu tố phát triển bào thai PlGF
Regorafenib là một chất ức chế đa kinase có tác dụng nhắm trúng đích vào ba cơ chế tăng trưởng của khối u, bao gồm ức chế sự tăng sinh tế bào u, ngăn chặn tương tác giữa vi môi trường khối u và ức chế tân tạo mạch mới Việc xét nghiệm tình trạng đột biến gen RAS có thể dự đoán khả năng đáp ứng với các thuốc kháng yếu tố phát triển biểu bì EGFR Tuy nhiên, đến nay vẫn chưa có dấu ấn sinh học nào có thể dự đoán hiệu quả điều trị của bevacizumab và các thuốc độc tế bào.
Hiện nay, ba hoạt chất gây độc tế bào chính được sử dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn là 5-fluorouracil, irrinotecan và oxaliplatin Việc phối hợp cả ba loại thuốc này đã cho thấy lợi ích về thời gian sống thêm trong một số nghiên cứu, tuy nhiên, do độc tính cao, chúng chỉ được áp dụng cho những bệnh nhân có tình trạng sức khỏe tốt Nếu điều trị bước 1 với sự kết hợp của oxaliplatin và 5-fluorouracil không thành công, irrinotecan có thể được sử dụng kết hợp với 5-fluorouracil trong bước 2.
Nghiên cứu FOCUS đã tiến hành trên 2135 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn không còn khả năng phẫu thuật, chia thành 3 nhóm điều trị khác nhau Nhóm 1 sử dụng hóa trị 5-fluorouracil/leucovorin và irrinotecan khi bệnh tiến triển; nhóm 2 áp dụng hóa trị fluorouracil/leucovorin, sau đó kết hợp fluorouracil với irrinotecan hoặc oxaliplatin khi bệnh tiến triển; và nhóm 3 bắt đầu điều trị phối hợp với phác đồ FOLFOX4 hoặc FOLFIRI Thời gian sống thêm trung vị ở các nhóm lần lượt là 13,9 tháng, 15,0 tháng và 16,7 tháng, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm 1 và nhóm 3 Các nhà nghiên cứu khuyến nghị rằng phác đồ phối hợp nên được áp dụng ngay từ đầu, trong khi điều trị từng bước với hóa chất đơn lẻ sau đó kết hợp 2 hóa chất có thể phù hợp cho một số bệnh nhân.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Gồm 61 bệnh nhân UTĐTT đã được phẫu thuật khối u nguyên phát, có di căn gan ngay từ đầu hoặc tái phát di căn gan, được được điều trị ĐNSCT kết hợp với hóa chất phác đồ FOLFOX4 hoặc FOLFIRI tại Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108 Thời gian nghiên cứu từ tháng 9/2012 đến năm 06/2017
2.1.1 Tiêu chẩn lựa chọn bệnh nhân
- Các bệnh nhân UTĐTT đã được phẫu thuật triệt căn trước đó, nay tái phát di căn gan
- Các bệnh nhân UTĐTT, có di căn gan ngay từ đầu, đã được phẫu thuật khối u nguyên phát, không phẫu thuật được di căn gan
- Có chẩn đoán xác định di căn gan từ UTĐTT bằng mô bệnh học
- Không có di căn ngoài gan
Không thể thực hiện phẫu thuật do nhiều nguyên nhân như di căn gan đa ổ, kích thước u gan lớn, vị trí trung tâm của khối u, hoặc tình trạng toàn thân không cho phép can thiệp phẫu thuật.
- Có tổng số không quá 5 tổn thương di căn gan
- Đường kính lớn nhất của di căn gan không quá 5 cm
- Chỉ số thể trạng cơ thể ECOG ≤ 1
- Đồng ý tham gia nghiên cứu
- Các bệnh nhân đã được điều trị bằng các phương pháp can thiệp gan trước đó
Bệnh nhân mắc các bệnh nặng như suy tim, suy thận, hoặc đã được đặt máy tạo nhịp và sten động mạch cần được theo dõi chặt chẽ Đặc biệt, những người cao tuổi hoặc phụ nữ mang thai cũng thuộc nhóm có nguy cơ cao và cần sự chăm sóc y tế cẩn trọng Đại học Y Hà Nội - LVTS.
- Các bệnh nhân có rối loạn đông máu: tỉ lệ prothombin < 60%, số lượng tiểu cầu < 50 G/L
- Các bệnh nhân không theo dõi được.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp không đối chứng, có theo dõi dọc
- Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho việc ước lượng một tỷ lệ
+ n: số bệnh nhân tối thiểu cần đạt được trong nghiên cứu
+ p: tỉ lệ sống thêm toàn bộ ở thời điểm 30 tháng, theo các nghiên cứu trước khoảng từ 0,60 đến 0,65 [13], [67]
+ α: là mức ý nghĩa của thống kê, chọn α = 0,05
+ Z 1-α/2: hệ số giới hạn độ tin cậy 95%, tra bảng = 1,96
+ ε: giá trị tương đối, là một tỷ lệ nào đó so với tỷ lệ bệnh, thường chọn từ 0,1- 0,4 Trong nghiên cứu này chọn ε = 0,25
Lấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ ở thời điểm 30 tháng theo thử nghiệm lâm sàng pha II của T Ruers là 0,617 [13]
Thay số vào ta có n = 40
Như vậy, cỡ mẫu tối thiểu cần cho nghiên cứu là 40 Số lượng BN trong nghiên cứu của chúng tôi là 61 Đại học Y Hà Nội- LVTS
2.2.3.1 Các phương tiện kỹ thuật
- Hệ thống máy ĐNSCT The New Cool-tip RF Ablation System E Series của hãng Covidien (Mỹ) đặt tại Bệnh viện TƯQĐ 108
- Máy monitor, hệ thống cung cấp oxy
Kim điện cực đơn, Cluster và bộ nhiều kim điện cực có chiều dài thân kim và đầu hoạt động đa dạng, cùng với tấm điện cực trung tính được dán ngoài da, mang lại sự linh hoạt và hiệu quả trong ứng dụng.
- Máy siêu âm Philips Sonos 7500 của hãng Providien
- Máy chụp CLVT 16 dãy Brivo CT385 của hãng GE Healthcare, máy chụp CLVT 320 dãy của hãng Aquilion One
- Các máy xét nghiệm huyết học, sinh hóa, miễn dịch
Hình 2.1 Máy ĐNSCT The New Cool-tip RF Ablation System E Series, kim điện cực và miếng điện cực trung tính dán ngoài da
2.2.3.2 Các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu
* Oxaliplatin: (Oxaliplatin 50mg, Ebewe Pharma, Áo)
* Irinotecan: (Campto 100mg, 40 mg, Pfizer Pharma, Australia)
* 5-Flourouracil: (5-Flourouracil 500mg, Ebewe Pharma, Áo) Đại học Y Hà Nội- LVTS
* Calciumfolinat: (Calciumfolinat 50mg, Ebewe Pharma, Áo)
Hình 2.2 Các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu
Thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng
Khám bệnh toàn diện là quá trình quan trọng nhằm xác định tiền sử bệnh lý, thời gian mắc bệnh, các triệu chứng cơ năng và thực thể của bệnh nhân, cũng như tình trạng toàn thân và các bệnh kết hợp.
- Đánh giá tổng trạng bệnh nhân theo chỉ số ECOG
- Công thức máu toàn bộ
- Xét nghiệm đông máu: prothrombin, APTT
- Sinh hoá: ure, creatinin, GOT, GPT, protein, albumin, bilirubin toàn phần, bilirubin trực tiếp
- Chụp CLVT đa dãy ổ bụng có tiêm thuốc cản quang
- Chụp CLVT đa dãy lồng ngực Đại học Y Hà Nội- LVTS
* Các thông số khối u dựa trên các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh:
- Vị trí u gan: thùy phải, thùy trái hoặc cả hai thùy
- Kích thước khối u: đường kính lớn nhất của khối u đánh giá trên hình ảnh chụp CLVT (đơn vị tính cm)
* Bệnh nhân được giải thích về phương pháp điều trị, viết giấy cam đoan
* Sinh thiết u gan qua da dưới hướng dẫn của siêu âm để có chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học
2.2.4.2 Tiến hành kỹ thuật ĐNSCT: theo các bước cơ bản của quy trình kỹ thuật đốt nhiệt sóng cao tần [55], [70]
Trong các trường hợp có từ 4 đến 5 vị trí di căn và kích thước khối u lớn, nếu thời gian thực hiện kỹ thuật kéo dài, quá trình sẽ được chia thành hai lần thực hiện kỹ thuật.
Khi chuẩn bị cho ngày làm kỹ thuật, bệnh nhân có thể ăn nhẹ nếu thực hiện ĐNSCT với gây tê tại chỗ Tuy nhiên, trong trường hợp gây mê tĩnh mạch, bệnh nhân cần phải nhịn ăn hoàn toàn để đảm bảo an toàn trong quá trình thủ thuật.
- Đặt đường truyền tĩnh mạch ngoại vi, mắc máy monitor để theo dõi trong quá trình tiến hành kỹ thuật
- Chuẩn bị máy ĐNSCT, nước đá sạch và hệ thống làm lạnh kim
- Chọn lựa kim điện cực, cài đặt thời gian, chế độ đốt theo protocol của nhà sản suất máy CONVIDIEN [60] Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 2.1 Protocol hướng dẫn lựa chọn kim đốt, thời gian đốt theo kích thước u (thể tích, đường kính dọc, đường kính ngang, chiều cao)
(Nguồn Valleylab RF Ablation Switching Controller with Cool-tip
Technology tissue verification testing protocol [60])
Thể tích khối u (cm 3) Đường kính dọc (cm) Đường kính ngang (cm)
Kim Cluster 2,5 12 48,9 5,0 4,2 4,5 Đốt 3 kim 3 16 93,7 6,2 5,5 5,22 Đốt 3 kim 4 16 111,8 6,4 5,6 5,9 Đốt 3 kim 4 25 164,4 7,2 6,7 6,5
- Dán tấm điện cực phân tán trên da lưng hoặc mặt trước đùi bệnh nhân, nối với máy ĐNSCT bằng sợi dây dẫn
- Kiểm tra lại siêu âm ổ bụng, xác định vị trí khối u gan và mối liên quan của nó, đánh dấu vị trí chọc kim trên da
Để tối ưu hóa quá trình điều trị với ĐNSCT, người dùng cần chọn và cài đặt chế độ đốt phù hợp Đối với kim đơn, thời gian đốt không nên vượt quá 12 phút Nếu sử dụng nhiều kim điện cực, hãy áp dụng chế độ đốt luân phiên để đạt hiệu quả tốt nhất.
- Sát trùng da vùng chọc kim
Vô cảm trong quá trình điều trị được thực hiện thông qua phương pháp gây tê tại chỗ kết hợp với tiêm thuốc giảm đau trung ương Dolargan và an thần Seduxen, mang lại hiệu quả giảm đau mạnh mẽ trong khoảng 20-30 phút Đối với bệnh nhân có kích thước u lớn hoặc từ 2-3 u trong một lần điều trị, thời gian thực hiện có thể kéo dài hơn 30 phút, do đó, việc vô cảm sẽ được thực hiện bằng gây mê tĩnh mạch dưới sự giám sát của kíp gây mê chuyên nghiệp.
Dưới sự hướng dẫn của siêu âm, kim điện cực được chọc vào khối u gan để điều trị Đối với các khối u lớn, nhiều kim điện cực sẽ được sử dụng và phân bố một cách cân đối nhằm tối ưu hóa thể tích hoại tử.
- Đốt nhiệt sóng cao tần theo chương trình đã cài đặt
Theo dõi quá trình ĐNSCT trên siêu âm cho thấy hình ảnh tăng âm xuất hiện ngay lập tức và lan rộng ra từ vị trí đầu kim điện cực Kích thước và hình dáng của vùng tăng âm phản ánh tình trạng mô u và nhu mô gan lân cận bị ảnh hưởng bởi nhiệt Khi vùng tăng âm bao trùm toàn bộ khối u và không còn tăng thêm kích thước, đó là thời điểm thích hợp để kết thúc can thiệp.
Hình 2.3 (1) Sử dụng máy siêu âm để hướng dẫn chọc kim điện cực vào khối u và theo dõi trong quá trình tiến hành kỹ thuật
(2) Sử dụng đồng thời 3 kim điện cực cho khối u kích thước lớn
Hình 2.4 Diễn biến của quá trình ĐNSCT trên siêu âm
(1) Hình ảnh khối u gan trên màn hình máy siêu âm
(2) Hình ảnh kim điện cực chọc vào khối u dưới hướng dẫn của siêu âm
Hình ảnh vùng tăng âm bao trùm hoàn toàn khối u, tương ứng với vùng mô u và ảnh hưởng đến một phần mô gan lành do tác động của nhiệt.
- Chuyển về chế độ đốt đường ra, đến khi nhiệt độ đầu kim tăng lên trên
80 o C thì thực hiện rút kim
- Sát trùng và băng vô khuẩn điểm chọc kim
2.2.4.3 Theo dõi và đánh giá đáp ứng sau đốt nhiệt sóng cao tần
- Ngay sau khi thực hiện kỹ thuật, bệnh nhân được bất động tại giường bệnh trong vòng 3 giờ
- Theo dõi tình trạng toàn thân và các tác dụng không mong muốn: mạch, nhiệt độ, huyết áp, mức độ đau vùng gan, nôn, sốt
Xét nghiệm chức năng gan và thận được thực hiện vào ngày thứ hai sau khi điều trị nội soi cắt tử cung (ĐNSCT) Sau đó, việc chỉ định các xét nghiệm và theo dõi tiếp theo sẽ tùy thuộc vào từng trường hợp cụ thể.
Theo dõi các biến chứng sớm sau ĐNSCT là rất quan trọng, bao gồm tràn dịch-khí màng phổi, chảy máu trong ổ bụng, thủng ruột, viêm phúc mạc, suy chức năng gan, tổn thương đường mật và nhiễm khuẩn.
Siêu âm gan được sử dụng để đánh giá kết quả sau can thiệp một tuần Nếu phát hiện khối u còn sót lại qua hình ảnh siêu âm, cần thực hiện chụp CLVT để xác định chính xác Việc chỉ định ĐNSCT bổ sung sẽ được cân nhắc dựa trên phân tích các đặc điểm hình ảnh từ phim chụp CLVT.
- Theo dõi các biến chứng muộn sau ĐNSCT: áp xe gan, gieo rắc tế bào ung thư trên đường chọc kim
One month post-intervention, patients underwent a three-phase CT scan of the liver The response was evaluated according to the guidelines set by the International Working Group on Image-guided Tumor Ablation.
Đáp ứng hoàn toàn hay khối u được phá hủy hoàn toàn (Complete ablation) là tình trạng mất hoàn toàn các dấu hiệu tăng sinh mạch của tất cả các tổn thương mục tiêu trên phim chụp CLVT gan 3 thì.
+ Đáp ứng một phần hay khối u được phá hủy chưa hoàn toàn
(Incomplete ablation): còn tồn tại một phần mô u có dấu hiệu tăng sinh mạch ở các tổn thương mục tiêu trên phim chụp CLVT gan 3 thì
Khối u còn sót lại sau can thiệp là tổng hợp các phần mô u có dấu hiệu tăng sinh mạch, được xác định qua các tổn thương mục tiêu trên phim chụp CLVT gan 3 thì.
Hình 2.4 Hình ảnh khối u đáp ứng hoàn toàn sau ĐNSCT
(a) Hình ảnh khối di căn gan trước ĐNSCT trên CT scan
(b) Hình khối u đáp ứng hoàn toàn sau ĐNSCT 1 tháng
Hình 2.5 Hình ảnh khối u đáp ứng không hoàn toàn sau ĐNSCT (Còn dấu hiệu tăng sinh mạch vùng rìa khối u tại thời điểm 1 và 2 tháng)
(Nguồn Haesun Choi [87]) Đại học Y Hà Nội- LVTS
2.2.4.4 Điều trị hóa chất toàn thân sau ĐNSCT 2 tuần, khi các tác dụng phụ của đốt nhiệt sóng cao tần đã bình phục
Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1 Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị
- Tuổi: chia thành 3 nhóm: < 40 tuổi, 41-60 tuổi và > 60 tuổi
- Vị trí của ung thư nguyên phát: ung thư trực tràng hay đại tràng Đại học Y Hà Nội- LVTS
Di căn gan thường xuất hiện đồng thời với chẩn đoán ung thư nguyên phát hoặc sau khi bệnh đã được điều trị triệt để nhưng tái phát.
- Các phương pháp đã điều trị trước khi vào nghiên cứu
- Điều trị hóa chất bước 1 hay bước 2
- Triệu chứng cơ năng: đau bụng, sốt, gầy sút cân, chán ăn, rối loạn tiêu hoá
- Triệu chứng thực thể: đi ngoài ra máu, u vùng bụng, gan to…
- Tổng trạng bệnh nhân theo chỉ số ECOG
Bảng 2.2 Chỉ số tổng trạng ECOG [90]
Chỉ số thể trạng ECOG Độ ECOG
0 Hoạt động bình thường, có khả năng thực hiện tất cả những công việc như trước khi bị bệnh mà không bị hạn chế
1 Hạn chế những công việc nặng nhọc nhưng vẫn có thực hiện được các công việc nhẹ nhàng (như việc nhà, văn phòng…)
2 Đi lại được và tự chăm sóc bản thân được nhưng không thể thực hiện được bất cứ công việc gì, ≥ 50% giờ thức
3 Chỉ chăm sóc được bản thân một cách hạn chế, phải nằm trên giường hoặc ghế hơn 50% giờ thức
4 Tàn phế hoàn toàn, không thể tự chăm sóc được bản thân, phải nằm liệt giường
* Các xét nghiệm cận lâm sàng:
- Hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu, tiểu cầu
- Xét nghiệm chức năng đông máu: prothrombin, APTT
- Xét nghiệm sinh hóa: GOT và GPT, ure, creatinin, bilirubin toàn phần và trực tiếp, protein, albumin huyết thanh
- Xét nghiệm định lượng CEA trước điều trị, chia làm ba nhóm: bình thường (≤5 IU/ml), tăng (5 -30UI/ml) và tăng cao (>30ng/ml) Đại học Y Hà Nội- LVTS
* Các thông số khối u dựa trên hình ảnh chụp CLVT:
- Vị trí di căn: thuỳ phải, thùy trái, cả hai thùy
- Kích thước khối u: đường kính lớn nhất của khối u
2.3.2 Các thông số về kỹ thuật can thiêp và tác dụng không mong muốn, tai biến, biến chứng
- Số lần can thiệp ĐNSCT
- Thời gian ĐNSCT: thời gian đốt/lần, thời gian đốt theo kích thước u
The unintended effects and complications following intervention are assessed according to the guidelines set forth by the International Working Group on Image-guided Tumor Ablation.
Đau vùng gan được đánh giá theo thang điểm đau quốc tế, cho phép bệnh nhân tự đánh giá mức độ đau của mình Thang điểm này được chia thành ba mức: đau nhẹ từ 0-3 điểm, đau vừa từ 4-7 điểm và đau nặng từ 8-10 điểm.
+ Mức độ sốt: nhẹ; 37-38 o C, vừa; 38,1-39 o C, nặng > 39 o C
Nôn được phân loại thành ba mức độ: nhẹ (≤ 2 lần/ngày), trung bình (3-6 lần/ngày) và nặng (> 6 lần/ngày) Để chẩn đoán tràn dịch-khí màng phổi, cần dựa vào lâm sàng, x quang và chụp CLVT Chảy máu trong ổ bụng được xác định thông qua lâm sàng, siêu âm và xét nghiệm huyết học Các biến chứng như thủng ruột, viêm phúc mạc, viêm túi mật cấp và tổn thương đường mật có thể được phát hiện qua lâm sàng, siêu âm, x quang ổ bụng và chụp CLVT Suy chức năng gan được đánh giá qua lâm sàng và các xét nghiệm chức năng gan Cuối cùng, các biến chứng muộn sau ĐNSCT như áp xe gan và gieo rắc tế bào ung thư trên đường chọc kim cần được chẩn đoán dựa vào lâm sàng và hình ảnh.
+ Tử vong liên quan đến kỹ thuật can thiệp: tử vong trong vòng 1 tháng đầu tiên do bất kể nguyên nhân gì Đại học Y Hà Nội- LVTS
2.3.3 Các thông số về độc tính do điều trị hóa chất
Trước và sau mỗi chu kỳ hóa trị, bệnh nhân cần được khám lâm sàng và xét nghiệm để đánh giá độc tính cũng như các tác dụng không mong muốn của hóa chất, theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).
+ Độc tính trên hệ tạo huyết: dựa vào các chỉ số hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu, tiểu cầu
+ Độc tính trên gan, thận: được đánh giá qua xét nghiệm sinh hóa máu ure, creatinin, GOT, GPT
+ Độc tính trên hệ tiêu hóa: được đánh giá dựa trên mức độ đi ngoài của bệnh nhân, số lần nôn
+ Độc tính trên hệ thần kinh: dựa vào mức độ biểu hiện của bệnh lý thần kinh ngoại vi
+ Độc tính toàn thân: đánh giá thông qua mức độ của triệu chứng cơ năng mệt mỏi
Bảng 2.3 trình bày độc tính của hóa trị theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) trên các hệ thống như tạo máu, gan thận và tiêu hóa Độc tính được phân loại thành các mức độ từ 0 đến IV, với độ 0 là không có độc tính, độ I là nhẹ, độ II là trung bình, độ III là nặng và độ IV là rất nặng Các mức độ này giúp đánh giá tác động của hóa trị đến sức khỏe bệnh nhân.
Bạch cầu ≥ 4,0 3,0 - 3,9 2,0 - 2,9 1,0 - 1,9 < 1,0 Tiểu cầu BT 75,0 - BT 50,0 -74,9 25,0 -49,9 < 25,0 Huyết sắc tố BT 10,0 - BT 8,0 - 8,9 6,5 - 7,9 < 6,5
> 10 lần/24h Ỉa chảy Không 2-3 lần/24h
> 10 lần/24h Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 2.4 trình bày độc tính của hóa trị theo tiêu chuẩn của WHO trên hệ thần kinh và toàn thân, với các mức độ độc tính được phân loại từ Độ 0 đến Độ IV Các mức độ này phản ánh sự nghiêm trọng của tác động độc hại, từ không có độc tính (Độ 0) đến độc tính nghiêm trọng (Độ IV), cung cấp thông tin quan trọng cho việc đánh giá và quản lý tác dụng phụ của hóa trị liệu.
Hệ thần kinh Độc tính thần kinh Không
Dị cảm hoặc giảm phản xạ gân xương
Dị cảm nặng và/hoặc yếu cơ mức độ vừa
Dị cảm không thể chịu đựng và/hoặc mất vận động đáng kể
Toàn thân Mệt mỏi Không
Nhẹ, có thể hoạt động bình thường Ảnh hưởng tới hoat động bình thường, thời gian nằm <
Nằm tại giường, không tự chăm sóc bản thân được
2.3.4 Các thông số về kết quả điều trị
* Tỷ lệ đáp ứng khối u tại các thời điểm 1, 3 tháng và 6 tháng sau can thiệp lần đầu
The assessment of recurrence at statistical time points follows the guidelines established by the International Working Group on Image-Guided Tumor Ablation.
- Tái phát tại chỗ (local recurrence): là sự xuất hiện khối u gan mới tại vị trí khối u gan đã được đánh giá hoại tử hoàn toàn sau điều trị [88]
Tái phát khối mới (new nodal recurrence) là sự xuất hiện của khối u mới ở vị trí khác trong cùng một gan, có thể ở thuỳ hoặc hạ phân thuỳ khác với khối u gan cũ, hoặc ở cùng hạ phân thuỳ nhưng không liên tiếp với vị trí của khối u trước đó.
* Đánh giá di căn ngoài gan tại các thời điểm thống kê:
- Di căn hạch dựa trên lâm sàng, siêu âm, CLVT
- Di căn phổi: dựa trên phim chụp tim phổi quy ước hoặc CLVT lồng ngực
- Di căn xương: lâm sàng có đau xương, cùng với kết luận của chụp x quang xương, chụp CLVT
- Di căn ở các vị trí khác (thành bụng, phúc mạc, não ): lâm sàng kết hợp với chẩn đoán hình ảnh
The evaluation of survival rates at various intervals—6 months, 12 months, 18 months, 24 months, and 30 months—is crucial for understanding overall survival and progression-free survival This assessment follows the guidelines established by the International Working Group on Image-Guided Tumor Ablation.
Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (progression-free survival) là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị ĐNSCT cho đến khi khối u tiến triển và/hoặc xuất hiện tổn thương mới.
Thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival) được tính bằng tháng, là khoảng thời gian từ khi bắt đầu điều trị ĐNSCT cho đến khi bệnh nhân tử vong hoặc đến khi kết thúc nghiên cứu.
* Đánh giá tỷ lệ tử vong và nguyên nhân tử vong tại các thời điểm thống kê
Phân tích và xử lý số liệu
Số liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê y sinh học SPSS 20.0
Kiểm định T với mẫu độc lập được áp dụng để đánh giá sự khác biệt về giá trị trung bình của một thông số giữa các nhóm khác nhau Phương pháp này giúp xác định xem liệu có sự chênh lệch đáng kể nào giữa các nhóm hay không, từ đó cung cấp thông tin hữu ích cho các nghiên cứu và phân tích dữ liệu.
Kiểm định T với mẫu cặp (Paired-samples T test) là phương pháp thống kê được áp dụng để đánh giá sự thay đổi của các thông số sau điều trị so với trước điều trị Phương pháp này thường được sử dụng trong nghiên cứu y học để xác định hiệu quả của các can thiệp điều trị tại Đại học Y Hà Nội.
Kiểm định T với một mẫu (One-sample T test) là phương pháp thống kê được sử dụng để đánh giá sự khác biệt giữa một số trung bình trong nghiên cứu và một số trung bình lý thuyết hoặc từ một nghiên cứu khác.
- Phân tích phương sai (Analysis of variance= ANOVA) được sử dụng để so sánh trung bình của các biến định lượng khi số mẫu lớn hơn 2
- Kiểm định khi bình phương (X2 Test) được sử dụng để đánh giá sự khác biệt về tỷ lệ của cùng một thông số giữa các nhóm
- Kiểm định tương quan nhị biến Pearson (Pearson bivariate correlation test) được sử dụng để đánh giá mối tương quan giữa 2 thông số định lượng
- Thời gian sống và tỷ lệ sống ở từng thời điểm được tính theo phương pháp Kapplan- Meier (Kapplan-Meier survival curve)
- Test log-rank được sử dụng để so sánh sự khác biệt về thời gian và tỷ lệ sống thêm của các nhóm và phân nhóm
- Kết quả kiểm định được coi là có ý nghĩa thống kê với giá trị p < 0,05 Đại học Y Hà Nội- LVTS
SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Chọn vào NC (61BN) Ghi nhận đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Điều trị ĐNSCT kết hợp hóa chất FOLFOX4 hoặc
FOLFIRI Đánh giá đáp ứng khối u, tái phát, di căn Đánh giá tai biến, biến chứng, tác dụng không mong muốn
Theo dõi sống thêm không tiến triển, sống thêm toàn bộ, tử vong
Loại khỏi NC các BN không đủ tiêu chuẩn và các BN không theo dõi được Điều trị bổ sung nếu khối u còn vùng sống sót
Kết luận: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Hiệu quả điều trị và tính an toàn của phương pháp
Bệnh nhân UTĐTT đã phẫu thuật u nguyên phát có di căn gan, nhập viện điều trị trong thời gian từ tháng 09/2012 đến tháng 6/2017 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị
Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới Đặc điểm tuổi, giới Số lượng BN
- Nhóm tuổi thường gặp nhất: 40-60 (57,4%)
- Nam chiếm chủ yếu (80,3%), tỷ lệ nam/nữ ~ 4/1 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.2 Một số đặc điểm chung của BN Đặc điểm Số BN (na) Tỷ lệ (%)
Vị trí ung thư ban đầu
UT đại tràng 37 60.7 Đặc điểm di căn gan
Tái phát di căn gan 37 60,7
Các phương pháp điều trị trước khi vào nghiên cứu
Phẫu thuật u nguyên phát+hóa chất 21 34,4
- Ung thư nguyên phát tại đại tràng nhiều hơn trực tràng
- Có 39,3% bệnh nhân có di căn gan ngay từ thời điểm chẩn đoán ung thư nguyên phát; 60,7% bệnh nhân tái phát di căn gan
- Tất cả các bệnh nhân đều đã được phẫu thuật ung thư nguyên phát Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.1 Triệu chứng lâm sàng của BN trước điều trị
- Có 52,5% BN không biểu hiện triệu chứng lâm sàng
- Triệu chứng lâm sàng thường gặp là đau hạ sườn phải (37,7%), mệt mỏi (32,8%), sút cân (14,8%)
Biểu đồ 3.2 Chỉ số thể trạng (ECOG) trước điều trị Nhận xét:
- Phần lớn các BN trong nghiên cứu có thể trạng tốt
- Có 41% số bênh nhân ECOG = 1
Gan to Mệt mỏi Chán ăn Sút cân Không có triệu chứng
ECOG - 0 ECOG - 1 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.3 Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị
Nhận xét: Giá trị trung bình của các chỉ số xét nghiệm trong giới hạn bình thường Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.3 Xét nghiệm CEA trước điều trị Nhận xét:
- Có 67,2% số trường hợp tăng CEA
- Tỷ lệ CEA tăng cao trên 30 ng/ml là 43,4%
Bảng 3.4 Tăng CEA theo tổng đường kính u lớn nhất
Nhóm tổng đường kính u lớn nhât
> 30ng/ml Đại học Y Hà Nội- LVTS
- Nhóm tổng đường kính u lớn nhất 5 ng/ml
- Nhóm tổng đường kính lớn nhất u gan 5-10 cm có 71,4% tăng CEA>5 ng/ml
- Nhóm tổng đường kính lớn nhất u gan >10 cm có 100% tăng CEA>5 ng/ml
- Có sự khác biệt về tỷ lệ tăng CEA>5 ng/ml giữa các phân nhóm theo tổng đường kính lớn nhất của u gan
Bảng 3.5 Một số đặc điểm di căn gan trước điều trị Đặc điểm u gan Số lượng BN
Số lượng u trung bình/ BN 2,72±1,34
Nhóm đường kính u lớn nhất ≤ 3cm 21 34,4
Nhóm tổng đường kính u ≤ 5cm 26 42,6
Trung bình tổng đường kính u 7,20 ±3,95 Đại học Y Hà Nội- LVTS
- Di căn thùy phải 50,8%, cả hai thùy 47,5% di căn đa ổ 77%
- Có 65,6% số trường hợp, đường kích khối u lớn nhất trên 3 cm
Hình 3.1 Di căn gan đa ổ trên CLVT
(1) BN Trần Thị Nh BANC số 44 di căn 4 ổ lan tràn 2 thùy gan
(2) BN Nguyễn Thị Th BANC số 11 di căn 5 ổ hai thùy gan.
3.2 Đặc điểm về kỹ thuật can thiệp và điều trị hóa chất
Bảng 3.6 Một số đặc điểm về kỹ thuật ĐNSCT Đặc điểm Số lượng (na) Tỷ lệ (%)
Số lần ĐNSCT trung bình 1,28±0,45
Vô cảm Gây tê tại chỗ 45 73,8
Thời gian ĐNSCT trung bình (phút) 19,57 ± 5,12
- Có 72,1% số trường hợp được thực hiện ĐNSCT 1 lần, 27,9% phải thực hiện 2 lần can thiệp Đại học Y Hà Nội- LVTS
- Có 73,8% số BN vô cảm được thực hiện bằng gây tê tại chỗ kết hợp giảm đau toàn thân
Bảng 3.7 Thời gian ĐNSCT theo tổng đường kính u
Tổng đường kính u lướn hơn thì cần thời gian đốt lâu hơn hơn
Bảng 3.8 Thời gian ĐNSCT theo số lượng u
Số lượng u Thời gian ĐNSCT
Số lượng u nhiều hơn thì cần thời gian đốt lâu hơn Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.9 Đặc điểm của điều trị hóa chất Đặc điểm Số lượng (na) Tỷ lệ (%) Điều trị HC Bước 1 32 52,4
Tỷ lệ bệnh nhân điều trị hóa chất bước 1 lớn hơn bước 2
Số bệnh nhân điều trị phác đồ FOLFOX4 nhiều hơn FOLFIRI
3.3 Diễn biến lâm sàng, độc tính, tai biến sau điều trị
Bảng 3.10 Tác sụng không mong muốn sau ĐNSCT
Mức độ Số ngày bị trung bình
Nhẹ Vừa Nặng Đau vùng gan 61
- Đau vùng gan gặp ở tất cả các BN, nhưng chủ yếu ở mức độ trung bình
- Sốt và nôn gặp với tỷ lệ thấp và ở mức độ nhẹ
- Thời gian của các tác dụng không mong muốn trung bình 1-2 ngày Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.11 Biến đổi các xét nghiệm ngày thứ 2 sau ĐNSCT
Các chỉ số Trước ĐNSCT Sau ĐNSCT P
- Các chỉ số men gan GOT, GPT tăng sau ĐNSCT
- Không có sự thay đổi các chỉ số hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, ure, creatinine, bilirubin trước và sau ĐNSCT Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.12 Biến chứng sau can thiệp
Reo rắc tế bào ung thư trên đường chọc kim 1 1,6
Tử vong liên quan đến kỹ thuật ĐNSCT 0 0
- Tỷ lệ BN gặp tai biến, biến chứng thấp 4,8%
- Có 2 BN (3,3%) tràn dịch màng phổi sau can thiệp
- Biến chứng gieo rắc tế bào ung thư gặp ở 1 BN (1,6%)
- Không có trường hợp nào tử vong liên quan tới kỹ thuật can thiệp
Biểu đồ 3.4 Độc tính của hóa chất với hệ tạo máu
Giảm bạch cầu (%) Giảm tiểu cầu (%) Giảm huyết sắc tố (%)
0 0 0 Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV Đại học Y Hà Nội- LVTS
- Độc tính trên hệ tạo máu chủ yếu ở độ I hoặc II
- Tần xuất gặp tác dụng phụ ở độ III thấp, không có bệnh nhân nào có độc tính độ IV
- Độc tính gây giảm bạch cầu là thường gặp nhất: 50,8%
Bảng 3.13 Độc tính của hóa chất với hệ tạo máu theo từng phác đồ
Tổng (100%) p Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ
Không có sự khác biệt về độc tính trên hệ tạo máu giữa hai phác đồ hóa chất FOLFOX4 và FOLFIRI Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.5 Độc tính của hóa chất với gan, thận và tiêu hóa
- Độc tính của hóa chất trên gan với tỷ lệ cao: độ I 54,4%, độ II (13,1%), độ III (3,3%), độ IV (4,9%)
- Độc tính trên thận với tỷ lệ thấp và nhẹ: 9,8% độ I, không có BN nào ở độ II, III, IV
- Tiêu chảy độ I (16,4%), độ II (13,1%), không gặp độ III, IV
Tăng men gan (%) Tăng creatinin (%) Tiêu chảy (%)
Tỷ lệ % Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.14 Độc tính của hóa chất với gan, thận và tiêu hóa theo từng phác đồ
P Độ 0 Độ I Độ II Độ
- Độc tính trên gan và thận là tương đương giữa hai phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI
- Tác dụng không mong muốn gây tiêu chảy của phác đồ FOLFIRI cao hơn FOLFOX4 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.6 Độc tính của hóa chất trên hệ thần kinh và toàn thân Nhận xét:
- Độc tính trên hệ thân kinh và toàn thân chủ yếu ở mức độ nhẹ
- Mệt mỏi độ I (37,7%), độ II (6,6%), không gặp độ III, IV
- Nôn độ I (24,6%), độ II (8,2%) không gặp độ III và IV
- Độc tính thần kinh độ I (31,1%), độ II (3,3%), không có độ III, IV
Mệt mỏi (%) Nôn (%) Độc tính thần kinh (%)
Tỷ lệ % Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.15 Độc tính của hóa chất trên hệ thần kinh và toàn thân theo từng phác đồ hóa chất
P Độ 0 Độ I Độ II Độ
Bệnh lý thần kinh ngoại vi
- Độc tính gây mệt mỏi và gây nôn giữa hai phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI là tương đương
- Độc tính trên hệ thần kinh của BN điều trị phác đồ FOLFOX4 cao hơn phác đồ FOLFIRI Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.7 Đáp ứng khối u tại các thời điểm thống kê
Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở các thời điểm 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng tương ứng là 59%, 70,8%, 73,5%
Có 21,4% số bệnh nhân tiến triển bệnh sau 6 tháng
Hình 3.2 Khối u đáp ứng hoàn toàn sau ĐNSCT
Bệnh nhân Cao Thọ H BANC số 02
(1) Hình ảnh khối u trước ĐNSCT kích thước 3,8 x 4,3 cm
(2) Hình ảnh sau ĐNSCT 1 tháng, đáp ứng hoàn toàn, kích thước 4,6 x 5,3 cm, không còn dấu hiệu tăng sinh mạch
(3) Khối u gan đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng, kích thước 3,3 x 3,6 cm
80 Đáng ứng hoàn toàn Đáp ứng không hoàn toàn
6 tháng (n = 61) Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.16 Đáp ứng khối u theo các phân nhóm Đáp ứng u gan sau can thiệp
(na) Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phẩn P
- Nhóm có đường kính u lớn nhất 3cm có thời gian sống thêm không tiến trung bình 10,69 ± 1,21 tháng
- Nhóm có kích thước u lớn nhất < 3cm có thời gian sống thêm không tiến triển dài hơn nhóm ≥ 3 cm Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.13 Đường cong sống thêm không tiến triển theo phân nhóm tổng đường kính u
- Nhóm có tổng đường kính u ≤ 5cm có thời gian sống thêm không tiến triển trung bình 19,76 ±2,24 tháng
- Nhóm có tổng đường kính 5cm 10 cm có thời gian sống thêm không tiến triển trung bình 5,93 ± 0,96 tháng
- Nhóm có tổng đường kính u nhỏ hơn thì có thời gian sống thêm không tiến triển dài hơn Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.14 Đường cong sống thêm không tiến triển theo nhóm tăng CEA Nhận xét:
- Nhóm bệnh nhân có nồng độ CEA ≤ 30 ng/ml có thời gian sống thêm không tiến triển trung bình 17,79 ± 1,69 tháng
- Nhóm bệnh nhân có nồng độ CEA > 30 ng/ml có thời gian sống thêm không tiến triển trung bình 6,95 ± 0,83 tháng
- Nhóm bệnh nhân có nồng độ CEA ≤ 30 ng/ml có thời gian sống thêm không tiến triển dài hơn nhóm có CEA> 30ng/ml Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.15 Đường cong sống thêm không tiến triển theo phân nhóm nguồn gốc ung thư nguyên phát
- Nhóm bệnh nhân di căn gan từ trực tràng có thời gian sống thêm không tiến triển trung bình dài hơn nhóm di căn từ đại tràng
- Tuy nhiên sự khác biết chưa có ý nghĩa thống kê với p = 0,24 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.19 Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm toàn bộ của các
Sống thêm toàn bộ (OS) trung bình (tháng) 95%CI
Vị trí ung thư Trực tràng (n$) 28,48±2,51
0,26 Đại tràng (n7) 39,95±3,55 Đặc điểm di căn Từ đầu (n$) 34,16±3,27
Phác đồ hóa chất FOLFOX4 (n@) 39,15±3,51
FOLFIRI (n!) 28,35±2,51 ECOG trước điều trị
CEA trước điều trị ≤30ng/ml (@) 40,31 3,33
>30 ng/ml (n!) 25,50±2,45 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ được ghi nhận ở các phân nhóm dựa trên số lượng u, kích thước u lớn nhất, tổng đường kính u, chỉ số ECOG và nồng độ CEA trước điều trị.
- Các phân nhóm theo tuổi, vị trí ung thư, thời điểm di căn, phác đồ hóa chất: chưa có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ
Biểu đồ 3.16 Đường cong sống thêm toàn bộ theo nhóm số lượng u Nhận xét :
- Nhóm bệnh nhân số lượng 1-3 u có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 41,56 ±3,39 tháng
- Nhóm bệnh nhân số lượng 1-3 u có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 24,40 ± 3,39 tháng
- Nhóm bệnh nhân số lượng 1-3 u có thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn nhóm có số lượng 4-5 u Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.17 Đường cong sống thêm toàn bộ theo nhóm kích thước u lớn nhất Nhận xét:
- Nhóm có kích thước u lớn nhất < 3cm có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 43,26 ± 4,09 tháng
- Nhóm có kích thước u lớn nhất ≥ 3cm có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 27,96 ± 2,33 tháng
- Nhóm có kích thước u lớn nhất < 3cm có thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn nhóm ≥ 3 cm Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.18 Đường cong sống thêm toàn bộ theo nhóm tổng đường kính Nhận xét:
- Nhóm bệnh nhân có tổng đường kính u ≤5cm có thời gian sống thêm toàn trung bình bộ 43,50 ± 3,94 tháng
- Nhóm bệnh nhân có tổng đường kính 5cm 30ng/ml Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.20 Đường cong sống thêm toàn bộ theo phân nhóm ECOG trước điều trị Nhận xét:
- Nhóm bệnh nhân ECOG =0, có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 42,42 ±3,30 tháng
- Nhóm bệnh nhân ECOG =1, có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 24,22 ±2,33 tháng
- Nhóm bệnh nhân có nồng độ ECOG =0 có thời gian sống thêm toàn bộ dài hơi nhóm có ECOG=1 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.20 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm toàn bộ
Phân tích đơn biến Phân tích đa biến
0,64 (0,2-1,4) 0,27 0,54 (0,2-1,3) 0,18 Đại tràng Đặc điểm di căn
Di căn gan từ đầu
Số lượng di căn và kích thước u lớn nhất là hai yếu tố tiên lượng độc lập, ảnh hưởng đáng kể đến thời gian sống thêm của bệnh nhân Nghiên cứu từ Đại học Y Hà Nội cho thấy rằng việc đánh giá những yếu tố này là rất quan trọng trong việc dự đoán tiên lượng bệnh.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị
Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới Đặc điểm tuổi, giới Số lượng BN
- Nhóm tuổi thường gặp nhất: 40-60 (57,4%)
- Nam chiếm chủ yếu (80,3%), tỷ lệ nam/nữ ~ 4/1 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.2 Một số đặc điểm chung của BN Đặc điểm Số BN (na) Tỷ lệ (%)
Vị trí ung thư ban đầu
UT đại tràng 37 60.7 Đặc điểm di căn gan
Tái phát di căn gan 37 60,7
Các phương pháp điều trị trước khi vào nghiên cứu
Phẫu thuật u nguyên phát+hóa chất 21 34,4
- Ung thư nguyên phát tại đại tràng nhiều hơn trực tràng
- Có 39,3% bệnh nhân có di căn gan ngay từ thời điểm chẩn đoán ung thư nguyên phát; 60,7% bệnh nhân tái phát di căn gan
- Tất cả các bệnh nhân đều đã được phẫu thuật ung thư nguyên phát Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.1 Triệu chứng lâm sàng của BN trước điều trị
- Có 52,5% BN không biểu hiện triệu chứng lâm sàng
- Triệu chứng lâm sàng thường gặp là đau hạ sườn phải (37,7%), mệt mỏi (32,8%), sút cân (14,8%)
Biểu đồ 3.2 Chỉ số thể trạng (ECOG) trước điều trị Nhận xét:
- Phần lớn các BN trong nghiên cứu có thể trạng tốt
- Có 41% số bênh nhân ECOG = 1
Gan to Mệt mỏi Chán ăn Sút cân Không có triệu chứng
ECOG - 0 ECOG - 1 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.3 Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị
Nhận xét: Giá trị trung bình của các chỉ số xét nghiệm trong giới hạn bình thường Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.3 Xét nghiệm CEA trước điều trị Nhận xét:
- Có 67,2% số trường hợp tăng CEA
- Tỷ lệ CEA tăng cao trên 30 ng/ml là 43,4%
Bảng 3.4 Tăng CEA theo tổng đường kính u lớn nhất
Nhóm tổng đường kính u lớn nhât
> 30ng/ml Đại học Y Hà Nội- LVTS
- Nhóm tổng đường kính u lớn nhất 5 ng/ml
- Nhóm tổng đường kính lớn nhất u gan 5-10 cm có 71,4% tăng CEA>5 ng/ml
- Nhóm tổng đường kính lớn nhất u gan >10 cm có 100% tăng CEA>5 ng/ml
- Có sự khác biệt về tỷ lệ tăng CEA>5 ng/ml giữa các phân nhóm theo tổng đường kính lớn nhất của u gan
Bảng 3.5 Một số đặc điểm di căn gan trước điều trị Đặc điểm u gan Số lượng BN
Số lượng u trung bình/ BN 2,72±1,34
Nhóm đường kính u lớn nhất ≤ 3cm 21 34,4
Nhóm tổng đường kính u ≤ 5cm 26 42,6
Trung bình tổng đường kính u 7,20 ±3,95 Đại học Y Hà Nội- LVTS
- Di căn thùy phải 50,8%, cả hai thùy 47,5% di căn đa ổ 77%
- Có 65,6% số trường hợp, đường kích khối u lớn nhất trên 3 cm
Hình 3.1 Di căn gan đa ổ trên CLVT
(1) BN Trần Thị Nh BANC số 44 di căn 4 ổ lan tràn 2 thùy gan
(2) BN Nguyễn Thị Th BANC số 11 di căn 5 ổ hai thùy gan.
Đặc điểm về kỹ thuật can thiệp và điều trị hóa chất
Bảng 3.6 Một số đặc điểm về kỹ thuật ĐNSCT Đặc điểm Số lượng (na) Tỷ lệ (%)
Số lần ĐNSCT trung bình 1,28±0,45
Vô cảm Gây tê tại chỗ 45 73,8
Thời gian ĐNSCT trung bình (phút) 19,57 ± 5,12
- Có 72,1% số trường hợp được thực hiện ĐNSCT 1 lần, 27,9% phải thực hiện 2 lần can thiệp Đại học Y Hà Nội- LVTS
- Có 73,8% số BN vô cảm được thực hiện bằng gây tê tại chỗ kết hợp giảm đau toàn thân
Bảng 3.7 Thời gian ĐNSCT theo tổng đường kính u
Tổng đường kính u lướn hơn thì cần thời gian đốt lâu hơn hơn
Bảng 3.8 Thời gian ĐNSCT theo số lượng u
Số lượng u Thời gian ĐNSCT
Số lượng u nhiều hơn thì cần thời gian đốt lâu hơn Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.9 Đặc điểm của điều trị hóa chất Đặc điểm Số lượng (na) Tỷ lệ (%) Điều trị HC Bước 1 32 52,4
Tỷ lệ bệnh nhân điều trị hóa chất bước 1 lớn hơn bước 2
Số bệnh nhân điều trị phác đồ FOLFOX4 nhiều hơn FOLFIRI.
Diễn biến lâm sàng, độc tính, tai biến sau điều trị
Bảng 3.10 Tác sụng không mong muốn sau ĐNSCT
Mức độ Số ngày bị trung bình
Nhẹ Vừa Nặng Đau vùng gan 61
- Đau vùng gan gặp ở tất cả các BN, nhưng chủ yếu ở mức độ trung bình
- Sốt và nôn gặp với tỷ lệ thấp và ở mức độ nhẹ
- Thời gian của các tác dụng không mong muốn trung bình 1-2 ngày Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.11 Biến đổi các xét nghiệm ngày thứ 2 sau ĐNSCT
Các chỉ số Trước ĐNSCT Sau ĐNSCT P
- Các chỉ số men gan GOT, GPT tăng sau ĐNSCT
- Không có sự thay đổi các chỉ số hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, ure, creatinine, bilirubin trước và sau ĐNSCT Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.12 Biến chứng sau can thiệp
Reo rắc tế bào ung thư trên đường chọc kim 1 1,6
Tử vong liên quan đến kỹ thuật ĐNSCT 0 0
- Tỷ lệ BN gặp tai biến, biến chứng thấp 4,8%
- Có 2 BN (3,3%) tràn dịch màng phổi sau can thiệp
- Biến chứng gieo rắc tế bào ung thư gặp ở 1 BN (1,6%)
- Không có trường hợp nào tử vong liên quan tới kỹ thuật can thiệp
Biểu đồ 3.4 Độc tính của hóa chất với hệ tạo máu
Giảm bạch cầu (%) Giảm tiểu cầu (%) Giảm huyết sắc tố (%)
0 0 0 Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV Đại học Y Hà Nội- LVTS
- Độc tính trên hệ tạo máu chủ yếu ở độ I hoặc II
- Tần xuất gặp tác dụng phụ ở độ III thấp, không có bệnh nhân nào có độc tính độ IV
- Độc tính gây giảm bạch cầu là thường gặp nhất: 50,8%
Bảng 3.13 Độc tính của hóa chất với hệ tạo máu theo từng phác đồ
Tổng (100%) p Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ
Không có sự khác biệt về độc tính trên hệ tạo máu giữa hai phác đồ hóa chất FOLFOX4 và FOLFIRI Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.5 Độc tính của hóa chất với gan, thận và tiêu hóa
- Độc tính của hóa chất trên gan với tỷ lệ cao: độ I 54,4%, độ II (13,1%), độ III (3,3%), độ IV (4,9%)
- Độc tính trên thận với tỷ lệ thấp và nhẹ: 9,8% độ I, không có BN nào ở độ II, III, IV
- Tiêu chảy độ I (16,4%), độ II (13,1%), không gặp độ III, IV
Tăng men gan (%) Tăng creatinin (%) Tiêu chảy (%)
Tỷ lệ % Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.14 Độc tính của hóa chất với gan, thận và tiêu hóa theo từng phác đồ
P Độ 0 Độ I Độ II Độ
- Độc tính trên gan và thận là tương đương giữa hai phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI
- Tác dụng không mong muốn gây tiêu chảy của phác đồ FOLFIRI cao hơn FOLFOX4 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.6 Độc tính của hóa chất trên hệ thần kinh và toàn thân Nhận xét:
- Độc tính trên hệ thân kinh và toàn thân chủ yếu ở mức độ nhẹ
- Mệt mỏi độ I (37,7%), độ II (6,6%), không gặp độ III, IV
- Nôn độ I (24,6%), độ II (8,2%) không gặp độ III và IV
- Độc tính thần kinh độ I (31,1%), độ II (3,3%), không có độ III, IV
Mệt mỏi (%) Nôn (%) Độc tính thần kinh (%)
Tỷ lệ % Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.15 Độc tính của hóa chất trên hệ thần kinh và toàn thân theo từng phác đồ hóa chất
P Độ 0 Độ I Độ II Độ
Bệnh lý thần kinh ngoại vi
- Độc tính gây mệt mỏi và gây nôn giữa hai phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI là tương đương
- Độc tính trên hệ thần kinh của BN điều trị phác đồ FOLFOX4 cao hơn phác đồ FOLFIRI Đại học Y Hà Nội- LVTS
Kết quả điều trị
Biểu đồ 3.7 Đáp ứng khối u tại các thời điểm thống kê
Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở các thời điểm 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng tương ứng là 59%, 70,8%, 73,5%
Có 21,4% số bệnh nhân tiến triển bệnh sau 6 tháng
Hình 3.2 Khối u đáp ứng hoàn toàn sau ĐNSCT
Bệnh nhân Cao Thọ H BANC số 02
(1) Hình ảnh khối u trước ĐNSCT kích thước 3,8 x 4,3 cm
(2) Hình ảnh sau ĐNSCT 1 tháng, đáp ứng hoàn toàn, kích thước 4,6 x 5,3 cm, không còn dấu hiệu tăng sinh mạch
(3) Khối u gan đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng, kích thước 3,3 x 3,6 cm
80 Đáng ứng hoàn toàn Đáp ứng không hoàn toàn
6 tháng (n = 61) Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.16 Đáp ứng khối u theo các phân nhóm Đáp ứng u gan sau can thiệp
(na) Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phẩn P
- Nhóm có đường kính u lớn nhất 3cm có thời gian sống thêm không tiến trung bình 10,69 ± 1,21 tháng
- Nhóm có kích thước u lớn nhất < 3cm có thời gian sống thêm không tiến triển dài hơn nhóm ≥ 3 cm Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.13 Đường cong sống thêm không tiến triển theo phân nhóm tổng đường kính u
- Nhóm có tổng đường kính u ≤ 5cm có thời gian sống thêm không tiến triển trung bình 19,76 ±2,24 tháng
- Nhóm có tổng đường kính 5cm 10 cm có thời gian sống thêm không tiến triển trung bình 5,93 ± 0,96 tháng
- Nhóm có tổng đường kính u nhỏ hơn thì có thời gian sống thêm không tiến triển dài hơn Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.14 Đường cong sống thêm không tiến triển theo nhóm tăng CEA Nhận xét:
- Nhóm bệnh nhân có nồng độ CEA ≤ 30 ng/ml có thời gian sống thêm không tiến triển trung bình 17,79 ± 1,69 tháng
- Nhóm bệnh nhân có nồng độ CEA > 30 ng/ml có thời gian sống thêm không tiến triển trung bình 6,95 ± 0,83 tháng
- Nhóm bệnh nhân có nồng độ CEA ≤ 30 ng/ml có thời gian sống thêm không tiến triển dài hơn nhóm có CEA> 30ng/ml Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.15 Đường cong sống thêm không tiến triển theo phân nhóm nguồn gốc ung thư nguyên phát
- Nhóm bệnh nhân di căn gan từ trực tràng có thời gian sống thêm không tiến triển trung bình dài hơn nhóm di căn từ đại tràng
- Tuy nhiên sự khác biết chưa có ý nghĩa thống kê với p = 0,24 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.19 Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm toàn bộ của các
Sống thêm toàn bộ (OS) trung bình (tháng) 95%CI
Vị trí ung thư Trực tràng (n$) 28,48±2,51
0,26 Đại tràng (n7) 39,95±3,55 Đặc điểm di căn Từ đầu (n$) 34,16±3,27
Phác đồ hóa chất FOLFOX4 (n@) 39,15±3,51
FOLFIRI (n!) 28,35±2,51 ECOG trước điều trị
CEA trước điều trị ≤30ng/ml (@) 40,31 3,33
>30 ng/ml (n!) 25,50±2,45 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ giữa các phân nhóm bệnh nhân được xác định bởi số lượng khối u, kích thước khối u lớn nhất, tổng đường kính khối u, chỉ số ECOG và nồng độ CEA trước điều trị.
- Các phân nhóm theo tuổi, vị trí ung thư, thời điểm di căn, phác đồ hóa chất: chưa có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ
Biểu đồ 3.16 Đường cong sống thêm toàn bộ theo nhóm số lượng u Nhận xét :
- Nhóm bệnh nhân số lượng 1-3 u có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 41,56 ±3,39 tháng
- Nhóm bệnh nhân số lượng 1-3 u có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 24,40 ± 3,39 tháng
- Nhóm bệnh nhân số lượng 1-3 u có thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn nhóm có số lượng 4-5 u Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.17 Đường cong sống thêm toàn bộ theo nhóm kích thước u lớn nhất Nhận xét:
- Nhóm có kích thước u lớn nhất < 3cm có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 43,26 ± 4,09 tháng
- Nhóm có kích thước u lớn nhất ≥ 3cm có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 27,96 ± 2,33 tháng
- Nhóm có kích thước u lớn nhất < 3cm có thời gian sống thêm toàn bộ dài hơn nhóm ≥ 3 cm Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.18 Đường cong sống thêm toàn bộ theo nhóm tổng đường kính Nhận xét:
- Nhóm bệnh nhân có tổng đường kính u ≤5cm có thời gian sống thêm toàn trung bình bộ 43,50 ± 3,94 tháng
- Nhóm bệnh nhân có tổng đường kính 5cm 30ng/ml Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.20 Đường cong sống thêm toàn bộ theo phân nhóm ECOG trước điều trị Nhận xét:
- Nhóm bệnh nhân ECOG =0, có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 42,42 ±3,30 tháng
- Nhóm bệnh nhân ECOG =1, có thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 24,22 ±2,33 tháng
- Nhóm bệnh nhân có nồng độ ECOG =0 có thời gian sống thêm toàn bộ dài hơi nhóm có ECOG=1 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.20 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm toàn bộ
Phân tích đơn biến Phân tích đa biến
0,64 (0,2-1,4) 0,27 0,54 (0,2-1,3) 0,18 Đại tràng Đặc điểm di căn
Di căn gan từ đầu
Số lượng di căn và kích thước khối u lớn nhất là hai yếu tố tiên lượng độc lập quan trọng, ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của bệnh nhân Nghiên cứu từ Đại học Y Hà Nội cho thấy mối liên hệ giữa những yếu tố này và khả năng sống sót của bệnh nhân.
BÀN LUẬN
Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu
Tuổi tác là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong việc mắc ung thư đại trực tràng (UTĐTT), với 91,8% bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi trên 40 tuổi, trong đó nhóm tuổi 40-60 chiếm 57,4% Chỉ có 8,2% bệnh nhân dưới 40 tuổi, với độ tuổi trung bình là 55,57 Nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hùng và Trịnh Hồng Sơn cho thấy độ tuổi mắc cao nhất là từ 50-60 tuổi, trong khi nghiên cứu của Lê Đình Roanh và Ngô Thu Thoa ghi nhận độ tuổi mắc trung bình là 51,8 Dữ liệu từ SEER năm 2014 cho thấy tỷ lệ mắc và tử vong do UTĐTT tăng theo tuổi, với 90% và 93% ở nhóm trên 50 tuổi Do đó, việc sàng lọc UTĐTT nên tập trung vào đối tượng trên 40 tuổi để phát hiện và điều trị bệnh kịp thời.
Nghiên cứu về UTĐTT cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới cao hơn nữ giới, với tỷ lệ nam/nữ trong nghiên cứu của chúng tôi là 4,08, cao hơn so với các nghiên cứu trước đây của Nguyễn Xuân Hùng (1,24) và Huỳnh Quyết Thắng (1,13) Theo dữ liệu từ SEER 2014, tỷ lệ nam/nữ tại Hoa Kỳ là 1,31 Chúng tôi cho rằng sự khác biệt này có thể do cỡ mẫu nghiên cứu chưa đủ lớn.
4.1.2 Một số đặc điểm ung thư nguyên phát và di căn
Trong 61 BN nghiên cứu, có 24 BN u nguyên phát ở trực tràng và 37 trường hợp tại đại tràng Có 24 BN di căn gan ngay cùng thời điểm chẩn đoán khối u nguyên phát Chỉ định phẫu thuật cắt bỏ khối u nguyên phát ở các trường hợp này là do u lớn, đã có biểu hiện gây tắc ruột hoặc đe dọa gây tắc ruột Tất cả 24 bệnh nhân đều được phẫu thuật ung thư nguyên phát nhưng không cắt bỏ được di căn gan, do di căn đa ổ và/hoặc khối u lớn, nằm ở vị trí trung tâm của gan Với 37 bệnh nhân còn lại, tại thời điểm chẩn đoán ung thư nguyên phát vẫn chưa có di căn gan Sau khi phẫu thuật triệt căn, nhóm bệnh nhân này được điều trị bổ trợ theo các hướng dẫn đồng thuận quốc tế: các bệnh nhân ung thư trực tràng được điều trị tia xạ và hóa chất, các BN ung thư đại tràng được điều trị hóa chất theo giai đoạn bệnh Sau một thời gian ổn định, bệnh tái phát di căn gan
Nghiên cứu toàn cầu về điều trị ung thư đại trực tràng di căn gan cho thấy rằng hình thái, số lượng và vị trí di căn là yếu tố quyết định quan trọng cho kết quả điều trị Các trường hợp có di căn gan và ngoài gan chưa chứng minh được lợi ích về thời gian sống thêm Do đó, hầu hết nghiên cứu tập trung vào bệnh nhân ung thư đại tràng hoặc trực tràng đã phẫu thuật khối u nguyên phát, chỉ có di căn tại gan Một nghiên cứu tại Đức của Axel Stang trên 88 bệnh nhân cho thấy 78% ung thư nguyên phát từ đại tràng và 22% từ trực tràng, với 25% trường hợp di căn gan được chẩn đoán cùng lúc với ung thư nguyên phát.
BN tái phát di căn gan [68] Nghiên cứu của Eren Berber trên 135 bệnh nhân, có
101 bệnh nhân di căn gan từ đại tràng và 34 trường hợp di căn gan từ trực tràng,
Nghiên cứu của chúng tôi tại Đại học Y Hà Nội đã xác định 64 trường hợp di căn gan phát hiện đồng thời với khối u nguyên phát và 71 bệnh nhân tái phát di căn gan Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân tương tự như các nghiên cứu quốc tế, chỉ bao gồm bệnh nhân ung thư đại trực tràng đã phẫu thuật khối u nguyên phát và chỉ có di căn gan mà không có di căn ngoài gan Các yếu tố này rất quan trọng để đảm bảo lợi ích sống còn cho bệnh nhân tham gia nghiên cứu.
4.1.3 Triệu chứng lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng
Di căn gan từ ung thư đại trực tràng (UTĐTT) thường tiến triển âm thầm, với 47,5% trường hợp có triệu chứng lâm sàng, trong đó đau hạ sườn phải chiếm 37,7% Các triệu chứng khác như mệt mỏi (32,8%), chán ăn (19,7%), sút cân (14,8%), rối loạn tiêu hóa (13,1%) và gan to (1,6%) xuất hiện với tần suất thấp Đặc biệt, 52,3% bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng và được phát hiện tình cờ hoặc qua khám định kỳ Nghiên cứu của Ketan R cho thấy triệu chứng lâm sàng di căn gan từ UTĐTT thường nghèo nàn, chủ yếu là đau hạ sườn phải, sốt và mệt mỏi Hirotoshi Kobayachi phân tích 6 nghiên cứu ngẫu nhiên với 5.230 bệnh nhân UTĐTT đã phẫu thuật triệt căn, cho thấy 16-66% bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng khi tái phát Tác giả khuyến cáo cần khám định kỳ mỗi 3 đến 6 tháng trong 2 năm đầu sau phẫu thuật để phát hiện tái phát sớm.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, phần lớn bệnh nhân có chỉ số xét nghiệm máu ngoại vi trong giới hạn bình thường, với một số ít có transaminase tăng nhẹ và thiếu máu, giảm tiểu cầu ở mức độ nhẹ Giá trị trung bình của albumin, protein và bilirubin cho thấy chức năng gan tốt, trong khi xét nghiệm ure và creatinine cho thấy chức năng thận cũng trong giới hạn bình thường Điều này cho thấy bệnh nhân đủ điều kiện để dung nạp các phác đồ hóa trị như FOLFOX4 và FOLFIRI Kháng nguyên ung thư bào thai CEA là chỉ số quan trọng trong ung thư đại trực tràng, với 67,2% bệnh nhân có nồng độ CEA tăng, trong đó 43,4% có CEA ≥ 30 ng/ml Phân tích cho thấy có sự khác biệt về tỷ lệ CEA giữa các nhóm kích thước u khác nhau (p=0,002) Nồng độ CEA cao là yếu tố tiên lượng không thuận lợi cho bệnh nhân UTĐTT di căn gan, và xét nghiệm CEA thường được sử dụng để theo dõi tái phát sau phẫu thuật với độ nhạy khoảng 80% Tỷ lệ tăng CEA trong nghiên cứu của chúng tôi tương tự như các nghiên cứu khác về bệnh nhân UTĐTT giai đoạn di căn.
Xét nghiệm CEA hiện nay đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán và điều trị ung thư đại trực tràng (UTĐTT), giúp phát hiện bệnh sớm, theo dõi tái phát và tiên lượng bệnh Tuy nhiên, nồng độ CEA chỉ có giá trị tham khảo và cần được kết hợp với lâm sàng cũng như chẩn đoán hình ảnh, vì không phải tất cả bệnh nhân UTĐTT đều có mức CEA tăng cao Thêm vào đó, nồng độ CEA cũng có thể tăng trong một số loại ung thư khác, không chỉ riêng UTĐTT.
4.1.4 Một số đặc điểm hình thái di căn gan của bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm hình thái của di căn gan là yếu tố quan trọng nhất để chỉ định phương pháp điều trị phù hợp Các thông số về khối u sẽ ảnh hưởng đến kết quả đáp ứng cũng như kết quả sống thêm lâu dài, nhất là các thông số về số lượng, kích thước u Trong trường hợp di căn gan còn khu trú, tình trạng toàn thân cho phép thì phẫu thuật cắt gan là phương pháp mang lại hiệu quả cao nhất Chống chỉ định của phẫu thuật là: phần gan còn lại sau phẫu thuật không đảm bảo chức năng hoặc không có khả năng đạt được một diện cắt an toàn hết tế bào ung thư Vì vậy, những bệnh nhân di căn lan tràn cả hai thùy, đa ổ ở thùy phải hoặc khối u ở vị trí trung tâm của gan, u kích thước lớn là những chống chỉ định của phẫu thuật cắt gan truyền thống [104] Đối với các trường hợp này, hóa chất toàn thân là điều trị tiêu chuẩn và tùy theo đặc điểm hình thái khối u mà có thể kết hợp với các phương pháp điều trị tại chỗ như ĐNSCT, vi sóng, tắc mạch…
Trong nghiên cứu của chúng tôi 29 trường hợp (47,5%) di căn lan tràn cả
Trong nghiên cứu về di căn gan, có 47 bệnh nhân (77%) mắc di căn đa ổ, trong đó 20 trường hợp có từ 4-5 ổ di căn (32,8%) Có 14 trường hợp chỉ có 1 ổ di căn nhưng kích thước lớn và ở vị trí trung tâm của gan Một bệnh nhân duy nhất có di căn ở thùy trái kèm theo bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính Nhóm bệnh nhân có khối u có đường kính lớn nhất ≤ 3 cm chiếm 34,4%, trong khi nhóm có đường kính từ 3-5 cm chiếm 65,6% Số lượng di căn trung bình là 2,72 vị trí với tổng đường kính lớn nhất của u trung bình là 7,20 cm Các nghiên cứu điều trị ĐNSCT kết hợp với hóa chất cho bệnh nhân UTĐTT di căn gan thường áp dụng cho trường hợp di căn gan đa ổ Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm pha II của hội ung thư châu Âu cho thấy 75% trường hợp di căn gan đa ổ có kích thước u lớn nhất là 4 cm Nghiên cứu của Đại học Y Hà Nội cho thấy 76% bệnh nhân có từ 1-3 u, trong khi 24% có từ 4-5 u, và 35% có kích thước u lớn nhất từ 3-5 cm.
Hà Lan đã tiến hành nghiên cứu với 100 bệnh nhân mắc ung thư đại trực tràng di căn gan, trong đó ghi nhận 237 khối di căn có kích thước từ 0,2 đến 8,3 cm Các nghiên cứu về điều trị nội khoa cho ung thư đại trực tràng di căn gan thường lựa chọn bệnh nhân có đặc điểm khối u không còn phù hợp với phẫu thuật.
Một số đặc điểm về phương pháp điều trị
4.2.1 Một số đặc điểm về kỹ thuật đốt nhiệt sóng cao tần
Trong quá trình lựa chọn bệnh nhân cho nghiên cứu, chúng tôi chú trọng điều trị tất cả các tổn thương di căn nhằm đạt hoại tử khối u tối đa Đối với những khối u lớn hoặc có nhiều u (4-5 u), can thiệp sẽ được chia thành 2 lần để giảm thời gian gây mê Sau 1 tháng ĐNSCT, bệnh nhân sẽ được chụp CLVT có tiêm thuốc cản quang để đánh giá đáp ứng khối u Trong 61 bệnh nhân nghiên cứu, 44 trường hợp thực hiện ĐNSCT 1 lần, trong khi 17 bệnh nhân (27,9%) cần 2 lần can thiệp Thời gian của mỗi lần ĐNSCT rất quan trọng, ảnh hưởng đến kết quả kỹ thuật; thời gian thực hiện dài có thể làm tăng nguy cơ biến chứng, trong khi thời gian quá ngắn không tạo được vùng hoại tử rộng Nghiên cứu cho thấy, với kim Cool-tip, nếu thời gian đốt kéo dài trên 12 phút cũng không tạo ra vùng hoại tử lớn hơn, và thời gian phá hủy hoàn toàn khối u 5 cm là từ 25-30 phút.
Nghiên cứu thực nghiệm của Keivin cho thấy kim đơn với chiều dài đầu đốt 1cm, 2cm, 3cm đã tạo ra tổn thương nhiệt với đường kính tương ứng 2cm, 2,9cm, 3,4cm sau 8 phút và 2,4cm, 3,3cm, 3,8cm sau 12 phút Sử dụng hệ thống Cool-tip với chu kỳ đốt 12 phút, tác giả nhận thấy kim đơn dài 3cm có thể tiêu diệt hoàn toàn khối u ≤ 2cm trong 8 phút với bờ an toàn 1cm Trong nghiên cứu của chúng tôi, 77% trường hợp là di căn đa ổ, do đó chúng tôi áp dụng chế độ đốt luân phiên, đã được chứng minh là hiệu quả nhất khi đốt nhiều khối u đồng thời Thời gian đốt cho mỗi khối u được xác định dựa trên kích thước theo hướng dẫn của máy COVIDIEN, với thời gian trung bình cho mỗi lần đốt là 19,57 phút Kết quả cho thấy tổng đường kính lớn hơn và số lượng u nhiều hơn yêu cầu thời gian đốt lâu hơn, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Lựa chọn kim điện cực trong ĐNSCT là yếu tố quan trọng quyết định thành công của kỹ thuật Để phá hủy toàn bộ khối u và mở rộng bờ viền từ 0,5-1cm, cần chọn kim điện cực có chiều dài đầu đốt lớn hơn kích thước u Việc lựa chọn kim đốt phù hợp nên dựa vào hướng dẫn của nhà sản xuất, tuy nhiên, ở một số vị trí khối u cụ thể, cần cân nhắc giữa việc gây hoại tử với bờ viền mở rộng và đảm bảo an toàn cho các cơ quan lân cận Kinh nghiệm của bác sĩ can thiệp là rất quan trọng trong những trường hợp này Đối với u sát vỏ hoặc gần rốn gan, chỉ nên gây hoại tử bằng kích thước u mà không mở rộng thêm Tùy thuộc vào độ sâu của khối u, kim có chiều dài 15cm hoặc 25cm sẽ được lựa chọn Đốt nhiệt sóng cao tần qua da dưới hướng dẫn của siêu âm là phương pháp ít xâm lấn hơn so với nội soi ổ bụng hoặc phẫu thuật mở, nhưng cũng gây đau và khó chịu cho bệnh nhân Sự hợp tác của bệnh nhân là cần thiết trong quá trình thực hiện kỹ thuật ĐNSCT qua da truyền thống thường được thực hiện dưới gây tê tại chỗ kết hợp với thuốc giảm đau, nhưng một số bệnh nhân có thể lo lắng và đau nhiều, ảnh hưởng đến thời gian và kết quả điều trị Gây mê tĩnh mạch có thể giúp bệnh nhân thoải mái hơn, nhưng cũng tiềm ẩn nguy cơ biến chứng Nghiên cứu cho thấy, tất cả các khối u 5cm đều không thể bị phá hủy hoàn toàn trong một lần đốt ở cả hai phương pháp.
(73,8%) được tiến hành dưới gây tê tại chỗ kết hợp với giảm đau toàn thân,
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 16 trường hợp (26,2%) được thực hiện dưới gây mê tĩnh mạch Trước khi tiến hành kỹ thuật ĐNSCT, tất cả bệnh nhân đều được hội chẩn bởi một hội đồng bác sĩ can thiệp và bác sĩ chuyên về ung thư gan mật để thống nhất chỉ định và tiên lượng những khó khăn có thể xảy ra, cũng như quyết định phương pháp vô cảm Những trường hợp có khối u lớn 4-5 cm, di căn đa ổ hoặc có vị trí u sát vỏ gan gây đau mạnh sẽ được tiến hành dưới mê tĩnh mạch Tất cả 61 bệnh nhân trong nghiên cứu đều hoàn thành tốt quá trình ĐNSCT theo kế hoạch đã được tính toán trước.
4.2.2 Một số đặc điểm về điều trị hóa chất
Hóa chất toàn thân là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn không còn khả năng phẫu thuật, với nhiều tiến bộ trong điều trị hóa chất trong bốn thập kỷ qua Các thuốc mới như Oxaliplatin, Irrinotecan và các kháng thể đơn dòng như Bevacizumab, Cetuximab đã giúp kéo dài thời gian sống thêm của bệnh nhân Phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI, có hoặc không kết hợp với các kháng thể đơn dòng, hiện là tiêu chuẩn điều trị cho ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn theo hướng dẫn đồng thuận tại châu Âu và Mỹ Thử nghiệm lâm sàng pha III cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm giữa hai phác đồ này, nhưng tác dụng không mong muốn lại khác nhau; FOLFIRI có tỷ lệ bệnh nhân bị tiêu chảy cao hơn, trong khi FOLFOX4 gây độc tính trên hệ thần kinh Do đó, trong thực hành lâm sàng, cần chú ý đến độc tính đặc trưng của từng phác đồ để lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân cụ thể.
Do chi phí cao của các kháng thể đơn dòng, mặc dù được bảo hiểm y tế chi trả 50%, chỉ một số ít bệnh nhân ở Việt Nam có thể áp dụng điều trị này Vì vậy, phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI vẫn là lựa chọn phổ biến cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn Trong nghiên cứu của chúng tôi, 65,5% bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ FOLFOX4, trong khi 34,5% còn lại sử dụng phác đồ FOLFIRI.
Tỷ lệ điều trị hóa chất ở bước 1 đạt 52,4%, trong khi bước 2 là 47,6% Tất cả bệnh nhân điều trị hóa chất bước 1 và một số bệnh nhân đã sử dụng phác đồ FUFA trong điều trị bổ trợ đều tái phát và được chuyển sang phác đồ FOLFOX4 Đối với các trường hợp đã hóa chất bổ trợ bước 1 với FOLFOX4 mà tái phát, sẽ được điều trị hóa chất bước 2 bằng phác đồ FOLFIRI.
Một xu hướng quan trọng trong điều trị ung thư, đặc biệt là ung thư đại trực tràng, là điều trị phù hợp với giai đoạn bệnh và cá thể hóa Quyết định về hóa trị có thể là liên tục hoặc ngắt quãng, tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng, khả năng dung nạp và mức độ đáp ứng của bệnh nhân Cần cân nhắc giữa lợi ích và tác dụng phụ của hóa trị cho từng bệnh nhân cụ thể Theo hướng dẫn của NCCN, bệnh nhân đạt đáp ứng một phần nên tiếp tục điều trị duy trì bằng 5-fluorouracil hoặc capecitabine, có hoặc không kết hợp với bevacizumab Nếu bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn, có thể ngừng hóa trị và theo dõi sát mỗi 3 tháng, tái điều trị ngay khi có dấu hiệu bệnh tiến triển Trong nghiên cứu của chúng tôi, một số bệnh nhân tiếp tục hóa trị sau 12 chu kỳ, trong khi những bệnh nhân thể trạng yếu được chuyển sang điều trị chăm sóc giảm nhẹ Các trường hợp đạt đáp ứng hoàn toàn sẽ được theo dõi tích cực và tái điều trị khi bệnh tiến triển, theo hướng dẫn của Bộ Y Tế và các hướng dẫn quốc tế.
Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau điều trị
4.3.1 Diến biến lâm sàng, và biến chứng sau đốt nhiệt sóng cao tần ĐNSCT qua da cho các khối u ác tính ở gan nói chung và cho di căn từ UTĐTT nói riêng là một kỹ thuật ít xâm nhập, an toàn đã được báo cáo qua nhiều nghiên cứu Một nghiên cứu gộp trên 3.670 bệnh nhân được tiến hành ĐNSCT qua da, qua nội soi ổ bụng và qua phẫu thuật mở có tỷ lệ tai biến và tác dụng không mong muốn tương ứng với từng phương pháp là; 7,2%, 9,5% và 9,9% [74] Tác giả Courtney Scaife phân tích 1.393 bệnh nhân điều trị ĐNSCT cho các khối u gan ác tính cho thấy: tỷ lệ chết liên quan đến kỹ thuật là 0,5%, các biến chứng ở mức độ nặng là 2%, mức độ nhẹ 6% Các biến chứng nặng gồm có; chảy máu trong ổ bụng ở mức độ cần can thiệp cầm máu, thủng ống tiêu hóa, tràn dịch màng phổi cần phải dẫn lưu, tổn thương đường mật, áp xe hóa khối u, suy gan cấp, reo rắc tế bào ung thư trên đường chọc kim, nhiễm khuẩn huyết Biến chứng ở mức độ nhẹ bao gồm; đau vùng gan, sốt, nôn, chảy máu và tràn dịch màng phổi không cần can thiệp điều trị Nguyên nhân gây tử vong thường gặp là nhiễm khuẩn huyết, suy gan, hoại tử cơ hoành, nhồi máu cơ tim [73] Nghiên cứu 100 trường hợp di căn gan từ UTĐTT không còn chỉ định phẫu thuật, được ĐNSCT sau đó được điều trị hóa chất, Van Tilborg và cộng sự thấy không có bệnh nhân nào tử vong liên quan tới kỹ thuật can thiệp Các biến chứng nặng gồm có: chảy máu (1%), bỏng tại các vị trí dán tấm điện cực (2%), tổn thương cơ hoành (1%) Các tác dụng không mong muốn nhưng với thời gian kéo dài trên 4 ngày gồm: đau vùng gan (16%), sốt (8%), buồn nôn (6%), nôn (4%) Đại học Y Hà Nội- LVTS
Theo dõi lâm sàng cho thấy hội chứng sau đốt nhiệt thường gặp sau ĐNSCT, biểu hiện qua đau vùng gan, sốt và nôn Sự xuất hiện của hội chứng này liên quan đến cytokine từ tế bào mô u bị hoại tử do nhiệt Trong nghiên cứu của chúng tôi, 100% bệnh nhân (61 người) có đau vùng gan, với 13,1% sốt và 6,6% nôn nhẹ Thời gian trung bình của hội chứng này là 2,1 ngày cho sốt và 1,12 ngày cho nôn, tất cả đều tự hồi phục hoặc đáp ứng tốt với thuốc hạ sốt Sử dụng thang điểm đánh giá đau quốc tế cho thấy 3,3% bệnh nhân đau nhẹ, 80,3% đau vừa và 16,4% đau nặng, với thời gian đau trung bình là 1,62 ngày Phần lớn bệnh nhân chỉ cần paracetamol, trong khi 16,4% bệnh nhân đau nặng cần thuốc giảm đau opioid, thường gặp ở các trường hợp u gan lớn và vị trí gần vỏ gan Tỷ lệ bệnh nhân đau nặng của chúng tôi tương đương với nghiên cứu của Van Tilborg (16%) và tỷ lệ sốt sau ĐNSCT trong nghiên cứu của Ruers là 16,7% Nghiên cứu của Courtney Scaife ghi nhận tỷ lệ triệu chứng sốt là 7,5%.
Sau ĐNSCT, chúng tôi ghi nhận 2 trường hợp (3,3%) có tràn dịch màng phổi nhẹ, tự hấp thu mà không cần can thiệp Những trường hợp này thường có khối u lớn gần cơ hoành, với tràn dịch phát sinh do nhiệt năng từ kim đốt Biến chứng như tràn khí và tràn dịch màng phổi có thể xảy ra khi khối u nằm sát vòm hoành; do đó, bệnh nhân có triệu chứng khó thở hoặc đau ngực cần được chụp X-quang hoặc CLVT lồng ngực để chẩn đoán chính xác Để giảm thiểu biến chứng, cần xác định rõ vị trí và đường chọc kim, chọn kích thước kim phù hợp để tránh tổn thương gan và cơ hoành Tổn thương bỏng nhiệt ở các cơ quan lân cận có thể xảy ra với tỷ lệ khoảng 0,5%, nhất là khi thủ thuật viên cố gắng đạt hoại tử hoàn toàn Đại tràng ngang là cơ quan dễ bị thủng nhất do vị trí gần gan Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có trường hợp nào gặp biến chứng này Một số tác giả đã cải tiến kỹ thuật bằng cách bơm dịch vào khoang màng bụng và màng phổi nhằm tách cơ hoành và các tạng với gan, giúp giảm thiểu tổn thương cơ hoành và ruột.
Biến chứng muộn sau ĐNSCT có thể dẫn đến sự lây lan tế bào ung thư qua đường chọc kim, với tỷ lệ từ 0,2-4% Trong nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận một bệnh nhân bị phát hiện biến chứng sau 7 tháng thực hiện can thiệp Nguyên nhân chủ yếu là do tế bào u sống sót bám vào kim điện cực và lan theo đường rút kim Để giảm thiểu rủi ro này, hệ thống Cool-tip được áp dụng với chế độ đốt trong quá trình rút kim, giúp nhiệt độ đầu kim có thể đạt tới 90 độ C Tuy nhiên, việc xác định nguyên nhân gây ra biến chứng là do ĐNSCT hay do quá trình sinh thiết chẩn đoán vẫn còn gặp khó khăn.
Chảy máu trong ổ bụng và chảy máu dưới bao gan là tai biến hiếm gặp, với tỷ lệ khoảng 1,6% Trong nghiên cứu của chúng tôi, không ghi nhận trường hợp nào gặp phải biến chứng này Các nhà can thiệp cho rằng, biến chứng này có thể xảy ra do quá trình chọc kim vào khối u gây tổn thương mạch máu, không phải do tác động nhiệt Do đó, việc lựa chọn đường đi của kim cần được thực hiện cẩn thận, đảm bảo có đủ mô gan lành xung quanh để tiến hành đốt cầm máu khi rút kim Chúng tôi cũng không ghi nhận bệnh nhân nào gặp biến chứng suy gan, tổn thương đường mật hay bỏng da tại vị trí dán các tấm điện cực phân tán Trong suốt quá trình nghiên cứu, không có bệnh nhân nào tử vong liên quan đến điều trị.
4.3.2 Thay đổi các xét nghiệm cận lâm sàng sau đốt nhiệt sóng cao tần
Trong ba ngày đầu tiên sau ĐNSCT, bệnh nhân sẽ được thực hiện xét nghiệm công thức máu và sinh hóa máu để đánh giá chức năng gan, thận và tình trạng nhiễm khuẩn Kết quả cho thấy các chỉ số hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu và tiểu cầu đều nằm trong giới hạn bình thường và không có sự thay đổi so với trước điều trị, đồng thời không có bệnh nhân nào bị nhiễm khuẩn sau can thiệp Xét nghiệm ure và creatinine cho thấy chức năng thận vẫn trong giới hạn cho phép mà không có sự thay đổi trước và sau can thiệp, và không có bệnh nhân nào bị suy thận cấp sau khi tiến hành can thiệp.
Trong kỹ thuật ĐNSCT, việc gây tổn thương nhiệt từ 0,5-1cm ở phần nhu mô gan lành gần bờ khối u nhằm đạt hoại tử hoàn toàn dẫn đến việc một lượng tế bào gan lành cũng bị hoại tử Hệ quả là tình trạng tăng men gan tạm thời xuất hiện trong tuần đầu sau can thiệp, điều này đã được xác nhận qua các nghiên cứu trên động vật thực nghiệm và lâm sàng.
Vào ngày thứ hai sau can thiệp, bệnh nhân được xét nghiệm sinh hóa để đánh giá chức năng gan và thận Kết quả nghiên cứu cho thấy tất cả bệnh nhân đều có sự tăng men gan ở các mức độ khác nhau, với nồng độ GOT và GPT tăng trung bình khoảng 6 lần so với trước can thiệp.
Sau 2 sau ĐNSCT, bệnh nhân được xét nghiệm lại trước khi hóa trị, cho thấy hầu hết men gan đã trở về mức bình thường Chỉ số bilirubin toàn phần cũng nằm trong giới hạn bình thường và không có sự thay đổi so với trước can thiệp Kết quả từ Đại học Y Hà Nội- LVTS cho thấy không có bệnh nhân nào bị tổn thương đường mật.
4.3.3 Độc tính trong điều trị hóa chất
Các hóa chất gây độc tế bào được sử dụng để tiêu diệt tế bào ác tính trong cơ thể người bệnh, với tác động toàn thân Những hóa chất này không chỉ ảnh hưởng đến tế bào ung thư mà còn tác động đến các tế bào lành, bao gồm tế bào sinh sản của hệ tạo huyết và hệ tiêu hóa Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, điều trị hóa chất được tiến hành sau 2 tuần từ ĐNSCT, khi các tác dụng không mong muốn đã hồi phục hoàn toàn Chúng tôi đã ghi nhận tất cả các tác dụng phụ trong quá trình điều trị hóa chất với hai phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI.
Trong suốt 12 chu kỳ điều trị, mỗi chu kỳ cách nhau 14 ngày, bệnh nhân sẽ được khám lâm sàng kỹ lưỡng và thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng trước và sau mỗi chu kỳ để đánh giá độc tính do hóa chất gây ra.
4.3.3.1 Độc tính của hóa chất trên hệ tạo máu
Giảm bạch cầu là tác dụng phụ phổ biến trong quá trình hóa trị, với 36,1% bệnh nhân giảm bạch cầu độ I, 9,8% độ II và 4,9% độ III trong nhóm 40 bệnh nhân điều trị phác đồ FOLFOX4 và 21 bệnh nhân với phác đồ FOLFIRI Không có trường hợp nào giảm bạch cầu độ IV Trong thử nghiệm lâm sàng của T Ruers, tỷ lệ giảm bạch cầu độ III và IV là 27,5% ở nhóm điều trị kết hợp với FOLFOX4 hoặc FOLFIRI, so với 20,3% ở nhóm hóa trị đơn thuần Sự khác biệt này có thể do tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu của họ cao hơn (65,00 so với 55,57 tuổi) Phân tích dưới nhóm cho thấy độc tính giảm bạch cầu của hai phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI không khác biệt với p=0,86, kết quả tương tự như trong thử nghiệm lâm sàng pha III của Giuseppe Colucci.
FOLFIRI là phác đồ điều trị hiệu quả cho bệnh ung thư đại tràng giai đoạn di căn, với tỷ lệ giảm bạch cầu độ I và II lần lượt là 35% và 32%, trong khi độ III và IV là 10% Giảm bạch cầu mức độ III và IV có thể gây ra những tác dụng phụ nghiêm trọng nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời Tuy nhiên, việc kiểm soát độc tính này hiện nay không quá khó khăn, nhờ vào sự theo dõi chặt chẽ của bệnh nhân và sự hỗ trợ từ kháng sinh cũng như yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt.
Tỷ lệ giảm huyết sắc tố ở các độ I và II lần lượt là 24,6% và 6,6%, không có trường hợp nào giảm ở độ III, IV Khi phân tích tác dụng phụ của hai phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI, tỷ lệ giảm huyết sắc tố độ I là 25,0% và 23,8%, độ II là 7,5% và 4,8%, cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa hai phác đồ với p=0,90 Nghiên cứu của Giuseppe Colucci cho thấy phác đồ FOLFOX4 có tỷ lệ giảm huyết sắc tố độ I, II là 38% và độ III, IV là 3%, trong khi phác đồ FOLFIRI có tỷ lệ tương ứng là 33% và 2%, không có sự khác biệt thống kê Nghiên cứu của Nguyễn Thu Hường tại bệnh viện K cho thấy độc tính gây giảm huyết sắc tố chỉ xảy ra ở độ I, II với tỷ lệ 3,8% Tác giả Maiello E đã phân tích ba nghiên cứu về điều trị UTĐTT giai đoạn di căn bằng phác đồ FOLFIRI, cho thấy tỷ lệ giảm huyết sắc tố dao động từ 42-59%, với độ III, IV chỉ chiếm 1-3%.
Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ giảm tiểu cầu ở các độ là 21,3% độ I, 14,8% độ II, 3,3% độ III và không có trường hợp độ IV Không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm bệnh nhân điều trị phác đồ FOLFOX4 và FOLFIRI với p= 0,20 Nghiên cứu của Giuseppe Colucci cho thấy tỷ lệ giảm tiểu cầu độ I, II ở nhóm FOLFOX4 là 42%, độ III, IV là 3%, trong khi nhóm FOLFIRI có tỷ lệ giảm tiểu cầu độ I, II là 15% và độ III, IV là 1% (p< 0,0001) Nghiên cứu gộp của Đại học Y Hà Nội- LVTS cũng hỗ trợ các phát hiện này.