Nghiên cứu kết quả bước đầu điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng bằng đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất toàn thân

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng bệnh lý ác tính thường gặp Theo thống kê tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu Globocan năm 2012, UTĐTT đứng hàng thứ ba số ung thư nam đứng hàng thứ hai nữ Năm 2012, ước tính có 694.000 ca tử vong bệnh ung thư này, chiếm 8,5% tất nguyên nhân tử vong ung thư Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận sáu vùng địa lý giai đoạn 2004-2010, UTĐTT đứng hàng thứ tư nam thứ hai nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 19,0 14,7/ 100.000 dân Mỗi năm có khoảng 8700 bệnh nhân mắc 5900 trường hợp tử vong [1], [2] Do đặc điểm giải phẫu, hệ thống tĩnh mạch đại trực tràng đổ gan, nên tỷ lệ di gan UTĐTT cao Ước tính có 20-25% bệnh nhân UTĐTT phát di gan với thời điểm chẩn đoán u nguyên phát khoảng 20-30% số trường hợp tiến triển di gan vòng năm sau điều trị triệt ban đầu Di gan coi nguyên nhân gây tử vong bệnh [3], [4], [5], [6] Những bệnh nhân UTĐTT di gan mà khơng có di ngồi gan phẫu thuật cắt bỏ tồn u ngun phát tổn thương di gan coi điều trị triệt Tuy nhiên, có khoảng 20% bệnh nhân khả phẫu thuật, tổn thương di đơn độc khu trú [5] Đối với bệnh nhân di khơng cịn khả phẫu thuật triệt căn, hóa chất tồn thân điều trị tiêu chuẩn Trong đó, FOLFOX4 FOLFIRI phác đồ sử dụng rộng rãi chứng minh hiệu kéo dài thời gian sống thêm nhiều nghiên cứu [7] [8] [9] Trong thập kỷ qua, có nhiều tiến kỹ thuật can thiệp nhằm kiểm soát chỗ khối u như: tiêm ethanol, vi sóng, nhiệt lạnh, tắc mạch kết hợp hóa chất, tắc mạch kết hợp xạ trị chiếu Đốt nhiệt sóng cao tần phương pháp phá hủy khối u chỗ nhiệt nghiên cứu ứng dụng điều trị di gan từ UTĐTT nhiều nước giới Kỹ thuật can thiệp tiến hành phẫu thuật, qua nội soi ổ bụng, qua da hướng dẫn chẩn đoán hình ảnh Trong ĐNSCT qua da hướng dẫn siêu âm kỹ thuật xâm lấn mang lại hiệu cao Hiện nay, kỹ thuật đề xuất phương pháp điều trị di gan UTĐTT mà khơng cịn định phẫu thuật [7], [10], [11], [12] Kết hợp ĐNSCT với hóa chất toàn thân phương pháp điều trị đa mô thức, phối hợp điều trị chỗ tồn thân Trong đó, ĐNSCT trước nhằm phá hủy tồn phần lớn mơ u, hóa chất tồn thân theo sau để diệt vi di phần mơ u cịn sót lại Sự phối hợp chứng minh số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tính an tồn khả kéo dài thời gian sống thêm so sánh với điều trị hóa chất đơn [13], [14], [15] Ở nước ta nay, có nhiều nghiên cứu ứng dụng ĐNSCT điều trị ung thư gan ngun phát Tuy nhiên, chưa có cơng trình nghiên cứu hiệu tính an tồn ĐNSCT cho di gan UTĐTT Đặc biệt kết hợp ĐNSCT với hóa chất tồn thân Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu kết bước đầu điều trị di gan ung thư đại trực tràng đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất tồn thân” nhằm hai mục tiêu Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân di gan ung thư đại trực tràng Đánh giá kết đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất toàn thân bệnh nhân di gan ung thư đại trực tràng Chương TỔNG QUAN 1.1 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng giới Việt Nam 1.1.1 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng giới Theo Globocan 2012, tồn giới có khoảng 1.360.056 trường hợp mắc UTĐTT, chiếm khoảng 10% tổng số bệnh lý ung thư ước tính có 694.000 người tử vong UTĐTT Khoảng 55% trường hợp ung thư đại trực tràng nước phát triển Tỉ lệ mắc UTĐTT thay đổi tùy theo vùng địa lý, cao New Zealand (tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 44.8 32.2/100.000 nam nữ), thấp Tây Phi (4,5 3,8/100.000 dân) Tỷ lệ mắc nước Đông Nam Á 15,2 10,2/100.000 dân tương ứng nam nữ [1] Tại Mỹ, năm 2016 ước tính có khoảng 95.270 trường hợp ung thư đại tràng 39,220 trường hợp ung thư trực tràng mắc Trong năm, có 49.190 trường hợp tử vong Tỷ lệ mắc UTĐTT giảm trung bình 3% năm tính từ 2003 đến 2012 [7] Tuổi yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc UTĐTT yếu tố khác Tại Mỹ, tỷ lệ mắc độ tuổi 15-39 3,2/100.000 dân độ tuổi 70-74 161,7/100.000 dân Ở hầu hết quốc gia, tỷ lệ mắc nam cao nữ độ tuổi [1] Một nghiên cứu Mỹ cho thấy chiều hướng mới, tỷ lệ mắc UTĐTT nhóm tuổi trẻ có xu hướng gia tăng Mặc dù, tỷ lệ mắc UTĐTT chung giảm kể từ năm 1998 tỷ lệ mắc độ tuổi 50 tăng lên Tác giả đến năm 2030 tỷ lệ mắc UTĐTT nhóm tuổi 20-34 tăng từ 90-124,2% Nguyên nhân tượng đến chưa rõ [16] Một số nghiên cứu thấy người di cư từ vùng có tỷ lệ mắc thấp tới vùng có tỷ lệ mắc cao tỷ lệ mắc tăng cao vòng hệ Những người Trung Quốc di cư tới Mỹ có tỷ lệ mắc UTĐTT cao cư dân địa Điều cho thay đổi chế độ ăn lối sống Chủng tộc ảnh hưởng tới tỷ lệ mắc UTĐTT, người Mỹ gốc Phi có tỷ lệ mắc cao người Mỹ da trắng Điều cho đột biến di truyền gen sửa chữa lỗi DNA phổ biến người Mỹ gốc Phi Nhìn chung, tỷ lệ mắc UTĐTT cao nước có điều kiện kinh tế phát triển Điều liên quan đến chế độ tiêu thụ lượng thịt nhiều giảm bớt hoạt động thể lực Tỷ lệ tử vong cao Đông Trung Âu 20,3 11,7/100.000 dân nam nữ), thấp Tây Phi (3,5 3,0/100.000 dân) Các nước Đông Nam Á, tỷ lệ tử vong ung thư đại trực tràng nam nữ 9,7 6,4/100.000 [1] Hình 1.1 Bản đồ phân bố tỷ lệ mắc UTĐTT toàn giới (Nguồn: Globocan 2012 [1]) 1.1.2 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng Việt Nam Tại Việt Nam, theo số liệu công bố tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan 2012- IARC), tỷ lệ mắc UTĐTT đứng hàng thứ số ung thư, đứng sau ung thư phổi, gan, vú, dày cổ tử cung Mỗi năm có khoảng 8700 ca bệnh nhân mắc 5900 ca tử vong Mặc dù tỷ lệ tử vong ung thư đại trực tràng giảm dần từ năm 1990 bệnh gây tử vong hàng thứ số ung thư [1] Theo số liệu ghi nhận ung thư sáu vùng địa lý giai đoạn 2004- 2010, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ tư nam thứ hai nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 19,0 14,7/ 100.000 dân Tại vùng khác Việt Nam có tỷ lệ mắc khác Tại Hà Nội, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ tư nam thứ hai nữ, với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 26,9 15,6/100.000 dân Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ ba nam thứ tư nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 13,6 8,7/100.000 dân, Thành Phố Hồ Chí Minh [2] Kết nghi nhận ung thư quần thể Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2014, UTĐTT chiếm 16% tổng số loại ung thư, đứng hàng thứ ba nam nữ Khi phân tích theo nhóm tuổi giới tỷ lệ mắc UTĐTT cao tất loại ung thư nam độ tuổi 25-34 [17] 1.2 Sinh lý bệnh chế di ung thư đại trực tràng 1.2.1 Sinh lý bệnh ung thư đại trực tràng Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học UTĐTT gồm: yếu tố dinh dưỡng, yếu tố di truyền tổn thương tiền ung thư Chế độ dinh dưỡng Ung thư đại trực tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật Béo phì yếu tố nguy độc lập làm tăng tỉ lệ mặc bệnh Chế độ ăn chất xơ, làm giảm khối lượng phân dẫn tới kéo dài thời gian phân lại ruột, sinh chất ung thư nội sinh Thiếu Vitamin đặc biệt thiếu Vitamin D, Vitamin C làm tăng nguy mắc UTĐTT, chất có tác dụng làm giảm nguy mắc ung thư [18], [19] Các tổn thương tiền ung thư - Viêm đại tràng chảy máu bệnh Crohn: bệnh nhân bị viêm đại trực tràng chảy máu bệnh Cronh tăng nguy mắc UTĐTT [18] - Polyp đại trực tràng tổn thương tiền ung thư Có nhiều loại polyp: polyp tuyến, polyp tăng sản polyp loạn sản phôi (Hamatomatous polyp) Nguy ung thư hóa polyp tùy theo kích thước loại mơ học Loại polyp tăng sản ác tính hóa hơn, polyp nhung mao có nguy ung thư hóa 25-40% Polyp có kích thước > cm có nguy ung thư hóa cao [19] Yếu tố di truyền - Yếu tố di truyền có vai trị quan trọng sinh bệnh UTĐTT với gen sinh ung thư hội chứng di truyền bao gồm: + Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial Adenomatous Polyposis): liên quan đến đột biến gen APC, gen chội nằm nhiễm sắc thể thường Đại trực tràng có hàng trăm, hàng ngàn polyp, gặp lứa tuổi Tỷ lệ ung thư hóa bệnh tới 100% không điều trị phẫu thuật cắt bỏ [19], [20] + Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền khơng có polyp (Hội chứng Lynch): tiền sử gia đình có nhiều người mắc UTĐTT ung thư biểu mô dày, buồng trứng, thận [18], [19] + Hội chứng Peutz – Jeghers: di truyền gen trội nằm nhiễm sắc thể thường Bệnh nhân có nhiều polyp ống tiêu hóa kèm theo vết sắc tố da, niêm mạc miệng [19], [20] + Hội chứng Gardner: gồm đa polyp kèm theo u bó sợi (Desmoid tumor) - Gen sinh ung thư: trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương hai nhóm gen; gen sinh ung thư gen kháng ung thư Hai nhóm gen bình thường tế bào đóng vai trị quan trọng kiểm sốt q trình sinh sản, biệt hóa chết theo chương trình tế bào, tạo nên ổn định sinh học thể Tiền gen sinh ung thư (proto- oncogen) dạng bình thường gen sinh ung thư Đây gen có chức sinh lý tế bào điều hịa đường dẫn truyền tín hiệu để tế bào nhận kích thích cho phân bào chết theo chương trình Khi gen bị đột biến tạo gen sinh ung thư gây tăng sinh tế bào không kiểm soát Trái ngược với gen sinh ung thư, gen kháng ung thư (tumor suppressor genes) có vai trị làm chậm phân chia tế bào Hoạt động hệ thống gen với hệ thống sửa chữa DNA cần thiết cho ổn định vốn liếng di truyền Khi gen bị đột biến, khiếm khuyết di truyền qua tế bào mầm Chúng nguyên nhân hội chứng di truyền dễ bị ung thư Trong ung thư đại trực tràng, người ta phát số gen bị đột biến: + Gen APC: gen kháng ung thư nằm nhánh ngắn nhiễm sắc thể số Gen mã hóa cho loại protein có chức làm kết dính tế bào Trên 90% bệnh nhân đa polyp đại trực tràng gia đình có đột biến gen + Gen K-Ras: tiền gen ung thư nằm nhiễm sắc thể số 12, mã hóa cho loại protein có chức truyền tín hiệu phân bào Khoảng 40-70% u tuyến có kích thước lớn cm ung thư biểu mơ có đột biến gen K-Ras + Gen DCC: gen kháng ung thư nằm nhánh dài nhiễm sắc thể 18 Đột biến gen thấy khoảng 50% u tuyến 70% UTĐTT + Gen p53: gen kháng ung thư nằm nhánh dài nhiễm sắc thể 17 Các bệnh nhân UTĐTT di có tỷ lệ đột biến gen p53 cao + Gen hMSH1 gen hMSH2 gen nằm nhiễm sắc thể 2, kiểm soát việc sửa chữa ADN Khi gen bị đột biến làm bền vững cấu trúc ADN, thúc đẩy đột biến gen sinh ung thư gen kháng ung thư Các gen liên quan tới loại UTĐTT di truyền không polyp Cơ chế sinh ung thư ĐTT ngày sáng tỏ qua chế gen sinh ung thư Quá trình sinh UTĐTT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương nhiều gen tác động yếu tố gây ung thư Một số nghiên cứu cho thấy, gen hMSH1 hMSH2 gen kiểm soát sửa chữa DNA, bị đột biến dẫn đến gen sinh ung thư bền vững, trở nên dễ bị biến đổi có tác động yếu tố gây ung thư [18], [19], [20] Hình 1.2 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng qua chế gen sinh ung thư (Nguồn Sandra Van Schaeybroeck [19]) 1.2.2 Cơ chế di ung thư đại trực tràng Ung thư đại trực tràng di theo đường chính: lan tràn chỗ, theo đường máu đường bạch huyết Trong di theo đường máu đường bạch huyết đóng vai trị quan trọng Di hạch tượng có mặt tế bào ung thư xoang hạch bạch huyết Tế bào ung thư xâm lấn lớp bạch mạch niêm đến hạch bạch huyết cạnh đại tràng, hạch trung gian, hạch dọc thân mạch (hạch trung ương) Quá trình di tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự chặng hạch đơi có trường hợp nhảy cóc [21] Con đường di theo đường máu chủ yếu qua đường tĩnh mạch Hệ thống tĩnh mạch toàn đại tràng phần trực tràng dẫn tĩnh mạch mạc treo tràng dưới, đổ vào tĩnh mạch cửa [22] Như vậy, gan nơi đến tế bào ung thư di theo đường tĩnh mạch Cấu trúc hệ thống xoang tĩnh mạch gan hàng rào để ngăn cản tế bào ung thư xâm nhập, tạo điều kiện thuân lợi cho chúng xuyên qua cư trú lại Hơn nữa, vi môi trường gan phù hợp cho tế bào ung thư phát triển Đây nguyên nhân dẫn tới UTĐTT di gan với tỷ lệ cao [21], [23] 1.3 Lâm sàng tiến cận lâm sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng 1.3.1 Lâm sàng ung thư đại trực tràng Ung thư đại trực tràng giai đoạn sớm thường khơng có triệu chứng Các triệu chứng lâm sàng khơng đặc hiệu, xuất bệnh tiến triển thay đổi theo vị trí khối u [24] - Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân - Triệu chứng năng: đau bụng, đầy bụng, nhiều lần, phân dẹt, cảm giác khơng hết phân, ngồi phân đen phân lẫn máu 10 - Triệu chứng thực thể: khám bụng sờ thấy khối u ổ bụng, thăm trực tràng có máu, sờ thấy hạch to - Triệu chứng di ung thư + Di gan: đau hạ sườn phải, đầy bụng, khó tiêu, vàng da, sờ thấy khối u vùng gan + Di phổi: ho, ho máu, khó thở, đau ngực + Di xương: đau xương, đặc biệt xương châu, xương cụt ,cột sống + Di não: đau đầu, rối loạn vận động, rối loạn ý thức 1.3.2 Những tiến cận lân sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng Trong năm gần đây, có nhiều tiến chẩn đốn UTĐTT Tỷ lệ chẩn đoán sớm ngày tăng lên mang lại lợi ích sống cịn cho bệnh nhân Giai đoạn bệnh yếu tố tiên lượng quan trọng UTĐTT, phát chẩn đoán sớm yếu tố định đến kết điều trị Ngay giai đoạn di căn, việc đánh giá xác mức độ lan tràn ung thư góp phần xây dựng kế hoạch điều trị phù hợp cho bệnh nhân cụ thể Với đời phát triển nội soi ĐTT ống mềm, chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc đa dãy, chụp cộng hưởng từ sử dụng chất đối quang từ PET/CT ngày nâng cao tầm quan trọng chẩn đốn hình ảnh quản lý điều trị UTĐTT 1.3.2.1 Nội soi đại trực tràng ống mềm Đây phương pháp có giá trị cao chẩn đốn khối u ĐTT Qua nội soi cho phép quan sát trực tiếp tổn thương, xác định hình dạng, vị trí, kích thước khối u, u ổ hay nhiều ổ, vị trí hay nhiều vị trí Nội soi khơng phát UTĐTT giai đoạn sớm, làm sinh thiết để chẩn đoán xác định mặt giải phẫu bệnh mà cịn thăm dị tồn đại tràng để phát tổn thương phối hợp [25], [26] Do vậy, nội soi ... bệnh nhân di gan ung thư đại trực tràng Đánh giá kết đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất tồn thân bệnh nhân di gan ung thư đại trực tràng 3 Chương TỔNG QUAN 1.1 Tình hình dịch tễ ung thư đại... bất thư? ??ng ổ bụng khung chậu Mặc dù hạch bạch huyết có độ lớn đường kính ngang cm thư? ??ng hạch di hạch có kích thư? ??c bình thư? ??ng có di ung thư vi thể Do chụp CLVT có độ đặc hiệu cao phát hạch di. .. polyp nhung mao có nguy ung thư hóa 25-40% Polyp có kích thư? ??c > cm có nguy ung thư hóa cao [19] Yếu tố di truyền - Yếu tố di truyền có vai trị quan trọng sinh bệnh UTĐTT với gen sinh ung thư hội