Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu kết quả bước đầu điều trị di căn gan trong ung thư đại trực tràng bằng đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất toàn thân

Đây là một nghiên cứu ứng dụng phương pháp mới trong điều trị di căn gan từ ung thư đại trực tràng ở nước ta. Kết quả nghiên cứu cho thấy: đây là phương pháp có kết quả tốt và an toàn: tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn khối u 73,5%. Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình đạt 36,77±2,86 tháng và thời gian sống thêm không tiến triển trung bình đạt 14,21±1,34 tháng. Hội chứng sau đốt nhiệt chủ yếu ở mức độ nhẹ và diễn biến trung bình 12 ngày sau can thiệp. Tỷ lệ biến chứng thấp (4,8%) và không có bệnh nhân tử vong liên quan đến can thiệp.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng bệnh lý ác tính thường gặp Theo thống kê tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu Globocan năm 2012, UTĐTT đứng hàng thứ ba số ung thư nam đứng hàng thứ hai nữ Năm 2012, ước tính có 694.000 ca tử vong bệnh ung thư này, chiếm 8,5% tất nguyên nhân tử vong ung thư Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận sáu vùng địa lý giai đoạn 2004-2010, UTĐTT đứng hàng thứ tư nam thứ hai nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 19,0 14,7/ 100.000 dân Mỗi năm có khoảng 8700 bệnh nhân mắc 5900 trường hợp tử vong [1], [2] Do đặc điểm giải phẫu, hệ thống tĩnh mạch đại trực tràng đổ gan, nên tỷ lệ di gan UTĐTT cao Ước tính có 20-25% bệnh nhân UTĐTT phát di gan với thời điểm chẩn đoán u nguyên phát khoảng 20-30% số trường hợp tiến triển di gan vòng năm sau điều trị triệt ban đầu Di gan coi nguyên nhân gây tử vong bệnh [3], [4], [5], [6] Những bệnh nhân UTĐTT di gan mà khơng có di ngồi gan phẫu thuật cắt bỏ tồn u ngun phát tổn thương di gan coi điều trị triệt Tuy nhiên, có khoảng 20% bệnh nhân khả phẫu thuật, tổn thương di đơn độc khu trú [5] Đối với bệnh nhân di khơng khả phẫu thuật triệt căn, hóa chất tồn thân điều trị tiêu chuẩn Trong đó, FOLFOX4 FOLFIRI phác đồ sử dụng rộng rãi chứng minh hiệu kéo dài thời gian sống thêm nhiều nghiên cứu [7] [8] [9] Trong thập kỷ qua, có nhiều tiến kỹ thuật can thiệp nhằm kiểm soát chỗ khối u như: tiêm ethanol, vi sóng, nhiệt lạnh, tắc mạch kết hợp hóa chất, tắc mạch kết hợp xạ trị chiếu Đốt nhiệt sóng cao tần phương pháp phá hủy khối u chỗ nhiệt nghiên cứu ứng dụng điều trị di gan từ UTĐTT nhiều nước giới Kỹ thuật can thiệp tiến hành phẫu thuật, qua nội soi ổ bụng, qua da hướng dẫn chẩn đoán hình ảnh Trong ĐNSCT qua da hướng dẫn siêu âm kỹ thuật xâm lấn mang lại hiệu cao Hiện nay, kỹ thuật đề xuất phương pháp điều trị di gan UTĐTT mà khơng định phẫu thuật [7], [10], [11], [12] Kết hợp ĐNSCT với hóa chất toàn thân phương pháp điều trị đa mô thức, phối hợp điều trị chỗ tồn thân Trong đó, ĐNSCT trước nhằm phá hủy tồn phần lớn mơ u, hóa chất tồn thân theo sau để diệt vi di phần mơ u sót lại Sự phối hợp chứng minh số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tính an tồn khả kéo dài thời gian sống thêm so sánh với điều trị hóa chất đơn [13], [14], [15] Ở nước ta nay, có nhiều nghiên cứu ứng dụng ĐNSCT điều trị ung thư gan ngun phát Tuy nhiên, chưa có cơng trình nghiên cứu hiệu tính an tồn ĐNSCT cho di gan UTĐTT Đặc biệt kết hợp ĐNSCT với hóa chất tồn thân Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu kết bước đầu điều trị di gan ung thư đại trực tràng đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất tồn thân” nhằm hai mục tiêu Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân di gan ung thư đại trực tràng Đánh giá kết đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất toàn thân bệnh nhân di gan ung thư đại trực tràng Chương TỔNG QUAN 1.1 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng giới Việt Nam 1.1.1 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng giới Theo Globocan 2012, tồn giới có khoảng 1.360.056 trường hợp mắc UTĐTT, chiếm khoảng 10% tổng số bệnh lý ung thư ước tính có 694.000 người tử vong UTĐTT Khoảng 55% trường hợp ung thư đại trực tràng nước phát triển Tỉ lệ mắc UTĐTT thay đổi tùy theo vùng địa lý, cao New Zealand (tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 44.8 32.2/100.000 nam nữ), thấp Tây Phi (4,5 3,8/100.000 dân) Tỷ lệ mắc nước Đông Nam Á 15,2 10,2/100.000 dân tương ứng nam nữ [1] Tại Mỹ, năm 2016 ước tính có khoảng 95.270 trường hợp ung thư đại tràng 39,220 trường hợp ung thư trực tràng mắc Trong năm, có 49.190 trường hợp tử vong Tỷ lệ mắc UTĐTT giảm trung bình 3% năm tính từ 2003 đến 2012 [7] Tuổi yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc UTĐTT yếu tố khác Tại Mỹ, tỷ lệ mắc độ tuổi 15-39 3,2/100.000 dân độ tuổi 70-74 161,7/100.000 dân Ở hầu hết quốc gia, tỷ lệ mắc nam cao nữ độ tuổi [1] Một nghiên cứu Mỹ cho thấy chiều hướng mới, tỷ lệ mắc UTĐTT nhóm tuổi trẻ có xu hướng gia tăng Mặc dù, tỷ lệ mắc UTĐTT chung giảm kể từ năm 1998 tỷ lệ mắc độ tuổi 50 tăng lên Tác giả đến năm 2030 tỷ lệ mắc UTĐTT nhóm tuổi 20-34 tăng từ 90-124,2% Nguyên nhân tượng đến chưa rõ [16] Một số nghiên cứu thấy người di cư từ vùng có tỷ lệ mắc thấp tới vùng có tỷ lệ mắc cao tỷ lệ mắc tăng cao vòng hệ Những người Trung Quốc di cư tới Mỹ có tỷ lệ mắc UTĐTT cao cư dân địa Điều cho thay đổi chế độ ăn lối sống Chủng tộc ảnh hưởng tới tỷ lệ mắc UTĐTT, người Mỹ gốc Phi có tỷ lệ mắc cao người Mỹ da trắng Điều cho đột biến di truyền gen sửa chữa lỗi DNA phổ biến người Mỹ gốc Phi Nhìn chung, tỷ lệ mắc UTĐTT cao nước có điều kiện kinh tế phát triển Điều liên quan đến chế độ tiêu thụ lượng thịt nhiều giảm bớt hoạt động thể lực Tỷ lệ tử vong cao Đông Trung Âu 20,3 11,7/100.000 dân nam nữ), thấp Tây Phi (3,5 3,0/100.000 dân) Các nước Đông Nam Á, tỷ lệ tử vong ung thư đại trực tràng nam nữ 9,7 6,4/100.000 [1] Hình 1.1 Bản đồ phân bố tỷ lệ mắc UTĐTT toàn giới (Nguồn: Globocan 2012 [1]) 1.1.2 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng Việt Nam Tại Việt Nam, theo số liệu công bố tổ chức ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan 2012- IARC), tỷ lệ mắc UTĐTT đứng hàng thứ số ung thư, đứng sau ung thư phổi, gan, vú, dày cổ tử cung Mỗi năm có khoảng 8700 ca bệnh nhân mắc 5900 ca tử vong Mặc dù tỷ lệ tử vong ung thư đại trực tràng giảm dần từ năm 1990 bệnh gây tử vong hàng thứ số ung thư [1] Theo số liệu ghi nhận ung thư sáu vùng địa lý giai đoạn 2004- 2010, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ tư nam thứ hai nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 19,0 14,7/ 100.000 dân Tại vùng khác Việt Nam có tỷ lệ mắc khác Tại Hà Nội, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ tư nam thứ hai nữ, với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 26,9 15,6/100.000 dân Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ ba nam thứ tư nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 13,6 8,7/100.000 dân, Thành Phố Hồ Chí Minh [2] Kết nghi nhận ung thư quần thể Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2014, UTĐTT chiếm 16% tổng số loại ung thư, đứng hàng thứ ba nam nữ Khi phân tích theo nhóm tuổi giới tỷ lệ mắc UTĐTT cao tất loại ung thư nam độ tuổi 25-34 [17] 1.2 Sinh lý bệnh chế di ung thư đại trực tràng 1.2.1 Sinh lý bệnh ung thư đại trực tràng Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học UTĐTT gồm: yếu tố dinh dưỡng, yếu tố di truyền tổn thương tiền ung thư Chế độ dinh dưỡng Ung thư đại trực tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật Béo phì yếu tố nguy độc lập làm tăng tỉ lệ mặc bệnh Chế độ ăn chất xơ, làm giảm khối lượng phân dẫn tới kéo dài thời gian phân lại ruột, sinh chất ung thư nội sinh Thiếu Vitamin đặc biệt thiếu Vitamin D, Vitamin C làm tăng nguy mắc UTĐTT, chất có tác dụng làm giảm nguy mắc ung thư [18], [19] Các tổn thương tiền ung thư - Viêm đại tràng chảy máu bệnh Crohn: bệnh nhân bị viêm đại trực tràng chảy máu bệnh Cronh tăng nguy mắc UTĐTT [18] - Polyp đại trực tràng tổn thương tiền ung thư Có nhiều loại polyp: polyp tuyến, polyp tăng sản polyp loạn sản phôi (Hamatomatous polyp) Nguy ung thư hóa polyp tùy theo kích thước loại mơ học Loại polyp tăng sản ác tính hóa hơn, polyp nhung mao có nguy ung thư hóa 25-40% Polyp có kích thước > cm có nguy ung thư hóa cao [19] Yếu tố di truyền - Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng sinh bệnh UTĐTT với gen sinh ung thư hội chứng di truyền bao gồm: + Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial Adenomatous Polyposis): liên quan đến đột biến gen APC, gen chội nằm nhiễm sắc thể thường Đại trực tràng có hàng trăm, hàng ngàn polyp, gặp lứa tuổi Tỷ lệ ung thư hóa bệnh tới 100% không điều trị phẫu thuật cắt bỏ [19], [20] + Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền khơng có polyp (Hội chứng Lynch): tiền sử gia đình có nhiều người mắc UTĐTT ung thư biểu mô dày, buồng trứng, thận [18], [19] + Hội chứng Peutz – Jeghers: di truyền gen trội nằm nhiễm sắc thể thường Bệnh nhân có nhiều polyp ống tiêu hóa kèm theo vết sắc tố da, niêm mạc miệng [19], [20] + Hội chứng Gardner: gồm đa polyp kèm theo u bó sợi (Desmoid tumor) - Gen sinh ung thư: trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương hai nhóm gen; gen sinh ung thư gen kháng ung thư Hai nhóm gen bình thường tế bào đóng vai trò quan trọng kiểm sốt q trình sinh sản, biệt hóa chết theo chương trình tế bào, tạo nên ổn định sinh học thể Tiền gen sinh ung thư (proto- oncogen) dạng bình thường gen sinh ung thư Đây gen có chức sinh lý tế bào điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu để tế bào nhận kích thích cho phân bào chết theo chương trình Khi gen bị đột biến tạo gen sinh ung thư gây tăng sinh tế bào không kiểm soát Trái ngược với gen sinh ung thư, gen kháng ung thư (tumor suppressor genes) có vai trò làm chậm phân chia tế bào Hoạt động hệ thống gen với hệ thống sửa chữa DNA cần thiết cho ổn định vốn liếng di truyền Khi gen bị đột biến, khiếm khuyết di truyền qua tế bào mầm Chúng nguyên nhân hội chứng di truyền dễ bị ung thư Trong ung thư đại trực tràng, người ta phát số gen bị đột biến: + Gen APC: gen kháng ung thư nằm nhánh ngắn nhiễm sắc thể số Gen mã hóa cho loại protein có chức làm kết dính tế bào Trên 90% bệnh nhân đa polyp đại trực tràng gia đình có đột biến gen + Gen K-Ras: tiền gen ung thư nằm nhiễm sắc thể số 12, mã hóa cho loại protein có chức truyền tín hiệu phân bào Khoảng 40-70% u tuyến có kích thước lớn cm ung thư biểu mơ có đột biến gen K-Ras + Gen DCC: gen kháng ung thư nằm nhánh dài nhiễm sắc thể 18 Đột biến gen thấy khoảng 50% u tuyến 70% UTĐTT + Gen p53: gen kháng ung thư nằm nhánh dài nhiễm sắc thể 17 Các bệnh nhân UTĐTT di có tỷ lệ đột biến gen p53 cao + Gen hMSH1 gen hMSH2 gen nằm nhiễm sắc thể 2, kiểm soát việc sửa chữa ADN Khi gen bị đột biến làm bền vững cấu trúc ADN, thúc đẩy đột biến gen sinh ung thư gen kháng ung thư Các gen liên quan tới loại UTĐTT di truyền không polyp Cơ chế sinh ung thư ĐTT ngày sáng tỏ qua chế gen sinh ung thư Quá trình sinh UTĐTT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương nhiều gen tác động yếu tố gây ung thư Một số nghiên cứu cho thấy, gen hMSH1 hMSH2 gen kiểm soát sửa chữa DNA, bị đột biến dẫn đến gen sinh ung thư bền vững, trở nên dễ bị biến đổi có tác động yếu tố gây ung thư [18], [19], [20] Hình 1.2 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng qua chế gen sinh ung thư (Nguồn Sandra Van Schaeybroeck [19]) 1.2.2 Cơ chế di ung thư đại trực tràng Ung thư đại trực tràng di theo đường chính: lan tràn chỗ, theo đường máu đường bạch huyết Trong di theo đường máu đường bạch huyết đóng vai trò quan trọng Di hạch tượng có mặt tế bào ung thư xoang hạch bạch huyết Tế bào ung thư xâm lấn lớp bạch mạch niêm đến hạch bạch huyết cạnh đại tràng, hạch trung gian, hạch dọc thân mạch (hạch trung ương) Quá trình di tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự chặng hạch đơi có trường hợp nhảy cóc [21] Con đường di theo đường máu chủ yếu qua đường tĩnh mạch Hệ thống tĩnh mạch toàn đại tràng phần trực tràng dẫn tĩnh mạch mạc treo tràng dưới, đổ vào tĩnh mạch cửa [22] Như vậy, gan nơi đến tế bào ung thư di theo đường tĩnh mạch Cấu trúc hệ thống xoang tĩnh mạch gan hàng rào để ngăn cản tế bào ung thư xâm nhập, tạo điều kiện thuân lợi cho chúng xuyên qua cư trú lại Hơn nữa, vi môi trường gan phù hợp cho tế bào ung thư phát triển Đây nguyên nhân dẫn tới UTĐTT di gan với tỷ lệ cao [21], [23] 1.3 Lâm sàng tiến cận lâm sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng 1.3.1 Lâm sàng ung thư đại trực tràng Ung thư đại trực tràng giai đoạn sớm thường khơng có triệu chứng Các triệu chứng lâm sàng khơng đặc hiệu, xuất bệnh tiến triển thay đổi theo vị trí khối u [24] - Triệu chứng toàn thân: mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân - Triệu chứng năng: đau bụng, đầy bụng, nhiều lần, phân dẹt, cảm giác khơng hết phân, ngồi phân đen phân lẫn máu 10 - Triệu chứng thực thể: khám bụng sờ thấy khối u ổ bụng, thăm trực tràng có máu, sờ thấy hạch to - Triệu chứng di ung thư + Di gan: đau hạ sườn phải, đầy bụng, khó tiêu, vàng da, sờ thấy khối u vùng gan + Di phổi: ho, ho máu, khó thở, đau ngực + Di xương: đau xương, đặc biệt xương châu, xương cụt ,cột sống + Di não: đau đầu, rối loạn vận động, rối loạn ý thức 1.3.2 Những tiến cận lân sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng Trong năm gần đây, có nhiều tiến chẩn đốn UTĐTT Tỷ lệ chẩn đoán sớm ngày tăng lên mang lại lợi ích sống cho bệnh nhân Giai đoạn bệnh yếu tố tiên lượng quan trọng UTĐTT, phát chẩn đoán sớm yếu tố định đến kết điều trị Ngay giai đoạn di căn, việc đánh giá xác mức độ lan tràn ung thư góp phần xây dựng kế hoạch điều trị phù hợp cho bệnh nhân cụ thể Với đời phát triển nội soi ĐTT ống mềm, chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc đa dãy, chụp cộng hưởng từ sử dụng chất đối quang từ PET/CT ngày nâng cao tầm quan trọng chẩn đốn hình ảnh quản lý điều trị UTĐTT 1.3.2.1 Nội soi đại trực tràng ống mềm Đây phương pháp có giá trị cao chẩn đốn khối u ĐTT Qua nội soi cho phép quan sát trực tiếp tổn thương, xác định hình dạng, vị trí, kích thước khối u, u ổ hay nhiều ổ, vị trí hay nhiều vị trí Nội soi khơng phát UTĐTT giai đoạn sớm, làm sinh thiết để chẩn đoán xác định mặt giải phẫu bệnh mà thăm dò tồn đại tràng để phát tổn thương phối hợp [25], [26] Do vậy, nội soi VI Theo dõi sau điều thời điểm tháng Lâm sàng ECOG: ……………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………… XN máu HC BC,%N HST SGOT/SGPT Bili-TP TC Creatinin Protide TP Ure Albumin Glucose Glucose A/G CEA Chẩn đoán hình ảnh Siêu ân ổ bụng Số lượng u Vị trí U Kích thước u Tính chất âm Tăng sinh mạch CT scan Số lượng u Vị trí U Kích thước u Tính chất ngấm thuốc Tăng sinh mạch Xquang tim phổi : CT Scan ngực : 1 2 3 4 5 CT Scan/MRI não  Kết luận chẩn đốn hình ảnh: (tái phát chỗ, tái phát vị trị gan, tái phát ngồi gan) ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… * Nơi soi tiêu hóa Kết luân : - Tổng trạng chung………………………………………… …… - Tình trạng u gan sau trị ổn định Tái phát U - Tình trạng di căn, lan tràng ung thư: vị trí : - Tiên lượng Kế hoạch điều trị tiếp Chủ nhiệm môn Nghiên cứu sinh Nguyễn Việt Long DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Họ Và Tên Nguyễn Q Cao Thọ H Đỗ Thị Th Vũ Văn Th Lại Xuân Đ Hoàng Thiên V Nguyễn Ngọc L Nguyễn Văn B Vũ Thị H Nguyễn Đình N Nguyễn Thị Th Bùi Trần D Vũ Văn D Nguyễn Trung X Phạm Minh L Nguyễn Thị B Pham Trọng X Nguyễn Công V Nguyễn Thị L Trần Thiện Th Lê Công V Đỗ Văn T Phạm Văn Kh Chu Đức Th Ngô Văn T Hoàng Anh T Lê Thị Tr Nguyễn Bá Th Nguyễn Văn V Phạm Quốc V Trần Danh Ch Nguyễn Đăng Q Trần Văn H Đào Đình Th Nguyễn Đình H Giới Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nam Tuổi 45 53 53 49 57 57 48 48 64 59 35 54 51 47 33 52 57 61 67 52 59 52 60 59 55 67 27 67 58 60 52 66 52 48 67 Số hồ sơ 32 - 2012 1602 - 2013 1437 - 2014 2750 - 2013 917 - 2013 22073 - 2014 1246 - 2013 990 - 2013 1055 - 2015 39421 - 2014 1111 - 2015 1360 - 2014 7131 - 2014 694 - 2014 5046 - 2014 367 - 2016 560 - 2015 12616 - 2014 796 - 2015 618 - 2015 1096 - 2015 1908 - 2014 2038 - 2015 32431 - 2015 1323 - 2014 2007 - 2015 829 - 2015 2415 - 2014 1892 - 2015 505 - 2015 2540 – 2015 1013 - 2014 2573 – 2013 650 – 3014 319 - 2014 STT 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 Họ Và Tên Phạm Hồng Đ Nguyễn Thị L Phạm Văn V Vi Văn Th Nguyễn Phan H Trần Đồng H Trần Kim Tr Lê Thanh H Trần Thị Nh Lê Tùng L Nguyễn Đức Ph Phạm Văn M Bùi Văn H Lưu Văn Ch Nguyễn Ngọc U Phí Thị Th Phạm Xuân M Nguyễn Văn Gi Bùi Đình C Nguyễn Minh T Phạm Đình T Bùi Lê H Nguyễn Văn A Nguyễn Thị M Nguyễn Văn H Hoàng Minh Th Giới Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Tuổi 52 70 40 49 61 69 54 39 42 55 65 47 64 66 63 57 63 66 52 63 71 65 58 62 56 65 Số hồ sơ 684 - 2014 3277 - 2013 1275 - 2012 1115 - 2013 1701 - 2015 1310 - 2015 533 - 2014 946 - 2014 75 - 2016 1078 - 2013 98 - 2016 874 - 2015 91 - 2016 61 - 2016 1237 - 2013 356 - 2016 332 - 2015 7112 - 2014 1909 - 2013 15842 - 2015 28616 - 2016 1446 - 2014 755 - 2016 742 - 2016 590 - 2016 276 - 2015 Hà Nội, ngày tháng Xác nhận thầy hướng dẫn GS.TS Mai Hồng Bàng năm 2017 Xác nhận Phòng KHTH Bệnh viện TƯQĐ 108 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========= NGUYỄN VIỆT LONG NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU ĐIỀU TRỊ DI CĂN GAN TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG BẰNG ĐỐT NHIỆT SÓNG CAO TẦN KẾT HỢP HĨA CHẤT TỒN THÂN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========= NGUYỄN VIỆT LONG NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU ĐIỀU TRỊ DI CĂN GAN TRONG UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG BẰNG ĐỐT NHIỆT SÓNG CAO TẦN KẾT HỢP HĨA CHẤT TỒN THÂN Chun ngành : Ung thư Mã số : 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Mai Hồng Bàng HÀ NỘI - 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Việt Long, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy GS.TS Mai Hồng Bàng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 02 tháng 06 năm 2018 Người viết cam đoan Nguyễn Việt Long CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN : Bệnh nhân BV TƯQĐ108: Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108 CEA : Carcinoma Embrynic Antigen CHT : Cộng hưởng từ CLVT : Cắt lớp vi tính ĐTT : Đại trực tràng ĐNSCT : Đốt nhiệt sóng cao tần EGFR : Epidermal growth factor receptor (thụ thể phát triển biểu bì) ECOG : Easterm Cooperative Oncology Group (nhóm hợp tác ung thư miền Đơng – Hoa kỳ) FOLFOX4 : Oxaliplatin, 5-fluorouracil, Calciumfolinat (phác đồ hóa chất FOLFOX4) FOLFIRI : Irrinotecan, 5-fluorouracil, Calciumfolinat (phác đồ hóa chất FOLFIRI) PET/CT : Positron Emission Tomograpgy/ Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron) SEER : Surveillance Epidemiology and End Results (chương trình ghi nhận ung thư viện nghiên cứu ung thư quốc gia Hoa Kỳ) UTĐT : Ung thư đại tràng UTĐTT : Ung thư đại trực tràng UTTT : Ung thư trực tràng XELOX : Xeloda, Oxaliplatin (phác đồ hóa chất XELOX) XELIRI : Irrinotecan, Capecitabine (phác đồ hóa chất XELIRI) VGGF : Vascular endothelial growth factor (yếu tố phát triển nội mạch) WHO : World Health Organization (tổ chức Y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng giới Việt Nam 1.1.1 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng giới 1.1.2 Tình hình dịch tễ ung thư đại trực tràng Việt Nam 1.2 Sinh lý bệnh chế di ung thư đại trực tràng 1.2.1 Sinh lý bệnh ung thư đại trực tràng 1.2.2 Cơ chế di ung thư đại trực tràng 1.3 Lâm sàng tiến cận lâm sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng 1.3.1 Lâm sàng ung thư đại trực tràng 1.3.2 Những tiến cận lân sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng 10 1.4 Điều trị di gan ung thư đại trực tràng 15 1.4.1 Điều trị di gan ung thư đại trực tràng có khả phẫu thuật triệt 15 1.4.2 Điều trị di gan ung thư đại trực tràng khơng khả phẫu thuật triệt 16 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 Đối tượng nghiên cứu 40 2.1.1 Tiêu chẩn lựa chọn bệnh nhân 40 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 40 2.2 Phương pháp nghiên cứu 41 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 41 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 41 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 42 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 43 2.3 Các tiêu nghiên cứu 50 2.3.1 Các thông số lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân trước điều trị 50 2.3.2 Các thông số kỹ thuật can thiêp tác dụng không mong muốn, tai biến, biến chứng 52 2.3.3 Các thông số độc tính điều trị hóa chất 53 2.3.4 Các thông số kết điều trị 54 2.4 Phân tích xử lý số liệu 55 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị 58 3.2 Đặc điểm kỹ thuật can thiệp điều trị hóa chất 64 3.3 Diễn biến lâm sàng, độc tính, tai biến sau điều trị 66 3.4 Kết điều trị 74 Chương 4: BÀN LUẬN 93 4.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu 93 4.1.1 Tuổi giới 93 4.1.2 Một số đặc điểm ung thư nguyên phát di 94 4.1.3 Triệu chứng lâm sàng số xét nghiệm cận lâm sàng 95 4.1.4 Một số đặc điểm hình thái di gan bệnh nhân nghiên cứu 97 4.2 Một số đặc điểm phương pháp điều trị 98 4.2.1 Một số đặc điểm kỹ thuật đốt nhiệt sóng cao tần 98 4.2.2 Một số đặc điểm điều trị hóa chất 101 4.3 Diễn biến lâm sàng kết sớm sau điều trị 103 4.3.1 Diến biến lâm sàng, biến chứng sau đốt nhiệt sóng cao tần 103 4.3.2 Thay đổi xét nghiệm cận lâm sàng sau đốt nhiệt sóng cao tần 106 4.3.3 Độc tính điều trị hóa chất 107 4.3.4 Đáp ứng khối u yếu tố liên quan 112 4.4 Kết lâu dài sau đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất toàn thân 114 4.4.1 Các kết tái phát, di tử vong 114 4.4.2 Kết thời gian sống thêm không tiến triển bệnh, sống thêm toàn 116 4.4.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm khơng tiến triển sống thêm tồn 118 KẾT LUẬN 121 KIẾN NGHỊ 123 DANH MỤC CÁC C ƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN124 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Bảng 2.2 Bảng 2.3 Bảng 2.4 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.6 Bảng 3.7 Bảng 3.8 Bảng 3.9 Bảng 3.10 Bảng 3.11 Bảng 3.12 Bảng 3.13 Bảng 3.14 Bảng 3.15 Bảng3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.18 Bảng 3.19 Bảng 3.20 Protocol hướng dẫn lựa chọn kim đốt, thời gian đốt theo kích thước u 45 Chỉ số tổng trạng ECOG 51 Độc tính hóa trị theo tiêu chuẩn WHO hệ tạo máu, gan thận tiêu hóa 53 Độc tính hóa trị theo tiêu chuẩn WHO hệ thần kinh toàn thân 54 Đặc điểm tuổi, giới 58 Một số đặc điểm chung BN 59 Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị 61 Tăng CEA theo tổng đường kính u lớn 62 Một số đặc điểm di gan trước điều trị 63 Một số đặc điểm kỹ thuật ĐNSCT 64 Thời gian ĐNSCT theo tổng đường kính u 65 Thời gian ĐNSCT theo số lượng u 65 Đặc điểm điều trị hóa chất 66 Tác sụng không mong muốn sau ĐNSCT 66 Biến đổi xét nghiệm ngày thứ sau ĐNSCT 67 Biến chứng sau can thiệp 68 Độc tính hóa chất với hệ tạo máu theo phác đồ 69 Độc tính hóa chất với gan, thận tiêu hóa theo phác đồ 71 Độc tính hóa chất hệ thần kinh tồn thân theo phác đồ hóa chất 73 Đáp ứng khối u theo phân nhóm 75 Các biến cố tái phát di tử vong 76 Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm không tiến triển bệnh BN nghiên cứu 80 Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm toàn BN nghiên cứu 86 Phân tích đa biến yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm toàn 92 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 So sánh thời gian sống thêm tồn sống thêm khơng tiến triển điều trị hóa chất đơn hóa chất kết hợp với ĐNSCT 38 Biểu đồ 3.1 Triệu chứng lâm sàng BN trước điều trị 60 Biểu đồ 3.2 Chỉ số thể trạng (ECOG) trước điều trị 60 Biểu đồ 3.3 Xét nghiệm CEA trước điều trị 62 Biểu đồ 3.4 Độc tính hóa chất với hệ tạo máu 68 Biểu đồ 3.5 Độc tính hóa chất với gan, thận tiêu hóa 70 Biểu đồ 3.6 Độc tính hóa chất hệ thần kinh toàn thân 72 Biểu đồ 3.7 Đáp ứng khối u thời điểm thống kê 74 Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ sống thêm thời điểm thống kê 77 Biểu đồ 3.9 Đường cong sống thêm không tiến triển 78 Biểu đồ 3.10 Đường cong sống thêm toàn 79 Biểu đồ 3.11 Đường cong sống thêm không tiến triển theo nhóm số lượng u 81 Biểu đồ 3.12 Đường cong sống thêm không tiến triển theo phân nhóm đường kính u lớn 82 Biểu đồ 3.13 Đường cong sống thêm khơng tiến triển theo phân nhóm tổng đường kính u 83 Biểu đồ 3.14 Đường cong sống thêm không tiến triển theo nhóm tăng CEA 84 Biểu đồ 3.15 Đường cong sống thêm khơng tiến triển theo phân nhóm nguồn gốc ung thư nguyên phát 85 Biểu đồ 3.16 Đường cong sống thêm tồn theo nhóm số lượng u 87 Biểu đồ 3.17 Đường cong sống thêm toàn theo nhóm kích thước u lớn 88 Biểu đồ 3.18 Đường cong sống thêm tồn theo nhóm tổng đường kính 89 Biểu đồ 3.19 Đường cong sống thêm tồn theo nhóm tăng CEA 90 Biểu đồ 3.20 Đường cong sống thêm tồn theo phân nhóm ECOG trước điều trị 91 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Bản đồ phân bố tỷ lệ mắc UTĐTT toàn giới Hình 1.2 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng qua chế gen sinh ung thư Hình 1.3 Hình ảnh ung thư đại tràng giai đoạn sớm nội soi thường nhuộm màu 11 Hình 1.4 Hình ảnh CLVT bệnh nhân UTĐTT di gan; 13 Hình 1.5 Hình ảnh CHT di gan từ UTĐTT (a) giảm cường độ tín hiệu xung T1, (b) tăng cường độ tín hiệu xung T2 14 Hình 1.6 Tiến hóa trị dẫn tới cải thiện thời gian sống thêm nhóm bệnh nhân ung thư đại tràng di 20 Hình 1.7 Sơ đồ minh họa ĐNSCT qua da điều trị khối u gan 27 Hình 1.8 Hình ảnh kim Cool-tip có hệ thống làm nguội đầu điện cực dòng nước lạnh chạy thân kim kim chùm Boston Scientific Le Veen 28 Hình 1.9 Hình ảnh kim điện cực có dòng nước muối chạy bên hệ thống Berchold 28 Hình 1.10 Đường kính nhu mô gan hoại tử 10 cm sau sử dụng đồng thời kim điện cực 28 Hình 1.11 Các hệ thống máy ĐNSCT 29 Hình 1.12 Diện hoại tử tạo đốt kim đơn, kim cluster ba kim với chiều dài đầu hoạt động thời gian khác 31 Hình 1.13 Một số tai biến sau ĐNSCT 34 Hình 2.1 Máy ĐNSCT The New Cool-tip RF Ablation System E Series, kim điện cực miếng điện cực trung tính dán ngồi da 42 Hình 2.2 Các hóa chất sử dụng nghiên cứu 43 Hình 2.3 (1) Sử dụng máy siêu âm để hướng dẫn chọc kim điện cực vào khối u theo dõi trình tiến hành kỹ thuật (2) Sử dụng đồng thời kim điện cực cho khối u kích thước lớn 46 Hình 2.4 Hình ảnh khối u đáp ứng hồn tồn sau ĐNSCT 48 Hình 2.5 Hình ảnh khối u đáp ứng khơng hồn tồn sau ĐNSCT 48 Hình 3.1 Di gan đa ổ CLVT 64 Hình 3.2 Khối u đáp ứng hoàn toàn sau ĐNSCT 74 Hình 3.3 Tái phát chỗ di xa sau điều trị 77 ... trường gan phù hợp cho tế bào ung thư phát triển Đây nguyên nhân dẫn tới UTĐTT di gan với tỷ lệ cao [21], [23] 1.3 Lâm sàng tiến cận lâm sàng chẩn đoán ung thư đại trực tràng 1.3.1 Lâm sàng ung thư. .. tồn thân nhằm hai mục tiêu Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân di gan ung thư đại trực tràng Đánh giá kết đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp hóa chất tồn thân bệnh nhân di gan ung. .. chế di ung thư đại trực tràng 1.2.1 Sinh lý bệnh ung thư đại trực tràng Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học UTĐTT gồm: yếu tố dinh dưỡng, yếu tố di truyền tổn thư ng tiền ung thư Chế độ dinh