Nghiên cứu kết quả điều trị u mô đệm đường tiêu hóa (gists) giai đoạn muộn bằng imatinib tại bệnh viện k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ HÙNG KIÊN NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U MƠ ĐỆM ĐƢỜNG TIÊU HĨA (GISTs) GIAI ĐOẠN MUỘN BẰNG IMATINIB TẠI BỆNH VIỆN K LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC ại Đ c họ HÀ NỘI - 2017 Y H ội N LV TS BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ HÙNG KIÊN NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U MÔ ĐỆM ĐƢỜNG TIÊU HÓA (GISTs) GIAI ĐOẠN MUỘN BẰNG IMATINIB TẠI BỆNH VIỆN K Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu ại Đ c họ HÀ NỘI - 2017 Y H ội N LV TS LỜI CẢM ƠN i g th h t i gu ê h tr g v Ngu tậ tì h hư s us t i i g i i u – nguyên hó hủ hiệ Bộ v ho i t U g thư rư g Đại h iá Y i h đố Bệ h việ K Nội gư i thầ g dẫ v giúp đỡ t i tro g trì h thự hiệ đề t i ghiê ứu th h uậ i i hữ g hậ tỏ g i t ét v ý i i i tỏ - Ba - h t i thầ g góp quý áu để ho g i t g Đại h g Đ o tạo sau Đại h U g thư - Cá Bộ trư ội đồ g ho t i thiệ uậ t i: iá hiệu rư - Bộ tro g rư Y rư g Đại h g Đại h Nội g Đại h Y Y Y Nội Nội ội - Ba iá đố Bệ h việ K - Cá hoa ph g Bệ h việ K - Khoa Nội 1- Bệ h việ K Cuối ù g t i i tr gư i th hiệ tr g i t tro g gia đì h độ g viê : è đồ g ghiệp hữ g h h ệ t i tro g suốt trì h thự uậ Xi tr tr g Nội g 2017 16 tháng 04 Tác giả luận án ại Đ c họ Y Đỗ Hùng Kiên H ội N LV TS MỤC LỤC ại Đ ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học nguyên nhân 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.2 Chẩn đoán 1.2.1 Lâm sàng 1.2.2 Xét nghiệm cận lâm sàng 1.2.3 Mô bệnh học, HMMD bệnh học phân tử 14 1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn 21 1.2.5 Chẩn đoán phân biệt 23 1.3 Điều trị 24 1.3.1 Nguyên t c điều trị 24 1.3.2 Điều trị phẫu thuật 24 1.3.3 Điều trị bổ trợ imatinib 28 1.3.4 Điều trị tân bổ trợ imatinib 29 1.3.5 Điều trị giai đoạn khơng cịn định phẫu thuật c t bỏ u 31 1.4 Thuốc sử dụng nghiên cứu – imatinib 34 1.4.1 Thuốc nghiên cứu 34 1.4.2 Cơ chế tác dụng .34 1.4.3 Dược động học .35 1.4.4 Liều lượng cách dùng 36 1.4.5 Chỉ định điều trị GISTs 36 1.4.6 Tác dụng phụ xử trí tác dụng phụ imatinib 36 1.5 Các công tr nh nghiên cứu giới nước điều trị imatinib cho BN GISTs giai đoạn muộn 39 1.5.1 Các nghiên cứu giới 39 1.5.2 Các nghiên cứu nước 42 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44 2.1 Đối tượng nghiên cứu 44 c họ Y H ội N LV TS 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN 44 2.1.2 Tiêu chuẩn loại tr BN 45 2.2 Phương pháp nghiên cứu 45 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 45 2.2.2 Cỡ mẫu .45 2.3 Các bước tiến hành 46 2.3.1 Khám lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị 46 2.3.2 Tiến hành điều trị với imatinib 48 2.3.3 Đánh giá kết điều trị 51 2.4 Các tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu 52 2.4.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST 52 2.4.2 Phương pháp đánh giá sống thêm 53 2.4.3 Phân độ độc tính 54 2.4.4 Thang điểm đánh giá đau .54 2.4.5 Đánh giá toàn trạng (PS) theo số ECOG số khối thể BMI 54 2.5 Thu thập xử lý số liệu 54 2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 56 ại Đ Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 Đặc điểm BN nhóm nghiên cứu 58 3.1.1 Tuổi 58 3.1.2 Giới 59 3.1.3 Lý khám bệnh .59 3.1.4 Thời gian phát bệnh 60 3.1.5 Triệu chứng 60 3.1.6 Triệu chứng thực thể 61 3.1.7 Chỉ số toàn trạng (PS) số khối thể (BMI) 61 3.1.8 Vị trí u nguyên phát 62 3.1.9 Đặc điểm u nội soi ống tiêu hóa .62 3.1.10 Đặc điểm u chụp CT .63 3.1.11 Kết mô bệnh học .63 3.1.12 Liên quan kích thước u nguyên phát số nhân chia .64 c họ Y H ội N LV TS 3.1.13 Xét nghiệm máu trước điều trị .65 3.1.14 Đặc điểm di .66 3.2 Kết điều trị 66 3.2.1 Đặc điểm phương pháp điều trị 66 3.2.2 Đáp ứng điều trị .67 3.2.3 Thời gian xuất đáp ứng 68 3.2.4 Liên quan đáp ứng điều trị với số yếu tố 68 3.2.5 Thời gian sống thêm 73 3.2.6.Tác dụng không mong muốn 98 ại Đ Chƣơng 4: BÀN LUẬN 103 4.1 Đặc điểm lâm sàng 103 4.1.1 Tuổi 103 4.1.2 Giới 104 4.1.3 Lý khám bệnh 104 4.1.4 Thời gian phát bệnh .105 4.1.5 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 105 4.2 Đặc điểm cận lâm sàng 107 4.2.1 Các số huyết học 107 4.2.2 Soi ống tiêu hóa .109 4.2.3 Chụp CT ổ bụng 110 4.2.4 Vị trí u nguyên phát .110 4.2.5 Đặc điểm di .112 4.2.6 Đặc điểm mô bệnh học 113 4.3 Kết điều trị 115 4.3.1 Đáp ứng điều trị .115 4.3.2 Kết sống thêm 123 4.3.3.Tác dụng không mong muốn 137 KẾT LUẬN 150 KIẾN NGHỊ 152 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO c họ Y H ội N LV TS ĐẶT VẤN ĐỀ U mô đệm đường tiêu hóa - Gastro Intestinal Stroma Tumors (GISTs) khối u trung mơ đường tiêu hóa có nguồn gốc t tế bào thành ống tiêu hóa hay tế bào Cajal [1],[2],[3],[4] Bệnh chiếm khoảng 0,2% bệnh lý đường tiêu hóa, với tỷ lệ m c bệnh khoảng 1,5/100.000 dân [5],[6],[7] Theo thống kê, hàng năm Hoa K có khoảng 5000 ca m c [8] Trên giới, trước năm 1990, GISTs thường chẩn đoán nhầm sarcoma phần mềm sarcoma trơn, sarcoma mỡ… h nh thái tế bào loại giống Gần nhờ phát triển kỹ thuật nhuộm hóa mơ miễn dịch (HMMD) nghiên cứu gen, nhà giải phẫu bệnh t m thấy đột biến gen cKIT- gen tiền ung thư bộc lộ kháng nguyên bề mặt CD-117 nên phân biệt rõ loại bệnh [9],[10] T mở cách mạng chẩn đoán điều trị GISTs [7] Hiện nay, chẩn đoán GISTs dựa vào triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng nội soi ống tiêu hóa, chụp c t lớp vi tính, chụp cộng hưởng t ổ bụng, Xét nghiệm mô bệnh học nhuộm HMMD tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh.Về mặt điều trị, phẫu thuật phương pháp điều trị triệt căn [2],[3],[11] Trước năm 2001, GISTs điều trị phẫu thuật đơn Hóa chất xạ trị khơng hiệu quả, với tỷ lệ đáp ứng thấp dao động khoảng 10% [12] Đối với giai đoạn khơng cịn khả PT c t bỏ u thực thách thức thầy thuốc lâm sàng Với tiến y học, thuốc điều trị đích imatinib (Glivec) đời tạo cách mạng điều trị cho GISTs Thuốc với chế ức chế chọn lọc tyrosine kinase c-abl, bcr - abl, c - kit PDGFR, tương tác với ại Đ protein vị trí g n với ATP Tế bào u ng ng tăng sinh vào c họ đường chết theo chương tr nh apoptosis T năm 2002, thuốc đưa Y H -L ội N S VT vào điều trị cho GISTs giai đoạn khơng mổ hay có di nhiều nước giới Hoa K , Châu Âu, Nhật Bản, Hàn Quốc,… Kết cho thấy thuốc có tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm bệnh nhân cải thiện rõ rệt Tại Việt Nam, thuốc điều trị cho GISTs không phẫu thuật có di t năm 2007 [13], nhiên chưa có nghiên cứu thực cách chi tiết, đầy đủ Chính v vậy, thực đề tài nhằm mục tiêu: Mô tả số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng u mô đệm đường tiêu hóa (GISTs) giai đoạn khơng cịn định phẫu thuật cắt bỏ u, có CD 117 (+) Bệnh viện K Đánh giá kết điều trị nhóm bệnh nhân imatinib số yếu tố liên quan ại Đ c họ Y H -L ội N S VT Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học nguyên nhân 1.1.1 Dịch tễ học U mơ đệm đường tiêu hóa – Gastro Intestial Stromal Tumors (GISTs) sarcoma mơ mềm đường tiêu hố Đây loại u trung mơ ác tính thường gặp đường tiêu hoá, chiếm khoảng - 3% u ác tính dày ruột [10],[14],[15] GISTs xuất phát t mặt dày ruột có khuynh hướng phát triển ngồi ống tiêu hố Ngồi GISTs khởi phát t vị trí bên ngồi đường tiêu hố mạc nối lớn, mạc treo ruột hay sau phúc mạc [2] Đại phận GISTs xuất phát t dày chúng xuất phát t ruột non, đại tràng thực quản GISTs dày gặp nhiều với tỷ lệ 39-70%, ruột non 20-35%, đại tràng, mạc nối lớn 5-15%, mạc treo ruột 9%, thực quản ≤ 5% [16] Tại Mỹ hàng năm có khoảng 5000 trường hợp m c [17] Ở Pháp hàng năm số m c 1000 trường hợp [18] Theo báo cáo trung tâm lớn có khoảng 10-20 trường hợp m c năm, chiếm 1% u ác tính đường tiêu hố [19] Nghiên cứu dịch tễ giới cho thấy, tỷ lệ m c bệnh có khác dựa theo báo cáo số nghiên cứu Kết cho thấy, nghiên cứu nước B c Âu, Hồng Kông, Đài Loan hay Hàn Quốc tỷ lệ m c bệnh cao t 19-22 ca triệu dân Trong đó, nghiên cứu t vùng Cộng hóa Séc Slovakia, B c Mỹ tỷ lệ m c thấp ại Đ 4,3-6,8 ca triệu dân Các nghiên cứu t vùng lại mức độ trung c họ b nh t 10-15 ca triệu dân [20],[21] Y H -L ội N S VT GISTs gặp tuổi chủ yếu lứa tuổi trung niên cao tuổi, gặp lứa tuổi 40 Theo báo cáo Chương tr nh giám sát, dịch tễ tử vong Hoa K Surveillance, Epidemiology, and End Results Program - SEER), tuổi trung b nh chẩn đoán bệnh 63, hay gặp 60-69 tuổi [17],[22],[23] Nam gặp nhiều nữ, tỷ lệ nam/nữ 1,2 2/1 [19],[24] 1.1.2 Nguyên nhân yếu tố nguy Hiện tại, nhà khoa học chưa t m yếu tố nguy gây bệnh GISTs Một số trường hợp GISTs xảy nhiều thành viên gia đ nh Tuy nhiên hầu hết xuất riêng lẻ khơng có ngun nhân rõ ràng [25] Trước năm 1998, người ta chưa hiểu biết nhiều bệnh, đặc biệt sinh học phân tử bệnh T phát đột biến gen KIT có liên quan đến bệnh, sinh học phân tử nguyên nhân gây bệnh làm sáng tỏ Cũng nhờ phát mang tính cách mạng này, phương pháp điều trị bao gồm thuốc TKIs đời làm thay đổi hoàn toàn kết điều trị GISTs Về mặt chế bệnh sinh, đa số GISTs có chứa đột biến gen KIT chiếm tỷ lệ khoảng 80%, có biểu protein kinase KIT kích hoạt hoạt hố liên tục Khoảng 3-5% trường hợp GISTs khơng có đột biến KIT có đột biến kích hoạt thụ thể tyrosine kinase có liên quan thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu α (platelet- derived growth factor receptor alpha – PDGFRA Người ta dựa vào tyrosine kinase để chẩn đoán điều trị GISTs ại Đ c họ Y H -L ội N S VT