CAC THUOC TAC DUNG TREN HE
THAN KINH TRUNG UGNG
2.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ HỆ THÂN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ HOẠT ĐỘNG CỦA NÓ Đặc điểm chủ yếu của các động vật bậc cao là có hệ thần kinh phát triển Trên cơ sở so sánh giải phẫu người ta thấy rằng một lồi nào đó tiến hố càng cao thì hệ thần kinh càng phát triển Các động vật bậc thấp khơng có hệ thần kinh Việc điều hành hoạt động trong cơ thể các loại động vật bậc thấp chủ yếu xảy ra bảng sự trợ giúp của các hoá chất Trong q trình tiến hố, phát triển, bên cạnh việc điều tiết bảng các q trình hố học, trong cơ thể của động vật xuất hiện các thành phần tế bào, ở các động vât bậc cao hơn hệ thần kinh trung ương được hình thành
Trong các loài động vật, hệ thần kinh đảm bảo cho sự cân bằng môi trường bẻn trong và bên ngoài, nghĩa là hệ thần kinh điều hành để cơ thể thích nghỉ được với điều kiện môi trường di rang trong cơ chế thích nghi, bên cạnh hệ thần kinh thì các yếu tế hoá học vẫn tiếp tục đóng vai trị quyết định
Hệ thần kinh vừa tiếp nhận tác động kích thích từ bên ngồi tới vừa đồng thời sắp xếp điểu tiết các kích thích đó Các tác động kích thích nhận được từ tự nhiên có thể l> đạng cơ, nhiệt, điện hoặc hoá học Các tác động kích thích này thường xuyên tác dụng tới cơ thể nhưng chỉ những tác động kích thích nào vượt quá ngưỡng kích thích cho phép thì hệ thống thần kinh trung ương mới tiếp nhận để xử lý can
thiệp điều tiết Các tác động kích thích từ bên ngoài chuyền đến trước hết được hệ thần kinh ngoai biên
tiên nhận (thông qua các đầu đây thần kinh cảm thụ) rồi đưa về trung ương thần kinh Thần kinh trung uong nam ở trong hộp sọ não (đại não trung não, tiểu não, hành não) và ở tuỷ sống (/inh 2.1)
A Vỏ não B Đai não C Hanh nao D Tiểu não E Tuy sống 1 Hiểu biết 2 Vận động theo ý muốn 3 Trị giác 4 Thăng bằng Š, Tiết nước bọt 6 Nuốt 7 Điều chỉnh tìm và vận động mạch 8 Hè hấp 9 Co déng tu mat
10 Trung tam diéu nhiét
Hình 2.1 Cầu trúc của thấn kinh
trung ương
Trang 2kénh thần kinh tương ứng Như vậy các tác động kích thích có thể đi từ thần kinh ngoại biên về thần kinh trung ương hoặc hướng từ thần kinh trung ương ra thần kinh ngoại biên Công việc thu thập các tác động kích thích, sau đồ sản xuất phát ra các tác động phản xa có thể hoạt động một cách có ý thức và có thể ngồi ý thức Hoạt động có ý thức được thể hiện trong các chức năng tri thức và trong các hoạt đêng theo ý muốn, cịn hoạt động ngồi ý thức có thể có hai loại: vô thức và phản xa Hoạt động có ý thức là hoạt động khi ta nhìn thấy một vật nào đó, nhân thấy có điều gì đó bất ồn xảy ra nên đặt nó sang nơi khác, còn hoạt động vô thức (automatic) là hoạt động khi bị một tác động kích thích bất ngờ nào đó sinh ra như hiện tượng ho hoặc hảt hơi
Nếu như chúng ta Kiểm tra sự hoạt động của hệ thần kinh trung ương từ trên xuống dưới theo vị trí của nó (Hình 2!) thì thấy rằng mỗi một bộ phản của hệ thần kinh đều là một tổ chức đơn giản và cũng thể hiên một chức nâng đơn giản Ở vùng đại não có trung tâm điều hành hoạt động trì thức, cụ thể là các trung tâm điều hành cảm xúc trí nhớ, tập hợp ý nghì và những hoạt động theo ý muốn Ở trong vùng trung não có các trung tâm chức nắng ngoài ý muốn như thăng bằng cảm giác, ở trong vùng hành não thì thấy có các trung tâm hoạt động vô ý thức hoặc các trung tâm phản xạ, các hoạt động ngoái ý muốn Như vậy có thể liệt kê vào hoạt động vô thức của hành não gồm có sự hô hấp sự tuần hoàn hoạt động điều chỉnh của nhịp tim, cịn nhóm các hoạt động phản xạ của hành não gốm hắt hơi, ho, tiết nước bọt, nuốt, nơn v.v
Vị trí hoạt động phản xạ của não tuỷ chủ yếu là điều hành hoạt động phản xạ của bap cơ Ví dụ khi có tác động kích thích lên mặt da, thì dưới đa có các ngọn dây thần kinh cảm thủ (gọi là các thủ thể) tiếp nhận tín hiệu đó, và khi các tác động kích thích này vượt quá ngưỡng cho phép thì lúc bấy giờ tác động kích thích đó được đường dày cảm thủ dẫn truyền về hạch cảm thủ tương ứng Hạch cảm thủ chuyển tín hiệu này sang các hạch thần kinh vận động và ở đó zreryicholine được tiết ra chất này thẩm thấu vào bàp cơ tạo ra phản ứng co cơ và nhờ thế sinh ra sư vân đơng (Hình 2.2)
Trong điều kiện bình thường sự lan truyền các tác dụng kích thích sẽ bị các tổ chức cản trở ngàn
chặn lại, ví dụ nếu tay ta tình cờ bị kim châm phải, với hành vi phản vệ ta giật tay ra khỏi kim, nhưng nếu ngược lại ta biết trước là cẩn thiết phải có sự chảm kim ấy (cần phải có sự đau đớn đó) thì lúc bấy giờ với sự can thiệp của ý thức, ta bình tĩnh giữ cánh tay để cho kim châm vào mà khơng hể có gì đáng sợ Hay nói cách khác với việc tham gia của các tổ chức ức chế đã ngăn cắn được sự lan truyền của tác dung kích thích Sự ức chế này là chức năng của vỏ não
1 2 3 4
/ Tế bào hạch thần kinh cảm thủ
Ki Tế bào hạch thần kinh van động
C>>< Tỏ chức ức chế và quỹ đạo của nó ¬ Quỹ đạo truyền dẫn trung chuyển
— Đường dẫn nổi các hạch cảm thủ
l Ngon day than kinh cam thu
Ất Đường dẫn cảm thủ 3: Đường đẳn vận động
Ngon day than kinh vận động l4
Trang 32.2 CÁC THUỐC ỨC CHẾ HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG
Nhóm thuốc này gồm các hợp chất mà khi đưa vào cơ thể sau khi được hấp thu chúng có tác
dụng ngăn cản sự hoạt động của các tế bào thuộc hé thần kinh trung ương (làm tê liệt) hoặc tối thiểu thì chúng làm giảm sự hoạt đông của các tế bào não Như vậy dẫn các tổ chức cơ thể tới trạng thái mẽ
Mê có nghìa là làm tẻ liệt có tính hồi phục (reverstbility), nên sau khi ngừng thuốc cơ thể có thể trở về trạng thái bình thường Thuộc gày mê (ndhfferent narcoticum) làm tê liệt được các tơ chức sống và có tác dung làm tê liệt theo thứ tự: đại não, trune hành não, tiểu não, tuỷ sống, hành não của tất ca các loa) đóng vật có Xương sống
Thuốc mè làm tẻ liệt đại não dẫn tới sự mất trì giác, còn khi làm tê liệt trung hành não và tiểu não thì làm đình chỉ sự cân băng và điều hoà nhiệt Khi làm tê liệt tuy sống là làm ngưng phản xa còn khi tế liệt hành não thì gây nên viếc ngừng hoạt động của các chức năng sự sống như ngừng hô hấp ngừng hoạt động của tìm, lăng áp lực cdc mao mach
Các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương theo thứ tự có thể phân thành các nhóm như sau: — Các thuộc gây té
¬ Các thuốc gây mê
— Các thuốc an thần gầy ngủ — Các thuốc chữa động kinh — Các thuốc giảm đau — Các thuốc an thân — Các thuốc giăn cơ
— Các thuốc chữa bệnh Parkinson
2.2.1 Các thuốc gây tê
2.2.1.7 Đại cương (1 2, 3] a Định nghĩa
Thuốc tẻ là thuốc có tác dụng phịng bê các dẫn truyền thần kinh ngoại vì làm mất cảm giác tạm thời (đau, nhiệt độ) mot vung của cơ thể tạ: chỗ dùng thuốc, trong khi chức phan vận động khơng bì :ình hưởng
Năm (884 lần dau tién Carl Koller ding dung dich cocaine dé gay (é gác mạc, mở đầu thời kỳ của các thuốc tc Ngày nay vì thuốc này có tính độc và gày nghiện nẻn dần đản bị loại hỏ Với việc tim ra procaine (Novocain), Einhorn (1904) đã mở ra thời kỳ thứ hai của thuốc gây 1ê, thời kỳ dùng tiêm dé gay lê
b Tiéu chudn cua mot thudc gay té tot
Có nhiều thuốc có tác dụng gây 1é tại chỏ, nhưng một thuốc tê tốt cần đạt được các tiêu chuẩn sau: — Ngan can hoàn toàn và dac hréu sự dẫn truyền cảm plác:
— Sau tac dụng của thuốc, chức nhận thần kinh nhải được phuc hồi hoàn toàn: - Thời gian khởi tẻ ngắn, thời gian tác dụng thích hop (thường phải khoang 1 gid), — Khơng đọc khóng kích thích mơ và khơng gây di ứng;
- Tan được trong nước, bẻn vững dưới dang dụng dịch, khử nệt khuẩn xong Không bị mất hoạt tính c Liên quan giữ cát trúc và tác dđúig
Trước đây đẻ gây tế người ta dùng cach lam Janh (ding etyl chlarid) dé lar tế liệt đảu dây thần kinh tại chó
Các thuốc tê sau này đều có cấu trúc gần giống nhau, tương tự hđoe“ne Theo Logren (1948), thuộc tê gồm 3 phản chính: phần thân mỡ phần thân nước và chuôi trung gian Bang san day minh hoa cấu trúc chung cua một số loa hợp chàt có tác đụng gây tê (bưng 2 })
Trang 4Bảng 2.1 Cấu trúc chung các loại hợp chất có tác dụng gây tê
Công thức
Phan than ma | Chu6i trung gian | Phần thân nước
este cocaine O—-O—< N CH, (2-1) ! , este procaine H,N CỒ CĐ—O—CHrCH——W(Et); (2-2) 4 _ Loại nhỏm chức Tên
C,H,O ! aml cinchocaine
(2-3) / \ | N CQ-NH~CHzCH;——N(EU; CH, anilit lidocaine ! (2-4) NH+-CO—CH;—N(Et}, uretan diperodone et (2-5) ' xeton đyclonine C,H,O ® CO——=CH;z—CH;: N (2-6) ete pranocaine O—CH—CH;-+N O (2-7) C,H,O
— Cực thân mỡ thường là nhân thơm hoặc nhân thơm chứa nhóm thế, có ảnh hưởng đến sự khuếch tán và hiệu lực tac dụng gây tê Tính thân mỡ làm tăng ái lực của thuốc với receptor nér có tác dung tang cường độ !è, riặt khác nó làm chăm sự phân hủy, kéo dài thời gian tê
~ Cực thân nước thường là an bậc 3 hoặc bậc 2, muối của chúng quyết định tinh tan trong nước và sự ion hoá của thuốc do dé tao mudi
— Chuỗi trung gian: là chuối có chứa 4+6 liên kết trong đó có chứa nhóm este, amit hoặc ete,
Xeton, uretan và anilid, chuỗi này có ảnh hưởng đến chuyên hoá và thời gian tác dưng của thuốc :
+ Nhóm mang nhém chite este (-COO- nhu procaine) bi thuy phan nhanh ở gan và máu, có thời
gian tác dụng ngắn
+ Nhóm mang nhóm chức amit (NH—-CO~, nhu lidocaine) hoac ete, xeton, amilid khé thuy phan, tac dung kéo dài
Trang 5Bảng 2.1a Các thuốc gáy tê có cấu trúc ester
STT Tên thuốc Cơng thức Cách dùng
Ì Cocaine (2-1} _" Gây tế bề mặt
OD
2 Benzocaine lL \ Gây tê bề mặt
H-N \ ff COO - Cal,
3 Procaine (2-2) i Sis Gay tê đường tiêm
HN 2€ - CH+- CHiN "Cai,
4 Hydroxyprocaine C;H; Gây tê đường tiêm
COO - CHy CH) CHs- CHa Non
OH
5 Cloroprocatne C;H, Gây tê đường tiềm
HC we CH CH NS
6 Propoxycaine Joc Gây tê đường tiêm
=) CÓO -CH- CHIN
7 Proxymetacuime > Ls Gây tẻ bẻ mat C;H-O CØO - CHI;- CHạ—N
N ff ` _ — N¿ạH;
HẠN
8 Pyridocaine Sì KN Gảy tê tủy sống
Sa
NH
9 Butacaine Ll \ Cite | Gay té be mat (LN \ / COO - CH; CH= CH= NC
N 7 4
10 Hevylcaine Gày tê bề mặt và đường
1 Piperocaine / ` Gây tê bề mặt và đường
COO - CH: - CH¡ -CH›~ ) tiêm
12 Tetracaine €C,jHy-IIN— z \ fo È ở t9Q- CH.-CH-~N ⁄ CH, CH, Gây tê bẻ mật và đường tiềm
102
Trang 6Bang 2.1 b Cac thudc gay té co cau truc amid
STT Tên thuốc Công thức Cách dùng
] Cinchocaine Z À Gây tê bề mặt, đường
(2-3) \ tiêm và tủy sống
` GH
N CONE CH CH ND CÔ
> f `C,H;
2 Lindocaine Gây tê bề mặt và đường
- ‹ Ds tiêm
(2-4) Co NHCO -CH; -N `NH, CH;
3 Gravocaine Gay té duonge tém
os
NHCO - CH; - NÓ
C3Hs
C;H,
4 Lutanilicdine C1; Gây tê đường tiêm
NHCO - CH¡ - NÓ Coll;
5 Bupivacaine CH, Cay Gây tê đường tiém
N
6 Etidocaine CH; Gây tế đường tiềm
CạH;
( _\ NHCO - CH - NÓ ˆ
CH, Cs
7 Prilocaine f L H Cây té đường tiêm
/ NHCO - CH:
“OH,
Bang 2.1 c Cac thudc gay té cé cau tric ceton, ether, urethan va amidin
STT Tên thuốc Công thức Cách dùng
I Propiocaine “CN Gây tê bề mặt và
H, CÔ-CH;<CHCN ) đường tiềm
2 Dyclonine(2-6) / Gây tê bề mặt
C,H/Ư CĨ - CHà - CHạ—= ỳ
3 Pramocaine(2-7) — fo Gay té bé mat
CHO J —O - CH + CHy- CIILEN À
4 Fomocaine {\ Gay té bé mat
C2HLOH;C~ ‘ / CHa = CHa CHEN O
Trang 7
5 Quinisocaine ff \ Gay té bé mat
- CH, ào: CHa-CH; NÓ
\ / N
N CUh
C411
6 Diperodone (2-5) —= Gây tê bề mat va
\ / MKoð: | - CHạ -—N đường tiêm
2=
Thuốc tê tác dụng trên tất cả các sợi thần kinh trung ương (cảm giác, vận động) và thần kinh thực vật, lần lượt từ sợi bé đến sợi to tuỳ theo từng nồng độ của thuốc Thứ tự tát cảm giác là: đau, lạnh, nóng, xúc giác nông rồi đến xúc giác sâu, Khi hết thuốc tác dung theo chiều ngược lại
d Tac dung duoc ly — Tác dung ta chỗ:
Tuy theo mục đích lâm sàng mà gây tê theo các đường sau; + Gây tê bề mặt: bôi và thấm thuốc tại chỗ (dung dich 0,4 + 4%)
+ Gay tế thâm nhiễm: tiêm dưới da để thuốc ngắm được vào tận cùng than kinh (dung dich 0.I~l)
+ Gây tê dẫn truyền: Tiêm thuốc vào cạnh đường dẫn truyền của thần kinh (gay té than kinh phong tỏa hạch gây tê ngoài màng cứng gây tê tuy sống)
— Tác dụng toàn thân:
Thuốc tê tác dụng trên toàn thân khi thuốc tê thấm được vào vịng tuần hồn với nồng độ hiệu dụng
2.2.1.2 Các loại thuóc tê thường dùng f1] a, Cocaine (2-1)
Thudc déc bang A — nghiện nèn ngày càng ít dùng Là thuốc tê duy nhất có nguồn gốc thực vật (từ lá cây Erythroxylon coca) c6 mhiéu ữ Nam Mỹ,
Cocatne (2-1) c6 cong thức như sau:
2-1 cocaine
San xuatcocame chu yéu la chiết xuất từ cây Erythroxylon coca hoac bang ban long hop tir egonine Cocame la thuoc gay té đầu tiên được dùng trong lâm sàng va IA thuéc gay té bé mat, nhung do c6 tic dung pay nghién nén hiện nay khơng cịn được sử dụng
b Procatne (2-2) (Navacain)
Piocuimc là thuốc tế thuộc nhám tổng hợp mang nhóm chức este đưa vào sử đụng đầu tiên, là thuốc gây tẻ dụng tiêm
Trang 8Procaine thuộc nhóm thuốc độc bảng B, là thuốc tê tổng hợp đâu tiên Tác dụng gay tê của procaine kém cocaine bốn lần nhưng ít độc hơn coedine ba lần, Thuốc không thấu qua niêm mạc, không làm co mạch, ngược lại do có tác dụng phong toá hạch lại làm giãn mạch nên khuếch tán nhanh gây hạ huyẻt áp Để khắc phục nhược điểm này khi gây tê người ta thường phối hợp với adrenaline (tac
dụng co mach) để làm co mạch, tầng thời gian gây tê Thuộc có tác dụng bề mại yếu Có thể dung gây tẻ
my s6ng
Dùng thuốc bằng gây té dẫn truyền với dung địch I+2%, liều không qua 3 mg/kg can nang Độc tính: dị ứng, co giật rồi ức chẻ thần kinh trung ương
Phương pháp tổng hợp:
Procaine (2-2) tên khoa học Lầ 2-(đietylamino)ety]l 4-aminobenzoat
NHạ-€}~COOCH;CHạN(C;Hạ1;
2-2
Procaine lần đầu tiên được A Einhom và cộng sự [4] tổng hop ra vao nam 1905 va dén nam 1909 thì bất đầu đưa vào sử dung Cho tới nay vẫn được xem là một trong những thuốc pảy tế tốt nhất
Có rát nhiều bảng sáng chế công bố vẻ các phương pháp điều chê hợp chất nay (Š, 6, 7] Hầu như các phương pháp đều xuất phát từ p-nitrotoluen (2-8) và cũng đều đi qua axit ø-nitrobenzoic (2-9) bang cach oxy hoa hop chat xuất phát này với axit nitrIc
OzN <p COOCH,CH,CI H,N -Á È- COOH H,N—Ệ_ È—COOC;H,
2-11 2-13 2-15
2-12
| —>_ H,NCÁ }—COOCH,CH.N(C;H¿); 2-2
procaine
(Novocain, Ethocaine, Syncaine)
Trang 9dưới áp suât ở 120°C thu được este mới là dietylaminoetyl 4-nitrobenzoat (2-72) Cuot clung khu hoa nhóm nitro của hợp chất này thành nhóm aming bằng bột sắt trong axit clohidric để được 2- (đietyÌamino)etyl 4-aminobenzoat (2-2) (praeaime) Một cải tiến mới của phương pháp này là cho hợp chất (7-70) tác dụng luôn với dietyamino-etanol để được luôn este (2- }2)
Theo phương pháp B thì trước hết hợp chất 2-9 được khử hoá thành hợp chất 2-7 và tiếp đó hợp chat tao thành cho este hoá trực tiếp với dietyÌ-amino etanol trong xúc tác H;SO, đăc để dị luôn tới procaine (2-2)
Phương pháp C được sử dụng phế biến nhất [8] Theo phương pháp này thì trước hết axit 2-9 được este hoá Với etanol trong axit sunfuric đặc để được este 2-14, tiếp đó nhóm nitro của hợp chất được khử
hoá với bột sắt trong axit axetic để được amino 2-7 5, hợp chất này được chuyển đổi zste voi diety! aming etanol trong xúc tác natri kim loai thu được procaine (2-2)
c Lidocaine (2-16) (Xylocaine, Xylotox)
Là thuóc tê thuộc nhóm anilit hiên đang được sử dụng khá rộng rãi Là thuốc gay tê bẻ mặt va gây tê dân truyền tốt Tác dung manh hon procaine ba lần, nhưng độc hơn hai lần Thuốc tác dụng nhanh và kéo dài do bị chuyển hố chậm Vì thuốc không gây co mạch nên nếu dùng cùng với adrenaline thời gian tác dụng sẽ làu mà độc tính lại giảm
¬ Độc tính:
+ Trên thần kinh trung ương: lo âu, vát vã, buồn nôn, nhức đầu, co giật, run và trầm cảm, ức chế
thần kinh trung ương
+ Trên hô hấp: thở nhanh rồi khó thở
+ Trên tìm mạch: tâng huyết áp, tiếp theo là các dấu hiệu ức chế: tim đập nhanh, hạ huyết áp
~ Tổng hợp:
Lidocatne đầu tiên được Loferen tông hợp ra năm 1946 va đăng ký băng phát minh [9] vào năm 1948, có tên khoa học là 2-{dietylamino)-N-(2,6-dimetylphenyl)-axetamit (2-76),
CH,
*NH- COCH,N( GH),
CH, 2-16 hdocaine
(Xyocaine, Xylotox, Xylacitin)
Lidocaine được tổng hợp đi từ 2,6-xilidin (2-}7) qua hai bước phan ứng, trước hết cho tác dụng với 2-cloro-axetcÌorua trong sự có mặt của natr: axetat trong axit axetic băng đế được cloaxetyl 2.6- dimetylanilit (2-/8), kế đó là cho hợp chất này phản ứng với dietyl amin trong dụng môi benzen để được lidocaine (2-16)
CH CH,
HN(CH4)>
Si + CICOCH:CIL = ——» NHCOCH;CL: ————~_ Jujocgine
CHy CH3 2-16
2-17 2-18
Cũng thuộc nhóm dân xuất của anilit, trên thị trường thuốc tê cịn có một số hợp chải khác như „1úeptYacaIne, buph'út dìne, edocdie, priÌocaine v.v Các thuốc này có thời gian khởi tế chật, tác dụng tê láu, cường độ mạnh nỗng độ cao, có tác dụng phong toa thần kính van dong
Trang 10
2.2.2 Các thuốc mê
2.2.2.1 Đại cương Ï1}
Thuốc mê là thuốc làm cho người và động vật màt hết lĩnh cảm và mọi cảm giác (đau, đụng chạm nóng, lạnh), Với liều điều trị thuốc không ảnh hưởng tới trung tâm hơ hấp, tuần hồn và có tác dụng phục hồi hoàn toàn sau khi dùng thuốc
Nhiều chảt có tác dụng gây mê, nhưng thuốc mê tốt phải có:
~ Một mình nó có tác dụng gây tẻ đủ mạnh dùng cho phẫu thuật, không những phải gây ngủ và giảm đau mà còn làm mất cả phân xa và gây giãn cơ mạnh,
~ Khuếch tán nhanh để làm khởi mè ngán, tính nhanh
~ Ở nhiệt độ thường tồn tại dưới dang khí (với thuốc mê dùng đường hô hấp)
- Ít độc, khơng kích thích niêm mạc hô hấp, không gây nôn
— Khong hoa tan cao su va chat deo, khong bị kiềm phân huỷ, dùng được trong gây mê vịng kín (với thuốc mê dùng đường hô hấp)
— Khóng cháy nổ
Thuốc mè có thể dùng theo đường hô hấp hoặc theo đường tiêm tính mạch Các thuốc mẻ dùng theo đường hô hấp thường hay được sử dụng hơn vì phổi có diện tích lớn nên hấp thu và thải trừ nhanh dé sir dung, dé kiém tra Thuốc mê dùng theo đường tiêm tĩnh mạch khó kiểm tra hơn, tác dụng giảm đau và giãn cơ cũng kém hơn Thuốc mè đường trực tràng vì có nhiều nhược điểm nên ngày nay khơng cịn được sử dụng nữa
2.2.2.2 Thuốc mê dùng theo đường hô hâp
Các thuốc mê dùng theo đường hô hấp thường được gây mé bằng cách cho người bệnh ngửi vào thơng qua phỏi, sau đó thuốc đi vào máu và cũng đi ra ngoài theo cách đó Lượng thuốc mé đưa vào cơ thể phụ thuộc vào áp suát riêng phần của khí gây mê trong khơng khí, vào hằng số hấp thu của khí đó cũng như nhiệt độ Gây mé có thể tiến hành theo 4 cách: theo lối mỡ hoặc nhỏ giọt, theo lối nửa mở theo lối nửa kín, theo lối kín Ngày nay nhờ sự trợ piúp của máy thở mà lượng khí dùng gây mẻ được điều chỉnh một cách chính xác theo ý muốn
Các thuôc gây mê theo đường hô háp:
Trước đây người ta dùng các chất khí hidrocacbon có số cacbon thấp (từ C, đến C¿;) để gây mê Ngày nay các khí sau đây đang được sử dụng phô biến trong việc gây mê (bảng 2.2)
Bảng 2.2 Một số hợp chất khí đang được sử dụng để gây mé
_ 4 a £N: CN=N=0> CH=CH, I,C——CH Etylen
Diaitrogen oxit Cyclopropan
C,H,OG,H, CHCI, CCI,=CHẴI
Dietyl ete Cloroform Tricloetylen
CF,-CHCIBr CH,=CH-O-CH=CH, CF,-CH,-O-CH=CH,
Halothane Diviny! ete Fluroxen
{Fluothane) (Vinydon) (Fiuaromar}
CHCI,-CF.-O-CH, CHCIF-CF,0-CHF, CHF,-CHCI|-O-CHF ,
Methoxyfluraen Enflurane isoflurane
(Metofane) (Ethrane) iL (Forane)
Trang 112.2.2.3 Thudc mé ding theo dudng tinh mach
Mot co hội mới đến với các nhà phảu thuật khi một nhà nghiên ctu cba hang Bayer ja H Wesse tìm ra uexabarbiral và đưa vào trong lâm sàng vào năm L932 Đảy là thành công đầu tiên khi dùng một thuốc ngủ để gãy mê bằng tiêm tính mach
Ưu điểm cơ bản của các thuốc mê loại này là khơng có giai đoạn hưng phấn ban đầu, làm mê nhanh, kỹ thuậi và phương tiện gây mê đơn giản, điểu này có ý nghĩa đặc biệt với phẫu thuật trong chiến tranh Nhưng nhược điểm của các loại thuốc mê này là tác dụng giam đau và mềm cơ kém, thời pian gay
mê ngắn (trong vòng 30 phút) và khó theo đõi, điểu hồ lượng thuốc mè cần thiết
Các thuốc mé dùng theo đường tiém tình mạch:
Các thuốc mê dùng theo đường tiêm tĩnh mạch có thể ch:a thành 4 nhớm, Nhóm thứ nhất là các đắt xuất của axit barbituric nhórt thứ 2 là các dẫn xuất của benzodiazepin, nhóm thứ 3 là các steroit, nhom thứ 4 là các chất khác
2.2.2.3.1 Các thuốc mê nhóm barbiturat
Các hợp chất thuộc nhóm này cá đặc điểm chung là tác dụng gây mê rất nhanh sau khi tiêm tĩnh mạch, IÔ+20 giây đã mất ý thức, sau 40 giấy là mê và giảm dần tác dụng rồi tĩnh lại sau 20+30 phít Thuốc loại này có tắc đụng miảm đau kém Nếu tiêm liều không đủ, khi mổ đo đau để gây phản xa giao cảm Tìm đập nhanh, giãn đồng tử, thở nhanh, huyết áp tăng, v.v Tác dụng giãn cơ yếu, kể cá cơ trơn Thuốc ức chế trang tam hơ hấp, tuần hồn (tuy nhiên đo lam tầng sức cán ngoại vị nên huyết áp ít bì ha); ưc chế trung tâm điều nhiệt Nếu tiêm liều quá nhanh có thể gây tử vong do ngừng thở đột ngội Có thể ding phéi hap vai thude huy phé giao cam (atropine), thudc giảm đau, thuốc giãn cơ thuộc mê dùng đường hô hấp
Các thuốc mê hay dùng trong nhom barbinirat nay g6m hexobarbital (2-19), thialburhital (2-20), thiopental (2-22)
Hecobarbital (2-19) được tổng hợp trong ba bước bằng cách: trước hết cho cyclohexanon ngưng tụ với etyl xiano-axeuat để được hợp chất trung gian 2-22 hoặc đồng phân 2-23, sau đó chất này xư lý với natri metvlat, tiếp theo với metyl bromua để thu duoc etyl 2-metyl-2-cyclohexenyl-xianoaxetal (2-24) sau cìng cho hợp chất 2-22 ngưng tụ với N-metylure để được heaAobarbual [ L0]
CN CN i CN
Oro og COOC›H = One® ae ORE COOC,H, €XXX-H,
2-22 2-23 0 | C-NH LCHaONa _ _-CN CHỊNHCONH; / 2 CHIRr Tcooc He - CH, us CH, Ầ N ° 3-24 0 “CH; hevobut bital
Còn để tổng hợp thialburbital (2-20), inactin (2-21) hay thiopental (2-22) thi ngudi ta cho din xuất thế tương ứng của dietyl malonat tac dung véi thioure [11 12]
Trang 122-20, R, = CH.-CH=CH,, R, = C thialbarbita! 2-21, R, = C,H,, R, = CH(CH,)CH,CH, inactin 2-22, R, = C,H,, R; =——CH-CH, CH, thiopental 2.2.2.3.2 Các thuốc mê nhóm benzadiazepin
Các thuốc nhóm I.4-bcnzodiazepin có tác dụng chủ yếu là an thản Tác dụng ức chế thần kinh của các benzodiazepin phu thuộc vào liều dùng từ thấp đến cao theo thứ tự sau: an thần, chống co giặt giản cơ và mê Thuốc chỉ ức chế the tuần hoàn và hô hấp cho nên có thể dùng cho người suy tim, khơng có tác dụng giảm đau cho nẻn khi gây mê cần dùng phòi hợp với các thuốc khác (loại thuốc phiện), có tác đụng giãn cơ trung ương Khi ngộ độc dùng thuốc đới kháng đặc hiệu là /uzazeni! tiêm tinh mach
1+10 mg, tac dung sau 5+15 phut
Các thuốc mê hay dùng trong nhóm này gém: flunurazepam (2-23), midazolam (2-24)
1 CH lo k2 "é N Ó; N Cl N F F 2-23 2-24 flunitrazepam midazolam
(Sedex, Rohyplon) (Dormicum, Hypnovel)
Phương pháp tổng hợp cũng tương tự như tổng hop diazepam Trudc hét cho p-nitroanilin tác dụng với 2-flobenzoyl c\grua trên cơ sở phản ứng Fnedel — Crafts có xúc tíc AICI;, đề thu được hợp chải axy) hoá 2-25
Trang 13Hl CH, N O 1 NaOCH, — [ ——> Ỷ O„N 2.(CH,);SO, O; N F 2-23 flunitrazepam
Tiếp đó hợp chất 2-25 được deaxy| hoa trong ethanol với sự có mặt của H;SO¿ thu được dẫn xuất amino 2-26 Ngumg tu dong vong hop chat da vong 2-26 vai etyl glycinat thu được hợp chất đa vòng 7 cạnh 2-27, sau đó metyl hố hợp chất này với đìmetyl sunfat trong sự có mặt của natri metylat để được flunitrazepam (2-23),
Con nudazolam (2-24) duoc Ling hgp nhu sau:
Với việc nitrozo hoá các amin bậc hai 2-28 dan tới hợp chat N-nitrozo 2-29, cdc hop chat nitrozoamidin khi có mật của cacbonion nó tạo thành liên kết cacbon-cacbon nên khi xứ lý hợp chất 2-29 với nitrometan va kali ferr-butoxit két qua nhận được hợp chất 2-30 Khử hoá hợp chat 2-30 nay với xúc tac Raney-Nicken ca liên kết đói lẫn nhóm nifro bị hidro hoá biến thành amin 2-?/ Cho amin 2-2/ nay phan ứng hoặc với orthoaxetat hoặc với anhidrit aXxetic và axit polyphotphoric két qua bang phan ung
đóng vịng để nhận được hợp chât 2-2, chất này được chuyển thành /midazofam (2-24) bằng cách dehidro hoa voi mangan dioxit [13]
¢ xã s tg = 2-28 = = Ak 2-29 xe = NO 2-24 midazolam
Trong do hợp chất khởi đầu 2-28 được điều chế theo sơ đồ phản ứng sau;
NH; NH-COCH.C
NON NOH on CCH,CÓC NOH
N: NaOH Ð
Trang 14HCH, N.CH,C! N HCI ừ H,NCH, ` — a ¿£Ñ»%a ——— > a Nig > 22 F F 2-46 2-37 2.2.2.3.3 Các thuốc mê nhóm steroíf
Các hợp chất chứa khung steroit được sừ dụng vào nhiều linh vực khác nhau trong điều trị bênh như là những hocmon sinh đục nam, nữ, là các hoạt chât của tuyến thượng thận, là các thuốc trợ tìm glucozm là vitamimm D, là axit mật là các chất gây độc (buforoAit, batrachofoxin, v.v.) Danh mục này còn được kéo dai bởi các thuốc khác nữa là thuốc ngủ steroit, thuốc giãn cơ, kháng hocmon, hoặc các chất có tác dụng làm tang hiệu lực của hocmon
Xuất phát điểm của việc phát minh ra thuốc gây ngú loại steroit là vào năm I9-‡1, hoàn toàn tình cờ, tại một Viện nghiên cứu dược }ý ở Montreal Trong khi đang nghiên cứu về tác dụng của các hocmon steroit thì J Selye được một trợ lý cho hay là toàn bộ số chuột đẻu đã bị “chết” đo điều tri bang progesteron Ông ta võ cùng ngạc nhién bởi hiện tượng này, vì hocmon nam thường là độc tính thấp vì thế ơng ta cho xét nghiệm các chú chuột “tử thí” và thấy rằng các con chuột này đang ngủ li bi chy không phái chết như người trợ lý kia cho hay, Dù rằng phát hiện này không được công tô nhưng nhờ nó
mà các nhà nghiên cứu thuộc hãng được phẩm Pfizer đã bát đầu nghiên cứu sửa đội cấu trúc của
progesteron nhằm vào mục đích tìm kiếm thuốc ngủ mới và cuối cùng vào năm 1955 họ đã đăng ky phát minh thuốc ngủ steroit tiêm tĩnh mạch đầu tiên, đó là na( hydroxydione (2-38) Điều hấp dẫn của loại thuốc này là chỉ 15 phút sau khi tiêm thuốc, trạng thái mê đã hình thành Kể từ đó một số hợp chất thuộc khung steroH như aadolone-acetat (3-39), afavalane (2-40), nunavoÌone (2-4!) cũng được phát hiện và đưa vào sử dụng làm thuốc mê,
CH;OOCCH;CH;COONa CH;OCOCH,
C=D C=O
0 2-38 HO 2-39
natri hydroxydione (1955) [14 ] afadolone acetat (1969) [15 ] (Presuven, Viadril) (Alfathesin, Aithesin)
Hs
C=O (CH;»N_ HịC
afaxalone (1968) [15 ]
(Aurantex, Saffan) minaxolone (1978) (16 }
Trang 152.2.2.3.4 Các thuốc mê khác
Trong nhóm này bao gồm các thuốc gây mê khác mà bộ khung phân tử của chúng có cấu trúc khác nhau Trong số này 20m cb dolitrone (2-42), propanidid (2-43), etomidate (2-44), kerumine (2-45), Phencvehidine (2-46): fentany! CH»COOCH> SCH OCH, sO 6 —eno,—(C) IIN C2H› OCH;
O “COCHs OCH CON(C3H.)5
2-300
24 ontanvl 2-43
(Dattrone} Jentan)
(Fentanest, Leptanol, Pentanyl) propandd 17]
(Sombrevn, Epana)
⁄ ] -
N`N-CH N
COOC;H we
2-44 2-45 2-46
etomidate [18] ketamine [19] phencycidine (20)
(Amidate, Hipnomidate) (Ketalar, Calypsol) (Sernyl, Sernylan)
Etomidate (2-44):
Eromidare được điều chế đi từ 1-aminophenyletan trước hết cho tác dụng với cloroaxctonitrin trong sự có mặt của trietylamin để cho amin bậc hai (2-47), sau dé déng phan d-enatriomer duoc lam nóng với axit formic để được formamit (2-48), tiếp theo nhóm metylen hoạt hoá được fomnyl hoá với ety] formlat trong sự có mặt của ratri metylat để cho hợp chất diformyl 2-49, tiếp theo cho phan ứng tạo
vòng imidazol với natri thiocyanat để được hợp chất 2-57 (có kha nang chun hố thông qua hợp chất
trung gian 2-50) Tiếp theo là đesunfrrí - oxy hố hợp chat nay bang hén hop axit sunfuric va axit nitric, kết quả thu được hợp chất amit 2-52 Cuối cùng chuyển nó thanh etomidate (2-44) voi HCI trong etanol khan (18]
CH, CH,
Ore: + CICH,CN NIGH oa (Oy HC NHCHICN —>
Trang 16COOC,H,
a 2-44
elomidate
Ketamine (2-45):
Ketamine được điều ché di tit cyclopentyl magie bromua và 2-cloro-benzo- nitrin, Kết quả của phan ứng cộng sau khi thuỷ phân cho xeton 2-53 Tiếp đó bang viéc bromo hoa thu duoc hop chal 2-54, cho hợp chất này phản ứng ngưng tụ với dung dich nước metyl amin nhận được imino-ancol 2-55, nhiệt phan muối imin hidroclorua 2-56 làm cho vòng cyclopentan mở vòng và chuyên vị, sau đó deprotoxeton hoa thu duoc ketamine 2-45 [19]
Ct 1 No H.O ME —= C1 c8 Ola DQ ¢ CH, cl 0 Clo N* Ø-<1 “+ Ope Se 6-0 —_» 2-53 2.54 258 + €1
C) Nes 3œ ŒCI ine?
— One > ne mm - NHCH;
HO 2-45
2-6 2-57 ketamine
Phencyclidine (2-46):
Pheneyclidine được tông hợp đi từ cyc]ohexanon, trước hết cho cyelohexanon tac dung dong thoi voi pyridin hidroclorua va kali cyanua dé được amino-nttrin 2-58, tiếp 46 cho hop chat nay phản ứng với phenyl magie bromua dé tao thanh phencyclidine (2-46), Su tao ra hop chat 2-46 di tir 2-5& được giai thích như sau;
Trước hết hợp chất 2-58 ion hoá tạo thành mịn bậc bốn 2-59 Và sau đó tác nhân Gnignard phenyl magie bromua cộng hợp vào hợp chất ¡mia bậc bốn này đề tạo ra phenevclidine (2-46) [20
Trang 172.2.3 Các thuốc an thần gây ngủ
2.2.3.1 Đại cương [1]
Các thuốc an thần gây ngủ tác dụng gần như thuốc gây mê thóng thường nhưng chúng được đưa vào cơ thể không phải bằng đường hỏ hấp mà bằng đường uống hoặc đường tiêm
Thuốc an thần gây ngủ ức chế thần kinh trung ương tạo giấc ngu gần với giấc nẹu sinh lý Với liểu thấp thuốc có tác dung an than, liều vừa phái có tác dụng gay ngủ, liều cao có thẻ gây mê, liều cao hơn nữa sẽ gây ngó đọc và chết
=—== Ngủ =—>— Mê —> Chết
Các thuốc an thản gây ngủ không có tác dụng giảm đau như các chế phẩm của thuốc phiên Dùng thuốc an thần gây ngủ để chống mất ngủ, làm giảm trạng thái cảng thăng thán kinh hoặc dùng cùng thuốc giảm đau và thuốc mề: có khi còn dùng thuốc ngủ đẻ chống ngộ độc các thuốc kích thích thân kinh trung ương
An than
Vậy thuốc an thần gây ngủ là thuốc có tác dụng ức chế thần kinh trung ương [am mit các trạng thái lo âu, căng thàng, tạo ra giấc ngủ khi người bệnh mất ngủ do thần kinh căng thẳng, đo bệnh tật hoặc tuổi già Một thuốc ngủ tốt phải t4o ra được giấc ngụ bình thường (giấc ngủ sinh lý), khơng gây ra trạng thá¡ kích thích, bồn chón trước khi ngủ, đau đầu, mệt mỏi khi tỉnh piắc
Loại thuốc an thần gây ngủ được dùng đâu tiên là rượu, paraandehit, các urctan, các dan xuat cacbamit tiếp đó là các dẫn xuất barbituric, các pipendindion Ngay nay ưa dùng các dẫn xưất của diazepam, ngoài ra còn dùng các loại thuốc an thán gây ngủ Cơ chế chung của thuốc ngủ là ức chế các chức phận của hệ lưới mà vai trò Ja dẫn dat và chọn lọc những thông tin từ ngoại biến vào vỏ não
Thuöc an than gây ngủ còn làm tăng tích luỹ axit y-aminobutryric (GABA, chat uc ché tién synap ở não) và ølycocol (glyxin cũng là chất ức chẽ)
2.2.3.2 Các nhóm thuốc an thần gây ngủ
Các thuôc an thần gây ngủ được xếp vào các nhom sau đây: — Các thuốc nhóm ancol
— Các thuốc nhóm andehI
- Các thuốc nhóm dan xuất uretan ure (đẫn xuất axyl hoá của cacbamh) — Các thc nhóm dẫn xuất amil
- Các thuốc nhóm đẫn xuất axit barbituric — Các thuốc thuộc ahom dioxopiperidine — Các thuốc thuộc nhóm diaZepam — Các thuốc thuộc các nhóm khác
2.2.3.2.1 Các thuốc an thần gây ngủ nhóm ancol
Hop chat đầu rên phát hiện thấy tác dụng an thần gây ngủ của nhóm này là ancol etylic Từ thời cổ xưa con người đã dùng rượu để uống khơng chỉ kích thích tiêu hoá, tăng cương hưng phần mà nrau còn được coi như là một chất làm thuôc, được đưa vào dược điển của hâu hết các quốc gia Ancol etylic ngoài việc được sử dụng lầm thuốc sát trùng, kích thích tiêu hoá và là dung môi pha chế một số chế phẩm thuốc, nó cịn có tác dụng đến thần kinh trung ương nên cũng được xem như là chất có tác dụng gay ngủ Với những người uống rượu etyÌtc xuất hiện các tiện tượng sau:
- Ở nỏng độ rượu trung mau 0,08%, não bị ức chế khơng kiểm sốt được các trung tâm, tâm lý
thay đổi, sâng khoái nói nhiều, khịa chân múa tay, phản xạ tuý sống chậm
Ở nồng đớ 0,2%, đì đứng lào đảo, khơng tự chủ được, hành động dễ sai lầm, giảm đau say
Trang 18- Ố nồng độ 0,3%, sav hoàn toàn, phản xạ rốt loan, loang choang, tam than nham lân -Ở nồng độ 0.4%, mất hồn tồn trì giác, nguy hiểm đến đời sống
— Õ nồng độ 0,5% liệt trung tam h6 hap, chết đo rượu tác dụng trên hành não, tim ngime dap Rượu làm tang tinh cham thấu của màng, giúp một số thuốc dễ vượt qua hàng rào thần kinh trung wong (diazepam, pentobarbital, levodopa, methaqualon, VN.)
Theo nghiên cím thì các ancol mach thắng có số cacbon dudi 12 déu co tac dung gây ngủ, tác dụng tăng đối với các chất mạch nhánh, vậy các ancol bậc 3 tác dụng mạnh hơn các ancol bậc 2, bậc 1 Bên cạnh ctanol cac ancol sau đây được sử dung như là những thuốc ngủ;
Các ancol bậc 3 gồm có meparfynol (2-60) etttchlorvynol (2-67), chlorbutanol (2-62):
OH On cl OH
HC=C—C~ CH, ~CHy HC =C—C—CH=CH-Cl Cl-C—C—CH,
T l
CH, CH,—CH, Cl CH,
2-60 2-61 2-62
meparmol ethchiorvyno! chiorbultanol
(Dalgon, Dormison) (Arvynol, Placidy!) (Chloretone, Sedaform) Cac glycol g6m cé phenaglycodol (2-63), centalum (2-64), polyetylenglyco} (PEG, 2-65):
OH OH OH OH | | | | HO—-CH,(CH-0 —CH,) ,, CH, -OH ch 3}~C—C-CH, I ° >-c—c-c=cH 1 | “we 2-65 r3 CH, CH, H CH, polyelylbnglycol 2-63 2-64 phenaglycadol centalum
C4c polyancol g6m co glyceral (2-66), D-sobit (2-67), D-fructose (2-68), D-mannit (2-69):
CH„OH CH OH CH:OH
CH;OH CH-OH c=O HOCH
— chydrogenAase
CH.OH CH-OH “ESZ2252 HCOH HCOII
268 CH —OH HCOH HC OH
Gyeem CH:OH CH;OH CH.OH
2-67 2-68 2-69
D-sobft D-fructose D-mannit
(Sorbol, Nivitin, Sionite) (Mannidex, Diosmol) 2.2.3.2.2 Các thuốc an than gay ngu nhém andehit
Thuốc an thần gây ngu andehit đầu tiên là hidrat triclo-axetandehit (2-70), còn gợi là cloral hidrat Cloral hidrat được J.V, Lieb(g tổng hợp ra vào năm 1832 nhưng mãi đến năm 1869 mdi được O
Liebreich đưa vào trong điều trị Trong cơ thể, cloral hidrat nhanh chóng chuyển hố thành chất có hoạt
tính là tricloetanol
ancy) dehidrogenase
Hv —
C),C— CHO ——» Cl,C—CH(OH), ——— > Ch,C-CH,OH —> Cl,C— COOH
2-10 2-71
Trang 19Mud natri cua este tricloetanol photphat citing la mot thudc ngu (biét dugce a Tricloryl) Thoi gian ban phan huy cua tricloetano} trong huyét tuong là 4+12 h, dao thai ra ngoai qua than phan I6n bang két hop voi axit glucuronic, chi mét phần nhỏ bị oxy hoá thanh aXit tricloaxetic
Một số hợp chất khác thuộc dẫn xuất của tricloaxetandehn cũng đã được sử dụng làm thuốc ngủ, các chất này trong cơ thể cũng rao ra cloral hidrat, sau đây là các hợp chất đó:
O CH,
Œ;C-HŒ 5) Ci,C-CH-O0-CH | Cl;C-CH~NH—CHO (CH;OH), 2 OH | C(CH,); ; OH
penthricioral OH
(Clorased) chorhexadol clorattormamit
{Lora, Medodorm)
Một andeh:t khác cũng đã được sử dụng như là một thuốc an thần gây ngủ, đó là paraaidehit (2- 72), được F.A Kekute điều chế ra từ năm 1872 đi từ andehit axetic với xúc tác là axit clohidric và axit sunfuric CH,\-OW-CH, > a CH, 2-72 paraalehi
2.2.3.2.3 Các thuốc an thần gây ngủ nhóm uretan, urei†
Các thuốc nhóm này có tác đụng gây ngủ nhẹ, khi được bromo hoá làm tàng tác dụng nhưng không phái do bromi giải phóng ra mà do toàn phân tử Trơng trường hợp căng thẳng, lo âu, mất ngủ có thể dùng các thuốc ngủ loai này, nhưng giấc ngủ không sâu Liêu thấp có thể đùng làm thuốc an thần Chất được dùng làm thuốc ngủ đầu tiên là etyÏ uretan (2-73) do O Schemiedebcrg phát hiện vào nãm 1884 Thuốc tác dụng nhẹ nhàng, nhưng hơi độc, do có tác dụng fic ché kim t€ bao (cytostatic) qên trước đây cũng đã được sử dụng như là thuốc điều trị bệnh máu trắng bởi vì nó có tác đụng ngân cản q trình
trao đơi chất pyrimidin
Sau đây là một số dẫn xuất uretan còn hn› hành trên thị trường như là những thuốc an thân gây ngu: ety! wretan (2-73), tricloetyl uretan (2-74), Í-etynyl-cyclo-hevanol cacbamat (2-75)
Ha
HạNCOOC;H, H;NCOOCH;CCI, XY
2-73 2-74 HC=C
ely urefan tridoety! uretan +
(Pracarbamin) (Voluntan) 1-etynyi cyclohexanol cacbamat
: ethinamat
(Valamm, Valmid) Etyl nretan (2-73): HNCOOC-H,
Đẻ điều chế ctyl uretan (2-73), người ta làm nóng cacbamit nitrat trong dung dịch etanol băng cach cho thém nami nitric:
NH,CONH,.HNO, + C,H,OH + NaNO ——> NH.COOC,H, + NaNO, +H,O +N,
hoặc bàng cách cho dietylcacbonat hay cloroetylcacbonat tac dung voi amomiac, theo cách này nhan duce etyl uretan véi hiéu suat kha cao
Ety] uretan được sử dụng làm thuốc an thần cho trẻ em cũng như làm thuôc ngủ cho thú y Ngoài ra trong những trường hợp nhất định còn được dùng làm thuốc điều trị bệnh máu trắng
Trang 20Tricloetyl uretan (2-74): CL,C-CH,OCONH, (Voluntal)
Tricloety] uretan duoc diéu ché bang cach cho tricloetano! tac dung vdi photgen trong dung môi benzen với sự có mặt của đìimetyl anilin, cloroformiat, sản pham trung gian tao thanh 1a este cricloetyl cloroformiat Axif clohidric tạo thành được hấp thu dưới dạng muối vốõi dimetylamilin và được loại đi bằng cách rửa với nước Sau đó sục khí amoniäc vào dung dịch benzen chứa tric)oœtyl elorofermiat để chuyển nó thành tricloetyl uretan, Sau khi lọc loại amoni clorua, dịch benzen được càt loạt dụng mồi sẽ thu được sản phẩm thé, két tinh lai trong ete dau hoa
(CH.)„NC,H, Js J -y
CCICH,OCOC] + NH; ——*> C],CCH;OCONH;
2-74
tricloetyl uretan
Tricloety[ uretan được sử dụng chủ yếu làm thuốc ngủ, đặc tính ưu việt của nó là nhanh chóng bị
thai trừ ra khỏi cơ thể,
Ethinamat (2-75) (Valamin, Valmid):
Điều chế ethinamat trên cơ sở dãy phản ứng sau đị từ cycloltexanon,
C I COCI,
CH=CH =CH 2 NH, 2.78
——-
Co NaNH; CX on - éethinamat
Trong các dẫn xuất của ureit thì các hợp chất sau đây đã được sử dụng như là các thuốc ngủ: bromisoval (2-76), carbromal (2-77), acetylcarbromal (2-78), apronalide (2-79)
(CH) ,CHCHBrCONHCONH; (CsH:)›CBrCONHCONH;
2-76 2-77
bromisoval carbromal
(Bromural, Albroman) (Bromadal, Adalin)
CC 2ÊF Š THCONHCONH
(C›H;)2CBrCONHCONHCOCH: CH;=CH— CHY/ 2
2-78 2-79
acetylcarbromal apronalide
(Abasin, Sedamyl) (Sedorms, Isodormid)
Cac dan xuất nhóm nãy được ưa chng hơn vì có ít tác đung phụ Các chất này chủ yếu dùng trong các trườnp hợp rất ngủ do suy nhược thần kinh
Bromisoval (2-76) {Bromural, Alaroman): (CH,);CHCHBrCONH-CONH,,
Để đều chế hromisoval trade hét ngudi ta cho axit fyovalerianic t4c dung véi thionyl clorua dé được /sovaleryl clorua, sau đó bromo hoa isavaleryl clorua nay dé được hỗn hợp halogenua axit cua @ brormno¿søvalcrianic, cuối cùng cho hồn hợp này tác đụng với ure để đi tới bromisoval (2-76)
SOCI Bị
(CH:);CHCH;COOH one” (CH;;CHCH;COCL ————>
CO(NH,),
— — (CH,),CHCHBrCOHIg (CH:);CHCHErCONHCONH: ° 2-76