Hóa dược 1 của bộ môn hóa dược – hóa lý – hóa hữu cơ

LỜI NÓI ĐẦU Trong vài thập kỷ gần đây, với phát triển nhanh chóng ngành khoa học kỹ thuật nói chung, ngành Hóa Dược phạm vi tồn giới có bước tiến mạnh mẽ, cung cấp cho ngành Y-Dược nhiều thuốc để phục vụ cơng tác phịng chữa bệnh cho người dân Tập giảng Hóa dược mơn Hóa dược – Hóa lý – Hóa hữu biên soạn với nội dung bám sát theo yêu cầu kiến thức bản, xác khoa học chun mơn Hóa Dược cơng thức phân tử thuốc, liên quan cấu trúc hóa học tác dụng sinh học, tổng hợp kiểm nghiệm nguyên liệu làm thuốc, hướng dẫn sử dụng thuốc, … Tập giảng gồm có 14 chương, cuối chương có kèm theo phần lượng giá để sinh viên tự kiểm tra kiến thức học Tài liệu dùng làm tài liệu giảng dạy cho đối tượng sinh viên hệ đại học thuộc chuyên ngành Dược Đại học Duy Tân MỤC LỤC Chương THUỐC GÂY MÊ VÀ THUỐC GÂY TÊ Chương THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ 17 Chương THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN 34 Chương THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH 57 Chương THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON 71 Chương THUỐC GIẢM ĐAU 81 Chương THUỐC GÂY NÔN VÀ THUỐC CHỐNG NÔN 110 Chương THUỐC CHỮA HO VÀ THUỐC LONG ĐỜM 118 Chương THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG 128 Chương 10 THUỐC TÁC DỤNG HỆ THẦN KINH THỰC VẬT 136 Chương 11 THUỐC TIM MẠCH 185 Chương 12 THUỐC LỢI TIỂU 217 Chương 13 VITAMIN VÀ CHẤT BỔ DƯỠNG 245 Chương 14 THUỐC CHỐNG DỊ ỨNG 284 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chương THUỐC GÂY MÊ VÀ THUỐC GÂY TÊ Mục tiêu : Trình bày mục đích dùng thuốc gây mê gây tê, đường đưa thuốc gây mê gây tê vào thể Các tiêu chí đánh giá hiệu lực thuốc gây mê Trình bày cấu trúc, tác dụng, tác dụng khơng mong muốn chung nhóm thuốc gây mê gây tê Phương pháp điều chế số thuốc điển hình Trình bày cơng thức, tính chất, định tính, định lượng (nếu có), cơng dụng bảo quản số thuốc : Halothan, nitrogen monoxid, thiopental natri, ketamin hydroclorid, lidocain hydroclorid, procain hydroclorid, ethyl clorid A THUỐC MÊ VÀ THUỐC TIỀN MÊ I GÂY MÊ PHẪU THUẬT * Mục đích: Gây mê nhằm mục đích làm ý thức, cảm nhận bệnh nhân, đồng thời làm giãn vận động thích hợp cho phẫu thuật nhiên bệnh nhân có khả phục hồi sau phẫu thuật * Tác dụng thuốc mê: Ức chế thần kinh trung ương Phổi Thuốc mê Máu TKTW Tĩnh mạch DIỄN BIẾN GÂY MÊ (Các thời kỳ) TIỀN MÊ: - Thuốc an thần Thuốc chống nôn, giãn cơ, giảm đau THỜI KỲ GIẢM ĐAU (Khởi mê): Bắt đầu ngấm thuốc mê - Mất dần ý thức, cảm giác - Giảm khả đáp ứng kích thích - Nhịp thở khơng đều, mạch nhanh THỜI KỲ KÍCH THÍCH - Kích thích tạm thời (1-2 phút): la hét, giãy dụa, nhịp tim, huyết áp tăng Dễ tai biến THỜI KỲ PHẪU THUẬT: Vào mê hồn tồn - Thở đều, nơng (khơng liệt hồnh) - Mất hồn tồn cảm nhận, phản xạ - Giãn vận động, huyết áp hạ HỒI PHỤC: (Tỉnh lại sau phẫu thuật) Quá trình tỉnh lại ngược trình vào mê Nhanh / chậm phụ thuộc vào thời gian thải trừ thuốc mê Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược II THUỐC MÊ ĐƯỜNG HƠ HẤP Lỏng Khí - Ether - Nitrogen monoxid - Cloroform (Nitơ protoxid) - Halothan - Enfluran Gắn F - Izofluran - Methoxyfluran - Fluroxen - Tricloroethylen * Tác dụng phụ thuốc mê: - Suy tuần hồn, hơ hấp - Tác dụng phụ riêng thuốc mê Các tiêu chí thuốc mê lý tưởng: Khởi mê nhanh, nhẹ nhàng; phục hồi nhanh Dễ điều chỉnh liều lượng Giãn vân Không ảnh hưởng tuần hồn, hơ hấp Tác dụng phụ thấp Khơng gây cháy nổ Giá thành thấp Hiện chưa có thuốc mê lý tưởng Giải pháp khắc phục: - Phối hợp nhiều loại thuốc mê để tăng hiệu lực, giảm độc tính - Dùng thuốc tiền mê phối hợp - Sẵn sàng thuốc cấp cứu tai biến: Trợ hô hấp, tuần hồn; thở oxy * Thơng số đánh giá thuốc mê: Khả bay hơi: Áp suất (Vp = vapor pressure) Đơn vị tính: Torr (1 torr = 1/760 mmHg) Hệ số phân bố máu/khí (b/g = blood/gas): Khả thuốc mê hòa tan vào máu Tan đủ hiệu lực gây mê nhanh hồi phục MAC (%) (minimal alveolar concentration): Nồng độ tối thiểu thuốc mê phế nang làm đáp ứng kích thích đau 50% cá thể Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 1.1 Đánh giá thuốc mê theo tiêu chí lý tưởng Thuốc mê Ether Cloroform Halothan Enfluran Isofluran Nitrogen monoxid - Khởi mê - Phục hồi - Chậm - Kéo dài Như ether - Nhanh, nhẹ nhàng - Nhanh, nhẹ nhàng - Nhanh < 100%, nhẹ nhàng Giãn + + yếu Tác dụng phụ riêng - Tiết dịch, kích ứng đường hơ hấp Độc gan - Ảnh hưởng tim - Xuất huyết tử cung độc Cháy nổ ++ Độc với thận (F-) Cười ngặt nghẽo "hysteri" -/+ - Ghi chú: (+): Có tác dụng (-): Khơng tác dụng (-/+): Khơng chắn * Nhóm thuốc mê lỏng: Các chất lỏng dễ bay hơi; phân loại theo cấu trúc: Bảng 1.3 Các thuốc mê lỏng cấu trúc Ether thường Ethyl ether Et-O-Et Ether phức gắn F - Enfluran CHF2-O-CF2CHFCl - Isofluran CHF2-O-CHCl-CF3 - Methoxyfluran CHCl2-CF2-O-CH3 Hydrocarbon gắn X - Cloroform CHCl3 - Halothan CHBrCl-CF3 Hiệu lực: 100% (dùng đơn độc đủ hiệu lực gây mê) * Bản chất halogen gắn vào hợp chất hữu cơ: - Với F Cl làm tăng khả gây mê (halothan, cloroform) - Với Br làm tăng khả trị ho an thần (bromoform) - Với I làm tăng khả sát khuẩn (iodoform) * Một số thuốc mê lỏng: HALOTHAN Công thức: CHClBr-CF3 ptl: 197,38 Tên khoa học: 2-Bromo 2-cloro 1,1,1-trifluoroethan Điều chế: Brom hóa 2- cloro-1,1,1-trifluoroethan (I); cất tinh chế 50o C: CH2Cl CF3 + Br2 (I) HBr CHClBr CF3 Halothan Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tính chất: - Chất lỏng nặng, linh động, không màu, mùi gần với cloroform, vị nóng; halothan khơng cháy - Không trộn lẫn với nước; trộn lẫn với dung môi hữu - Tỷ trọng 20o C = 1,872- 1,877 Định tính: - Nhận thức cảm quan; xác định tỷ trọng, nhiệt độ sôi - Phổ IR chất thử phù hợp với halothan chuẩn Thử tinh khiết: Chú ý đặc biệt tạp Cl2, Br2 tạp bay khác Hiệu lực gây mê sử dụng: Vp 235 torr; b/g 2,3; MAC 0,77% Thuốc mê đường hô hấp, khởi mê nhanh nhẹ nhàng Hỗn hợp gây mê: N2O + oxy + halothan (1-4%) Một số hạn chế: - Không làm giãn vân, phải dùng kèm thuốc giãn - Hạ huyết áp, tăng nhịp tim; liều cao gây giãn tử cung (khuyên hạn chế dùng halothan sản khoa) Dạng bào chế: Lọ thuỷ tinh đựng 125 250 ml; nút kín Bảo quản: Để nhiệt độ  25oC, tránh ánh sáng Không dùng bình kim loại đựng halothan bị ăn mịn Đọc thêm: ENFLURAN Công thức: CHF2-O-CF2-CHFCl ptl : 184,49 Tên khoa học: 2-Cloro -1,1,2-trifluoroethyl difluoromethyl ether Tính chất: - Chất lỏng trong, không màu, dễ bay mùi dễ chịu - Hơi enfluran không cháy Không trộn lẫn với nước - Tỷ trọng 25oC = 1,516-1,519; nhiệt độ sôi 56,6oC Hiệu lực gây mê sử dụng: Vp 175 torr; b/g 1,90; MAC 1,68% Khởi mê nhanh, nhẹ nhàng với mùi dễ chịu Tác dụng giãn trung bình, gây tiết dịch đường hô hấp Hơi enfluran không cháy, giải phóng F –/cơ thể mức độ thấp Là thuốc mê an toàn, lựa chọn sử dụng Hỗn hợp gây mê: N2O + enfluran (2-4,5%) oxy Dạng bào chế: Lọ 125 250 ml, nút kín Bảo quản: Để nơi mát, tránh ánh sáng * Thuốc mê khí hóa lỏng Hiệu lực < 100%: Thuốc dùng đơn độc khơng tạo mê, ví dụ N2O Ghi chú: Thuốc mê khí hóa lỏng khơng có thơng số đánh giá Vp Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược NITROGEN MONOXID Tên khác: Nitrogen oxid; Khí cười Cơng thức: N2O ptl : 44,01 Tên khoa học: Dinitrogen monoxid Lịch sử: Phát nitơ protoxyd từ năm 1776, dùng gây mê từ 1840 Điều chế: Đun nhiệt độ 170oC, amoni nitrat bị phân huỷ cho N2O: o NH4NO3 170 c N2O + H2O Nhiệt độ cao, sản phẩm phân huỷ cịn NH3, NO2, N2 Tính chất: - Khí khơng màu, khơng mùi 1,97 g/l (0oC; P = 760 mmHg) - V khí tan 1,4 V nước 20oC, áp suất thường Hơi không cháy - Ép áp suất cao hóa lỏng đựng bình chịu áp lực Định tính: - Mẩu than hồng luồng khí N2O: mẩu than bùng cháy - Lắc khí N2O với dung dịch kiềm pyrogalon: khơng có màu nâu Thử tinh khiết: Chú ý tạp khí độc: khí X, NO, NO2 Nitrogen monoxid dược dụng:  98,0% N2O (v/v) Hiệu lực: Thuốc mê hiệu lực < 100% b/g 0,47; MAC 1,01% Chỉ định cách dùng: Dùng làm khí mang hỗn hợp gây mê Tỷ lệ N2O/ hỗn hợp: > 75%: thiếu oxy; < 60%: an tồn oxy Ví dụ số hỗn hợp gây mê: N2O 60% + Halothan 1% + Oxy 39% N2O 60% + Oxy 40%, xen kẽ tiêm thiopental natri 1,25% N2O 50% + Isofluran 1,5-3% + Oxy - Khi phối hợp tăng tác dụng giãn vân, giảm đau Tác dụng phụ: Hội chứng giống hysteri (cịn có tên “khí cười”) Bảo quản: Để nhiệt độ thấp, thận trọng vận chuyển III THUỐC MÊ TIÊM Phân loại: Theo cấu trúc chia hai nhóm: Barbiturat: Muối natri: Thiopental, thiamylal, methohexital Khơng barbiturat: Ketamin, etomidat, propofol Ưu điểm: Dễ phân liều; dễ vận chuyển; khơng gây nhiễm phịng gây mê Hạn chế: Thời hạn mê ngắn Đang nghiên cứu khắc phục Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * Một số thuốc mê tiêm: THIOPENTAL NATRI O HN C2H5 Na S CH C3H7 N O CH3 Biệt dược: Pentotal Công thức: C11H17N2NaO2S ptl: 264,32 Tên khoa học: Muối natri 5-Ethyl (1-methylbutyl)-2-thioxo-1H,5H-pirimidin4,6-dion Điều chế: Theo nguyên tắc điều chế dẫn chất acid barbituric (thuốc ngủ) Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng, hút ẩm, mùi nhẹ - Dễ tan nước; dung dịch dễ bị kết tủa lại dạng acid Định tính: - Phản ứng đặc trưng barbiturat: Thêm vài giọt cobalt nitrat vào dung dịch thử: Xuất màu tím (muối natri khơng cần thêm NaOH) - Ion Na+: đốt dây Pt, lửa màu vàng - Kết tủa dạng acid acid HCl Nhiệt độ nóng chảy cặn: 163-165oC Định lượng: Hàm lượng Na+: 10,2-11,2% Chuẩn độ HCl 0,1 M; thị đỏ methyl Acid 5-ethyl 5-methylbutyl thio-2 barbituric: 84,0-87,0% Acid-base: Kết tủa dạng acid dung dịch H2SO4, chiết cloroform, bay thu cặn (dạng acid) Chuẩn độ cặn/ DMF; lithi methoxid 0,1M; đo điện Tác dụng: Thuốc gây mê tiêm tĩnh mạch; hiệu lực 100% Phát huy tác dụng nhanh, trì mê ngắn (15 phút) Chỉ địmh: Gây mê tiêm tĩnh mạch - Dùng độc lập: Các phẫu thuật ngắn (15 phút) - Phối hợp với thuốc mê khác phẫu thuật kéo dài Liều dùng: Theo bác sỹ gây mê, tuỳ thuộc đối tượng bệnh nhân Ngộ độc: Suy tuần hồn, hơ hấp; co thắt phế quản Nặng: tử vong liệt hô hấp Dạng bào chế: Lọ bột 0,5 1,0 g; kèm ống nước pha tiêm, pha dùng Bảo quản: Tránh ánh sáng Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược KETAMIN HYDROCLORID Cl O HCl NHCH3 Công thức: C13H16ClNO HCl ptl: 274,19 Tên khoa học: 2-(o-Clorophenyl) 2-(methylamino) cyclohexanon hydroclorid Tính chất: - Bột kết tinh màu trắng, mùi đặc trưng; F = 262-263o C - Dễ tan nước; tan ethanol, cloroform Tính khử (amin II) Định tính: Phổ IR sắc ký, so với ketamin HCl chuẩn Định lượng: Acid-base/ methanol-nước; NaOH 0,1M; đo điện R=NH HCl + NaOH  R=NH + NaCl + H2O Phương pháp môi trường khan Tác dụng: Gây mê tiêm; tác dụng nhanh, kèm giảm đau Tạo trạng thái mê phân ly: bệnh nhân thức không cảm giác đau Chỉ định: Gây mê phẫu thuật ngắn hạn Tiêm IM kéo dài tác dụng tiêm IV Liều dùng tham khảo: Tiêm IV: mg/kg cho phẫu thuật kéo dài 5-10 phút Tiêm IM: 10 mg/kg cho phẫu thuật kéo dài 12-25 phút Dạng bào chế: Ống tiêm 10 mg/ml Tác dụng khơng mong muốn: Kích thích hoạt động tim lúc đầu, sau phút hết Gây tăng áp dịch não tuỷ tăng nhãn áp Bảo quản: Tránh ánh sáng ẩm * Đọc thêm: METHOHEXITAL NATRI pha tiêm O N CH2 CH NaO CH C Me O N Me CH2 C Et Công thức: C14H17N2NaO3 ptl: 284,3 Tên khoa học: () 5-Allyl-1-methyl-5-(1-methylpent-2-ynyl) barbiturat natri Là bột đông khô hỗn hợp methohexital natri natri carbonat khan (đệm) Tính chất: Bột màu trắng đục, hút ẩm mạnh Pha dùng Dung dịch tiêm 5% có pH 10,6-11,6 Tác dụng: Gây mê tiêm Hiệu lực cao thiopental natri Chỉ định: Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược - Gây mê cho phẫu thuật ngắn Tiêm IV dung dịch 1% Liều dùng theo tình trạng bệnh nhân - Ví dụ: Tiêm IV 50-120 mg, tốc độ 10 mg/5 giây (1 ml dung dịch 1%) Cần kéo dài mê: Tiêm kế tiếp, 4-7 phút tiêm 20-40 mg; truyền liên tục dung dịch 0,2% tốc độ ml/phút Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm 0,5; 2,5 g methohexital natri + Na2CO3 Tác dụng phụ: Tương tự thiopental natri Thận trọng: Bệnh nhân động kinh Bảo quản: Tránh ẩm PROPOFOL OH (CH3)2HC CH(CH3)2 Tên khác: Disoprofol Biệt dược: Diprivan; Klimofol Công thức: C12H18O ptl : 178,27 Tên khoa học: 2,6-Di-isopropylphenol Tính chất: - Bột kết tinh nhiệt độ < 19o C; chất lỏng dầu > 20o C - Khó tan nước; dễ tan ethanol dầu thực vật Tác dụng: Thuốc mê đường tiêm tác dụng nhanh; không giảm đau Bào chế thuốc tiêm cách pha dầu đỗ tương phosphatid trứng, nồng độ 10 mg/ml; ống tiêm 20 ml Chỉ định: Tiêm IV gây mê cho phẫu thuật kéo dài khoảng Liều dùng (tham khảo):Người lớn: Tiêm IV 2,0-2,5 mg/kg/lần Dạng bào chế: Nhũ dịch tiêm 10 mg/ml, ống 20 ml Tác dụng không mong muốn: Giãn mạch, hạ huyết áp, đau đầu, buồn nôn Bảo quản: Tránh ánh sáng IV THUỐC TIỀN MÊ Mục đích sử dụng thuốc mê: - Tạo sở thuận lợi phát huy sớm tác dụng thuốc mê với liều thuốc mê thấp hơn, giảm độc tính - Hỗ trợ giảm đau, giãn thuốc mê không đáp ứng Các loại thuốc tiền mê: Thuốc giãn vận động: Xem bảng 1.2 Tác dụng: Làm mềm tạo thuận lợi cho phẫu thuật Thường dùng thuốc phong bế vị trí liên kết thần kinh- vân Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược - Dị ứng nhiều nguyên nhân: hóa chất, thuốc, đổi mùa Triệu chứng: Da mày đay, phát ban; viêm mũi, viêm kết mạc; hen - Nôn, say xe, tiền đình: Dimenhydrinat, diphenhydramin… Tác dụng phụ: - Ngủ gà, điều hịa vận động, chóng mặt (ức chế thần kinh trung ương) - Mất ngủ, dễ kích động (kháng serotonin) - Táo bón, khơ miệng, bí đái, liệt dương (kháng cholinergic) - Glaucom góc hẹp, giảm tiết sữa (rối loạn ngoại tiết) - Tăng nhịp tim, rối loạn vận động mặt - Nhiều thuốc kích ứng da, niêm mạc Chống định chung: - Phì đại tuyến tiền liệt; glaucom góc hẹp; nghẽn tiêu hố, tiết niệu; nhược cơ; dùng thuốc IMAO (kháng cholinergic) - Bơi da, tiêm da (đối với thuốc kích ứng da niêm mạc) - Phụ nữ mang thai kỳ cho bú * Đặc điểm cấu trúc hóa tính: - Các chất amin II, III: Tạo muối với acid: B HA - Hóa tính cấu trúc khung đặc biệt, ví dụ: D/c phenothiazin: Dễ bị oxy hóa (với H2SO4 đặc: Màu hồng) * Các phương pháp định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo điện Dạng B HCl: Acid-base/ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo điện Các phương pháp hóa-lý: Quang phổ UV, HPLC… Dẫn chất propylamin 290 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược CLORPHENIRAMIN MALEAT Cơng thức: C16H19ClN2 C4H4O4 Cl CH CH2 CH2 N CH3 CH3 N Ptl : 390,9 HC COOH HC COOH Tên KH: 3-(p-Clorophenyl)-3-(2-pyridyl) N,N-dimethylpropylamin maleat Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi Tan nước, ethanol, cloroform; tan ether, benzen Định tính: Phổ IR SKLM, so với chuẩn Hấp thụ UV: MAX 265 nm (HCl 0,1 M) Acid maleic: Tách phần clopheniramin base (NaOH); Dịch lọc (acid maleic): Đun cách thủy với nước Br2 thuốc thử resorcinol/H2SO4 đặc: Màu xanh lam Định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo điện Tác dụng: Kháng histamin hệ I; kháng cholinergic, an thần Chỉ định, liều dùng: - Dị ứng (chung thuốc kháng histamin H1); shock phản vệ - Phối hợp với thuốc giảm đau hạ nhiệt (viên Decolgen, ) - Với clorpheniramin maleat: NL, uống mg/4-6 h; tối đa 24 mg/24 h; viên g/p chậm: viên/lần Có thể tiêm IM, da, IV chậm: 10-20 mg/24 h - TE, theo tuổi: 1-2 mg/lần: lần/24 h; tối đa 6-12 mg/24 h - Với dexclopheniramin maleat: NL, uống mg/4-6 h Dạng bào chế: Viên 2; 4; 12 mg; viên g/p chậm 12 mg Tác dụng phụ: Chung thuốc kháng histamin H1, hệ I Chống CĐ: Như phần chung Hen cấp; trẻ sơ sinh Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng 291 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Dẫn chất ethanolamin DIPHENHYDRAMIN HYDROCLORID Công thức: CH O C17H21NO HCl CH2 CH2 N CH3 CH3 HCl Ptl : 291,8 Tên KH: 2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethylamin hydroclorid Tính chất: Bột kết tinh trắng, không mùi Dễ tan nước, alcol cloroform; khơng tan ether Định tính: Phổ IR, SKLM - Phản ứng màu: Thêm H2SO4 vào 0,5 ml d.d.5%: Vàng đậm; thêm 15 ml nước + ml cloroform, lắc: Lớp cloroform màu tím Định lượng: Acid-base/ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo điện Tác dụng: Kháng histamin hiệu lực cao; chống nôn, ho; an thần Thời hạn tác dụng - h; Thuốc qua thai; vào sữa mẹ Chỉ định: - Nôn, say tàu xe; ngủ rối loạn thần kinh nhẹ: NL, uống: 25-50 mg/lần/8 h Tiêm (IV, IM): 10-50 mg/ lần TE, uống 6,25-25 mg/lần  3-4 lần/24 h Tối đa 300 mg/24 h (cho người lớn, trẻ em) - Phối hợp với thuốc ho, thuốc giảm đau hạ nhiệt - Bôi da ngứa dị ứng: Kem 1-2%: bôi 3-4 lần/ngày Dạng b/c: Viên 12,5-50 mg; thuốc tiêm 10 50 mg/ml; Kem 1- 2% Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hố, hơ hấp, tim mạch, thị giác Chống định: Mẫn cảm với thuốc, trẻ sơ sinh; hen phế quản cấp Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng 292 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Dẫn chất phenothiazin PROMETHAZIN HYDROCLORID Biệt dược: Phenergan, Pipolphen Công thức: S 10 C17H20N2S Ptl : 320,9 N CH3 CH2 CH N CH3 HCl CH3 Tên KH: 10-[(2-Methyl-2-dimethylamino)ethyl] phenothiazin hydroclorid Tính chất: Bột màu trắng, khơng mùi Kích ứng da, niêm mạc Chuyển dần sang màu xanh/khơng khí, ánh sáng Dễ tan nước, tan alcol; khó tan/dung mơi hữu Hóa tính: Base; tính khử (nhân phenothiazin, amin III) Định tính: Phổ IR SKLM - Hòa tan vào HNO3 đặc: Màu hồng - Dung dịch/nước kết tủa với thuốc thử chung alcaloid Định lượng: Acid-base/ethanol 96%; NaOH 0,1M; đo điện Tác dụng: Kháng histamin H1; an thần, gây ngủ, chống nôn Uống, đặt trực tràng: Hấp thu tốt; tác dụng kéo dài > 12 h Chỉ định: Uống, tiêm IV, tiêm IM sâu, đặt trực tràng: - Dị ứng: Người lớn: 12,5-25 mg/lần  4-6 lần/24 h; Trẻ em: 1/2 liều NL - Khó ngủ: Người lớn: 25-50 mg; Trẻ em uống 1/2 liều người lớn - Nôn: NL: IM, đặt 12,5-25 mg/lần; Trẻ em: 0,25-0,5 mg/kg/4-6 h - Tiền mê: Uống tối hôm trước 50 mg (Người lớn) 12,5-25 mg (Trẻ em) Dạng bào chế: Viên, thuốc đạn: 12,5; 25 50 mg; Siro 6,25 25 mg/5 ml; thuốc tiêm 25 50 mg/ml Tác dụng phụ: Ngủ gà, loạn thị, khơ miệng, bí đái Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng 293 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Dẫn chất piperidin CYPROHEPTADIN HYDROCLORID Công thức: 10 11 C21H21N HCl, 3/2 H2O Ptl : 350,9 N HCl / H2O Me Tên KH: 4-(5H-Dibenzo[a,d] cyclohepten-5-yliden)-1-methyl piperidin hydroclorid sesquihydrat Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh vàng nhạt; biến màu/ánh sáng Dễ tan/MeOH; tan nhẹ/nước, EtOH; không tan/ether Định tính: Phổ IR; SKLM - Hấp thụ UV: MAX = 286 nm (Et-OH) - Phản ứng ion Cl- Định lượng: Acid-base/ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo điện Tác dụng: Kháng histamin serotonin; antimuscarinic; an thần Phong bế kênh calci Thuốc hệ I Chỉ định: - Dị ứng: NL: Uống mg/lần; TE: 2-4 mg/lần; 2-3 lần/24 h - Phòng trị đau nửa đầu: NL, uống mg; sau 30 phút uống nhắc lại Không qúa mg/4-6 h Dạng bào chế: Viên mg; Siro mg/5 ml Tác dụng phụ: Thuốc hệ I Tăng cân sau thời gian dùng kéo dài Chống CĐ: Đang dùng thuốc ức chế thần kinh trung ương Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng 294 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Cl LORATADIN Cơng thức: (d/c piperidin) C22H23ClN2O2 N Ptl : 382,9 Tên KH: Ethyl 4-(8-Chloro-5,6-dihydro- N COOC2H5 11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin -11-yldene)piperidine-1-carbocylate Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; F = 132-137oC Khó tan nước; dễ tan / Me-OH, cloroform, aceton Tác dụng: Kháng histamin H1 Thuốc hệ II (không ức chế thần kinh trung ương, không đối kháng muscarinic) Dược động học: Chuyển hố  desloratadin, hoạt tính cao Uống dễ hấp thu; kéo dài tác dụng > 24 h Chỉ định: Dị ứng: Viêm mũi, viêm kết mạc, mề đay da NL, TE > tuổi, uống 10 mg/lần/24 h TE 2-5 tuổi, uống 1/2 liều NL Dạng bào chế: Viên 10 mg; Dung dịch uống mg/5 ml Tác dụng phụ: Đau đầu, chóng mặt; tăng nhịp tim; suy gan Chống định: Mang thai, mẫn cảm với thuốc Thận với người yếu gan; bệnh tim-mạch Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng Dẫn chất piperazin HYDROXYZIN HYDROCLORID Công thức: CH N Cl N CH2CH2 C21H27ClN2O7 2HCl O CH2CH2 OH Ptl : 447,8 HCl (Thế hệ I) Tên KH: 1-(p-Clorobenzhydryl)-4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] piprazin HCl 295 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, hút ẩm; biến màu/ánh sáng Dễ tan/nước, ethanol; khó tan/dung mơi hữu Tác dụng: Kháng histamin H1; chống nôn Antimuscarinic an thần DĐH: Trong thể chuyển hóa thành cetirizin hoạt tính Chỉ định, liều dùng: - Lo âu, bồn chồn; trước phẫu thuật (lo lắng): NL: uống tiêm IM sâu 50-100 mg/lần  lần/24 h - Dị ứng: NL, uống 25 mg/lần; 3-4 lần/24 h TE uống 1/3-1/2 liều NL - Kết hợp thuốc giảm đau opioid điều trị ung thư Thận trọng: Tiêm IM gây hoại tử mô chỗ tiêm Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng CETIRIZIN HYDROCLORID Nguồn gốc: Chất chuyển hóa hoạt tính trực tiếp hydroxyzin Cơng thức: N O COOH C21H25ClN2O3 HCl ptl : 461,8 N Tên KH: Acid 2-[2-[4-[(4-Chlorophenyl) phenylmethyl]piperrazin-1-yl] Cl ethoxy] acetic Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tan nước; khó tan /dung mơi hữu Định tính: - Hấp thụ UV: MAX 231 nm; E(1%, cm) 359-381 - Sắc ký, so với cetirizine HCl chuẩn - Phản ứng ion Cl- Định lượng: Acid-base/nước-aceton (30:70); NaOH 0,1 M; đo 296 HCl Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Tiến hành mẫu trắng ml NaOH 0,1 M  15,39 mg C21H25ClN2O3 HCl (N = M/3) Tác dụng: Phong bế histamin thụ thể H1; bảo vệ tế bào mast t1/2 10 h Không vượt qua hàng rào máu-não, không gây ngủ Chỉ định, liều dùng: Dị ứng NL, TE > tuổi, uống 10 mg/lần/24 h; mg/lần; lần/24 h Thận trọng: Giảm liều với người suy gan, thận Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng Đọc thêm: CLEMASTINE FUMARATE Công thức: Ph C21H28ClNO C4H4O4 Cl C Me O ptl: 460,0 H N HC COOH HC COOH Me (D/c ethanolamin) Tên KH: 2-[2-[1-(4-Clorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine butenedioate Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Khó tan nước; tan vừa ethanol, methanol Tác dụng: Kháng histamin, antimuscarinic an thần trung bình 1,34 mg tương đương mg clemastine base Thuốc th I Chỉ định: Dị ứng Cách dùng: Liều dùng tính theo clemastine base Người lớn, uống mg/lần; lần/24 h Trẻ em, uống 0,25-0,5 mg/lần Tác dụng phụ: Chung thuốc kháng histamin hệ I Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng 297 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược AZELASTINE HYDROCLORID Công thức: C22H24ClN3O HCl HCl Cl O ptl: 418,4 N N N Me H Tên KH: 4(4-Clorobenzyl)-2-[1-methylhexahydro-1H-azepine-4-yl]phtalazin-1-(2H)-one hydroclorid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tan vừa nước; tan ethanol Tác dụng: Kháng histamin; bảo vệ tế bào mast Chỉ định: Viêm mắt, mũi dị ứng Cách dùng: Người lớn, trẻ > tuổi: Xịt vào lỗ mũi liều 140 g/lần; lần/24 h Tra mắt dung dịch 0,05%: Nhỏ vào mắt lần/24 h Thận trọng: Dùng thuốc khơ miệng, lạc vị, đau đầu Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng LEVOCABASTINE HYDROCLORID H Me COOH Cơng thức: C26H29FN2O2 HCl F N ptl: 457,0 H HCl NC Tên KH: Acid 1-[cis-4-Cyano-4-(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-3-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic hydroclorid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tan d.d NaOH: g/lít Khơng tan nước; tan vừa ethanol, methanol Tác dụng: Kháng histamin mạnh kéo dài; phát huy tác dụng nhanh 298 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chỉ định: Viêm mắt, mũi dị ứng Cách dùng: Tra mắt, xịt mũi dung dịch 0,05%: Người lớn, trẻ > tuổi: lần/ngày Chú ý: Tra mắt ngày dị ứng không thuyên giảm phải ngừng thuốc Thận trọng: Người suy thận không xịt mũi levocabastine Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng * Thuốc ổn định tế bào mast CROMOLYN NATRI Tên khác: Sodium cromoglicate O O Công thức: O O OH C23H14Na2O11 Ptl : 512,3 NaOOC O O COO Na Tên KH: 1,3-bis(2-Carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan dinatri Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, dư vị đắng nhẹ Tan nước; khó tan dung mơi hữu Định tính: Phổ IR SKLM Phản ứng ion Na+ Định lượng: Quang phổ UV, đo 326 nm (đệm phosphat pH 7,4) Tác dụng: Hạn chế giải phóng histamin Khơng trực tiếp chống dị ứng Chỉ định liều dùng: - Phòng viêm mũi: xịt mũi 2,5-5 mg dung dịch 2-4%;  lần/24 h - Viêm kết mạc: Nhỏ mắt 1-2 giọt d.d 2-4% - Phòng dị ứng thực phẩm: Uống trước ăn 200 mg - Phịng hen: Hít khí dung 10-20 mg/lần, trước tiếp xúc 60 phút - Phối hợp trị hen phế quản (xem phác đồ trị hen) Dạng bào chế: Dung dịch tra mắt, mũi; khí dung Viên 50 mg Thuốc xịt định liều: 800 g/liều; Bột hít 299 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Chống định: Cơn hen phế quản cấp; dị ứng với thuốc xịt Tác dụng phụ: Hít kích ứng thực quản Đau đầu, buồn ngủ, buồn nôn, đau dày Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng * Thuốc đối kháng leukotriene: Tự đọc: ZAFIRLUKAST Biệt dược: Accolate; Zafarismal Công thức: C31H33N3O6S N NH OCO Me CONH CH2 ptl : 575,7 SO2 Me OMe Tên KH: Cyclopentyl 3-2-methoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)carbonyl]benzyl-1-methylindole-5-carbamate Tính chất: Bột màu trắng F = 138-140oC Tác dụng: Phong bế thụ thể leucotriene- D4 (LTD4), ngăn cản hen Đáp ứng giai đoạn sớm muộn co thắt phế quản Dược ĐH: Phát huy tác dụng sau uống h; bị thức ăn cản trở hấp thu Chuyển hóa gan; thải trừ chủ yếu qua phân Chỉ định: Phòng hen; hỗ trợ trị hen nặng NL, uống trước ăn h sau ăn h: 20 mg/lần  lần/24 h TE 5-11 tuổi, uống 1/2 liều NL Ghi chú: Hiệu lực thấp phòng mẩn ngứa, nghẹt mũi dị ứng Tác dụng phụ: Gây tăng men gan, tăng bilirubin/máu Chống định: Cơn hen cấp; suy gan, xơ gan cổ trướng Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng 300 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược * DẠNG BÀO CHẾ CHỐNG MŨI DỊ ỨNG: Dophazolin (XNDFTW II) Bình xịt 100 ml; Coldi (XN Nam hà) Thành phần: - Xyclometazolin hydroclorid 50 mg - Dexamethasone natri phosphat 100 mg - Neomycin sulfat 350 000 UI Tá dược: KH2PO4, Na2HPO4, natri metasulfit… - Nước cất vđ: 100 ml Chỉ định: Viêm mũi, viêm xoang dị ứng; ngạt mũi, sổ mũi; Viêm họng cấp-mạn tính; viêm tai tai * Cơng thức số thuốc phịng dị ứng: S Me CONH2 CH N Zileuton OH Công thức: C11H12N2O2S ptl : 236,29 Tên KH: (±) N-(1-benzo[b]thien-2-ylethyl)-N-hydroxy urê Nedocromil natri Thuốc bảo vệ tế bào mast (như cromolyn natri) Et Công thức: NaOOC C3H7 N O O O COONa C19H15NNa2O7 Ptl : 415,31 Tên KH: Muối dinatri acid 4H-pyranol[3,2-g] quinolon-2,8-dicarboxylic, 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl 301 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Montelukast natri Phong bế chọn lọc thụ thể leukotrien (như zafirlukast) CH2 COO Na S Công thức: C35H35ClNNaO3S Cl N (CH2)2 Montelukast natri ptl : 608,18 HO C(Me)2 Tên KH: 1-[m-[2-(7-chloro-2-quinolyl)-vinyl]--[o-(1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl]-benzylthiomethyl] cyclopropaneacetate Tham khảo: ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN Phân loại sơ hen phế quản: - Bậc (độ 1): Cơn hen ngắn; tần xuất < lần/tuần - Bậc (độ 2): Cơn hen xuất < lần/ngày; > lần/tuần - Bậc (độ 3): Cơn hen xuất hàng ngày; ảnh hưởng thể lực - Bậc (độ 4): Cơn hen xuất liên tục; trầm trọng NGUYÊN TẮC TRỊ HEN: Cắt hen: Xịt họng khí dung thuốc kích thích 2 tác dụng nhanh: Salbutamol sulfate, terbutaline sulfat Chú ý: Fenoterol isoprenaline gây tai biến; không sử dụng Phịng gần trì chống hen: Xịt khí dung thuốc kích thích 2 tác dụng chậm: Salmeterol xinafoate * Thuốc kết hợp hen cấp, nặng: + Corticoid chống viêm: Beclomethasone dipropionate + Antimuscarinic: Ipratropium bromid, oxitropium bromid + Aminophylline theophylline + Anti-leukotriene: Zafirlukast, montelukast natri, zileuton + Thuốc ổn định tế bào mast: Cromolyn natri, nedocromil natri 302 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Tác dụng dược lý histamin: A Gây co trơn B… C… Hồn thiện cơng thức clorpheniramin maleat nhóm R: R1 = R2 = Cl HC COOH CH CH2CH2 R2 HC COOH R Cyproheptadin hydroclorid dạng bột kết tinh màu …A… Tan nước, ethanol; dễ tan trong… B… ; không tan ether A= B= Hồn thiện cơng thức loratadin nhóm R X: X= R= Cl X N R Xếp thuốc kháng histamin thụ thể H1 sau vào hệ: Brompheniramin, acrivastin, diphenhydramin, doxylamin, cetirizin - Thế hệ 1: Clorpheniramin,……Z… - Thế hệ 2: Loratadin,……Y… Z= Y= Hồn thiện cơng thức cyproheptadin hydroclorid nhóm R: R2 R1 = HCl 1 H2O R2 = R1 Tác dụng phụ chung thuốc kháng histamin chống dị ứng hệ I: A Rối loạn vận động, buồn ngủ, loạn nhịp tim v.v… B…………… C…………… Hoàn thiện cơng thức promethazin hydroclorid nhóm R: R1 = R2 = S HCl N R2 Tình trạng cường histamin gây triệu chứng: R1 A………… B Nổi mề đay, phù nề, sung huyết; hen phế quản C…… 10 Clorpheniramin maleat dạng….A….màu trắng Tan nước, ethanol, …… B…….; tan ether, benzen A= B= 303 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược TÀI LIỆU THAM KHẢO * Sách, giáo trình [1] Trần Đức Hậu, Bộ Y Tế, Hóa dược 1, Nhà xuất Y Học, 2007 * Sách tham khảo [2] Trương Phương, Trần Thành Đạo, Hóa dược 2, Nhà xuất giáo dục Việt Nam, 2009 [3] Mai Tất Tố, Vũ Thị Trâm, Dược lý học, Nhà xuất Y Học, 2007 [4] Hoàng Thị Kim Huyền, Dược lâm sàng, Nhà xuất Y Học, 2006 [5] British pharmacopoeia, 2009 [6] The United States pharmacopoeia 28 [7] Alfonso R Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Philadelphia, 2000 [8] Bertam G Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, 12th ed., 2012 304 ... 11 0 Chương THUỐC CHỮA HO VÀ THUỐC LONG ĐỜM 11 8 Chương THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG 12 8 Chương 10 THUỐC TÁC DỤNG HỆ THẦN KINH THỰC VẬT 13 6 Chương 11 THUỐC TIM MẠCH 18 5... cảm 46 Mơn: HĨA DƯỢC Khoa: Dược Bảng 3.6 Cấu trúc thuốc tricyclic chống trầm cảm Cấu trúc khung 1a Dẫn chất 5H-dibenz[b,f] azepin 10 11 Tên thuốc Opipramol N R R 1b Dẫn chất 10 ,11 -dihydro 5H-dibenz[b,f]... Quản lý: Theo thông tư 19 /2 014 quy định quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần tiền chất dùng làm thuốc * Thuốc ngủ NITRAZEPAM H Công thức: C15H11N3O3 N O2N ptl: 2 81, 3 O N Ph Tên KH: 1, 3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl