Hóa dược và kỹ thuật tổng hợp t 1p1

Trang 1

7 | TRƯƠNG ĐẠI HỌC BACH KHOA HA NO! GS TSKH PHAN DINH CHAU

Trang 2

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI VIỆN KỸ THUẬT HĨA HỌC

BỘ MƠN CƠNG NGHỆ HĨA DƯỢC VÀ HĨA CHẤT BẢO VỆ THỰC VẬT

GS TSKH PHAN ĐÌNH CHÂU HĨA DƯỢC VÀ KỸ THUẬT TONG HỢP Tập 1

Trang 3

Bản quyền thuộc về trường Đại học Bách Khoa Hà Nội

Mọi hình thức xuất bản, sao chép mà khơng cĩ sự cho phép bằng văn bản của trường là vi phạm pháp luật

Mã số: 138 - 2011!CXP!104 - 56IBKHN

Biên mục trên xuất bản phẩm của Thư viện Quốc gia Việt Nam

Phan Đình Châu

Hố dược và kỹ thuật tơng hợp / Phan Đình Châu - H : Bách khoa Hà Nội - 27cm

Thy muc: tr 272-275

T.1: - 2011 - 275tr : hình vẽ, bảng

I Hố dược 2 Thuốc 3 Giáo trình

615 - dc]4

Trang 4

LỜI NĨI ĐẦU

Ngành Cơng nghiệp sản xuất được phẩm hiện đại thường được cấu thành từ hai lĩnh vực cơng nghiệp, đĩ là Cơng nghiệp sản xuất nguyên liệu được (gọi tắt là Cðng nghiệp Hố được) và Cơng nghiệp sản xuất thành phẩm thuốc (gọi tắt là Cơng nghiệp Bào chế) Ở những nước cĩ ngành Cơng nghiệp được tiến tiến thì hai lĩnh vực sản xuất trên gắn bĩ mậi thiết, kết hợp chặt chẽ và hư trợ tẫn nhau trong quá trình sinh tồn, phát triển của từng hãng sản xuất, tưng cơng ty dược phẩm Nguồn nhân lực làm việc trong hai lĩnh vực sản xuất nêu trên về mặt đào tạo cũng khác nhau: lĩnh vực sản xuất Hố dược chủ yếu là các kỹ sư hố dược, cồn trong lĩnh vực sản xuât bào chế là các dược sL Do vậy, phương thức và nội dung đào tạo hai nguồn nhân lực này cũng khác nhau, khơng những về số mơn học mà cịn về nội đụng các mơn học Điều đĩ dẫn đến mơn học “Hố được” cho dược sĩ khác với mơn học “Hố dược" cho kỹ sư hố dược

Ở nước ta, việc đào tạo dược sĩ đã cĩ từ những năm đầu của thế kỷ XX nhưng việc đào tạo kỹ sư hố dược chỉ mới được bất đầu từ năm 2002 Và do vậy đến nay chưa cĩ giáo trình đùng cho việc đào tạo kỹ sư ngành Hố được Vì thế bộ giáo trình Hố được và kỹ thuật tổng hợp đã được tác giả với nhiêu năm nghiên cứu và giảng dạy về linh vực Cơng nghệ Hĩa dược tại trường Đại học Bách Khoa Hà Nội biên soạn để dùng làm giáo trình cho sinh viên ngành Cơng nghệ Hố dược - Hố chất bảo vệ thực vật tại tường Đại học Bách Khoa Hà Nội cũng như cho một số cơ sở đào tạo khác cĩ chuyên ngành húa được, đồng thờt cĩ thể làm tài liệu tham khảo cho các bạn đọc làm cơng tác giảng dạy, nghièn cứu và

sản xuất trong lĩnh vực Hố dược, Bộ giáo trình cĩ thể được gọi bảng tên khác là */Jố dược dùng cho kỹ

sư hố được" hoặc là "Hố dược trên quan điểm của cdc ky su hod’

Bộ giáo trình Hố dược và kỹ thuật tổng hợp trang bị cho sinh viên những hiểu biết chung về

thuốc, về nghiên cứu thuộc Trong mỗi phần, mỗi nhĩm thuốc được giới thiệu theo tác dụng trị bệnh bao gồm các nội dung: định nghĩa sơ lược vẻ lịch sử của thuốc và nhĩm thuốc, các thuốc sử đụng phố biến, các đắc điểm sình được học của thuốc cơ chế tác dụng, phân loại theo cấu trúc hố học, mối liên quan cấu trúc và tác dụng, phương pháp tổng hợp, phương pháp sản xuất sử dụng trong điều trị bẻnh v.v

Vì khối lượng nội dung lớn nên bộ giáo trình chia thành ba tập với tên gọt “Hĩa được và Kỹ thuật

tổng hợp, tập l 2 và 3"

Tập I gồm hai chương Chương } là một số kiến thức chung về hĩa được, những kiến thức liên quan cấu trúc và tác dụng, vẻ các yếu tố ảnh bưởng đến hoạt tính sinh học của mơi số chảt, về dược lý, duoc dong hoc cia thuốc Chương 2 giới thiệu các thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương, gịm các thuốc ức chế thần kinh trùng ương như các nhĩm thuốc gây tế, gây mê, gày ngủ, thuốc chữa động kinh thuốc giảm đau thuốc an thần, giản cơ, thuộc chữa parkison và các nhĩm thuốc kích thích hè thần kinh trung wong như thuốc hồ: sức thuốc kích thần, thuốc chống trầm cảm, các chất gây rối loạn tâm thần

Vì sách mới biên soạn lần đầu nên chắc chắn cịn nhiều thiếu sĩt, Tác giả xin chân thành cảm ơn

mọi sự gĩp ý của bạn đọc cả về nội dung lẫn hình thức để lần tái bản sau được hồn thiện hơn

Trang 5

\.1 KHÁI NIỆM VỀ DƯỢC LÝ HỌC

MỤC LỤC ¡.1 HĨA DƯỢC - QUÁ KHỨ, HIỆN TẠI VÀ TƯỜNG LAI

1,1,1 Mỡ đầu

1.1.2 Đơi nét về lịch sử phát triển của Hĩa được

1.1.3 Tĩm tắt về tình hình phát triển và hiện trạng của ngành Dược và Hĩa được Việt Nam 1.1.4, Các vấn đẻ và tình hình nghiên cứu Hĩa dược trên thế giới hiện nay 1.1.5 Điều chế thuốc

1.1.6 Những thách thức trong điều trị bệnh chi phí ngày một !Äng à coi

1.2 CÁC YÊU TỐ HĨA LÝ VÀ CẤU TRÚC HĨA HỌC ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỰNG 1.2.1 Lién quan cau tric hod hoc va tac dụng sinh học ch He

12.4.4 Tae dung do cdu tao nhom chitc cha các bộ khung nhất định 1.2.1.2 Tde dung ca cac logi dOng pdr Od NOC eeccsccccccccce eens tenets eseet cs cessavetettes cece I.2.2 Mết liên quan của các tính chất lý học và hoạt tính sinh hợc cài 1.2.2.1 Anh hưởng của khả năng hồ tan tới thời gian tác dụng của thuốc

1.2.2.2 Hoạt tính nhiệt ỘH áo .Q Q Sàn ng TH HH HH cee cuneate, Tế 2H Hy cớ

1.2.2.3 Hang so van det WAalHN 2 2 v02 02202 1c Cu HH cutee swans

12.24 Diém gay (Cut-off pout)

} 3.2.5, Vai trị của các hàng số phÁH Íy vu và 2H ch Ha Hà HH ở

1.2.2.6 Mới liên quan về khoảng cách qua các nhĩm chức chưa điện tử nội phan ME Va GC dung SINAN wc ee

! 2.2.7 Y nghĩa của các phức kứm loal oi

1.2.2.8 Ý nghĩa của thê ưovì hố kĂH cá St nà oe van so

LQ2 9, Aap the Gh SGN ẽa nen e.-

1.2.3 Vai trị của đẳng cấu điện tử (isosteric) và đẳng cấu điện tử sinh hoc (bio-isosteric) trong nghiên cứu thuốc ~¿

IS 52/0/.2)/8.0 007008.0 0 0n .Ơ

1.3.6 Bor net ve dude LY NOC sẻ CỐ

} 3.2 Sd plan cia thude trang co thé

Trang 6

PB QA Ap ttt CUO ang.Ặ(GgŒỤỤ 46 2.3.2.2 CAC VEE MGP Thu CUT ANUOC cccscrccccccecececeeee cc cesesssenencneaycenevenseasscsscscsuttstceseutetvenseses 50 13.2.3 Che quy MGt phan pt UOC nốe

DB 2 A CH yO rt Db ct Cd WGC coc cececcceesseses es csecneeseeesecuteeceneepeseeaeesnseseaeansneanessacsesencsereness 58

I PS 8h .ann 67 1.3.3 Các cách tác dung cua thuGe 2 ccc cceseeeecsenenceneectecssctsttacceceuvaeseapeeusvesenetetsneatinscstees 70 PRB AD CRC CAR UAC MUNG an nan ố.ằ 70 1.3.3.2 Cơ chế rác dụng Của tHHỐC se Se se kh Hư tà HH1 T 1.3.4 Những yếu tố quyết định đến tác dụng của thUỐc ch Hye 76 II NHÀ Nha 7) 1.3.4.2 Liên quan guữa cấu trúc và tÁC đụ sáu ch 22222x2xkzaxekanoee T7 !.3 4.4 Các yếu tố của cơ thể người bệnh ảnh lung dến tác dụng của thuốc 79 1.3.4 5 Phản ứng của cơ thể dưới tác dựng của thHỐC cào R 1.4 TIÊN TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐƯA MỘT THUỐC MỚI VÀO SỬ DỰNG 87 1.4.1 Nghiên cứu về mặt hố học - Điều chế ra hoạt chất sào S5 sec ĐZ 1.4.1.1 Điện chế các hợp chát làm thuác đi từ nguồn nguyên liện thực vật, tháo mộc 87 1.4.1.2 Điều chế các hợp chất làm thuốc ải từ nguồn nguyên liêu động vật Đ 1.4.1.3 Tong hop cdc hop chat lam thudc ái từ các hố chất cơ hán điêu chế ra từ

89 I.4.2 Nghiên cứu thứ hoạt tính sinh học (thử tác dụng) ào 8Ð

1.4.3 Thử độc tính 222222 2221512TEETE222 0028228 rrrrreeesssssseeeeoee ĐƠ

IV e6 tia vn nh 91 dau, khi va than dé

1.4.5 Nghién cứu cơ chế tác dụng của hoạt chất thUốc cài ỞĨ }.4 5.1 Tác dụng chỉ phĩi của thuốc tới các phản Ứng GHZÙNH v à cuccceeeeeeeeeeec.e.e 2 1.4 5.2 Vị trí tác dụng của thuốc (loại tác dụng hố - ÌV] à ĩc eeecees so 2 I.4.6 Nghiên cứu hấp thu, phản bố, chuyên hố và thải trừ của thuốc trong cơ thể 93 1.4.7 Nghiên cứu xác định liều dùng của thuốc c- -cc n2 H HH HH Ha 22222 95

I5.) 4002090000304

1.4.9, Nghiên cứu điều trị bệnh của thuộc tiền lâm sàng -.+ 5S: Sex v2 cvxvsrxrcrrre 96 1,4,10 Hồn thiện các thủ tục xin cấp giấy phép lưu hành thuốc -. -~ ĐỐ

1i (l0 2.05 nh e

TẠI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH —¬ _ CHƯƠNG 2 CÁC THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THAN KINH

TRUNG ƯƠNG SH SH 2E ¬

Trang 7

F X8 N.?) 0v qhờiiaddiiiidaiddaiaaaiaiaddđađiadaảA 3.2.1.2 Các loại thuốc tẻ thường dũng (|| àca seo se LOF 2.2.2 Các thuốc mê c 222v 122v 21H 22212112 17 2.2.2.2 Thuốc mé dụng theo đường hộ hp cà v2, TƠ

2 2.2.3 Thuốc méứ dùng theo dường HÌ PHẠCÚ Q Q.c c ST SH HH 2y sa 108

2.2.3 Các thuốc an thần gây ngủ

HP ŠŠỄn?.n na nhe TH HS HS HH1 KT KH K2 H13 25 s1 11g 114

2.2.3.2 Các nhĩm thuốc an thần gây HGẺ sào So ca seev vaxsxa 114 2.2.4 Các thuốc chữa động kinh (Antiepilep(IC) co vn Ho ke 144

2.2.4.2 Các nhĩm thuốc chữa đĩng kiHÌ vào ae se seo 44

2.2.5 Các thuốc giam đan (AnalgetÍC4) - ee cnet ie cutee cee 154 2.2.5.2, Cac lout thudc giam dau manh (gidm dau gay nghién} -

2.2.5.3 Cuc thudc dot KHAN VO OPIAL oe ett te ee cnt

2.2.54 Cade morphine nor sinh (endorphine) occ 6 cece etree oe eee LOT 2.2.6 Các thuộc tâm thần s2 22.2.2222 srreeeeasrsesroeee LỢT

2.2.6.1 Đại cương vài nét về thuốc tâm thân | ]] eee va

2 2.6.2 Các thuốc an thần thư yếN hay cịn gọi là thuốc an thẩn 192 2.2.b.3 Các thuốc an thần chi véu

2.2.7 Các thuộc giãn cơ

2.2.7.1 Đạt cương về hoat động của cơ va thHỐC gIẴNH CƠ sài ààev che 5 2.2.7.2 Các thuốc cĩ tác dụng giãn CƠ vả ào ch nhu So sen n2) 2.2.8 Các thuốc chữa bệnh Parkinson - cà 222L 2220Ẻ Si 2222k xxx nxrreeee eld

2.2.8.1 Đại cương về bệnh ParkiHSOH con bu nhe say u22 2.2.8.2 Các thuốc chữa bênh PaFÈkiH(OH àà cà co enheekesseecoseese.23Q 2.3 CÁU THUỐC KÍCH THÍCH HỆ TITẦN KINH TRUNG ƯƠỠNG 238 BBV Thue WO) sa 4 dẢ 2,3.2 Các thuốc kích thần Q.22 2.2Hnn cm Hee rreeeerrv © neti 24o 2.3.3 Thuốc chống trầm cảm (psychoeriergefICWr) c - «sen nu nhì Hye 249

2.3.3.4 Cúc thước ức chế MonoaiHooxidase (IMAO) 23Ư

Trang 8

MOT SO KIEN THUC CHUNG VỀ

HOA DUGC

4.1 HỐ DƯỢC - QUÁ KHỨ, HIỆN TẠI VÀ TƯƠNG LAI 4.1.1 Mở đầu

Tiểu ban giảng dạy của Hội nghị IUPAC năm L970 đã tổ chức ra một Uý ban nghiên cứu vẻ thực

tế đào tạo các nhà Hĩa dược Kết quả điều tra được cơng bố cơng khai vào năm 1974 ở Information Bullenn Technical Report số 13 và trong ấn phdm cua Burger (Burger A.: Medicinal Chemistry 2"¢ Edition Imersc New York) Theo Ủy ban này, Hĩa dược được định nghĩa như sau: ` Ởĩa dược là ngành khoa học chuyền ve phái hiện so sánh, phái triển và làm sáng tỏ cơ chế tác dụng của các hơn chất cĩ

hoại tính sinh học `

Như vậy, từ định nghía này thấy rằng: hoạt động của ngành khoa học Hĩa dược bao trùm lên mọi lĩnh vực của hố học, sinh học và y học Để đáp ứng cho yêu cầu trên, các nhà Hĩa dược troag chừng mực nhất định cần cĩ sự am hiểu vẻ hố học hữu cơ, hố lý, hgá sinh, dược lực học, vi sinh vat hac, y

học Nĩi một cách tổng quát là cần cĩ những hiểu biết tối thiểu vẻ các ngành khoa học cĩ liên quan đến

lĩnh vực dược Nhìmg thịng thường một người chỉ cĩ thể trở thành chuyên gia của một hoặc hai lĩnh vực

vì vày phải biết kết hợp chặt chẽ với các lĩnh vực khac, Một nhà nghiên cứu Hỏa dược phải hiểu và phãi cĩ tư đuy là ngồi anh ta ra cịn cĩ các cộng sự khác khơng thẻ thiếu làm việc trong các lĩnh vực sinh học các nhà nghiên cứu số phận của thuốc trong cơ thể, các nhà dược lý nghiên cứu cơ chế tác dụng của thuốc, các nhà sinh hố nghiên cứn sự chuyển hố của thuốc trong cơ thể, các bác sĩ thử nghiệm tác dụng của thuốc trên động vài thử nghiệm, trên người và sau cùng nhưng khơng phải cuối cùng là các nhà sản xuất cơng nghệ hoại chât ở quy mơ cơng nghiệp

Cac nhà Hĩa được — theo thống kê của thế giới — là các nhà khoa học phản lớn được đào tạo cơ

bản của các ngành hĩa học, y học, được học, là đội quân gềm những người chuyên sâu về một ngành

nhưng hiển biết rộng về những ngành cĩ liên quan đến Hĩa được tập hợp lại Để đội quân này hoat động cĩ hiệu quả, đố: với tìmg quốc gia tuỳ thuộc điều kiện mà cĩ từng phương pháp và phương thức phái triển

riêng nhưng một điều vơ cùng quan trọng khơng thé thiếu được là sự tích Juỹ kính nghiệm tích luỹ hiểu biết đẻ tổ chức phát triển dân dần từng bước Việc xây dựng được một chương trình nhái triển phù hợp

cũng cĩ ảnh hưởng rất lớn đến tiến độ phát triển của ngành cơng nghiệp dược của một quốc gú 1.1.2 Đơi nét về lịch sử phát triển của Hĩa dược

Thuốc thực sự la một ngành khoa học cĩ từ cổ xưa Từ thời xa xưa, con người đã biết ãn hoặc nhai

các loại quả rễ, vỏ cây hoặc ubng chè sắc để chữa bệnh Đã cĩ bút tích ghi lại rầng người Trung Quốc

Trang 9

cây canh-ki-na này mới xám nhập vào châu Âu và sau đĩ trở thành một mặt hàng thuốc được ưa chuộng ding để chữa bệnh cảm sốt, rét và bệnh sốt rét Sau đĩ khoảng 20 năm, vào năm 1820, hoạt chất cĩ tác dụng 14 guinine duge phan lập ra dưới dạng tình khiết

Các nhà khai mỏ vùng Inca, các ky sĩ vùng núi cao Andoc để đạt được sự khối lạc hưng phân đã nhái lá cây coca, hay trong khi cầu kinh tịn giáo, người ta đã tiêu thụ các loại nấm cĩ chứa các hợp chất cĩ tác dụng gây ao giác hoặc loạn thản Vào thế kỷ XVIII, con người đã sư đụng một cách cĩ hiệu quả dịch chiết cây ma địa hồng (foxglove} để điều trị bệnh tim và ngày nay hoạt chất cĩ tên là đieffalis cũng được chiết ra từ cây này, Để đầu độc, người gốc Ấn Độ ở Nam Mỹ đã sử dụng một loại rễ cây thuộc loại srrvchnos (cĩ chứa curare), vê sau người Ấn Độ và châu Âu cũng đã sử dụng rễ loại cây này cho vào thức ăn, đồ uống để đầu độc Ngay từ thời cổ xưa, cơn người đã biết dùng hạt cây cĩ tên là Colchic um anuzmale để làm chất giảm đau cho các khớp xương hoặc chữa bệnh gout và về sau này vào nam 1928 Chemnitius đã chiết được hoạt chất gọt là eolchicine — một thuốc điều trị bệnh gout

Cịn nhiều ví dụ khác nữa về các loại thuốc dân gian đã sử dụng ma co thé liét kê hàng trang cũng

chưa hết, nhưng một thực tế khơng thể phủ nhân là các phương tiện chữa bệnh chỉ được phát triển từ

chưa đầy hai thế kỷ nay cùng với sự phát triển to lớn của các ngành khoa học lần cận (hố học, sinh hoc, vât lý học) Sự hiểu biết đã giải phĩng con người khơi sự mê tín và cuồng sĩ theo thĩi quen chữa bénh bằng lang băm và ngành Hĩa dược từ đĩ trở thành một ngành khoa học phát triển từng ngày Từ khi Wohler tỏng hợp ra cacbamit (1828), các hợp chất hm cơ được coi là thần bí trước đĩ đã được đưa vào tiêu thụ khắn nơi, ngành hố học bắt đầu phát triển như vũ bão từ đĩ và việc phân lập, đối chiếu các hợp

chất, rồng hợp các dẫn xuất tương tự lúc bấy giờ là nhiệm vụ trong tay của các được sĩ được chuyển sang

tay các nhà hố học với mức độ ngày một tầng, mở đầu một thời kỳ mới của hố học trị liệu Năm 1880, các thuốc trị hiệu chống nguyen sinh động vật (antiprotozoal) ra đời, tiếp đá là việc phát mính ra và đưa vào sử dụng các thuốc sốt rết tơng hợp sau đĩ là các thuốc gãy ngủ (hypnotic) các thuơc chống viêm, các chất tiết adrenaline (adrenergic) và tiết acefylcholine (cholmergic) Sau đĩ là các thuốc kháng khuẩn, các kháng sinh, các chât cĩ tác dụng gìâm đau, các kháng histamin, phát triển các vitamin, Sau Chiên tranh Thế giới thứ II, việc nghiên cứu các thuốc chéng lao, cdc hocmon steroit, hocmon peptit, cdc thuốc tránh thai được phát triển, tiếp theo là các thuỏc chống ung thư, chống virus, và nổi cộm hiện nay la thuộc chéng AIDS, SARS v.v

Bảng 1.1 sau đày ghí lại những mốc lịch sử phát minh ra các loại thuốc quan trọng theo thử tự thời gian trong suốt hơn 1,5 thế kỷ qua

Bảng 1.1 Các mốc lịch sử phát minh ra các thuốc chữa bệnh quan trọng

NĂM Tên thanh quả {người tìm ra nĩ)

1805 Chiết suất được morphin (Serturner)

1842 - 1647 | Bua ete, nhrogen-gxit vã cloroform thành như là thuốc gày mé (Long, Colton, Simpson Wells, Morton, Worren, Balasa}

1887 Sử dung phenol lrong phẫu thuật như là chất tiệt trung (Lister) 1876 Phát hiện ra tác dụng gidm dau cilia axit salicylic (Stricker) 1899 Phát triển thuyết giải thích về tác dụng gây mê (Meyer và Overton)

1903 Tong hap veronal va dua vao sử dụng như là một thuốc ngủ (Fischer va Mehring) 1912 Đưa các barbiturat vao điều trị bệnh động kính (Fischer và Mehrina)

Trang 10

NĂM Tên thành qua (người tìm ra nĩ)

1821 Phát hiện ra axetylcholin như lä chất trung chuyển của hệ thần kinh (Loewi) 1926 Biéu ché ra insulin tinh thé (Abel)

1927 - 1928 | Phân lập được axit ascobinic (vitamin C) (Szent — Gyorgy)

1929 Đưa khái niệm đẳng cấu điện tử vào nghiên cưu thuốc

1929 Phat minh ra penixiflin (Fleming)

1932 Phat minh ra prontosil nhy là tác nhàn kháng lại Streptococus (Domagk)

1933 Tổng hợp ra axil ascarbinic (Haworth, Reichstein)

1934 Téng hop progesteron (Ruzicka)

1940 Phan lap ra penicillin (Chain, Florey}

1942 Phát minh ra các thuốc giảm dau cé tén Meperidin va Metadon (Ehrhart, Schaumann)

1943 Phat minh ra hoạt tính gay ảo giác của chất axit lizergic dietylamit va tang hop no (A Hofmann)

1945 Téng hop toan phan quinin (Woadward, Doering)

1946 — 1950 | Tổng hợp cortisone và hydrocortisone (cortisal) (Sarett, Wettstein, Wendler)

1947 Phat minh ra isopretenol đhư là thuốc giãn mạch (Lands)

1948 Téng hap penixillin (Du Vigneand)

1948 Điều chế penxrlin bang téng hap sinh hoc |

1949 Phat minh ra tac đụng chống u của các dẫn xuât purin 1950 Tim ra oxitetracyclin

1952 Phát hién ra tac dung an than kinh cia chlorpromazine

1953 Tim ta cấu trúc của ADN

1855 Đưa œ-melyl dĩpa thành thuốc ha huyết áp 1956 Phát hiện ra kháng sinh nhom cephalosporin

1957 Phat hién ra tac dung tc ché tang sinh virus cla Interferon 1958 St dung 6-APA vao viée điều chế các penixillin bán tổng hợp

1859 Lan dau tiên xuất hiện các thuộc trành thai uống

1962 Mo hinh hoa toan nac mdi lién quan cau trúc và tac dung

Trang 11

NĂM Tên thành quả (người tìm ra nĩ) 1964 Đưa progranolol thanh thuốc phong bế Đ-adrenergc (Black)

1965 Phat hiện ra tetramisol như lá thuốc diệt giun (.Íanssen)

1967 Đưa †-aminp adamanlan thánh tác nhân chống cúm

1987 Sử dụng L-dopa làm thuốc chống Parkinson (Catzías] 1975 Phát hiện ra các polipeptit giảm đau loai endogen

1877 Đưa Cimetidin như là một đối kháng thụ thế H„ để chống la: viếm da dày

1984 Phat hién ra virus AIDS

1.1.3 Tĩm tắt về tỉnh hình phát triển và hiện trạng của ngành Dược và Hĩa dược Việt Nam

Cĩ thể phân chia việc khai thác, sản xuất và sử đụng thuốc trong việc điều trị bệnh của nước ta thành nhímng thời kỳ sau:

- Từ thời thượng cổ đến thế ký XIII:

Tir lau Ong cha ta da biết dùng hành, tỏi, nghệ, hương nhu, mật ong đẻ chữa bệnh Vào thời gian đĩ thuốc và phương thức chữa bệnh chỉ là những kinh nghiệm được truyền miệng trong dân gian

Đời Hùng Vương (gần 200 năm trước Cơng nguyên) đã biết nấu rượu và dùng rượu để làm thud an thần

Hon 1000 nam phong kiến Trung Quốc đơ hị, họ đã lấy về Trung Quốc nhiều loại thuốc quý của

ta và đã du nhập thuộc bác vào nước Ia

Từ thế kỷ thứ X đến thế kỷ XIH, qua các triều Ngõ Định, Lẻ, Lý, nước ta đã cĩ thay thuốc chuyên nghiệp, các thấy thuc đã tổ chức trồng cây thuốc để lây nguyên liệu làm thuốc chữa bệnh

— Thế ky thir XV va XIX:

+ Chu Văn An (1292 - 1370) người Thanh Trì - Hà Nội đã viết ra nhiều loại thuốc từ cây cỏ + Nguyễn Bá Tĩnh tức Tuệ Tĩnh (người Cẩm Giàng - Hải Dương) đã viết bộ “Nam Dược thần diệu gồm 58Ĩ vị thuốc nam với 3873 phương thuốc dân tộc ứng trì 184 loại bệnh Ơng cũng là người đã phát triển được liêu (Ơng đỗ tien sĩ, bị bất sang Trung Quếc chữa bẽnh cho Hồng hậu đời Tơng, sau chết tại bên đĩ)

+ Lê Hữu Trác (1720.— 1791) tưc Hải Thượng Lãn Ơng, quê ở Hương Mỹ - Hải Dương văn võ song tồn nhưng khơng chịu ra làm quan, làm tướng cho chúa Trịnh Ơng vẻ quê mẹ ở Hà Tĩnh nghiên cứu bẻnh tát, thuốc nam và đã phát hiện thêm 300 vị thuốc nam tổng hợp thém 2854 phương thuốc dan tộc Dưới triều đại phong kiến được học phản nào đã được phát triển trên cơ sở thuốc nam

¬ Dưới thời kỳ đĩ hị của thực dân Pháp (1858 - 1945):

Trang 12

mới cĩ, mơi năm chỉ đào tạo | - 3 người, chủ yếu là để bán, kinh doanh thuốc tại các cửa hiệu thuốc,

khơng cĩ nghièn cứu hoặc sản xuất thuốc

— Sau cach mạng tháng Tám (thời gian chín năm kháng chiến):

Thời gian kháng chiến bùng nơ rất thiếu thuốc vì lúc đĩ ta chưa sản xuât được thuốc tài chính nghèo nàn mà lại chưa cĩ quan hệ quốc tế nên viện trợ quốc tế cũng khơng cĩ Đáy là thời ky day khĩ khăn về thuốc chữa bệnh, sết rét khơng cĩ thuốc điều trị, mổ xẻ phẫu thuật khơng cĩ thuốc mê, v.v Chủ trương đề ra là tự lực cánh sinh trong việc nghiên cứu, sản xuất thuốc phục vụ cho chiến trường Với những nỗ lực của các nhà khoa học việc nghiên cứu sản xuất thuốc được khởi sắc:

+ Sản xuất thuốc sốt rét từ lá cày thường sơn, vơ cây sữa, vỏ cây canhkina

+ Sản xuất thuốc ly, ia chảy từ hạt khổ sâm

+ Sản xuất thuốc chữa ho từ cao cây bách bộ, nam bán hạ

Thời kỳ đĩ nhiều xưởng quân được được xây dựng như: XE-L4, LX-10, LK3-4, LK-5 Các xương quan duoc nay san xudt CaCl, chiét tetrahidropalmatin [ầm thuốc an thần từ củ bình vơi, eaƒfeine làm thuốc trợ tìm từ lá chè, morphine làm thuộc giảm đau từ nhựa cây thuốc phiện, đầu long não từ cây long não, đầu giun, đầu khuynh diệp, sản xuất ete mé, cloroform, muối NaCl tiêm, bột bá, v.v Tất cả để phục vụ cho bộ đột và lực lượng kháng chiến

— Hồ bình lập lại (1954) đến 1965:

Cẩn tạo tư doanh, ở Hà Nội, Hài Phịng cĩ 40 hiệu thuốc tư, trên tồn miền Bac cĩ khoảng 1.000

đại lý thuốc Tây

Thủ tướng chính phủ ban hành nghì định: ngành dược được độc quyền nhập, sản xuất, phân phối, buơn bán thuốc men và nguyên liệu làm thuốc

Nam 1958 hình thành nén cong nghiệp sản xuất được phẩm Năm E961, mỏt số nhà máy, xí nghiệp sản xuất được lần lượt ra đèn: Xí nghiệp Hố được - Thuỷ tình, Đơng được, Y cụ, các xí nghiệp duoc Trung wong — 1, 2, 3 (gai tat la XN-1, XN-2, XN-3)

Lĩnh vực đào tạo và nghiên cứu được cũng bát đầu khởi sắc Năm ]964 trường Đại học Dược tách riêng ra khỏi Đại học Y ~ Dược Hà Nội, Viện kiểm nghiệm, Viện Dược liêu được thành lập, v.v

Ngành cơng nghiệp được vừa mới được bắt đầu khởi sắc thì chiến tranh phá hoại củu giặc Mỹ xảy ra (tháng 8/1964), một thời kỳ mới bắt đầu

- Thời kỳ chiến tranh phá hoại miền Bác (1965) đến năm 1990;

Ca nước cĩ chiến tranh nhu cầu thuốc chữa bènh tăng lên nhiều Ngồi các xí nghiệp dược Trung ương, hệ thống các xí nghiệp được địa phương ở các tỉnh thành được ra đời Ngành được đảm bảo thuốc men, cùng cả dân tộc gĩp phân vào sự nghiệp chống Mỹ cứu nước

Nhiệm và ngành được thời chiến tranh (965 - 1975: chủ yếu là sản xuất, cung cấp, phân phối thuốc cho việc điều trị bênh thời chiến, Cuộc kháng chiến chống Mỹ lần này của chúng ta khác với kháng chiến chống Pháp trước đĩ (1946 - 1954) Lần này chúng ta được các nước trong phe XHCN, các nước tiến bộ yéu chuộng hồ bình ủng hộ rất nhiều về mọi mặt, trong đĩ cĩ cả thuốc chữa hẻnh Thuốc

được viện trợ chủ yếu là tiuốc thành phẩm và nếu cĩ nhập khẩu thêm thì cũng là thuốc biệt được hộc

thuốc hoại chât, nguyên liệu Do hồn cảnh đĩ nên n¿àănh dược của ta hic bay gid mang tinh chat phục vụ là chủ yều, nhiệm vụ sản xuất, kimh đoanh chỉ là thứ yếu, mà nếu cĩ sản xuàt thì cũng chỉ sản xuất

bào chế, Cĩ lê vì thế mà hệ thỏng các xí nghiệp được phẩm của ta từ các xí nghiệp được phẩm Trung

ương: XN-I, XN-2, XN-3, XN-5, XN-2L1, XN-22, XN-23, XN-24, XN-25, XN-26, đến các xí nghiệp được địa phương ở khấp 6l tinh thành đẻu chủ yếu là san xuất bào chế các loại thuộc viên, thuốc tiêm thuỏc mỡ, thuốc nhỏ mắt, nhỏ mũi , ít cĩ mặt hàng sản xuất nguyên liệu, chỉ duy nhất một xí nghiệp (XN Hố được) và một số cơ sử (Hố chất Đức Giang) sản xuất nguyên liệu nhưng quy mơ khơng lớn và

chủ yếu là sản xuất các hố được vỏ cơ được dụng (AI(OH),, BaSO,, MgSO,, NaC), Ca(CO:);, KCI|,

CaCT|,); chưng cất một số tĩnh dầu (chàm, khuynh điệp dầu bạc hà, quế, dầu sả, v.v.1; chiết xuất một số

Trang 13

2A); điều chế một sơ thuốc và hố chất hữu co (etanol được dụng, ete mẻ, cloroform, 0aracetamol, chetvlphtalare metylsalicyÌate, codeine, axit salicylic, v.v.) ở qui mơ nhỏ để sử dụng trong nước

~ Trong thời kỳ mở cửa 1990 đến 2005:

Từ khi kinh tế nước ta bước sang thời kỳ mở cửa theo cơ chế “kinh tế thị trường định bướng xã hội chủ nghĩa” thì tình trang thiếu thuốc đã được khắc phục và cải thiện đáng kể nhưng vẫn cịn rất nhiều vấn đề sản xuất, phân phơi, cung cấp thuốc cần phải được giải quyết Tính đến tháng 7 năm 2004, tồn quốc đã cĩ hon 37.750 quáy bán lẻ trong đĩ cĩ khoảng 4.400 quầy thuốc doanh nghiệp nhà nước Về lĩnh vực sắn xuất dược phảm, hiện nay nước ta cĩ 162 doanh nghiệp nhà nước (kế cả trung ương lẫn địa phương); khoảng hơn 427 cơng 1y tư nhắn sản xuất, bào chế thuốc trong đĩ bao gồm các cơ sở sản xuất động dược và được liệu: 2Đ cơ sở đầu tư nước ngồi (10 hiên doanh, 17 du dn 100% vốn nước nguài) Các cơ sở này tham gia sản xuất và kinh doanh thuốc những hầu hết là gia cơng, bào chế và kinh đoanh trên cơ sở thuốc thành phẩm và nguyên liệu được nhập hoặc đưa từ nước ngồi vào Trone [ĩnh vực cơng nghiệp bào chế đã cĩ nhiều khởi sắc đáng mừng (42 cơ sở sản xuất được cấp giấy chứng nhận đạt tiêu chuẩn GMP-ASEAN trên tổng số 162 doanh nghiệp, 31 cơ sở sản xuất bào chế và cơ sở nghiên cứu cĩ phịng thí nghiêm được cáp giấy chứng nhân GLP, 16 doanh nghiệp cĩ kho thuốc được câp chứng nhận đạt tiêu chuẩn GSP) mạng lưới kinh doaah phân phối thuốc phát triển nhanh Tuy nhiên lĩnh vực sản xuất nguyên liệu được thì hầu như chưa cĩ gì đáng kể, vào giai đoạn hiện nay chỉ cĩ một số rất ít don vi tham gia sản xuãi nguyên liệu được là Xí nghiệp Hố được, Viện Dược liêu, Cơng ty Dược liệu Trung ương l, Nhà máy Hố chát Đức Giang, Cơng ty Mekopha và mơi số cơ sở sản xuất một số mặt hàng thuốc đỏng dược Nhưng nhìn chung các cơ sở được coi là cĩ sản xuất nguyên liệu này cũng chỉ sản xuãi được những mặt hàng đơn giản như các loại hố dược vơ cơ (nhom hidroxit, canxi sunfat, bari suntat, canxi cloru4 bột talk), một số hợp chát thuốc hữu cơ đơn giản tcồn y tế, ete mé, dicty! phtalat metyl salixilaU, chiết xuât một số hợp chất từ thao dược (berberine, telrahidropalmatine rowndine artemisinin, phytine, ruune ), Cdn lại là các chế phẩm từ cao khĩ chiết tồn phán của các bài thuốc đng y được bào chế dưới dạng viên nén, viên nhàng hoặc viên hồn Tuy nhiên chung ta cũng dã bán

tổng hợp được thuốc trị sốt rét aresunat, arteemether đù phục vụ cho điều trị Bước đầu Cơng ty

Mecopha đã sản xuất được hai kháng sinh nhĩm pimicilùn là ampiciline và amoxicdline đi từ 6-APA và các hĩa chất và dây chuyển sản xuất nhập ngoại Các mật hàng nguyên liệu kể trẻn sản xuất ra tuy với tấn lượng cịn rất khiêm tốn (20 rấn/năm), rất nghèo nàn nhưng dù sao đĩ cũng là những tién đề của cong nghiép san xuất nguyên liệu làm thuốc và cĩ lẽ nhờ sự ra đời của việc san xuất hai mặt hàng này ma gid thanh hoat chat ampicillin va amoxicillin ké tir d6 da duoc hạ xuống rất nhiều

Theo con 36 théng ké nim 2002, <6 hoat chat ta tu san xuAt trong nitéc chua chiếm đến 5% sa với

384 hoat chất nhập khẩu Đại đa số các cơ sở sản xuất dược phẩm của ta chỉ đơn thuần nhập nguyên liệu

hố được (hoạt chất + các loại tí dược) vẻ để gia cơng bào chế một số mặt hàng đơn giản nhất định mang tính lợi nhuận cao và phục vụ trước mắt, Điều này cũng thấy rất rõ trong năm 2002, từ 384 hoạt chất nhập khẩu Bộ Y tế đã cấp đăng ký cho các cĩng ty Dược phẩm trong nước 6184 biệt dược (cĩ nhimg hoat chat nhu paracetamol cé tới hàng tram biệt được khác nhau đa hàng chục cơng ty cling saa xuất) trong đĩ thành phẩm thuốc nước ngồi nhập vào Việt Nam tổng số đăng ký là 4743 mặt hàng lai được đi từ §64 hoạt chất Thuốc sản xuất trong nước đang chiếm một tỷ trọng rảt thấp (khoảng 20% nam 2082: lên 38% năm 2004) so với mức tiêu thụ của nhàn dan {nhimg cing phai hm y rang trong con sé 20% hoặc 40% này thì 90 - 95% nguyên liệu về Hố dược (dược chát + tá được) đều hồn tồn phải nhập ngoại] Nguyên nhàn chủ yêu do nước ta khơng cĩ nền cĩng nghiệp sản xuất nguyên liệu làm thuốc, khong chủ động được nguyên liệu, chất lượng nguyên liệu khơng ỏn định đấn đến thuốc thành phẩm sản xuất ra cĩ chất lượng khơng đám bảo làm cho người tiêu đùng mất lịng rin với thuốc nội Mặt khác, do các thầy thuốc khĩng thích kê đơn cho bệnh nhân bàng thuốc nội, bất chấp giá thành và hiệu quá điều trị bệnh của chúng Càng khơng canh rranh được về sức tiêu thụ, thuốc nội càng tìm cách hạ giá thành và như thế càng làm cho người tiêu dùng thiếu kiên thức vẻ str dung thude mat long tin hon, din đến tình trạng người tiêu dùng + chốt đùng thuốc nội càng tăng (vịng luấn quấn') Được đà này các cịng ty nước ngồi đưa thuốc vào Việt Nam hồn tồn làm chủ về giá thuốc cũng như tình hình nhập

Trang 14

khâu phân phối, thị trường buộc phải điều tiết theo nĩ làm cho giá thành tăng vọt, cĩ lúc tao ra sư khan hiểm thiếu thuốc khơng đáng cĩ để ép giá, nâng giá (như cơn sốt về một số giá thuốc trong quý IV năm 2003 và quý I - II năm 2004 là một ví dụ) Điều này ảnh hưởng rất lớn đến tình hình cung cấp thuốc chữa bệnh cho nhân dân và chiến lược an ninh quốc gia về thuốc Bởi vậy muốn nganh cĩng nghiệp được

pham phát triển ơn định, cung cấp đầy đủ nhu cầu thuốc chữa bệnh cho nhân dân, trở thanh ngành kinh

tẾ cơng nghiệp mũi nhọn và đảm bảo an ninh thuốc quốc gia thì việc dần đân xây dựng một ngành cơng nghiệp được tồn điện cĩ sự cân đối giữa hai lĩnh vực cán nghiệp vần xuất nguyên liên và tĩng nghiệp bảo chế tao ra các chế phẩm thuốc; phát huy thế manh của một số mặt hàng đề cĩ thể tham gia Xuất

khâu; tiến tới cần đối dân cán cản xuất và nhập khẩu thuốc là một việc làm hết sức cần thiệt và cũng là giải pháp duy nhất để ổn định giá thuốc, báo vệ quyền lợi cúa người bệnh, phục vụ lợi ích của nhân dàn,

- Thời kỳ 2005 đến 2010 (thời kỳ cơng nghiệp hố, hiện đại had đât nước):

Thấy được sự bất ốn về an ninh thuốc quốc gia, sự tụt hậu của ngành cơng nghiệp sản xuất dược phảm của nước nhà nĩi chung và cơng nghiệp sản xuất hố được nĩi riêng, cũng như đẻ đạt được chỉ tiẻu phấn đấu của ngành được là đến năm 2010 nước ta tự sản xuất trong nước 60% nhủ cầu thuộc chữa bẻnh của nhân dân, năm 2003 Chính Phủ đã chỉ thị giao nhiệm vụ cho Bộ Cơng nghiệp xây dựng chiẻn lược phát triển nghành cơng nghiệp sản xuất hố dược nước nhà (đây là một quyết sách bước đầu vẻ chiên lược) Trong quy hoạch phát triển ngành cĩng nghiệp hố được Việt Nam giải đoạn 2000 - 3010, bước

dau Bo Cơng nghiệp để ra mục tiêu là: xây dựng một Chương trình nghiên cứu phát triển, sản xuàt Hố

dược và đầu tư xây đựng một số nhà mấy sản xuất hố được sau đây:

e Nhà máy sản xuất kháng sinh B -lactam tại các tỉnh phía Bác hoặc thành phĩ Hỏ Chỉ Minh, cơng suất 300 - 500 tấn/năm với tổng vốn đầu tư là 80 triệu USD

e Nhà máy sản xuất tá dược cao cấp tại tại miền Trung, cơng suất 3000 tấn/năm với vốn đầu tư LƠ triệu USD

e Nhà máy sản xuất hố dược tại Hà Nội hoặc thành phố Hồ Chí Minh, cơng suất 500 tàn/năm với vốn đầu tư là 50 triệu USD

e Nhà máy sản xuất chiết xuất dược liệu và bán tổng hợp cơng suất 300 tấn/năm tại các tính phía Bắc, kinh phí đầu tư khoảng 5O triệu USD

e Nhà máy sản xuất sorbiton cơng suất 1000 tắn/năm, tại Hà Nội hoặc thành phố Hồ Chí Minh với vốn đầu tư IƠ triệu USD

e Nhà máy san xuat vitamin C cong suat 1000 tan/nam tại Hà Nội với vốn đầu tư 20 triệu USD Với việc thay đổi về chính sách, cơ chế quản lý nhà nước trong ngành Cơng nghiệp sản xuất nguyên liệu dược (chuyển cơng tác sản xuất hố dược từ Bộ Y tế sang Bộ Cơng nghiệp) và sự quan tâm đầu tư xây dựng cơ sở vật chất, đào tạo nguồn nhân lực của Chính phủ (tháng 6 năm 2005 khố đào tạo kỹ sư Cơng nghệ “Hố dược - hố chất bảo vệ thực vật” đầu tiên của Việt Nam ở trường Đại học Bách khoa Hà Nội đã ra trường, tiếp theo đĩ hàng năm sẽ cĩ từ 20 40 kỹ sư hố được được đào tạo) sự ủng hộ tạo điều kiên hợp tác cĩ hiệu quả của Bộ Y tế, của Tổng cơng ty Hố chất Việt Nam, của Tống Cơng ty Dược Việt Nam, của Tổng Cơng ty Dầu khí Việt Nam cùng các cơ sở đào tạo, nghiên cứu, sản xuất dược phâm trong cả nước nhất định ngành sản xuất hố dược nĩi riêng, ngành Cơng nghiệp Dược phẩm nĩi chung sẽ cĩ những bước trưởng thành nhảy vọt trong thời kỳ cơng nghiệp hố hiện đại hố đất nước đáp ứng yêu cầu an ninh thuốc quốc gia và nhu cầu thuốc điều trị bệnh của nhân dân

1.1.4 Các vấn đề và tỉnh hình nghiên cứu Hĩa dược trên thế giới hiện nay

Trang 15

viêm phổi thì cĩ một người bị chết Các bệnh tâ và dịch tả cũng vậy Từ khi cĩ vacxin phịng địch tiếm chủng cho trẻ em để chống lại bẻnh bạch hầu (diplitheria), bệnh bại liệt thì con số trẻ em chết do các

bệnh này trên thế giới giảm đáng kẻ Bènh đậu mùa cũng đã được dap cat Ở các nước phát triển, trong

vong hon 100 năm qua, con số người chết đo bị nhiễm bệnh giảm đến khoảng 99% Theo thống kê trên thế giới, hiện nay số trẻ em so sinh s6ng tang gap 3 lần Lẽ dĩ nhiên khơng phải các thành tựu của ngành dược là nguyên nhân duy nhất làm nên các thành quả trong phịng chữa bệnh này, nhưng thuốc men đầy đủ là vếu tố mang đến các thành cơng kể trên là điều khơng ai cĩ thể chỏi cãi được

Những thành cơng đạt được trong cuộc chiến chống lại các bệnh truyền nhiễm trong vịng hơn

nứa thế kỷ qua làm thay đổi đáng kể con số người chết Vào năm 1927, số người chết do các bệnh truyền nhiễm gay ra la 20% rhưng tỷ lệ này ngày nay chưa đến 1% nhưng cũng đáng buồn và đáng báo động

là tỷ lệ người chết do các bênh ung thư ác tính lại tăng lên đáng kể: năm 1927 là 12% nay tảng lén 22%; bệnh tim mạch cũng từ 1S%, tăng lên 50% Điều này cho thấy răng việc nghiên cứu hệ thống tim mạch và thuốc cho tim mạch là một trong những trọng tâm quan trong đặt ra cho các nhà khoa học trên khấp thế giới Theo hướng nghiên cứu này, trong thời gian 30 - 40 nam qua đã cố những bước tiền lớn trong lnh vực nghiên cứu về bài niệu, cao huyết áp, tìm mạch Vào những năm 50 của thế kỷ XX, người ta cịn đánh giá ở mức độ khiêm tốn vẻ hiệu quả của các chàt phong bế hach (ganglionblocker), nhưng ngược lại hiện nay các thuốc phong bế / (betablocker) là các thuốc ức chẻ men chuyén ACEI (angiotensin converting enzyme inhibitor) và các chất đối kháng canxi đảm bảo cho khả nàng điều trị rất tốt

Bo qua cdc dạng thuốc khác nhau, hiện nay ngành Cơng nghiệp được đã sản xuất ra khoảng 10,000 biệt dược từ khoảng 3000 hoạt chất khác nhau và như vậy, các bác sĩ trong quá trình điều trị đã cĩ thể lựa chon được nguồn thuốc hồn hảo cho mình Nhưng ý nghĩa thực tế của các con số trên chỉ cĩ thể hiểu được đầy đủ nếu như ta biết thêm là hiện nay đang tồn tại tối thiểu khoảng 30.000 loại bệnh và chỉ khoảng 1/3 cĩ thuốc tương ứng để điều trị mà thơi Các thuốc điều trị các loại bệnh do virus như cảm lạnh hay ví dụ bệnh AIDS, các hình thức khác nhau của bệnh ung thư, các bênh vê hệ thần knh trung ương, các bệnh về hệ thống miễn dịch, các bènh về đa là một áp lực lớn cần phải được cải thiện về chất lượng và gần đây lại xuất hiện thêm bệnh SARS mà chưa cĩ thuốc đặc hiệu để điều trị Thực trang đĩ cho thấy ngành được đang cĩ nhu cảu rất lớn về các thuốc mới và cần sự cố gắng vượt bậc của các nhà nghièn cứu Hĩa được trong những năm tới, hàng trục năm tới để cĩ thể tìm ra những phương thuốc hữu hiệu cho các loại bệnh này Việc nghiên cứu hiện nay cũng cần chú ý tới các yêu cầu thực tế là trình độ

điều trị đang ở mức cao, nhu cầu điều trị bệnh cũng ngày càng táng lên Cĩ một tồn tại cũng cần phải

nhắc tới, đĩ là các thuốc cao huyết áp, đù rằng hiện nay nhiều thuốc điều trị huyết áp cao cĩ hiệu lực rất

tốt và cĩ thể coi là tối ưu Hiện tại chúng ta đã cĩ thể điều chỉnh ồn định được huyết áp cao một cách

tuyệt vời nhưng chỉ trong những trường hợp đặc biệt lắm ta mới can thiệp được tới người bênh để tao ra huyết áp cao chứ chưa tìm được nguyên nhân của huyết áp cao, vì vậy cho đến hơm nay chúng tá vẫn chưa thể điều trị được một cách thành cơng cho khoảng 2/3 số người bị bệnh loại này,

Như đã đề cập, các hướng nghiên cứu chủ yếu hiện đang được các nhà nghiên cứu quan ràm là lĩnh vực thuốc điều trị ung thư, thuốc cho các bệnh thản kinh trung ương, thuốc cho các bệnh truyền

nhiễm, thuốc đặc trị sản xuất bàng Cơng nghệ sinh học

4.1.8 Điều chế thuốc

Một câu hỏi chưa cĩ lời giải được đặt ra là trong tương lai con người sẽ phải điều chế ra các thuốc mới bảng những phương pháp như thế nào? Một bộ phận các nhà nghiên cứu làm việc trong lĩnh vực

cơng nghiệp cũng như các nhà khoa học từ các trường đại học cho rằng: cĩ lẽ sẽ điểu chế thuốc bằng các

nồi lên men nơi mà các quá trình cơng nghệ sinh học sẽ được sử dụng tớại loại là cĩ thể bằng Cơng nghệ sinh học) Những số khác thì cho rằng phương pháp hố học sẽ vẫn cịn chiếm ưu thế rất lâu, Việc điều

chẽ thuốc hiên nay theo các quá trình hố học cổ điển đang cịn chiếm hơn 25% Liệu trong tương lai

phương pháp Cơng nghệ sinh hợc cĩ trở thành phương pháp độc quyền trong điều chẻ thuốc hay khơng, cĩ bao nhiêu thuốc cĩ thể điều chế băng Cơng nghệ sinh học, cĩ bao nhiều mặt hàng thuốc sẽ được diều chế ra bằng Cơng nghệ sinh học và phương pháp đĩ cĩ vượt trội hơn phương pháp hố học về mặt giá trị

Trang 16

1.1.6 Những thách thức trong điều trị bệnh, chi phí ngày một tăng

Trong các hội thảo khác nhau về Cơng nghiệp được, người ta đều thống nhất với nhau về những thành rựu nghiên cứu cũng như sản xuat dược phẩm nhưng cũng cĩ khơng ít những tranh cãi vẻ một số tai hoa đã xảy ra khi dùng thuốc Những tranh cãi này trước hết là đo một số tác dụng phụ của thuốc, trong đĩ nỏi bật lén sự kiện tai họa xảy ra cách đây gần 40 năm của thuốc cĩ biệt được Contergan (thuỏc này rếu uống trong thời gian cĩ thai thì sẽ gãy ra những khuyết tật cho trẻ lúc sinh) Tai họa này là một tổn hại ảnh hưởng rất lớn đến uv tín của nghièn cứu duoc phảm, đĩ cũng là điều nhác nhở các nhà nghiên cứu dược rằng khi đưa một dược phẩm vào sử dụng thì cần phái luơn luơn tính tới việc làm sao trong tương lai nguy cơ xáy ra hiểm họa là tối thiểu nhất, Đề làm được điều này, các quy định cấp phép

(ưu hành bắt buộc phải nghiêm ngặt hơn, phải được thường xuyên kiểm tra chặt chẽ hơn, các thử nghiệm

phải kỹ lưỡng hơn hệ thống hơn Điều này dẫn đến việc tăng các hoạt động đầu tư nghiên cứu và phát

triển (NC + PT) để thử nghiệm trên lâm sàng và làm sàng, đặc biệt là tăng chỉ phí cho thử nghiệm trên

động vật về độc tính Ngày nay cơng tác kiếm tra dược và đảm bảo an rồn của thuốc ngày càng được chú trọng và đẻ cao Trong khi đánh giá sự mạo hiểm của thuốc cũng cần phải chú ý và so sánh với những mạo hiểm xảy ra hàng ngày khác Theo kết quả so sánh này thì độ đàm bão an tồn của thuốc thuộc vào loại cao Theo thong ké của thế giới, hàng năm cứ chín trăm nghìn người thì cĩ một người chết vì tiêu thự thực phẩm khơng đảm bảo, hat mươi lãm nghìn người thì cĩ một người chết vì tai nạn lao động Hiểm hoa do hút thuốc lá là lớn nhất, hàng năm hai mươi làm nghìn người thì cĩ sáu trăm người bị chết do hút thuốc lá Trong lúc đĩ cứ hai mươi ba nghìn phụ nữ dùng thuốc tránh thai thì cĩ một trường

hop chét do tuần hồn tìm liên quan đến sử dụng thuốc

Những thuốc mới hiện nay được quy định là: với liều dùng chỉ dẫn thì hàng nghìn ca khơng được cĩ một trường hợp nào chết đo xuất hiện các tác dụng phụ khơng mong muốn

Chi phí ở mức cao cha nghiên cứu và phát triển ŒNC + PT) tất nhiền là cĩ gia của nĩ Chi phí NC + PT mối một thuốc mới trong vịng L5 nám qua tăng lên gấp ba và hiện nay đạt mức 150 — 200 triệu USD Các chi phí này hầu hết do bản thân các tập đồn, các Cơng ty dược tự đầu tư Thời gian để nghiên cứu và đưa ra được rnột được phẩm mới trong thời gian 20 năm lại đây phải kéo đài từ 4 đến l1 nàm điều này cũng kéo theo việc tăng chị NC + PT Nhưng các hãng dược phẩm chỉ chịu mạo hiểm gia tăng chí phí NC + PT nếu như họ nhìn thây một cách chắc chấn rằng giá thành tương ứng của thuốc bù đấp được sự tơn kém này

Mặt khác thời gian nghiền cứu phát triển thuốc kéo dài trong khi thời gian lưu hành cĩ lợi thì ngày một ngăn lại, và như vậy câu hỏi đặt ra là: liêu giá thuốc cĩ bù lại được tổng đầu tư chỉ phí cho NC + PT hay khơng? Nêu trong tương lai chỉ phí NC + PT vẫn muốn đuy trì thư mức độ hiện nay thì sẽ dan tới sự suy giảm hiệu quả kinh rế của việc nghiên cứu thuốc Diéu nay sé dan đến hậu quả là việc nghiên cứu thuốc ngày càng tập Irung mạnh vào các dự án nghiên cứu cĩ thời gian nghiên cứu phát triển ngân hay nĩi cách khác, những dự án cĩ thị trường đang chờ đợi lớn cĩ thể cĩ hiệu quả kinh tế nhanh chĩng Trong lúc đĩ, những thuốc mới cĩ liên quan đến các loại bệnh mãn tính hoặc các bệnh ít gập thường cần tới thời gian nghiên cứu phải triển dài Như vậy đang và sẽ cịn cĩ mâu thuẫn giữa nhu cảu kình phí nghiên cứu và u câu về lợi nhuận và thời gian lưu hành cĩ hiệu quả kinh tê của thuốc

Trang 17

Bảng 1.2 19 biệt dược tiêu thụ hàng đấu trên thế giới vào nám 1988

STT Tên sản phẩm Giá trị tiêu thụ (tỷ USD) Lĩnh vực điều trị

1 Tagemet (cimetidine) 0,94 Chất phong bé thụ thể H, 2 Zantac (ranitidine) 0,78 Phong bé thu thé H, 3 Adalat (nifedipine) 0.5? Phong bé Ca 4 Tenormin (atenolol) 0,52 Phong toa thu thé 8 5 Inderal (propranolol) 0,52 Phong toa thu thể / 6 Feldene (piroxicam) 047 Kháng viêm phisteroil 7 Naprosyn (naproxene) 0,47 Khang viém phisteroit

8 Keflex (cephalexin) 0,44 Khang sinh cephalosporin

5 Kefral (cefacior) 0,43 Khang sinh cephalosporin 10 | Aldomet (mety/dopa) 0.38 Hạ huyết ap

11 Valtum (điazepam) 0.36 An than

12 Lopressor (metoprolol) 0,35 Phang toa thu thé #7 13 Mefoxin (eefotixin) 0,33 Khang sinh cephalosporin 14 Voltaren (didofenac} 0,33 Khang viém phi steroit

15 | Dyazide 0,32 Lợi tiểu

16 Capoten (captaprif) 0.30 Uc ché ACE

1? Qural 0,27 Anliconcipiens

18 Bactrim (Sulfametoxazone + Trimetogrim) 0,27 Khang khuan 19 Amoxil (amoxiciline) 0.26 Khang sinh penicillin

Bang 1.3 10 biét dược tiêu thụ hàng đầu trên thế giới vào năm 1999

STT Tên sản phẩm Giá trị tiêu thụ 1999 (Ty USD) % tăng trưởng so với 1898

Trang 18

1.2 CÁC YẾU TỐ HỐ LÝ VÀ CẤU TRÚC HỐ HỌC CỦA MỘT HỢP CHAT ANH

HƯỚNG ĐẾN TÁC DỤNG SINH HỌC

1.2.1 Liên quan cấu trúc hố học và tac dung sinh hoc

Từ lâu con người đã biết phân lập ra những hợp chất thiền nhiên từ cây cơ và động vật, sau khi tinh chế theo các cách phù hợp thành hợp chất tình khiết, người †a cũng đã xác định cấu trúc hố học của chúng Trong sở các hợp chất được phân lập ra này cĩ một số chất đã được sử dụng để làm thuốc chữa bênh Từ các sản phẩm này, sau một thời gian sử dụng, con người đã rút ra được những đặc tính sinh lý học đặc hiệu và độc tính của chúng Thơng qua các sản phẩm này, người ta đã tìm thấy những mối liên hệ giữa cấu trúc hố học của hợp chât, nhĩm chức hoặc bộ khung của hợp chất và tác dung sinh lý của chúng Điều này đã trở thành xu hướng chù đạo để nghiên cứu tìm kiêm những chất thuốc mới thịng qua việc cải biên, thay đơi một số nhĩm chức, nhĩm thế trong một phán tử đã biết cĩ tác dụng với cách này

người ta đã tìm ra những hợp chất mới, với hy vọng nhơ việc thay đốt tương ứng nay sẽ làm táng hoạt

tính hoặc tảng tính nàng dược học của hợp chất đĩ Những thay đổi về cấu trúc hố học sẽ tao ra tính chất vật lý mới, làm tăng hoặc giảm độc tính đỏ hồ tan, độ lĩnh động, thay đổi màu, vị của hợp chất và trong trường hợp gập may thì hồn thiện được đặc tính sử dụng của nĩ (hiệu lực tốt hơn, mạnh hơn, ít độc hơn) Nhưng cũng cĩ khi với sự thay đổi nhỏ về cấu trúc lại dẫn tới hợp chất cĩ đặc tính sinh lý hồn tồn mớt mà cho đến lúc đĩ chưa thấy tác dụng này cĩ ở hợp chất gốc, hoặc nếu cĩ thì như là tác dung phụ

Dù rằng cĩ những liên quan về cấu trúc hố học với tac dụng sinh học, nhưng một thực tế là mỗi

liên quan này chỉ mang tính tương đối nên khĩ cĩ thể khẳng định được trước một cách chắc chàn tác

dụng dược lý của dẫn xuất điêu chế Thời gian gần đây bằng máy tính điện từ người ta cũng đã đưa ra những chương trình thiết kế cấu trúc phân tử và tác đụng sinh học nhưng điều đĩ chỉ mới đang trong thời gian thử nghiệm và cịn phải hồn thiện để đưa vào thực tế nhằm g;ám bớt số lần thực nghiệm trong việc tìm kiếm thuốc mới

1.2.1.1 Tác dụng do câu tạo nhĩm chức của các bộ khung nhất định

Người ta biết được tác dụng sinh lý của các nhĩm chức hợp chất hữu cơ chủ yếu trên cơ sơ thay đối cấu trúc của các hợp chất thuốc mà đã biết trước được tác dụng của nĩ Khi đưa vào hộc loại đi khỏi

phan cr hod hoc một nhĩm chức thì thường làm thay đổi các tính chất lý học, hố học đẫn đến thay đới

tính chat smh học của phân tử mới tạo ra Cần phải bảo đảm là cùng một lúc chỉ cĩ một nhĩm biến đổi vì nếu cùng một lúc cĩ nhiều nhĩm thay đồi thì quá trình giải thích kết quả sẽ hết sức khĩ khăn và phức tap

Thường một hợp chất cĩ cấu trúc hố học mới khi ớ trong cơ thể sẽ xuất hiện một loạt phần ứng sinh lý mới giữa thuốc và tế bào và cĩ lẽ trong nhiều trường hợp thì cũng hình thành cơ chế tác dụng

mới Trong cơ thể, hợp chất mới cũng cĩ cách tác dung, chuyển hố giải độc mới và thường khi tong

hợp một chất mới người ta chọn những nhĩm chức sao cho độc tính thấp hơn, tác đụng tỏi hơn, hồn

thiện hơn, ít tác dụng phụ hơn Nhưng cũng phái biết rằng, tuy cho tới nay cĩ ít nhất 1Š0.000 hợp chất hữu cơ nhiều loạn cĩ cấu trúc khác nhau đã được điều chế đem vào thư hoạt tính sinh học thế nhưng vân chưa rút ra được mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng một cách rõ ràng bởi vì trong cơ thể sống ngồi những tính chất đặc chủng ra thì cịn phụ thuốc rất lớn vào nhĩm chức đĩ gan vào chỗ nào cua phản tử thuốc và trong hoạt chất thuốc đã cho cĩ bao nhiên nhĩm tác dụng

Ở nhiều nhĩm hợp chất, cường độ tác dụng sinh bọc tỷ lệ thuận với khả năng phán ứng hố học

của nĩ Ví dụ: các hợp chất parafin cĩ tác dụng gây tẻ độ độc, khá nang phan ứng tháp hon cdc olefin, xycloankan, axetylen hoặc cacbua hidro thơm tương ứng Tác dung gay ngu tang theo su tang so cacbon

trong day dong dang nhưng việc sử dụng bị hạn chế đo khả nâng hồ tan và đơ lĩnh động của chúng

Trang 19

1.2.1.1.1 Các nhỏm ankyl

Do ankyl (R) là nhĩm thay thế cho nguyên tử hidro cĩ khả năng phan img (HCN > R-CN; ArOH —> ArOR, R'OH — R'OR, RˆNH; -> RNHR, v.v.) nén các hợp chất ankyl hố thường cá tác dụng sinh học (hoạt tính) thấp hơn các chất chưa ankyl hố ban đầu tương ứng

Các nhĩm ankyÌ khác nhau (theo đơn vị cấu trúc cơ bản) hình thành ra các hợp chất cĩ tính chất vật lý khác nhau Ví dụ: các ete cĩ số cacbon càng cao thì cĩ độ chảy càng tháp, độ hồ tan trong lipoit của chúng lớn hơn, độ lính động hé hơn và các tính chất này cũng chi phối đến tác dụng sinh học của chúng,

Nếu như cĩ các nhĩm anky] ở các vi trí bên cạnh thì sẽ gây nên sự cản trở khơng gian và như vậy làm giảm khả năng phản ứng của hợp chat nay, do kha nang phản ứng yếu hơn này mà nĩ cĩ thể làm giảm tác dụng sinh học của thuốc so với dẫn chất khơng cĩ nhĩm gáy cản trở khơng eian

1.2.1.1.2 Các amín

Các amin bậc nhất thường cĩ độc tính cao hơn và thường cĩ hiệu lực cao hon cdc amin bac hai, các amin bậc ba cĩ hiệu lực thấp nhất

Các muối bazư bậc bốn ion hố mạnh và các đồng đẳng của chúng, các hop chat sunfoni photphoni thường cĩ tác dụng trong phạm vi hẹp và ở liều thấp, gây ra tác dụng giỏng curare Thường khi đưa các nhĩm cacboxyl hoặc sunfonyl vào nhĩm amino sẽ làm giảm tác đụng của chúng Giải thích cho việc giảm tác dung này là các nhĩm axyl, cacboxyl, sunfonyÍ cũng cĩ khả nàng tạo ion lầm giảm kha nang phan img cua nhém amino Cac điammn cĩ hiều lực hơn các monoamin Cĩ nhiều armin thơm vị trí p- và o- tự oxy hố thành aminopheno] tương ứng và do các hợp chất này đễ dchidro hố để tạo ra dẫn XUÃI quinon mà tấc dụng sinh lý thường mạnh hơn và đặc hiệu hơn các amin khởi đầu

1.2,1.1.3 Cac ancol va phenol

Các ancol cĩ tác dụng kích thích yếu hơn cac cacbua hidro tuong tng ma ching hinh thanh con cac diol, triol , thi cường độ tác dung sinh ly yéu hon Vi du: propanol tac dung tét hon glycerin, hexanol hon sorbit, butylandehix hoat dong hon din xuat #hidroxi cua né Nhung với những anco! dễ

biến đổi thành sản phẩm doc (vi du etylenglycol thanh axit oxalic) thì lại ngược lại

Qua quá trình nghiên cứu.khảo sát hiệu lực của các ancol bậc nhất, bậc hai và bậc ba, người ta thay rang: ancol bac ba do hiệu ứng cản trở khơng gian nên phản ứng este hố xảy ra rất chậm, lại khơng thể dehidro hố được, cịn ngược lại các ancol bậc nhất và bậc hai cĩ khả năng dehidro hố để tạo ra andehit hoặc xeton, thế nhưng thực tế thị các ancol bậc ba lại cĩ tác đụng lớn nhất, cĩ lẽ là do ancol bậc ba dé tao ra cdc carboni ion

Nhĩm hidroxyl khi bị et hố thường làm giảm tác dụng sinh lý Este hố cũng gây nên trường hợp tương tự trừ khi este tạo thành lại để thuỷ phân để giai phĩng ngược trở lại nhĩm hidroxyl cĩ khả năng phản ứng Từ thực tế này mà rút ra kết luận là nhĩm hidroxy] giữ vai trị quan trọng trong tác dụng

sinh học của hợp chất thì đĩ (à sự nhầm lẫn nhưng cĩ lẽ thơng qua nhĩm hiđroxy] của phân tử mà thuốc gan kết được vào vì trí cĩ khả năng phản ứng của tế bào Ngược lại với các ancol, các hợp chất phenol

máng tính chất axit Chúng cĩ độc tính cao hơn nhiều so với các cacbua hidro thơm tương ứng hợp chất mà nĩ xuất phát Các poliphenol thường cĩ độc tính cao hơn Khí đưa nhĩm cacboxyl hoặc sunfo vào các hap chat phenol sé cai thiện và làm giảm tác dụng sinh học của chúng, cờn với este hố sẽ cái thiện

rất đáng kể tác dụng so với hợp chất ban đầu

1.2.1.1.4 Cac andehit va xeton

Trang 20

1.2.1.1.5 Các axif

Khi đưa nhĩm chức axit (cacboxylic, sưnfonc, photphoric, v.v.) vào một phán tử thuốc thì thường làm tăng hoạt lực sinh học của các hợp chất đĩ do khả năng hồ tan trong nước rãng lên

†1.2.1.1.6 Cac halogen

Do đặc tính điện hố học của halogen mà các hợp chat chita halogen cĩ những tác dụng sinh hố khác nhau Các halogen nảm ở ví trí liên hợp (gọi là “halopen âm”) thường làm tăng cả hoạt tính lẫn độc tính của một chất nhưng sự tăng này khơng đồng đều nhan, sư tăng độc tính thường nhỏ hơn sự tăng hoạt tính rất nhiều, do đĩ các nhà Hĩa dược thường rất sản sàng sit dung halogen hố - đặc biệt là cloro hố — như là phương pháp để làm tâng hoặc mở rộng phạm vì tác dụng của các hợp chất

Ngược lại, các hợp chàt '“halogen dương” bao gồm các clorua axit, các axit +x-halogen cacboxIc , cĩ độc tính giảm dần theo chiều tăng của số thứ tự Các hợp chãt chứa halogen tự do (ví dụ các cloramin) là những hợp chất tiệt trùng mạnh do các chât này khi thuỷ phân sẽ giải phĩng ra một vài phần trăm lượng axit hipohalogenua

Sự khác nhau về tác dụng giữa các hợp chất hữu cơ cĩ gắn két clo, brom, iot cho dén nay vẫn chưa hồn tồn được làm sáng rõ Người ta cho rằng các dẫn xuất chứa brom cĩ tác dụng ức chế hệ thống thần kinh trung ương nhưng theo phần tích thống kê thì chưa thể coi đĩ là kết luận tỏng quát Tác dụng sinh lý của các hợp chất mạch thẳng chứa flo thấp hơn nhiều so với các dẫn xuất halogen khác và cịn thấp hơn nhiều so với hợp chất cacbua hidro chưa thế tương ứng Điều này được giải thích là do tính bền vừng của các dẫn xuất flo cũng như tính tr của nĩ, do khoảng cách liên kết ngắn giữa nguyên tử cacbon và nguyên tử flo, hiện tượng này cũng nhận thấy ở những nguyên tố cĩ khả năng phản ứng chứa trong các loại hợp chất khác,

1.2.1.2 Tác dụng của các loại đồng phân hố học

Nếu trong các hợp chất cĩ chứa nhĩm hút điện tử hoặc đẩy điện tử ở mạch nhánh hay trong nhàn cĩ hoạt tính sinh học, thì khi các nhĩm chức này được chuyển sang vị trí khác và ở đĩ hiệu ứng điện tử cũng tăng lèn thì cũng lam tang kha nang phan ứng và cũng đồng thời làm tầng độc tính của hợp chất mới này, Cịn nếu khí các nhĩm hút điện tử hoặc đây điện tử bị cầu metilen hay các nhĩm khác che phủ thì tác dụng của chúng cũng bị giảm Chỉ khi nghiên cứu thật kỹ vẻ lý thuyết hố học mới cĩ thể đốn trước được loại đồng phân vị trí nào cĩ tác dụng tốt hơn Nhưng vì chúng ta chưa biết nhiều về tác dung sinh học tương hồ giữa các enzim với thuốc nên càng khĩ mà dự đốn được tác dụng của chúng

Sự khác nhau vẻ tính chất sinh học của các đồng phân lập thể (stereoisome) lần đầu tiên được Piatti phat hién ra vao nam 1886; khi phan lập dugc 100 g L-asparagin tir 25 kg asparagin tự nhiên, tác gia nhận thấy ràng đồng phân L cĩ vị ngọt, trong khi đĩ đồng phân đối quang D thi khơng cĩ vị gì Trong quá trình tranh luận vẻ phát hiện trên của Piutti, Pasteur đã giá thiết rằng hai đồng phân quang

học đù rất giống nhau về khả năng phản ứng hố học, nhưng do khác nhau về khả năng xảy ra phản ứng

với các enzim thụ thể nên nĩ cĩ thể tạo ra các hợp chất cĩ tính chất vật (ý và tác dụng sinh học khác

nhau Cũng cĩ thê xảy ra tương tự như thế đối với các đồng phân lập thể với các hợp chất hoạt quang

Cũng hồn tồn suy luận tương tự cho trường hợp các đồng phán hình học (pgeomectrical isome) Các đỏng phân loại này thường khác nhau vẻ tính chất vật lý cũng như độ hồ tan, độ phân tán trong các dung mĩi, hằng số phân ly , và chính những yếu tố này chi phơi tốc độ hấp phụ của các hợp chất xảy

ra trong các hệ sinh học Các đồng phán hình học cũng thường cĩ khả năng phản ứng hố học khác

nhau Khoảng cách giữa các nhĩm chức cĩ khả năng phản ứng chí phơi tới khả năng phan ứng cua hop chất đĩ Ví dụ: nếu hợp chất cĩ hai nhĩm A - A, là đồng phân cís cĩ kha nang gắn kết với bề mặt của

thụ thể thì đồng phân rrans sẽ khơng cĩ khả năng hấp phụ gắn kết theo kiểu đĩ (vì giữa hai nhĩm A - A,

Trang 21

crs trans

Hình 1.1 Sự sắn xêp cac isome cis - trans trên bề mặt của thụ thể A, A, B, D là các nhĩm thể cơ trong phản tử

A’, A’, Ð, D' là các điểm gắn kết trên bê mặt thụ thể

Từ hùớh /.Ú ơ trên cho thấy tất cả các nhĩm hoặc ít nhât ba nhĩm A, A;, B trong đồng phan cis

đều được gắn kết vào các vị trí tương ứng cịn trong đồng phân /r4zs thì chỉ A, B được gắn kết tương ứng

nhưng A, va D jai khong gan kết vào A`, và D' nên sẽ khơng cĩ tác đụng

Cuối cùng là các loại đồng phán cấu hình (conformation) axial va equatorial, cdc đồng phân loại này chỉ biểu hiện sự khác nhau về khả năng phản ứng và rõ ràng các hợp chất như thế này cĩ tác dụng khác nhau về khơng gian, theo đĩ cũng sẽ ảnh hưởng đến đặc tính sinh hoc của chúng Sự khác nhau về

vị trí khơng gian của các nhĩm thế làm cản trở mức độ phản ứng của các đỏng phân và điều này cĩ thể dẫn đến sự khác nhau đáng kể vẻ tốc độ phản ứng trong quá trình este hố hộc oxi hố đưới tác dụng

của xúc tác sinh học Các phản ng này cĩ thể đấy nhanh hoặc làm chậm quá trình làm mất hoạt tính

sinh học của thuốc, vì thế cĩ thể gây ra sự chênh lệch nồng độ giữa các vị trí thụ thể và cũng chính vì thế

mà gây nên sư giao thoa của thuốc với các phản ứng trao đổi chất Trong cơ thể sống, các đồng phân

hình học và đồng phán cấu hình khơng gian được hấp phụ với những mức độ khác nhau ngay cả trên các

chất hấp phụ khơng cĩ hoạt quang

Nếu như hái nhĩm chức được sắp xếp trong khơng gian để làm sao với vi lượng kìm loại cũng cĩ thể tao được phức chelat thì đồng thời với đồng phân khơng gian này cũng chắc chắn pày nên tác dụng kìm tế bào cịn đồng phân khơng gian kia (đỏng phân khơng tạo được chelat) cĩ thể sẽ khơng cĩ tác dụng Thậm chí Hên kết hidro giữa các nhĩm chức của thuốc và liên kết peptit của anbumin cũng cĩ thể gây nên sự cản trở đối với các hệ thơng men Dưới ánh hưởng của các liên kết này, các đại phan tir apoenzim cũng được tái dàn xếp và vì thế làm thay đổi đặc tính xúc tác của chúng Trong nhiều hợp chất cĩ hoat tính, người ta tìm thăy khoảng cách giữa các nhĩm chức là 5.5 Â độ đài này cũng là khoảng cách giữa hai đơn vị dày xoắn của anpha - protein

Cĩ thể đưa ra rất nhiều ví dụ về sự khác nhan g7ữa tác dụng sinh học của các đồng phân lập thể ở hầu hết các nhĩm hợp chất cĩ tác dụng sinh học, sau đây là một số ví dụ: các hocmon sinh dục (các đồng phản khơng đối quang khác nhau của øsron và ¿ndrosteron), các amit của axit |iZergic thuộc ancaloit loại ergot, các đồng phân của kháng sinh chloramphenicol và nhiều đồng phản khác Tác dụng duoc học giữa các đồng phân (Đ!- và (/.)- càng lớn khi hoạt tính đặc hiệu của đỏng phân đĩ đối với mơ thử nghiệm càng lớn,

Nhiều tác giả đã đưa ra các thử nghiệm để giải thích các tính chất đặc trưng về hoạt tính trong cấu hình của các hợp chất và qua đĩ cĩ thể đưa ra mời liên quan họ hàng về mặt cấu trúc và sự giỏng nhan về tính chát sinh học của các hợp chất Ví dụ: Easson và Stedman đã giải thích tác dung tang huyct áp khác nhau giữa các đồng phân khơng đối quang (diastereoisome) của epinefrine théng qua muc dé tương tác khác nhau của chúng xảy ra trên bẻ mật của thụ thể Các tác giả này giá thiết rằng chất cĩ tác dụng ranh (đồng phân Ð) cĩ sư tiếp xúc mạnh hơn nhiều so với đồng phan cĩ tác dụng yếu (đồng phân ) và đồng phân L thể hiện sự gản kết y như thiếu mất một nhĩm thế nàa đỏ vậy

Trang 22

HO CHCH;NHCH;

ore

HO

epinefrine

Như về sau này chúng ta sẽ thây: trong dãy các hop chat loai nay, phan cau tric đặc trưng quan trọng nhất cĩ tác dụng tăng huyẻ! áp là nhĩm pheny], trung tâm bazơ và nhĩm hidroxi Thế nhưng hựp chất N-{3,4-đihidroxi-pheny])-N-metylamin, hợn chất thiếu nhĩm hidroxí của epinefrine lại cĩ tác dụng gần nhu dong phan (ZL) - epinefrine

TO 12C1I-NHCH¡; HO

Cũng tương tự như thế, (D)-I-(3,4-dihidroxipheny]) - 2-aminopropanol là (D)-howoa) terenol cĩ tác dụng mạnh gàp khoảng 160 lần so với đồng phân (L) - hay hop chất đeoxi của nĩ là [-(3,4- đihidroxiphenv])-2-aminopropan:

HO CH—CH-NH, HO CH:—CH—NH;

Ys bu XY bi

HO HO

Nhưng cũng cĩ những trường hợp lại khơng tìm được lời giải thích tương tự bằng thực nghiệm để minh haa cho mối liên quan đồng phân cầu trúc và tác dụng của chúng Ví dụ, tác dụng gây ngủ của các

dẫn xuất cĩ chứa nhĩm metyl ở mạch nhánh thuộc các dẫn xuất là đồng phân quang học của barbifurate

lại khơng cĩ sự khác biệt đáng kể, tác dụng của chúng gần như các chất khơng phân nhánh

Đề cĩ thể thấy được một cách rõ ràng mối liên quan giữa các đồng phân hoat quang và tác dụng sinh học của chúng, chúng ta cờr phải tiếp tục lầm nhiều việc và chỉ những nghiên cứu vừa sàu vừa rộng mới cĩ thể làm sáng tỏ được mới quan hệ của phức chất tạo ra ở các đồng phân khơng gian của các thuốc

4.2.2 Mối liên quan cúa các tính chất lý học và hoạt tính sinh học

Khoảng từ đầu thế kỷ XX, người ra đã xác định được các tính chất lý học của các hợp chat cĩ tác dụng sinh học và đã so sánh hoại tính sinh học của chúng với nhau Ngày này, chúng ta cũng đã biết rằng các tính chất lý học đĩng vai trị hết sức quan trọng trong vièc hấp thụ, thải trừ của thuốc Trong

chương này sẽ đẻ cập tới các vấn đề về sự hấp thu của thuốc khí tới bề mặt của thụ thể hay vấn đẻ gản kết của thuốc với thụ thể cũng như ảnh hưởng của kích thước (đị lơn), hình dạng hố lập thể, độ phân

bố mật độ điền từ, sự phân bố các nhĩm cĩ tác dụng của phán tử thuốc trong cơ thê, Theo Ehrlich, thuốc

tác dụng tới tế bào bằng các phân ứng hố học nhưng trong thưc tê, các tác dụng tương hỗ hố học và lý

hoc lại cĩ rất nhiều loại cùng tham gia như lực liền kết van der Waals, tác dụng tương hỏ lưỡng cực - lưởng cực, tác dụng tương hỗ lưỡng cực - ion, các hên kết hidro, các liên kết tơn, liền kết đồng hố trị Nhiều phân tư thuộc hấp thụ cĩ tính thuận nghịch và cĩ sự cân bằng với mơi trường xung quanh: điều đĩ được thể hiện là nĩ thường khơng tạo ra các liên kết hố học mạnh trong cơ thẻ nhưng cũng cĩ phân tử hấp th cĩ tính khơng thuận nphich vì nĩ tạo ra các liên kết hố học mạnh

Rõ rằng cĩ thể xác định được đĩ mạnh rương đối của sự gắn kết giữa thuốc và thụ thể, thuốc cĩ

tác đụng thay thế hiệu quả như thể nào giữa chất này so với chất khác trên cùng phản thụ thể đã cho Ví du nalorphine hap thu vao thu thé giam đau tương ứng mạnh hơn rất nhiều so với morphine Theo thực

nghiệm thì sự chênh lệch này tà 2.27 kcal/mol Để sự hấp thụ cĩ được nồng độ như nhau trên thụ thể

Trang 23

1.2.2.1 Ảnh hưởng của khả năng hồ tan tới thời gian tác dụng của thuốc

Kha nang hoa tan trong nước, trong mỡ hoặc trong đầu của thuốc quyết định chất đĩ cĩ thể cĩ tác dụng sinh học hay khơng, khả năng hồ tan này cũng quyết định tới sự phân bố và cải thiện tác dụng sinh học của thuốc Sau đây sẽ đề cập tới mối liên quan giữa đĩ hồ tan và tác dụng sinh học ở những gĩc độ khác nhau

Trong cơ thể sống, nước là loại dung mơi chủ yếu trong hệ thống tuần hồn, vì vậy độ hồ tan

trong nước của thuốc quyết định là thuốc đĩ cĩ nhanh chĩng hồ tan và vận chuyển tới vị trí tác dụng hay khơng? Trong điều trị khơng phải lúc nào cũng cĩ sự ty lệ thuận giữa độ hồ tan và tác dụng mà cĩ những chất địi hỏi thuốc hấp thụ càng chậm càng tốt Các thuốc loại này cĩ thể điều chế ra nhờ vào sự cải tiến bằng con đường hố học để làm giảm độ hồ tan trong nước của nĩ, Lẽ đi nhiên sự biến đổi này

phải làm sao để hợp chất tạo ra vẫn đuy trì được tác dụng sinh học ban đầu của nĩ hoặc trong cơ thể sống nĩ sẽ biến đổi thành chất cĩ tác dụng sinh học giống như hợp chất ban đầu

Ví dụ: Thuốc tiêm dung dịch nước của penixiiiine phân bố rất nhanh vào tồn bộ cơ thể, nhưng sau đĩ pe4ixiHine cũng nhanh chĩng thải qua thận, do đĩ cứ 3 - 4 giờ thì cần phải tiêm một lần để cĩ

thế duy trì được nồng độ cĩ tác dụng điều trị của thuốc Để kéo đài được tác dụng của thuốc hay nĩi

cách khác giảm độ thấm vào và thải ra nhanh của thuốc, người ta đã tạo muối với các amin, chính các mudi nay duce hoa tan ra và duy trì được nồng độ cĩ tác dụng điều trị, một ví dụ thuộc loại này là procaine-penixilline

H x8»

C,H.CH;CONH—C—~CH“ `C(CH¿);

| | | - (+)

oc —M——È-codC,tujMtci;oco—€ Tu,

Sự hấp thu và trao đổi chât của øes/rogen và androgen qua đường tiêm bắp là rất ngắn, do đĩ để

cĩ được sản phẩm duy trì được tác đụng lâu hơn, người ta đã đưa ra các dân xuất estc cĩ khả năng hồ

tan kém hơn đối với cả 2exrroeen tự nhiên lẫn sản phẩm tổng hợp đề phục vụ cho điều trị Ví dụ đĩ là

estrodio} benzoate (a) va estradiol xyclopenty! propionat (b) OR’

RO

a, R = C,H,CO, R' =H

b.R=H,R'= occu < |

Cac este nay hap thu cham va trong co thé né thuy phan thanh hocmon ban dau

Cũng tương tự như trên, người ta đã sản xuất ra dẫn xuất este cla androgen a testosterone proptonate

OCOC,H,

Trang 24

Nhiều hợp chất cĩ hằng số phân bố lớn (khả năng hồ tan trong mỡ lớn và hồ tan trong nước kém) nhanh chĩng tích luỹ lại trong màng mỡ của đơng vật Các chất này sẽ được giải phĩng ra khỏi màng mỡ rất từ từ và nhờ thế mà cĩ thể duy trì được thời gian dài hơn ở mức nồng độ thấp trong máu Nếu như nồng độ này phù hợp với nềng độ cĩ tác dụng sinh học thì sẽ cho ta loại thuốc cĩ tác dụng kéo đài và trong suốt quá trình trao đổi chất này chất đĩ khơng bị biến đối Nhưng khơng phải lúc nào thuốc hấp thu vào màng mỡ cũng làm tăng thời gian tác dụng bởi vì đối với những thuốc cĩ sự hấp thu tích luỹ vào màng mỡ nhanh và nồng độ cán cho tác dụng lại cao hơn nồng độ thuốc đo màng mỡ giải phĩng ra

thì tác đụng của nĩ sẽ bị rút ngắn lại

Ví dụ đầu tiên là pro-ostrogen (Chlortrianizen), thuốc cĩ tốc độ giải phĩng ra từ màng mỡ chậm, kết quả lầm cho thuốc này cĩ dude tac dung cia oestrogen

p- CH.OC,H,CIC = C (C;H,OCH.-p),

Mật khác, ta cũng thây t(openral cĩ hiệu lực tác đụng gây ngủ cực ngắn, điều đĩ khơng phai là do thuộc cĩ sự chuyển hố thành sản phẩm khơng cĩ hiệu lực mà là đo dưới tác dụng của mỡ lắng đọng trong máu làm cho chất này bị đào thải một cách nhanh chĩng

C,H, CO-NH

¬

CH,CH,CH; CHÐCO-NH

CH,

1.2.2.2 Hoạt tính nhiệt động

Thường cĩ thể phân chia tác dụng của thuốc thành hai nhĩm: nhĩm lê thuộc cấu trúc và nhĩm

khơng lệ thuộc cấu trúc Nhĩm khịag lệ thuộc cấu trúc là nhĩm khơng phụ thuộc vao chất nào đĩ cĩ chứa một nhĩm chức hố học hay khơng mà tốt hơn là phụ thuộc vào tính chất vật lý nhất định nào đĩ của nĩ, ví dụ như độ hồ tan, hằng số phân bố và áp suất hơi Các nhĩm chât khác nhau vẻ cấu trúc hố học nbư các ankan, anken, ankin, ancol amit, ete, xeton và các dân chất clo hố của hidrocacbon đều cùng cĩ tác dung gây mê và cường độ tác đụng của các chất này cĩ liên quan chặt chẽ với hằng số phân bố của chúng Như vậy, tác dụng của các chất thuộc nhĩm này khơng phụ thuộc cấu trúc, mà phụ thuộc vào độ tích trữ thuốc trong tế bào loại lipoit cịn viêc hấp thụ đặc hiệu tớt các tế bảo thụ thể hầu như khơng cĩ gì đáng chú ý

Ngược lại với điều đề cập ở trên, tác dụng của thuốc thuộc nhĩm tác dụng lệ thuộc cấu trúc thì lại phụ thuộc các yếu tơ như sự hiên diện của các nhĩm chức nhất định hay là khơng, khoảng cách nội phân tử và tâm của phân tử Tác dựng của chúng khĩ mà đưa ra được một biểu thức liẻn quan đến bất kỳ một loại hãng số vật lý nào và trong trường hợp như thế này chỉ cần một thay đồi nhỏ về cấu trúc cũng thường dẫn đến biên đỏi lớn về tác dụng Hoạt tính đặc hiệu của các thuốc thuộc nhĩm lệ thuộc cấu trúc phụ thuộc vào sự tác dụng tương hỗ siữa thuốc với tế bào thụ thể

Về sau, H Meyer va Overton nhan thay rằng độ tác dụng gây mê của thuốc tỷ lệ với các hãng số

phân bố giữa nước va dau, con K.H Meyer (con trai của H Meyer) và Hemmi thì rút ra kết luận là: tác dụng gây mé chí tạo thành khi một chất trung tính về mặt hố học đạt đến một nồng độ mol nhàt định trong tế bào lipoit Nơng độ này phụ thuộc vào đặc tính của tế bào hoặc của loại đĩng vật nhưng nĩ khơng phụ thuộc vào chất gây má đã chọn lựa

Nong độ của mơi thuốc trong lipoit tế bào cú thể xác định được nếu biết được hai yếu tố sau: thứ nhất là nồng độ mol tốc thiểu cần thiết của thuốc đẻ đạt được tác dụng gây mé trong địch huvết tương bên ngồi tế bào, thứ hai là hằng số phản bố của thuốc Lúc đĩ sẽ cĩ thể xác định được nĩng độ trong lipon nếu ta đem nồng độ mol của thuộc trong dịch huyết tương bên ngồi te bào nhàn với hẳng số phân bổ cua thuốc

Mới đầu người ta xác định các hãng sơ phân bố này bảng cách cân một lượng thuốc cho hoa tan

Trang 25

định lắc cho tới khi cân bằng cuối cùng định lượng thuốc cĩ ở trong pha dâu và pha nước, Hang <6 phan bố sẽ là nĩng độ moi của thuốc trong dau chia cho nong đỏ moi của thước trong nước Rõ ràng cách xác định hảng số phản bố này được coi là tho thién, thiếu chính xác vi chất dầu được lựa chọn khơng cĩ

thành phần giống với lipoit của cơ thể sống nên khả năng hồ tan khơng đặc trưng được cho lipoit cơ thể

Lipơi cơ thể được đặc trưng bởi photpholipoit và ancol béo Meyer và Henmni đã sử dụng các hàng số phân bố gần đúng này đẻ chứng minh cho thuyết của mình

Thuốc mê cĩ tác đụng cho đến khi nồng đĩ thuốc trong huyết trưng vẫn cịn và nhanh chĩng chấm dứt khi việc cung cấp thuốc bị dừng, điều đĩ cĩ nghĩa trạng thái cân bằng được hình thành giữa pha cĩ chứa vị trí tác dụng và pha huyết tương nằm ngồi lẻ bào goi là pha sinh học (biophase) Cũng tương tự như thế người ta đưa ra giả thiết về cần bằng vat lý trên cơ sở những hiện tượng đã nhận thấy được giữa lác dụng sinh hoc cua mor $6 thuốc nhất định và tính chat vat ly cua ching Hinh vé 1.2 cho thấy mối liên quan giữa rác dụng sinh học của đãy đồng đẳng uncol bậc nhất

Trong quá trình nghiên cứu, Fuhner nhận thấy rằng nồng độ độc đương lượng giảm dần theo luỹ

thừa hình học (1, 1/3, 1/3? 1/3”, v.v.) với sự tăng đần của số cacbon trong dãy đồng đăng, hàm sð liên hệ

này cũng đã được chứng minh cho tác dụng sinh học nhất định đối với cả các dây đồng đẳng ankan,

anken, aneol, phenol, xetơn, amin, urelan va este

Fergusơn một lần nữa khẳng định thêm kết quả nghiên cứu của ơng về mối liên quan pìữa tác dung sinh học và mỏi số tính chất vật lý ¡ví dụ: áp suất hơi, hang số phân bố, khả năng hồ tan trong nước, ảnh hưởng của sức căng bẻ mặt của nước và hoạt tính mao quản) của dãy đồng đảng thay đổi theo luỹ thừa hình học từ các chất cĩ số cacbon nho đến các chât cĩ số cachon lớn Nếu các giá trị này được vẽ lén đĩ thị hàm

số logarit theo sự tăng của cacbon thì nhận được các đường thẳng, Điều này cĩ thế thây trong hịuh 1.2

70 3A re 46Ì -á4 .` ÂcSSÀN SE sỆn sec sms 6.2 bene fee eS $.8 bond nh 5,0Ƒ 46Ÿ - 4,2 [ - Tac dung sinh học Iga 3,8 Fece 34 }

were GsEeeesesvedrồ sên me ~

PS x ố ố ope pee = 3,0b - 2.6 , a ‘ 4 ok

Ob OL OFf a 2 am a an

Hình 1.2 Mối liên quan giữa tác dụng sinh hoc và một số hàng số vật lý

của dãy đồng đẳng ancol bậc nhất

Tính chất của ancol bậc nhất: [ Kha nang hồ tan (mol 10%/)):

II Nơng độ độc trong trường hợp B-typhosns [mol LŨ “]:

IH Sức cảng bề mật của nước;

IV Áp suất hơi ở 35°C;

V Hãng số phân bố [dau hat béng/nude 10°)

Trang 26

Giá trị \ga được tính theo cơng thức sau:

lga = (F - F,) RT

F : năng lượng tự do riêng phần của phân tứ thuốc ư trạng thái bất kỳ nào đĩ;

Ea: năng lượng tự đo riêng phần của phản tử ở trạng thái tiêu chuẩn;

a : hoat tính nhiệt đơng của thuốc ở trong dung dịch hoặc ở thể khí:

R : hãng sơ của chất khì,

T: nhiệt độ tuyệt đết

Trường hợp một thuốc đã biêt, trên nhiệt đỏ và áp suất đặc biệt thì F„ là khơng đổi và lúc đĩ giả tri a sẽ là giá trị thế nhiệt động (termodinamical potentialtty size) và trong trạng thái cân bằng này thì cả

trang pha ngồi tế bào cũng như trong pha sinh hoc ngồi tê bào sẽ cĩ độ lớn u giống nhau

Giá trị hoạt tính nhiệt động của các chất để bay hơi cĩ thể tính tốn được nhữ vào tỷ sơ P/P,, trong đĩ P là áp suất riêng phần của thuốc trong dung dịch và P; là áp suất hơi bão hồ của thuốc Cịn đối với các thuốc khơng bay hơi thì cĩ thể tính được hoạt tính nhiệt động nhờ vào tỷ số S/S%, trong đĩ S là nồng đĩ phân từ của thuốc và S%, là khả năng hồ tan của nĩ trong loạt đụng mơn đĩ Người ta so sánh hoại tính

nhiệt động của nhiều loại thuếc, từ đĩ đưa ra liều dùng cho chúng khi muốn chúng đều đạt tới giá trị tác

dung sinh hoc như nhau

Bang 1.4 Nĩng độ gây mê của một số chất trên chuột 6 37°C

CHẤT ơng Tan Nồng độ gây mẻ % thể tích |_ Hoạt tinh nhiệt động P!P,

Dinitrogen oxi† 59,300 100 0,01 Axetilen 51,700 65 0,01 Metyl ete 6,100 12 0,02 Metyl clorua 5,900 14 0,01 Etilenoxit 1,900 5.8 0.02 Ely\ clorua 1,780 5.0 0,02 Dietyl ete 0.830 34 0,03 Etyl bromua 0,725 19 0,02 Dimetyl axetal 0,288 1.8 0,05

Dietyl formal CH(OEt), 0.110 1/0 0.07

Dicloetilen 0,450 0,95 0,02

Cacbandisunfit 0,560 1,10 0,02

Cloroform 0.324 0.50 ool

Tu bang 1.4 thay rang đê vự gây mê cĩ được boat tinh nhiét dong gidng nhau chi dinitrogen oxit cần tới một nỏng độ gấp 200 lần so với cloroform Các chất trong bảng đại đa số cĩ giá trí hoạt tính

nhiệt dong nam trong khoảng 0.01 — 0,03 Các chất cĩ hoạt tính sinh học thường cĩ hoạt tính nhiệt đơng

thay đối từ 0,01 đến 1,0

Từ những quan sát trên đây về hoạt tính nhiệt động, Ferguson đã rút ra kết luận là với các chàt cĩ sự bão hồ piơng nhau trong cùng mội mơi trường đã cho thì chúng cũng sẽ cĩ mức dộ giống nhau về tác dung sinh học Kết luận này được coi là nguyên tắc cúa Ferguson và cĩ thể sử dụng cho tất cả các

trường hợp thuốc khơng lẻ thuộc câu trúc

Nguyên tắc Fcrguson giúp cho việc thiết kế và đánh giá tác dụng của các thuốc mới Để đưa ra tac dung sinh học nhất định của các nhĩm thuốc mới cần thiết phải xác định hoạt tính nhiệt động của

Trang 27

chúng !P/ Pạ hoặc Š/ 5,) và so sánh với các nhĩm hợp chất khác Khi các thuốc mới cĩ giá trị hoạt tính

nhiệt động nằm giữa giới hạn hoạt tính của các thuốc đã biết thì tác dụng sinh học của chúng được giả thiết là cĩ thế chấp nhận về mặt cơ chế lý học và thuốc được cơi là khơng đặc hiệu về mặt câu trúc

1.2.2.3 Hàng số van der Walls

Wulf và Feathersione đã tìm ra mối liên quan giữa hằng số van dey Walls với tác dụng gây ngủ cửa các thuốc gảy mê Đối vớt chất khí lý tương, mối liên hệ giữa nhiệt đĩ, áp suất và hang số van der Walls duuc biéu dién bang biéu thifc ton hoc sau:

[P+a/V*).[V-b]=R

Trong đĩ: P, V và T là áp suất he tích và nhiệt đĩ; R là hàng sơ của chất khí; a và b là hàng số

hiêu chuẩn Hàng số a đặc trưng cho các lực kéo giữa các phân tử, cịn hằng sơ b là thể tích phân tử khi chiếm chỗ (b = hằng số van đer Walls) Kinh nghiệm cho thấy tác dụng gây ngủ tăng theo sự tăng thể

tích tương đối của thể tích phân tử khí Các chảt cĩ thể tích phân tử nhỏ như khí neon, hêli thì khơng cĩ

tác dụng Các phân tử cĩ thể tích phân tử càng tăng thì tác dụng hoạt tính càng tăng và tăng theo độ lớn của phân tử Mối liên hệ này hồn tồn phù hợp với những quan sát đã thấy là tác dụng gây mê được thể hiện khi phân tử thuấc nam vừa khít vào mạng cấu trúc của tế bào và vì thể ở đĩ nĩ sẽ ngăn cản các chất cần thiết cho sự sống đi qua màng tế bào

1.2.2.4 Diém gay (Cut-off point)

55 4 4 ' I I ) ; , 50 ¬—= ““ 1 ‹ › ` } , H 11 =“=~ 40 Fee~pse=4==ser -ee==sda-e=zt~a=s===~ 4 ct por tt 5 4 F^~-^t>^+^s^~*^ = u r~<<2s=~r=estexes 5 jannefened

& 30Ƒ~~=e=*~+~~ aan thane inn=o bene vn

S25 E -k< 2y6s-m===x~e=-FA<2 T~-==k.~-el==a<

w- ‘ { 1 3

+ 20Ƒ -†¬- Tx-Eerer~~=tr- 3~-=t~e~3~=——]

' ( \ t

{5 po nnban fedana armen daanch= ^4ere~t~e~sree+

‘ 4 L1 1 I 2 »

10 ees Z=‡-=nk ren c==Eeee “e.teeeae=m

NNNn i sk-“ : ~~=zveer===ÿ~===re~ ——_— 1 ! í › ' 1 t 0 4 | | L L 3 4 5 6 7 8 9 10 Ut Số cacbon ở trong mạch nhánh

Hình 1.3 Đồ thị điểm gãy của một số chất thuộc dãy đồng đẳng 4-n-ankyl-resorcin tác dụng tới B-typhosa

Tác dụng sinh hoc của các hop chat trong mét day déng dang khơng tăng tới vị hạn mà thường tang đến một điểm nhất định nào đĩ (trị số nào đĩ, mét thành phần nào đĩ) và sau đĩ thì tác dụng sinh

học của các chất đồng đẳng trếp theo giảm một cách đột ngột, điểm biến đổi đĩ được gọi là điểm gãy

(Cut-off point)

Hinh 1.3 Va dé thi biểu thị điểm gãy của các chất thuộc dãy đồng đẳng cúa 4-/-ankyl-rcsorcin trên

bệnh thương hàn (Đ-p/hov¿) đo Eberthelle nghiên cứu Cũng dãy đồng dẳng của resorcin này trong thử nghiệm tác dụng chống lại tụ cầu khuan (staphylocuccus aureus) \hi diém gấy là tại chất 4-n-nonyl-resorcin

Ferguson cho rằng cĩ hai yếu tố chí phối tới điểm gây, đĩ là khả năng hồ tan trong nước của

Trang 28

Nong d6 mol - Iga L2 3 4 5 6 7 8 9 10 th 12 Số cacbon ở trong mạch nhánh

Hình 1.4 D6 thi kha nang hoa tan trong nước và nồng độ tác dụng

của 4-n-ankyl resorcin

Giá trị hàm logarit của khả nãng hồ tan giảm nhanh hơn hàm logarít của nồng độ mol cản thiết cho tác dụng sinh học chính vì thế hai đường đồ thị này sẽ gặp nhau ở một điểm và đĩ chính là điểm gay Gid trị điểm gãy thay đối tuỳ theo từng loại cơ thể Trên hình vẽ cho thãy với các đồng dang cé so cacbon lớn hơn 6 đã khơng cĩ tác dụng với trường hợp A và với các đồng đẳng cĩ số cachon lớn hơn 9 khơng cĩ tác dụng với trường hợp B

Tác dụng sinh học trong một dãy đồng đảng giảm theo hàm số logarit của nồng độ Tác dung sinh học này trước hết phụ thuộc vào các tính chất vật lý nhất định của chúng Biển điển nồng độ sinh học tối thiéu đơn giản nhất là bằng hoạt tính nhiệt động

1.2.2.5 Vai trị của các hảng số phán ly

Phần lớn các thuốc sử dụng trong dược học hiện đại là các chất cĩ đọ điện ly thuộc axit hoặc baz0 yếu Hãng số các chất điện Íy yếu được Henderson — Hasselbalch định nghĩa theo phương trình sau:

axil

pK, = pH + log —

[base lién hop] Với các aXI(:

K.=pH+lo

{axit khơng phan ly] pA, 8 (axit ion hố]

Với các bazơ:

- [base ton hố]

[base khơng phân ly]

Việc xác định pK, của các axit và các bazơ trong hố học chúng ta đều đã biết qua các sách đã đề

cập pK, của thuốc dạng ion hố được thay đổi và là hàm số của pH Cĩ những thuốc biểu hiện tác dụng

dưới dạng khĩng ion hố (dạng khịng ion hố xem ra cĩ vai trị quan trọng Irong việc đi chuyển qua màng tế bào, điều này cĩ vai trị nhất định tới tác dụng của thuốc), cịn các loại thuốc khác lại cĩ tác dụng dưới dạng ion hố của chúng Những điều này cho thấy hằng số phản ly là tính chất vật lý quan trọng của thuốc

Cơ chế di chuyển của thuốc qua màng tế bào như thể nào thì cho tới nay vẫn chưa hồn tồn được

làm sáng tị cĩ nhiều giả thiết vé cơ chế đĩ được đưa ra:

Trang 29

— Theo Overton tưởng tượng thì đây là một quá trình khuếch tán đơn giản

— Một số ý kiến cho rằng đây là sự rị rï qua các lỗ nhỏ trên màng tế bào

— Các ý kiến khác thi cho rằng quá trình này điên ra thơng qua các tế bào chuyển hố đặc biệt Vì các chất điện ly tịn hố cĩ độ hồ tan trong lipoit nhỏ nên ít cĩ khuynh hướng khuếch tán thong qua màng tế bào Các chất dạng khơng ion hố cĩ khả năng hồ tan trong lipoit đi vào cơ thể thường là quá trình thuận nghịch, quá trình này sẽ duy trì cho tới khi nồng độ chất khơng phản ly ở hai phía của màng tế bào đều giống nhau Độ 1on hố thường là khơng thay đổi, trừ các trương hợp pH mơi trường cĩ khác nhau (ví dụ trong dung dich da day va trong huyết tương, nơi cĩ thanh da đầy ngăn cách tách biệt ra)

Thuốc khơng chỉ đạt được tác dụng mong muốn khi đi qua màng tè bào ở dạng phân ly ma ngay cả ở dạng khơng phân ly của nĩ Cĩ nhiều loại thuốc ngay trước lúc thế hiện tác dụng đã ở trong trạng thái ion, do đĩ như đã để cập, hằng số phân ly cũng là yếu tố quan trọng của nhiều hợp chất cĩ tác dụng sinh học

Tuy nhiên tác dụng tấy sát trùng của các hợp chất phenol và các axit cacboxylic lại liên quan đến khối lượng của dạng khơng phân ly của chúng

Hình 7.5 là đồ thị biểu thị nồng độ đương lượng mol gây ngộ độc đến với các loại mốc thơng thường của các din xuất phenol và axit axetic phụ thuốc trong sự thay đổi pH của mĩi trường Trên đồ thí cho thấy phenol (pK,= 10.0) khỏng bị ảnh hưởng trong khoảng pH da cho ba vi trong khoảng pH này 99,99% phenol dang & đạng khĩng phân ly Cịn đối với ax1t axetic (pK,= 4,67) nếu muốn tác dụng đạt được giống nhau thì phải tảng nĩng độ khi pH tăng bởi vì pH càng tăng thì nồng độ phân ly càng tăng, vì thể làm giảm đạng khơng phản ly của chúng

Ả 0.16 be axat 3ACLIC 0/12 0.08 Nong do phan tử 0.04

Hình 1.5 Ảnh hưởng của pH tới nồng độ cần thiết để ngăn cản sự tăng sinh trưởng đồi với các loại mốc thơng thường của phenoi vả axit axelic

Tác dụng giãn cơ của D-rubocurarine trong 6ng nghiém (in vitru) giam với sự tăng của pH mơi trường Thuộc này chứa hai nhĩm OH phenol (pK = §,1 và 9,1) hán cạnh hai muối nitơ bậc bốn, chúng phan ly mơi cách hồn tồn trong dung dich pH cua moi trudng sinh ly D-mebocurarine (ac dung tor da tới dạ đày ếch đã cãt khỏi cơ thể mạnh hơn khì các nhĩm OH phenol đang ở trạng thái chưa phản ly Tác dụng giảm dần với sự táng pH mơi trường, bởi vì trong quá trình này một nhĩm OH phenol sé ton hoa thuốc mất tác dụng khi cä hai nhĩm OH phenol đã bị ion hố hồn tồn

Trang 30

Albert đã kiểm tra sự kìm kbuân của hơn 00 dẫn xuất acnidin cho thấy tac dung kim khuẩn của chúng

liên quan đến độ 1on hố và tác dụng của các hợp chảt khơng nhân ly tăng với sự giảm của pH mơi trường Tính chất đặc trưng của các lồi vi khuẩn là häp phụ các chât nhuộm màu (phẩm mầu) bazơ hoặc

axit (nhờ tính chất này mà người ta cĩ thể tiến hành các kiểm tra định tính được các lồi vi khuẩn) Các

vi khuẩn hấp phụ chất màu axit hay bazơ là do pH mơi trường và điểm đăng điện cac anbumin của vì

khuẩn xác định Ị pi{ dưới điểm đẳng điện thì vị khuẩn hấp phụ các chất màu axìt càn ở pH trên điểm đẳng điện thì hấp phụ các chất màu bazơ Những vi khuẩn chứa anbumin cĩ điểm đẳng đièn bé hấp phu

nhanh các chat nhuom mau bazơ xanh ttetylen (các vì khuẩn nhĩm grzm-dương) cịn ngược lại những vị khuẩn chứa các anbumin cĩ điểm đẳng điện lớn thì khơng hấp phụ xanh merylen và các vĩ khuẩn này thuộc nhĩm vi khuẩn grzm-âm Người ta kiểm tra tác dụng kháng khuẩn của nhiều nhĩm nhuộm mau bazơ như triphenolmetan, acridin, fenazin axazin, cic chat phdm mau azo va thấy răng thường các chãt bazơ mạuh nhât cĩ hiệu lực cao nhất

Độ phản ly của các chất hoạt động bể mặt cĩ liên quan đến tác dụng kháng khuẩn của chúng, vi các chát này chi c6 tae dụng khi ở trang thái phân ly Các chat hoat dong bé mat cation cĩ hiệu lực hơn khi ở pH lớn hơn, cịn các chất hoạt động bề mặt anion thì cĩ hiệu lực khi ờ pH hé hơn

Cĩ nhiều lơại thuốc lúc đĩ cĩ tác dụng lớn nhất nếu giá trị pK„ của ching nam trong vùng xác định Vùng này của các thuốc sun(amir cĩ pK, nằm giữa 5,6 đến 6,7

1.2.2.6 Mối liên quan về khoảng cách giữa các loại nhĩm chức chứa điện tử nối phân tử và tac dung sinh hoc

Khoảng cách giữa các nhĩm nội trong một phân tử hay giữa các vị trí của chúng cĩ thể xác định bàng phương pháp dùng tia Rơngen hoặc bằng khúc xa điên từ, Cĩ thể coi khoảng cách nội phân tử là

tính chất đặc trưng về cấu trúc của phân tử đĩ và cũng là tính chất vật lý của nĩ

Phần lớn các chất thuốc khí vào cơ thể được gắn kết với các thụ thể ở mức đơ nhật định, mà các

thụ thể chủ yếu là các anbumin Tính chất đặc trưng về cấu tạo của các anbumin lạt là peptuit Khoảng cách giữa các liên kết peptit hay vị trí khơng gian của chúng lại rất cĩ qui luật bơi vì hảu hèt các liên kết peptit được hình thành từ nhĩm a-cacboxy! va Z-amino của tồn bộ các aminoaxit gắn kết với nhan

Khoảng cách giữa các liên kết peptit được coi là giống nhan và khoảng cách đĩ của pepuit mạch thang bang 3,61 A (hinh 1.6)

H O R H O R fr THÍ - tui | ANN NN EN Hi i ] Hi i} | ot # ‘oR O R H TZ 3,61A° 3,614"

Hình 1.6 Khoảng cách pho bién cua mét đơn vị liên kết peptit

Các nhà nghiên cứu hoạt tính sinh học của nhiều loại nhĩm hợp chất khác nhau, nhiều nhĩm hoạt chất làm thuốc chứa các nhĩm chức khác nhau cho thấy trong một dãy hợp chất cĩ tác dụng làm thuốc

tơi ưu, khoảng cách nội phân tử của chúng đều cĩ sự giơng nhau hồc một khoảng cách đĩ bảng tích của

các sẻ thực, cũng như cấu trúc khơng gian của chúng phần lớn là trùng nhau

Các chất cĩ tác dung bat chudc Curare (Curaremimetic effect) cĩ khoảng cách giữa các nitờ bậc bốn là 14,5 Á (3 x 3,61) Khoảng cách này bằng hai lần độ dài của phân tử øi cfvÍcofine, điều đĩ rút ra là các vị trí tấn cơng vào các nhĩm cation nhất định được lặp lại một cách cĩ gui Juat O cac dan xuat @estrogen khoảng cách giữa hai nhĩm liên kết hidro cĩ hoại tính (cĩ thể là hai nhĩm hìdrox cần thiết) là 14,5 Á (4x 3,61) để cho hợp chất đĩ cĩ tác dụng Ví dụ: /rams-dietyestilbocstrol cĩ khoảng cách giữa hai nhém hidroxy! 14,5 A nén nĩ cĩ tác dụng của oestrogen, cịn đồng phân c¡s-dietylstilbocstrol hai nhĩm hidroxyl của cĩ khoảng cácb gần nhau hơn nên chỉ cĩ tác dụng rất yến

Trang 31

2H (A 1 HO ¢ CoHs " 14,54 7 trans-dietylstilboestrol

Các thuốc thần kinh đối giao câm (ví dụ: metacholìne, carbachon) và liệt thần kinh đối giao cảm (ví dụ: atropine) cĩ khoảng cách giữa nhĩm cacbonyl của este và mitơ xấp xi bằng 7/2 A(2 x 3,61),

khoảng cách này gần bằng khoảng cách phổ biến trong các protein Thực tế cho thấy rằng thuốc muốn

cĩ tác dụng trước hết phải được hấp thụ, gắn kết vào thự thể (receptor) ở những vị trí tương ứng, khoảng cách các vị trí đĩ cũng gần trùng với khoảng cách giữa nhĩm cacbonyl và nitơ, cĩ nhiều loại thuốc cĩ khoảng cách giữa các nhĩm chức khoảng 5,5 Ả và điều hấp dẫn là khoảng cách này tương đương với khoang cach giita hai vong 10 xo cha cau inte a-anhuntine

Nhĩm cấu tạo -XCH;CH;N- (X = N, O, v.v.) thường bãt gặp trong nhiều loại hoạt chất cĩ hoạt tính sinh lý Ví dụ: ở các thuốc gay tê tại chỗ như procaine, thuốc phong tỏa đdrenaline như piperoxane, thuốc thần kính địi giao cảm (parasympathomimeticum) như acetylcoline va thuoc khang histamin như diphenyllidramine và tripelennamine, khoảng cách giữa hai trung tâm (X, N) của các thuốc này cĩ sự

HO

|

C;H;

cis-dietylstilboestrol

thay đổi phụ thuộc vào việc phân tử đĩ ở dạng nào trong số các loại cấu trúc sau:

Trang 32

Khoảng cách tối thiểu giữa hai trung tâm là 5 Ä — khoảng cách này đúng bằng khoảng cách giữa các điểm hấp thụ mà người ta tim thấy trong các thụ thể — khoảng cách này cũng cần phải trùng với một vài khoảng cách cơ bản cĩ trong cấu trúc của nhiều anbumin :

Trong mơi trường pH sinh lý, phần lớn các thuốc bị ion hố va dang ion hoa nay được hấp phụ Các nhĩm cation thì tấn cơng vào các điểm anion, nhĩm cacbonyl của este thì hấp phụ vào các vị trí cation hoặc vào một nhĩm nào đĩ mà cĩ thể hình thành ra được liên kết hidro Nhĩm hidroxyl nghiêng ngả tự do giữa khoảng cách 5 — 7 Ä và được hấp phụ vào các vì trí anion giả thiết là bằng liên kết hidro cịn vịng thơm thì được hấp phụ vào một bề mặt cĩ kích thước nhất định nào đĩ với lực liên kết van der

Walls Sự sắp xếp các vị trí của thụ thể chắc chắn là rất đặc hiệu về lập thể bởi vì như thế thì đồng phân

levo-hyoscyamine (đồng phân L, của hyoscyamine) mới cĩ tác dụng gấp L10 lần so với đồng phan dextro

(đồng phân D) của nĩ Cĩ thể hình đung sự sắp xếp của đồng phân L-hyoscyamine trong co thé qua hinh

1.7 sau đây (cĩ lš đồng phân Ð do cấu hình khác so với L nên khơng thể hấp phụ vào receptor, do đĩ khơng cĩ tác dụng mạnh như đồng phân L)

„šo-@) O—H ` ⁄ CH, o38 @ Q) @ (pa No rommcus Vk as oe CH,—- CH CH, CH, ,

Hình 1.7 Sự sắp xép của Levo-hyoscyamine trong receptor -“””\+ và các con số trong vịng trịn là những vị trí tiếp nhận

Becketr và cộng sự đã xác định khoảng cách nội phân tử, đạng cấu trúc phân tử, phổ hồng ngoại,

độ lớn các nhĩm thế, khoảng cách giữa các nhĩm của một số thuốc giảm đau và nhận thấy ràng để cĩ được tác dụng giảm đau thì cấu trúc phân tử của các hợp chất nhĩm cấu trúc mocphin cần phải hội tụ các tính chất đặc trưng sau:

a Cần phải cĩ một trung tâm kiểm tính và trong mơi trường sinh lý thì trung tâm này được phân

ly hồn tồn hoặc ít nhất thì cũng phân ly một phần để nĩ cĩ thể gắn được (tấn cơng được) vào bẻ mặt của thụ thể anion

b Phần tử cĩ cấu trúc phẳng - thẳng để cĩ thể tạo ra liên kết mạnh bang lực van der Walls tới phần phảng — thẳng, làm vững chắc thêm liên kết ion

c Nhĩm trung tâm kiểm tính và diện tích phẳng — thẳng phải cùng nằm trong một mặt phẳng và tồn bộ những cái này phải gắn kết cứng vào một phần cứng của phần tử (cĩ cấu trúc vịng thơm) để duy

trì được cấu trúc cưỡng bức cần thiết trong cấu hình của phân tử đĩ :

d Phan định hướng cacbua hidro tương ứng cịn lại phải tạo với tnìng tâm kiềm tính và cấu trúc vịng thơm trong mặt phẳng thành dạng hình học ba chiều

Các tính chất đặc trưng về các thuốc giảm đau nêu trên cĩ thể thấy được qua cấu trúc của phân từ

morphine 6 hinh 1.8, ;

Trên các điều kiện dự định này, để chứng minh một cách chỉ tiết hơn, người ta đã nghiên cứu các vấn đề cĩ hên quan đến nhĩm trung tâm kiểm tính của các dẫn xuất nhĩm methadone va thiambutene,

kết quả cho thấy răng độ lớn của các nhĩm thế nằm trên ni†ơ cĩ ảnh hưởng tới hoạt tính (tác dụng) của

chất đĩ, kích thước ở vị trí của thụ thể cĩ độ lớn là khoảng 6,7 — 7,5 Ả

Trang 33

-+ - Khoảng 7.5 - 8.5 A

[vi trí VỆEK LÊN _ Nhỏ hơn 6.5 Â ;

==== Trung tâm tấn cơng Phan trồng

morphine vị trí thụ thê của thuốc giam dau

Hình 1.8 Cấu trúc morphine và vị trí thụ thể của thuốc giam dau loại morphine

1.2.2.7 Y nghĩa của các phức kim loại

Ý nghĩa của những hợp chất phức kim Joai trong tác dụng sinh học của một số thuốc nhất định mới chỉ được biết tới trong khoảng thời gian về sau này Những phức này của thuốc cĩ được nhờ vào những tính chất lý học nhất định của chúng ví dụ như các hàng sổ phân ly — kết quả tạo ra sự gắn kết chặt chế của các tọn kim loại, các điện thế khử — oxi hoa, độ hồ tan, độ phân bổ điện tự Tấm quan trọng của các hợp chất phức kim loại chủ yếu là cẩu trúc chelat

Chúng ta biết rằng nhiều enzim và sản phẩm trao đồi chất từng đĩng vai trị là phức kim loại Kim

loại đang nguyên tử cĩ thể phục vụ cho sự hoạt hố của apoenzim -— tạo ra dạng chính xác của enzim với mục đích là đính được vào cơ chất (substratum) Vai trị quan trọng của các hợp chất phức kim loại là tạo ra các liên kết và phá vỡ liên kết trong các quá trình tự nhiên Trong khi phản ứng, tại từng điểm gắn kết của ion kim loại cĩ thể đưa đến việc tạo ra hai liên kết cùng đồng thời đối với nguyềén tử cho (donor atom) Người ta giả thiết rằng phức kim loại xúc tiên nhanh quá trình nhá vỡ liên kết do việc phân cực

hố các điện tử - các điện tử chuyển từ phân tử hữu cơ về phía kim loại Do hiện tượng này mà cĩ thể làm giảm được đáng kể năng lượng hoạt hố cần thiết để cắt đứt liên kết

Ví dụ: enzim ezerokinase giúp cho sự chuyển hố chymotrypsin thành trypsin là phức anbumin - canxi Dưới tác dung cua trypsin lam tang su hdp thu các kim loại khác nhau Cac enzim eavpeptidase phần lớn là hợp chất phức kim loại, tác dụng xúc tác của chúng bị mất khi thiếu kim loại, và tác dung xúc tác được tái lập khi kim loại được bổ sung trở lại Các chất xyscein, xyanua và sunfua ngăn cản tác dụng của các tác nhân chuyển hố kim loại thành hợp chất phức đĩ là các enzim expepepidase

Kẽm kim loại đồng một vai trị quan trọng trong tác dụng sinh hoe cua insuline, Chinh vi thé cd

những chế phẩm của iyuine với kẽm Polipeptit insuline cĩ khả nắng phản ứng được với nhiều kim loại

ví du: cadmi, coban, niken

Cĩ thể với các axit cacboxylic qua hop chất trung gian là các chelat kim loại các enzim cacboxvilase chứa kim loại xúc tác cho quá trình chuyển hố axit oxal-succinic thành axit ø-xeto-plutaric va axit #-xetoglutaric thành axit succinic

Nàng lượng cần thiết của nhiều phản ứng sinh hố được lấy từ quả trình phá huy các liên kết photphat ví dụ như sự chuyển hố ATP (adenazintriphotphat) thành ADP (adenazindiphotphat) Các enzim photphorylase va cac thanh phan ion kim loại cĩ liên quan tới các phan ứng sinh hoa nay ion kim loại thường hay bát gắp nhất đĩ là ion của kim loại magie Phức ion kim loại cĩ liên quan mật thiết đến các phản ứng hình thành liên kết và phá vỡ liên kết Các phức ion kim loại cĩ vai trị trong các phản ứng dì chuyển nhĩm vì: Ti nhát, nĩ cĩ khả năng điều khiển để các phân tử tham gia phản ứng tạo thành các

Trang 34

hiện phản ứng đi chuyển và fiz ba là vì các hợp chất phức của sản phẩm phản ứng bền vững hơn phức của các chất tham gia phản ứng Cĩ thể nêu một ví dụ đĩ là các enzim chuyến hĩa, trong các loại enzim này cĩ chứa piridoxal là chất tạo thành chelat ở 100C piridoxal xúc tác cho quá trình di chuyển vị trí của các nhĩm amino khơng cản enzIm từ các amino axit thành axit ø-xeto-glutaric, Phan ứng nav duoc

xúc tiến nhanh hơn bởi các phức ion kim loại sau: Cu”, AI'*, Fe?*, và Fe**, ngược lại bị ức chế bối tác nhân tạo phức axit etylenđiamin-tetraaxeuc Mọi ví dụ khác về vai trị của phức sảt đĩ là anbummn - sat Femitn là một protein vớt chức náng dự trữ sát cho cơ thế, nĩ chỉ giải phĩng sắt khi quá trình tổng hợp

hemoglobin cần tới kim loại này 23% trọng lượng của ferritin là sắt, Từ các tế bào máu người ta cũng phán lập được phức anbumin - đồng nĩ cĩ vai trị trong việc tơng hợp hcmoglobin trong quá trình sinh hố này cần đến một lượng đồng ở mức vi lượng Trong Vitamin B;›, chất tạo máu cĩ phức chelat của coban

Các kim loại khác nhau kết hợp với các phán tử tạo ra các phức chất cĩ khả năng oxi hố thay đổi trong mot khống khá rộng Người t4 nhận thấy rằng hầu hết các enzim oxi hố khử đều là những hợp chất phức kim loại Những enzIm oxi hố các phenol, các amin thơm thành các quinon cĩ chứa đơng và hiệu lực của chúng phụ thuộc vào lượng Cu”* khử thành Cu" Sự thối biển (cất ngắn mạch) của hidroperaxit cĩ mối liên hệ đến các men oxy hố hoặc khử hố các phức ferriprotoporlinn Enzim của hệ thống sắc tố tế bào (cytochrome) là các phức anbuamin porfirin - sắt, các phức này cĩ sự phân biệt lẫn nhau trong đặc tính của anbumin

Nhiều loạt thuốc và cả chất độc — ví đụ như các kim loại nặng, độc, các chất lơi tiểu thuỷ ngân, một số tác nhân diệt khuẩn nhất định và các thuốc chống đơng cũng như các kím loại phĩng xạ ¬ khi được kết hơn tao phức kìm loại với các chất trao đổi sinh học hoặc cac enzim thi bién thành các chất cĩ hoạt tính sinh học (cĩ tác dụng) Các chất loại này ở từng chương cụ thể, ví du như ở chương các chất giải độc, các chất kháng vi trùng sẽ được đẻ cập chi tiết hơn

1.2.2.8 Ý nghĩa của thế oxí hố khử

Sự tác dung và làm mất độc tính của nhiều loại thuốc được xay ra bang các phản ứng oxì hố thơng qua quá trình trao đổi chất và ở trong tế bào các loại enzim xúc tác cho phản ứng oxi hố khử đĩ

Trong b¿ng 7.5 tổng kết lại các giá trị điền thế oxi hố khử của những hệ thống oxi hố khử quan trọng nhất

Bảng 1.5 Điện thể khử của một số hệ thơng oxi hố khử

Trang 35

Từ điện thế khử của thuốc cĩ thể thấy được: thứ nhất cỏ thể chỉ phối tới vận tốc tác dụng, tới sự

biến đối của thuốc trong cơ thể, thứ hai: cĩ thể biết được đặc trưng tác dụng sinh hợc của thuốc và giá trì

độ tác dụng của nĩ

Nghiên cứu quá trình tác dụng của dãy các dẫn chất thế quinon đối với tụ câu khuẩn vàng (sfaphyloCoccus giewS), người ta thấy răng các chất cĩ hiệu lực tốt cĩ giá trị thế oxi hĩa khử rừ -0,10 đến +0,L§V, cịn chất cĩ tác dụng cực đại thì giá trị khoảng +0,03V Người !a cho rằng tác dụng của nhiều kháng sinh là hàm số của điện thế khử: nhưng khi nhìn tổng thể lai thì giữa tác dung sinh hoc và điện thế oxi hố khử của thuốc tìm thấy rất ít những tương tác, cĩ lẽ do khi dehidro hố thì ở trong tế bào cĩ quá nhiều chất mang bao quanh hidro và như thế, thuốc sẽ bị phong toả Mặt khác cũng cĩ rất ít

phan ứng lon thuận nghịch xảy ra ở đây và các quá trình này quá phức tạp để cĩ thể nút r4 được các kết

luận xác đáng thơng qua việc phân lập các hệ enzim tiến hành trong phạm vi ống nghiệm

1.2.2.9 Hap thụ ánh sáng

Ngay cả sự hấp thụ tia xạ điện tử cũng cĩ thể cĩ tầm quan trọng đối với tác dung sinh học Ví dụ trong da người cũng như trong da các loại động vật cĩ chứa chất 7-dehidrocholesterin Chất này cĩ khả năng hấp thụ một phan tia cue tim của ánh nắng mật trời ở bước sĩng cực đại là 2§6,7 m nằm trong vùng hâp thụ của các nối đơi vịng đơn ở vùng 275 ~ 300 im Năng lượng các photon hấp thụ này lù năng lượng khởi đầu cho dãy các phản ứng để biến 7-dehidrocholesterin thành sản phẩm chính là Vitamin D; và nhờ Vitamin D; này mà từ cơ thể con người cĩ thể sinh sản ra được các loat Vitamin D

cần thiết cho cơ thể khi nhận được ánh sáng mặt trời day du

H,€

a]

AN |

HO HO

7-dehidrocholesterin Viramin D,

1.2.3 Vai trị của đẳng cấu điện tử (isosteric) và đẳng cấu điện tử sinh học

(bio-isosteric) trong nghiên cứu thuốc

1.2.3.1 Đại cương

Trong việc nghiền cứu tìm kiếm phát mính ra những phân từ mới cĩ hoạt tính sinh học, thường các nhà khoa học phải thực hiện cơng việc trong một phạm vì rất rộng, mục đích là để điều chế ra các chất mới cĩ tính chất tương tự như tính chất ban đầu (chàt dân đường) nhưng cĩ tác dụng tốt hơn, thậm chí ca nhằm đẻ tìm ra chất cĩ hoạt tính đếi kháng với chất ban dau (vi du: morphine va chat giai doc morphine la nalorphine hoac naloxone) Trong quá trình nghiên cứu tìm kiếm cac thuốc mới này, khái niệm về đẳng câu điện tử, đẳng cấu điện từ - sinh học giúp ích được rất nhiều Vậy đẳng cấu điện tử, đẳng cấu điện tử — sinh học cĩ nghĩa là gì? Điều này cĩ nghĩa khi một nguyên tử hay nhĩm nguyên tử của mỏi chất ban đầu nào đĩ được thay bằng mội nguyên tử hay một nhĩm nguyẻn tử cĩ cấu hình khong

gian và cau trúc điện từ tương tự, nhờ điều này mà kết quả trong nhiều trường hợp các chất tạo thành cĩ

đặc tính hĩa học, lý học tương tự hoặc tác dung sinh học tương tự hay cĩ tác dụng đới kháng

(antagonist) voi chat ban dau Đăng cầu điện tử

Khái niệm đẳng câu đién rự lần đầu tiên được Langmulir đưa ra vào năm 919 Từ đĩ rất nhiều nhà nghiên cứu đã sư dụng khái niệm này và mở rộng sang cả lĩnh vực giải thích về liên quan cau tric va kha nang phan tng

Trang 36

Sự phát triển thuyết cấu tạo phân tử là hình thức mới để tiếp cân với đẳng cấu điện từ vì thế vẻ

sau này nhiều cấu trúc cho là giỏng nhau của phản tử được thay đối thành đẳng cấu điện tử Số điện tử lớp ngồi cùng bảng nhau rất ít khi cĩ được sự sắp đặt giống nhau Điều đĩ cũng cho thấy rõ ràng là một phân tử cĩ đẳng cấu điện từ khơng cĩ nghĩa là với các nguyên tố khác tronp bảng hệ thếng tuần hồn đều cĩ sự cư xứ giống nhau mà nĩ cịn do nhiều yếu tố khác chi phối vì vậy khĩ mà nâng nĩ thành lý thuyết chung cho tất cả các nhĩm thê trong cùng cột của bảng hệ thống tuần hồn

Nhưng với các nhà hố được trong chừng mực nhất định thì đẳng cấn điện tử là phương tiên vơ cùng quan trọng bởi vì các chất giống nhau về đẳng cấu điện tử thì thơng thường cũng khá giống nhau

về hoạt tính sinh học hơn là tính chất vật lý hay hĩa học

Vay hai hợp chất được coi lá đẳng cấu điện tử của nhau nếu một nhĩm thế trong phân tử được

thay bằng một nhĩm thế khác cĩ cấu tạo điện từ tương đương và như thế hai hợp chât này cĩ tính chất

vật lý và hĩa học tương đương nhan,

Đẳng cấu điện tứ sinh học

Ta đã biết rằng ích lợi của vấn đề đẳng câu điện tử là để giải quyết trong những van dé sinh hoc Friedman là người đầu tiên đưa ra khái niệm về đẳng điện tử sinh học để chỉ những hợp chất oĩ đẳng

điện tử và tác dụng sinh học giống nhau Như vậy định nghĩa đáng cấu điện tứ sinh học cũng piống như định nghĩa đẳng cấu điện tử, chỉ khác là xuất phát từ một hoạt chất cĩ hoạt tính sinh học nên hợp chất thu được cũng cĩ tính chất vật lý, hĩa học và sinh học tương đương hoặc tấc dụng sinh học đối kháng Khái niềm này càng về sau càng phổ biên Friedman nhãn mạnh rằng các chất đẳng cấu điện tử cĩ tác dụng đối kháng cũng được coi là chất đẳng cấu điện tử sinh học bởi vì cũng cĩ thể giả thiết rằng các hợp chất này cĩ cùng cơ chế tác dụng giơng với chất tác dụng chính (protagonist)

Mội trong những phương pháp tốt nhất để điều chế ra tác nhân cĩ tác dụng chính (protagonist) hoặc chât cĩ tác dụng đối kháng (antagonist) sản phẩm chuyển hố của một thuốc nào đĩ là tạo ra được một phân tử mà phản tử này cĩ tất ca các tính chát (cấu hình khơng gian, độ phản cực, tính chất vật lý, hố học) hồn tồn giống như chất ban đầu Điều này ít khi cĩ thế đạt được Thường thì chỉ đạt được một tiêu chí nào đĩ trong các tính chất của chúng hoặc các tính chất khác để nguyên và thay đổi một trong số các tính chất đĩ Trong tổng hợp các chất cĩ tác dụng sinh học tương tự thì sự giống đẳng cấu điện tử về mật khơng gian được coi trọng hơn cà, Từ lâu con người đã biết kích thước và đạng của phân tử là quan trọng trong việc hình thành các đặc tính sinh học

Trong hướng nghiên cứn tìm hiểu, điều chế ra các chất đẳng cấu điện tử sinh học, nhiều thành tựu cũng như khơng ít thất bại đã được đúc kết Trong các phân tử cĩ hoạt tính sinh học khác nhau, đưa nhĩm đẳng cấu điện tử nào vào phân tử thì phân tử đĩ cĩ tác dụng gì hay cĩ lợi gì cho nhân tử vẻ mật tác dụng sinh học? Cơ chế tác dụng sinh học của từng phán tử đĩ sẽ cung cấp cho chúng tà câu trả lời Như vậy muốn hiểu rõ tính chất của thuốc thì phải nghiên cứu kỹ tác dụng của nĩ và từ đĩ để thiết kế ra được các phân từ cĩ cấu trúc của các nhĩm thể phù hợp

Nhưng cĩ một thực tẻ mà các nhà nghiên cứu Hĩa dược khơng được phép quên đĩ là cơ thẻ con người cĩ cấu tạo hết sức phức tạp, một hợp chất trong bộ phận này của cơ thể cĩ tác dụng chính (protagonist) nhưng ở thí nghiêm khác lại cĩ tác dụng đối kháng hoặc thậm chí khơng cĩ tác dung, cĩ

nghĩa là nĩ cĩ thể cho những kết quả khác nhau Vì thế rất cần thiết phải làm nhiều thí nghiệm lấp lại để kiểm chứng

Trong phần này sẽ đề cập tới mĩt số ví đụ về các nhĩm đẳng cấu điện từ và đặc trmg tấc dụng

đẳng cấu điện tử sinh học của chúng Phần thứ nhất là các đẳng cấu điện tử cu điển, phần thứ 2 là các loại đẳng cấu điện tử khơng cổ điển, phần thứ 3 là một số nhĩm cấu trúc giống đẳng càu điện tử nhưng

Trang 37

1.2.3.2 Phân loại đẳng cấu điện tử

1.2.3.2.1 Các nhĩm đẳng cấu điện tử cố điển

{.2.3.2.1.1 Các nguyên tử và các nhém c6é hod tri mét (F, Cl, Br, J OH, SH, NH,, PH; va CH,

Nhìn tơng thể tồn bộ loại đẳng cấu điện tử thì nhĩm này cĩ phạm vi rất rộng cả về cấu trúc trong

khơng gian, tích chất vậi lý, hố học và độ phân cực, vì vậy khơng cở gì ngạc nhiên khi đc tính tác dụng sinh học của chúng giống nhau, các hợp chất hữu cơ chứa các nhĩm chức loai này thường là phân tử nhỏ, cĩ nhĩm thẻ của chúng đối xứng

Các hợp chất cĩ đẳng cấu điện tử sinh học đại diện nhất của nhĩm này cĩ thể kể tới các dẫn xuất

của pumn (bang 1.6)

Trong số các hợp chất liệt kẻ ở bảng I.6 cĩ ba chất là sản phẩm chuyển hĩa, đĩ là adenin, hipoxantin và guanin Nhiều hợp chất chống chuyển hoa (đốt kháng) như thế này cĩ thể điểu chế được

bằng việc thay thế các nhĩm NH;, OH, SH, CH¡, CI, hoặc H hay các nhĩm thế cĩ kích thước nhỏ như SCH Sự phức tạp của các mối liên quan giữa các chất đẳng cấu điện tử sinh học cé thé thấy qua các

hợp chất này Ví dụ: 2,6-điaminopurin khơng chỉ tác dụng như một tác nhân đối khang ma

trong các hẹ thống nhất định nĩ hoạt động như là một axit nucÌeic tàng cường tạo guanin (tiền chất) cơn 6-mercaptopurrn cĩ tác dụng chống chuyển hố trong một sở vì sinh vật nhất định, làm thay

đốt adenin và guanin °

Bảng 1.6 Các chất chuyển hố và các chất đối kháng cua purin

STT Tên R R' Tác dụng 1 Adenin H NH,

2 Hipoxantin H OH Cac chat chuyén hoa

3 Guanin NH, OH

4 Purin H H

5 6-Mercaptopurin H SH Các chất chống chuyển hoa (Antimelabolites)

B 6- Metylpurin H CH, ngăn cản

7 6- Clopurin H Cl ung thy thi nghiém trén chudt 8 Tioguanin NH, SH

9 2.6-Diaminopurin - NH; NH, Chống chuyền hố và tăng cường Guanin

Việc thay thế các halogen (F, CỊ Br, L cũng cho các hợp chất cĩ tác dụng tương tự và đây là

phương pháp khá thành cơng được sứ dụng để điều chế các chất chứa halogen của purin Tính chát hố

hoc thay dai tang dan theo độ lớn và độ âm điện cua các nguyên tử đặc biết là hoạt động sinh học của

các hợp chất thế của clo, brom, tốt, Các chất loại này ít khì thấy cĩ tác dụng đối kháng

Ví dụ khá hấp dẫn về tãng cường tác dụng của halogen cĩ thể thấy ở trường hợp (mpelennannne,

hợp chât thuộc họ các chất kháng histamin Néu tac dung của tripelennamine được chọn là 1 đơn vị thì

các bợp chất thể của nĩ cĩ tác dụng kháng histamin cĩ giá trí như sau: X = F là 3 - 4 lần X = Cl là 2 - 3 lan, X = Br 14 0,3 - 0,5 lần

Trang 38

N

Ory (CH2)2N(CH3)2

Tripelennamine X =H

Rất ít trường hợp giữa các dẫn xuất thế halogen lại cĩ sự khác nhau lớn Sự khác biệt chỉ cĩ thể tìm thấy ở các chất thế của flo bởi vi flo và cacbon tạo ra liên kết rất bền vững khác hẳn với các halogen khác, nĩ ít cĩ xu hướng ion hố hoặc thay thế, khơng cĩ hoạt tính về mặt hố học và vì đo bé về kích thước nẻn khĩ gắn kết với cơ thể, thường sánh như trường hợp hidro

Rất khĩ mà tính tới được đặc tính đẳng cấu điện tử tự nhiên của nhĩm hidroxyl (OH) va amino (NH;) Cả nhĩm OH lẫn NH; là khá giống nhau ở mọi gĩc độ, cả hai đều là nhĩm cho điện tử cũng như cả hai nhĩm này ở trong nhân thơm đều cĩ tác dụng hướng nhĩm thế khác vào vị trí 2cfo va para Nito mang tính bazơ cĩ khả năng tạo phức phối trị và tạo các liên kết hidro giống như trong các hợp chất chứa

oxi Erlemeyer giả thiết rằng “sự phối trí giống nhau” của hai loại hợp chất này cĩ thể là tiền đề quan

trọng cho nhiều hệ thống sinh học

Nhưng ngược lại cũng thấy rằng tác dụng đối kháng giữa nhĩm NH; và OH khơng thường xuyên như tác dụng tương tự giống nhau, điều thường xảy ra trên các thuốc quan trọng Một ví dụ về vấn đề nay 1a axit — và chất cĩ tác dụng đối kháng của nĩ là aminopterin

HN COOH

~ CHạ- NH-Ế cont CH—(CH¿);COOH

Axit pteroyl glutaminic X = OH Aminopterin X = NH,

Nhĩm metyl (CH;) trong nhiều trường hop duoc coi 14 nhém tro va n6 chi déng vai wd nhw 1A mét

đẳng cấu điện tử sinh học khi yếu tố cấu hình khơng gian được xét tới như là yếu tố quan trọng số mội Vi vậy để dự đốn trước nhiều khi người ta xếp metyl vào nhĩm giống như clo, vì cả hai nhĩm này cĩ trường tĩnh điện khá giống nhau Trong rất nhiều trường hợp người ta nhận thấy giữa hai nhĩm này cĩ sự giỏng nhau Ví dụ rất quen biết là thuốc diệt cơn trùng DDT va dan xuất tương tự /err-butyl của nĩ Cả hai hợp chất này đều cĩ độc tính với thần kinh như nhau, cĩ lẽ là do trường điện tích của hai nhĩm CC:

va C(CH;), được sắp xếp tương đối giống nhau

DDT, X =Cl

dẫn xuất zerr-butyl, X = CH,

Mối liên hệ giữa nhém Cl va CH, thường khơng ai cĩ thể tính đến và một trong những nhĩm được cho là giống CI nhất là Br hay chất đẳng cấu điện tử khác của nĩ chính là dẫn xuất brom

Hợp chất photpho cĩ hố trị 3 cĩ khả năng phản ứng lớn và khả năng cĩ thể oxi hố một cách đề đàng của nĩ làm cho chúng ta nghĩ ngay đến sự giống nhau vẻ cấu đẳng điện tử sinh học giữa nhĩm photphin (—PH;) và —NH:

Đặc tính để oxi hĩa của nhĩm tiol (—SH) và hm thế nữa là chất hay được dùng làm hoạt hố enzim và là nhĩm cĩ tính axit, làm cho nhĩm —SH và -OH phenolic trở thành đơi đẳng cấu điện tử sinh

Trang 39

học của nhau Tính chất hất định cia nhém tal va kha năng tautome hố làm cho hai dang tiol va 1ioxo

cĩ thể trở thành hai đăng cấu điện tử của nhau

_N=C(SH)- -NH-C(=$)-

dang col dang tioxo

Cũng tương tự như vậy cịn tìm thấy sự giống nhau tương ứng của các hợp chất chứa oxi (hai dạng tương ứng là enol và xeton)

1.2.3.3.1.2 Các nhĩm và nguyên tử cĩ hố wi hai (-O-, -S-, -NH-, -CH,-, Se-, Te-)

Các chất đẳng cấu điện tử sinh học loại này cũng tương đối phổ biến chẳng khác gì các chất thuộc nhĩm tuyên tử cĩ hố t 1 Trong đa số trường hợp các chất đẳng cấu điện tử loại này thì mỗi chất đều

cĩ chứa hai nhĩm thế, mà kích thước các thĩm thế này đều lớn hơn hidro, do đĩ phân tử bị chờ chăn rốt hơn từ bên ngồi, Sự khác biệt về độ phan cực, về hố học ít được nhấn mạnh đến Sự giống nhau về khơng gian là do sự giống nhau về gĩc hố tr] tạo ra Gĩc hố trị =O~ là I0§°+ 32, của —S— ta 112° + 2°, —NH- là L11” + 3" và của —CH;- là ] L5” + 3°, như ở những hợp chất đơn giản là dietyl etc, dietylsunfua, dietylamm hoặc propan Cịn các chãt chứa nhĩm xeton như R;C=O, R;C=NH , sẽ được đẻ cập trong phần nềng

Ví dụ: Các chất cĩ tác dụng kháng histamin cĩ cơng thức chung là: R;NCH;CH;-X-CH(C,H.'- trong đĩ X = O, CH;, S, NH, cịn R;N cĩ thể là morfolin Tất cả các dẫn xuất này đều cĩ tác dụng kháng histamin, di rang dan xudt imino (K = NH) chi vo tác dụng yếu Cịn nếu một trong các nhĩm pheny} được gắn trực tiếp vào nitơ trung tâm thì đồng phân này c6 tac dung manh nhat, wi du nhu antergane

(CHì)‡N —CH;CH,—) —CH;CaH;

CeHs

antergane

Trong nhĩm hợp chất khác, ví dụ các hợp chất dan ra ti adiphenine, nếu nhĩm cacbonyl thay hằng các nhĩm este (-CƠ;-), tioeste (-C(=O)S$-), nhĩm amit (- C(=O)NH-) và nhĩm xeton (-COCH,-) thì các đẳng câu điện tử sinh học xuất hiện Ở ba thành viên đầu, chúng đều cĩ tác dụng gây tê thơng thường gây tế tại chỗ (procaine, tíocaine) và chống co giật (anispamolitc) (ađiphemrne X = O) chat dang cau điện tử amit của nĩ (X = NHỊ thì cĩ tác dụng yếu cịn tioeste (X = 5) thì lại cĩ tác dung mạnh nhât:

(C,H;)2CHCO-X-CH;CH-N(G,H:) adiphenine X =O

Đơi khi người ta cũng thử nghiệm thay thế nhĩm este hoặc amit bang nhém xeton (-COCH,-), vi dụ khi thay nhĩm este (-CO,—) cba meperidine la hop chat cé tac dụng giảm dau (analgetic) băng nhĩm (—COCH,) thi nhan duoc propylxeton (X = COCH;) cĩ rác dụng tương tự Các thành phần trong dãy đồng đăng xeton của ety], isopropyl, ¡sobufyl, xyclohexyl cũng cĩ tác đụng tương tự nhưng yếu hơn

X—CGH,

HẠC—N Ỷ

meperidine, X = CO,

Các hợp chất đăng cấu điện từ mà chứa nhĩm cĩ nối đĩi gắn vào một nguyên tử khác như là trong các xeton (—CO-), cdc tioxetan (-CS-), cdc ¡min (—C(=NH)-) và các dẫn xuất của vinyì (—C(=CH,)—) khơng cĩ ý nghĩa lắm vẻ đàng cấu điện tử sinh học Cĩ thể cĩ các hiệu ứng tương tự trong các trường hợp -NHC(=X) ° —N=C(XH)-, not ma X = O hoặc S Vi dụ: ở các hợp chat barbiturate (X = O) vA tiobarbituraic (X = S), các hợp chàt to thường cĩ tác dụng căn bản ngắn hơn, Dẫn xuất metylen (X = CH) trong chừng mực nào đĩ cũng cĩ tác dụng nhưng các guanidin (X = NH) thì đã khơng cịn co tác dụng

Trang 40

Các hợp chất chứa nguyên tử selen, telu khơng cĩ ý nghĩa mấy trong điều trị Một số hợp chất được biết tới của selen cĩ hố trị 2 trong các chất thơm là dẫn xuất dibenzoselenophen, tác dụng sinh học của các hợp chất này gần giống như các hợp chất chứa lưu huỳnh tương tự Các dẫn xuất chứa telu thường rất độc và khĩ điều chế

Các hợp chất cĩ đẳng cấu điện tử loại ete (X—) và este (ÝCO-X-) là quan trọng nhất Sự khác nhau về hoạt tính sinh học giữa các hợp chất này —O-, -S—, -NH- và -CH;~ cĩ lẽ chủ yếu do hiệu ứng phân cực hơn là yếu tế cấu trúc khơng gian hay kha nang phan ứng hố học

1.2.3.2.1.3 Các nguyên tử hoặc nhĩm thế cĩ hố tri ba (-N=; -P=,; -As=; -Sb= va -CH=) Việc thay thế cacbon (—CH=) bằng nitơ (—N=) trong nhân thơm cĩ lẽ là thành cơng ứng dụng lớn nhất về đẳng cấu điện tử sinh học Benzen, piridin và các dẫn xuất thế trên nhân của chúng cho thấy cĩ sự giống nhau trong các lĩnh vực thuốc kháng histamin, chống co giật, thuốc sốt rét, thuốc gây tê tại chỗ, v.v Trong lĩnh vực thuốc kháng khuẩn là một ví dụ: sJ/¿piridine (X =N, Y = CH) cĩ hoạt tính thấp hơn sulfadiazine (X = Y = N) và các chất cĩ hoạt tính yếu là chất đẳng cấu điện tir benzen (X = Y = CH)

ïm?m n9)

Aminopirine (X = N) và hợp chất đẳng cấu điện tử của nĩ (X = CHỊ) cĩ tác dụng khoảng như nhau về hạ nhiệt giảm đau và nitơ của amin nằm ngồi vịng cĩ thể thay thế thành cacbon

CoH X(CH3)2

HạC

Thuộc vào nhĩm đảng cấu của điện tử này cịn cĩ một số nguyên tử khác, trong đĩ đáng nhác tới là arsen và antimon Trong số các chất cĩ tác dụng diệt các loại động vật đơn bào người ta tìm thây nhiều hợp chất thơm của arsen và antimon, cả hai loại hợp chất này ở đạng hố trị ba đều cĩ tác dụng

1.2.3.2.1.4 Các nguyên tử cĩ bốn lần thế (=C=; =N?!=; =PÙ!=; =Agl*!= và =§b'*'=)

Thật ngạc nhiên nếu như cacbon cĩ 4 lần thế (=C=) và muối nitơ bậc bốn (=Nf'=) trở thành đẳng cấu điện tử sinh học của nhau, vì ở gĩc độ tích điện khác nhau sẽ làm mất hết sự giống nhau về cấu tạo khơng gian của chúng Thế nhưng người ta đã tìm thấy các hợp chất loại này cĩ tác dụng sinh học giống nhau Khi thực hiện các thử nghiệm thuỷ phân axerylcholine người ta thấy rằng men cholinesterase cĩ thê xúc tác cho việc thuy phân hợp nhất chứa nguyên tử cacbon (đẳng cấu điện tử của axetylcholin) với van tốc bằng một nửa so với ¿xefylcholine

C+) ` *

(CH3)3NCH»CH,OCOCH; V4 (CH3)3CCH »CH,OCOCH

acetylcholine

Điều đáng lưu ý ở đây là dù cĩ thay đối cấu trúc bộ khung của cacbon cách nào đi chang nữa và việc thuy phân cĩ tiếp tục bị giảm thì quá trình thủy phân vẫn khơng bao giờ kết thúc hồn tồn