1 HÓA DƯỢC 2 1 Thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương 1 1 Thuốc an thần gây ngủ GABA gamma amino butyric acid (1 nhóm amin, 1 nhóm acid) SAR benzodiazepin + Luôn có nhóm phenyl ở C5 (tạo hiệu ứng..................................................................................................................................................................................................................
1 HÓA DƯỢC Thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương 1.1 - Thuốc an thần gây ngủ GABA: gamma amino butyric acid (1 nhóm amin, nhóm acid) SAR benzodiazepin: + Ln có nhóm phenyl C5 (tạo hiệu ứng không gian giúp thuốc tiếp cận thụ thể, vừa tăng tính thân dầu thuốc) + Khi thay O S, thuốc có tác dụng giải lo âu tạo tương tác chuyên biệt + M t nh t n t C or ho c f uor ho c nitro v trí C7 v ng A nhân benzodiazepine CTCT nitrazepam: CTCT flunitrazepam: X -NO2, R3 phenyl X = -NO2 R3 = 2-fluorophenyl CTCT diazepam: * X = Cl và R3 = phenyl CTCT tetrazepam: giãn (R3 vòng benzen mà vòng cyclohexen) - Cơ chế tác đ ng benzodiazepin barbiturat: Tăng cường tác đ ng chất dẩn truyền thần kinh GABA (gamma aminobutyric acid) Tác dụng phụ nghiêm trọng: Có khả ức chế hô hấp dùng liều cao SAR barbiturat: H N O R1 O R2 N R3 O + Chỉ m t nhom R3 – CH3, nhóm khác H + R1 R2 cần nh a ky tác đ ng HÓA DƯỢC + R3 CH3 cho tác đ ng gây ngủ tốt + Thay O S cho tác đ ng chống co giật tốt + acid barbituric: sản phẩ ngưng tụ urê acid maloic (khơng có tác dụng an thần – gây ngủ) 1.2 - Thuốc giảm đau gây nghiện Khung cấu trúc giả đau morphin HO O N CH3 HO - - + N bậc 3, nhóm nhỏ + C trung tâm khơng nối H + Nhóm phenyl nối C* + C nối C* N bậc Các v trí biến đổi cấu trúc morphin (5 v Cấu trúc: phenanthren, có C bất đối xứng TCHH morphin: + Phản ứng tạo ester ether + Phản ứng với thuốc th Dragondoff + Phản ứng với thuốc th Marquis + Phản ứng với AgNO3 + Phản ứng với FeCl3 nhóm -OH phenol + Phản ứng diazoni nhóm –OH phenol + Phản ứng với KIO3 + phản ứng kh nước tạo thành apomorphin (kh -OH alcol) ĐL orphin: môi trường khan, nước, kết tủa Tác dụng morphin: + Giảm au mạnh + Sảng khoái, an thần, gây ngủ + Ức chế trung khu hô hấp, trung khu ho + Gây co ồng t , tăng trương lực + Gây nghi n + Táo bón trí): H3CO O N - Codein: methyl morphin (ete morphin + Khơng cịn –OH phenol + Cho phản ứng alkaloid nhóm –OH phenol) HO CH3 H3PO4 HÓA DƯỢC + UV max 284 nm + ĐL PP acid-base môi trường khan - Heroin (tiền dược morphin): diacetyl morphin (dieste morphin nhóm –OH phenol –OH alcol CH3COO O N - cách cho phản ứng với anhydrid acetic) Fentanyl: O - CH3COO N H3C - N + dùng dạng thuốc dán điều tr ung thư + mạnh 50-100 lần so với morphin Chất đối vận morphin: naloxon, nalorphin ( nhóm allyl N), naltrexon (nhóm methylcyclopropyl N) Methadon: sử dụng từ WW II + Khơng cịn cầu nối ether + Phần lớn gây nghiện so với morphin + M t số dẫn chất c tác đ ng đối kháng với morphin - Meperidin: + gây nghiện mạnh + khơng cịn nối đơi cấu trúc + khơng cịn cấu ether cấu trúc + khơng C trung tâm cấu trúc + giả đau mạnh 1.3 - CH3 Thuốc chống động kinh Tiêu chuẩn vàng chẩn đốn ĐK: EEG HĨA DƯỢC - Các chất dẫn truyền thần kinh kích thích: glutamat, aspartat => cần ức chế để tr triệu chứng ĐK - Các chất dẫn truyền thần kinh ức chế: GABA, glycin =>cần tăng cường để tr triệu chứng ĐK - Các kênh ion: đóng kênh Natri, đ ng kênh Calci m kênh Clorid => tăng trạng thái phân cực => ức chế TK - Acid valproic có nhiều chế tác đ ng: Ức chế kênh Na, không thay đổi đáp ứng với GABA, làm tăng ượng GABA giảm chuyển hóa GABA -> tr nhiều thể ĐK - Phenobarbita : nh barbiturat, chế tăng cường GABA, tr ĐK liều gây ngủ - Phenytoin: chế tác dụng kênh Na, tr ĐK toàn b 1.4 - - - - Thuốc gây mê Sự ê c giai đoạn: gây ê không vượt giai đoạn Đ c điểm thuốc mê + An thần + Suy giảm ý thức + Giảm tuần hồn hơ hấp + Giãn vận đ ng + Mất dần phản xạ + Vô cảm tạm thời Thuốc mê ức chế TKTW theo nhiều chế: tăng cường hệ GABA (benzodiazepin, barbiturat), ức chế tác nhân kích thích (glutamat, serotonin ) Phân loại: tiền ê, đường tiê , đường hô hấp Tiền mê: + atropin: li t ối GC + meprobamat: cấu trúc carbamat + flunitrazepam: nhóm benzodiazepin + phenothiazin: cấu trúc vịng benzen + vịng thiazin Đường tiêm + thiopental: dẫn chất barbiturat + fentanyl: opioid + pancuronium: chẹn thần k n (k ông k cực) + succ nylc ol n: g ãn (k cực) Đường hô hấp + Ha othan: đường hô hấp, tác dụng nhanh, chất lỏng bay hơi, TDP gây hoại tử gan, gây cháy nổ + ĐL thuốc ê đường hơ hấp: sắc ký khí + N2O: khí cười, điều chế từ NH4NO3, phối hợp với O2 (40:60), gây mê yếu, giãn giả đau yếu + Sevof uran: tương đối lý tưởng, cấu trúc có nhiều Fluor nhất, cấu trúc ether + SAR thuốc ê đường hô hấp * Bản chất halogen gắn vào công thức o F Cl tăng khả gây ê o Br tăng khả tr ho an thần o I tăng khả sát khuẩn * Số ượng halogen gắn vào o Nhiều tăng tác dụng tăng đ c tính HĨA DƯỢC * Dạng trans đ c dạng cis 1.5 1.6 - - Thuốc chống trầm cảm Thuốc chống trầm cảm vòng (TCAs): imipramin, amitryptilin + dạng chuyển hóa: demethyl (desipramin) có tác dụng Thuốc ức chế MAO (Monoamine oxidase inhibitor: MAOI): tranylcypromin, iproniazid, phenelzine => tăng huyết áp k ch phát dùng chung với mát (chứa tyramin) Thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs): hiệu lực tốt, tác dụng phụ, thường ưu tiên điều tr lâm sàng gồm: fluoxetin Cơ chế chung: tr nồng đ chất dẫn truyền thần kinh synap serotonin, noradrenalin) Tác dụng sau khoảng tuần tr lên Thuốc kích thích TKTW Nhân xanthin: vịng imidazol + vịng pyrimidin Cafein: + tên: 1,3,7-trimethyl xanthin + ĐT: IR + TTK: kiểm tạp theobromin, xanthin, cafeidin + không phản ứng với thuốc th Mayer, muối KL kiểm + Có phản ứng murex d ( ặc trưng c o k ung xant n), phản ứng TT chung alkaloid: bouchardat + K ơng cịn H l n ộng: k ơng có tín ac d (t eop yll n t eobrom n: lưỡng tính) + ĐL: ac d-base mơi trường khan (BP 2013) + tác dụng ưu t ên vỏ não, trị ngủ gà, ngủ gật + mô trường kiềm => cafeidin (có khả gây ung t ư) Theophyllin: 1,3-trimethyl xanthin: giãn phế quản => tr hen suyễn Theobromin: 3,7-trimethyl xanthin Strychnin: tác đ ng ưu tiên tủy sống => liều điều tr kích thích ăn ngon, tr nhược + cấu trúc: lactam (amid vòng), N bậc 3, vòng t ơm + phản ứng với HNO3: vòng t ơm => màu vàng (p ân b t với brucin) + hydro hóa strychnin => Dihydrostrychnin + tác dụng với natri alcolat/CH3COOH => strychninic acid HÓA DƯỢC + N19 mang tính kiềm => tạo muối với acid + N ân t ơm c o p ản ứng SE => tác dụng với Cl2, Br2 Thuốc tác động lên hệ TKTV 2.1 - - - - - Thuốc tác động lên hệ cholinergic Sinh tổng hợp acety cho in: từ serin, enzym xúc tác (cholin N-methyl transferase, cholin acetyltransferase) Acetylcholin: + bền nhóm chức este (dễ b thủy phân tạo thành alcol cholin acid acetic => hoạt tính), không chọn lọc (chủ vận thụ thể N M) + sử dụng dạng thuốc nhỏ mắt pha trước dùng) + điều chế cách tổng hợp hóa học tồn phần Carbachol: dẫn xuất carbamat + bền + bethanechol: chọn lọc (do nhóm methyl v trí beta so với N), mạnh so với acetylcholin Chủ vận muscarinic: co thắt trơn, co ồng t , giảm nhịp tim, giãn mạc , tăng t ết dịch (acetylcholin, pilocarpin) Chủ vận nicotinic: co thắt xương tr nhược => đối vận nicotinic (giãn dùng gây mê) Chất ức chế enzym acetylcholinesterase thuận nghịch: –stigmin, có nhóm carbamat + nguồn gốc tự nhiên: phyostigmin + nhóm ẩy electron N carbamat mạnh bền (methyl > ethyl) + có N bậc ang điện tích dương => khó qua hàng rào máu não Giải đ c phosphor hữu cơ: pralidoxim (tái sinh enzym acetylcholinesterase), atropin: đối vận muscarinic Chất kh i nguồn để bán tổng hợp nên chất chẹn thần kinh kiểu cura: tubocurarin + đối vận nicotinic + cấu trúc phải có N cách khoảng cách cố định Succiny cho in = suxa ethoniu : giãn theo chế khử cực 2.2 - Thuốc tác động hệ adrenergic Thụ thể: α β Chủ vận β1: kích thích ti đập nhanh, co thắt Chủ vận β2: giãn trơn phế quản, đ ng mạch vành tăng cung cấp Enzym chuyển hóa amin bậc nhất: monoamin oxidase (MAO) - Enzym methyl hóa catechol: catechol-Ortho- methyltransferase (COMT) Khung cấu trúc phenyl ethyl amin: áu, giãn HÓA DƯỢC OH NH2 HO HO HO * H N R HO catechol phenethylamin catecholamin R=H : Norepinephrin R=CH3 : Epinephrin R=CH(CH3)3 : Isoprenalin - - Adrenalin: không b chuyển hóa b i MAO, phân biệt với noradrenalin phản ứng với betanaphtoquinon-4-natri sulfonat, sử dụng dạng tả triền, thử tinh khiết (kiểm tạp ceton) Salbutamol (tert-butyl), salmefemol, salmeterol: dẫn chất para – phenolic: có nhóm -HOCH2 (hydroxymethyl => bền với COMT) Phenylephrin metaraminol: dẫn chất meta – phenolic, phân biệt phản ứng với betanaphtoquinon-4-natri sulfonat (metaraminol phản ứng amin bậc 1) Chỉ đ nh salbutamol: giãn phế quản, dùng cho trường hợp sản phụ b đe dọa sinh non Naphazo in: cường GC nhóm imidazol, chủ vận α, gây co ạch, có khả phát huỳnh quang (phân biệt với xylometazolin) - Dopa in: cường GC nhóm catecholamin khơng có –OH dây nhánh, tác đ ng tùy theo liều (liều thấp tác dụng thận gây giãn mạch thận), đinh ượng ôi trường khan, kiểm tạp 4-O-methyldopamin - Ephedrin: nguồn gốc từ chế TKTW (morphin) a hoàng, cường GC trực tiếp gián tiếp, gây co mạch, tr ng đ c chất ức HÓA DƯỢC - CH CH NH CH3 OH CH3 Phenylpropanolamin: khơng có –OH phenol (thành phần Decolgen) Thuốc tác động lên hệ tiêu hóa a Thuốc trị loét dày – tá tràng - Nguyên nhân: cân yếu tố hủy hoại – bảo vệ - Yếu tố hủy hoại: H.pylori (tiết enzym urease => NH3 trung hòa acid), acid d ch v , pepsin, NSAIDs - Yếu tố bảo vệ: prostaglandin, bicarbonat, chất nhầy, áu đến niêm mạc - Điều tr : hạn chế yếu tố hủy hoại, tăng yếu tố bảo vệ, diệt H.pylori - Kháng H2 đuôi –tidin), ức chế bơ proton đuôi –prazol) - Kháng H2: + Cimetidin: nhân imidazol giống histamin, có nhiều N => base yếu => tan acid, ĐL ôi trường khan + SAR: nhóm cyanoguanidin giả đ c tính thận áu, đưa nguyên tử S vào mạch C làm tăng tính thấm nên uống + TDP: kháng androgen (vú to nam giới, RL kinh nguyệt nữ giới) - Ức chế bơ proton PPI : nhân benzi idazo + nhân pyridin - O eprazo : ĐL acid base ôi trường nước, ức chế chọn lọc H+/K+ ATPase, phải có H+ chuyển sang dạng hoạt đ ng - Trung hòa acid d ch v : Al(OH)3, Mg(OH)2, NaHCO3 - Al(OH)3: điều chế từ Al2(SO4)3, Al2(CO3)3, ĐL EDTA (chuẩn đ tạo phức), TDP: táo bón, phosphat, giảm hấp thu thuốc khác (uống cách 2h) - Tăng yếu tố bảo vệ: misoprostol (phòng loét NSAIDs), sucralfat - Sucralfat: muối A + đường, chuyển dạng PH = 4, tạo phức hợp với albumin, fibrinogen/vết loét, TDP: táo bón - Phác đồ thuốc tr H.pylori: PPI (omeprazol) + kháng sinh (amoxicillin + clarithromycin) - Phác đồ thuốc tr H.pylori: Bismuth subcitrat + PPI + kháng sinh (amoxicillin + clarithromycin) b Thuốc gây nôn – chống nôn - Không dùng chống nôn chung với thuốc mê, ngủ người vận hành máy móc - Chất trung gian hóa học iên quan đến nơn: dopamin, serotonin (5-hydroxytryptamin), histamin, acetylcholin - Thuốc chống nôn đối kháng với thụ thể D2 dopa in: peridon, etoc opra id ĐL ôi trường khan) - Thuốc chống nôn đối kháng thụ thể 5-HT3 serotonin: odansetron, granisetron, topisetron => chống nơn thuốc ung thư HĨA DƯỢC - Thuốc chống nôn đối kháng thụ thể H1 histamin: diphenhydramin, dimenhydrinat (chống nôn say tàu xe) - Thuốc chống nơn kích thích chức vận đ ng thực quản – dày: cisaprid - Thuốc chống nôn kháng acetylcholin: scopolamin (dạng dán, tác đ ng dài 72h) - Thuốc gây nơn: apomorphin (kích thích thụ thể D1 dopa in , điều chế từ morphin + HCl, TDP: suy hô hấp (giải đ c naloxon) c Thuốc trị tiêu chảy - Nguyên nhân: nhiễm virus, vi khuẩn, ký sinh trùng, thuốc, ung thư đường tiêu h a => tăng nhu đ ng ru t - Điều tr : ngăn ch n nước chất điện giải, tr triệu chứng - Dung d ch bù nước: Natri clorid, natri citrat, kali clorid, glucose (ORESOL), thay natri citrat natri hydrocacbonat 2,50g, glucose có vai trị tạo thuận lợi cho hấp thu nước ion qua ru t, thận trọng người có bệnh tim mạch, gan, thận - Giả nhu đ ng ru t: cao thuốc phiện, loperamid (chuẩn đ acid – base dựa vào phần HCl), diphenoxylat - Chất kháng tiết d ch ru t: Racecadotril, acetorphan - Các vi khuẩn thường bổ sung tiêu chảy: Saccharomyces boulardi, lactobacillus acidophilus, bacillus subtilis - Chất hấp phụ: pectin, attapulgite, kaolin - Chất che ch niêm mạc ru t: diosmectic (tạo lớp gel niêm mạc ru t => bảo vệ niêm mạc) - Kháng khuẩn đường ru t: sulfaguanidin, acid 5-aminosalicylic d Thuốc trị táo bón - Táo b n thường xe ần/tuần - Phân loại thuốc theo: chế, chất, cấu trúc - Theo chất: muối (MgSO4, Na2SO4), chất xơ cá , đường (sorbitol, lactulose), dầu (parafin, dầu dừa ) - Theo cấu trúc: polysaccarid, sợi thức ăn, chất nhày, gôm - Theo chế: gia tăng khối ượng phân (chất xơ, chất nhầy), thẩm thấu (dạng muối, dạng đường), nhuận tràng kích thích (dầu thầu dầu, anthraquinon, bisacodyl), nhuận tràng dùng đường trực tràng bơ glycerin) - Thẩm thấu dạng muối: muối natri hút nước vào lòng ru t), muối agnesi tăng nhu đ ng ru t, ngậm 7H2O, ĐL pp complexon) - Thẩm thấu dạng đường: lactulose (tr bệnh não gan), lactitol, sorbitol Thuốc tác động lên máu hệ tạo máu - Ticlodipin - ĐL pp Warfarin: ôi trường khan, chế: thay đổi cấu trúc glycoprotein tiểu cầu 10 HÓA DƯỢC - cấu trúc coumarin, tác dụng đối kháng vitamin K, ĐL đo UV, định tính: với K2Cr2O7 cho màu xanh Heparin: dùng đường tiêm (vì khơng qua màng tế bào), chế: tạo phức hợp vơi AT III, ĐL pp vi sinh vật, heparin Na (phải 150 IU/mg, Hoạt lực Heparin phân tử lượng thấp không 70 IU/mg chế phẩm Dextran: trọng ượng phân tử 40.000 – 70.000 Streptokinase: chế ly giải huyết khối Clopidogrel: ức chế trực tiếp ADP gắn receptor tiểu cầu, đ nh phòng ngừa tiếp sau nhồi áu ti Mục đích dùng thuốc giảm lipid huyết: tăng HDL, giảm LDL; trọng ượng phân tử nhỏ dần: HDL=> LDL=>IDL=> VLDL=> chylomicron (% protein th ngược lại), giá tr LDL tối ưu atorvastatin=> si vastatin=> ovastatin, đ nh ượng HPLC Fluvastatin: - Fibrat: ưu tiên tr tăng trig ycerid Ciprofibrat: ĐL pp acid-base - Fenofibrat: ĐL pp HPLC - Benzafibrat: ĐL pp acid-base - Cholestyramin: tạo phức không tan với acid mật làm giả - - - cho estero , ĐL pp HPLC 15 HÓA DƯỢC + Quan hệ cấu trúc – hoạt tính 16 HĨA DƯỢC 6.3 M t nối đôi C1-2 = nhóm –OH (về khả tăng GC Càng nhiều –OH => GC mạnh F C9: tăng MC >> GC MC b bù trừ b i nhóm C16) -OH C16 => triamcinolon (thải natri, chán ăn -CH3 C16: cấu dạng α dexa ethason), cấu dạng β betha ethason => tăng GC giảm MC mạnh Đây chất kháng viêm mạnh nhất, không giữ muối, nước Hormon tuyến tụy + Insulin gồm chuỗi (A: 21 aa, B: 30 aa) nối với b i cầu disulfid (riêng chuỗi A có cầu disu fid , tế bào β tụy tiết có tác dụng giả đường huyết + Proinsulin: có thêm chuỗi C (proinsulin b cắt chuỗi C => insulin) + Glucagon: tế bào α tiết => tăng đường huyết + Insulin giống với người nhất: insulin heo (khác v trí chuỗi B30) + Chiết insulin từ tụy gia súc: a co /acid, sau đ kết tủa = NaC ôi trường acid + Đơn v : IU (1 mg = 22 IU) + Đ nh ượng: HPLC + Kiểm tinh khiết: ion Zn + Insulin người là: regular NPH + Insulin analog: biến đổi đầu –COOH chuỗi B Lispro: B28 Pro Lys, B29 Lys Pro Aspart: B28 Pro Asp 17 HÓA DƯỢC Glulisin: B29 Lys Glu , B30 Val Lys Glargine: A21 Asn Gly thêm B31 Arg B32 Arg + Insulin tác dụng nhanh: Aspart, Lispro, Glulisin + Insulin tác dụng ngắn: Regular + Insulintác dụng trung gian: NPH, lente + Insulin tác dụng chậm: Glargine, ultra lente, detemir, degludec + Thuốc tr ĐTĐ type Cấu trúc Sulfonylurea (SU): hệ tác dụng dài, hệ (Gly-) tác dụng ngắn (Glimepirid mạnh nhất), R2 = vòng no 6, cạnh, Cấu trúc biguanid: Metformin Cấu trúc thiazolidindion (TZD): -glitazon Ức chế en α - glucosidase : Acarbose Vitamin khoáng chất 7.1 - Vitamin Vitamin tan dầu: A,D,E,K thiên nhiên E: đ c nhất) Vita in tan nước: B, C Tên hóa học vitamin: + A: retinol, retinal, retinoic acid; tiền vitamin A: β-caroten (tạo phân tử retinal) + B1: thiamin + B2: riboflavin + B3: acid nicotinic, vitamin PP + B5: acid pantothenic + B6: pyridoxin (pyridoxol, pyridoxal, pyridoxamin) + B8: biotin + B9: acid folic + B12: cyanocobalamin, hydroxocobalamin 18 HÓA DƯỢC + C: acid ascorbic + D2: ergocalciferol, (tiền D2: ergosterol) + D3: cholecalciferol, (tiền D3: 7-dehydro cholesterol) + D4: dihydrocalciferol, (tiền D4: dihydro-22,23-ergosterol) - - - + D5: sitocalciferol, (tiền D5: dehydro-7-stigmasterol) + E: tocopherol + K1: phytomenadion + K2: menaquinon + K3: menadion + K4: menadiol Vitamin chất hữu cần cho phát triển thể; Trừ vita in D K, vita in khác thể không tự tổng hợp mà phải cung cấp từ thức ăn; Bệnh thiếu vitamin m t cách tương đối, kết hợp với nhiều chất khác gọi hypovitaminose, có vai trò coenzyme xúc tác cho phản ứng xảy (chủ yếu vitamin nhóm B) Các bệnh thiếu vitamin: Thiếu vitamin A: quáng gà, khô mắt; Thiếu vitamin C: scorbut; Thiếu vitamin B1: tê phù beri beri; Thiếu vitamin B3: bệnh pellagra; Thiếu B9, B12: thiếu máu hồng cầu to; Thiếu vitamin D: còi xương, nhuyễn xương; Thiếu vitamin K: dễ chảy máu; Thiếu máu Biehmer thiếu B12; Thiếu máu tiêu huyết iên quan đến vitamin E Vitamin A: nhân β-ionon, m t diterpen + Dạng alcol: retinol => phân chia tế bào + Dạng aldehyd: retinal => tham gia cấu tạo rhodopsin, vai trò th giác + Dạng acid: retinoid acid => tr mụn trứng cá + Dạng retinoid thơ : tr vẩy nến + TCHH: phản ứng với SbCl3 => tạo sản phẩm màu đo hấp thu UV dùng ĐT, ĐL nh – CH2OH nối đôi liên hợp phản ứng) + SAR: nối đôi iên hợp liên hợp với nối đôi v ng; nhánh methyl; đầu tận phân cực - Vitamin D: + cấu trúc: vịng B phải m ; nối đơi iên hợp 5-6,7-8,10-19; -OH số v trí beta + Các dạng vitamin D: Calcifediol-25(OH) (dùng cho suy gan); Alfacalcidol- 1α(OH) (dùng cho suy thận); Calcitriol 1,25(OH)2 (hoạt tính mạnh nhất) 19 HÓA DƯỢC - - + TCHH: phản ứng với SbCl3 (do –OH C3); phản ứng Liebermann (do –OH C3); phân biệt vitamin D với nhân sterol khác (phản ứng Pesez) + Tác dụng: Là tăng hấp thu calci phosphat ru t, Tăng huy đ ng calci từ xương vào áu, Tăng hấp thu calci phosphat ống ượn gần + Chỉ đ nh: Ph ng ngừa c i xương, nhuyễn xương chuyển hóa; Ph ng điều tr oãng xương; Tr nhược tuyến cận giáp Vitamin E: có dạng, quan trọng alphatocopherol (hoạt tính mạnh nhất) + Cấu trúc: khung Chroman = benzen + dihydropyran + Tác dụng: Chống gốc tự do, bảo vệ tế bào chống tác nhân oxy hóa + TCHH: -OH số vitamin E cho phản ứng với FeCl3, -OH số có tính khử Vitamin K + Cấu trúc: 2-methyl-1,4-naphtoquinon + TCHH: tính oxy hóa – khử + SAR vitamin K: Nếu có vịng: antraquinon khơng có tác dụng; Nhân A khơng nhóm (-OH, -CH3, -Cl, -Br); Nhân B: oxy phải phân cực để tạo hỗ biến ceto-enol; Thay d tố O 20 HÓA DƯỢC S hay N ho c vịng cạnh: khơng có hoạt tính; Dây nhánh v trí 3: Vitamin K3 khơng có dây nhánh có tác dụng; V trí phải có nhóm -CH3 có hoạt tính, thay -H, -Cl, ho c dây có nhiều carbon có hoạt tính kháng vitamin K + Tác dụng: c vai tr đông áu - Vitamin B1: thiamin H3C N CH3 - - - S OH N+ N - NH2 CH3 + Cấu trúc có phần: thiazol, cầu nối methylen, pyrimidin + Phản ứng với NaOH/kali ferricyanid => thiocrom => phát huỳnh quang => Đ nh tính đ nh ượng vitamin B1 + có N bậc ang điện tích dương, N bậc 3, N bậc => tính base => dạng muối dược dụng với HCl (hydroclorid) + Tác dụng: Tham gia chuyển hóa carbohydrat thông qua decarboxylase transketolase; Tăng tổng hợp acetylcholin cho dẫn truyền thần kinh Vitamin B6: tên chung pyridoxin có dạng: pyridoxol, pyridoxal, pyridoxamin + TCHH: tác dụng với acid phosphovonframic => Muối khó tan => đ nh ượng theo phương pháp cân; dạng pyridoxol phản ứng với H3BO3 + Tính base (nhân pyridin) => dạng muối dược dụng với HCl (hydroclorid) + Đ nh ượng acid trường khan + Vai trị: coenzym + Tương tác với levodopa, INH… Vitamin B9: acid folic có vai trị nhân đơi ADN => thiếu B9 gây thiếu máu hồng cầu to; cấu trúc gồm acid pteroic (xanthoptein + PABA) + acid glutamic; ĐL = HPLC Vitamin B12: cyanocobalamin, hydroxocobalamin; cấu trúc có Co2+ trung tâm; có vai trị nhân đơi ADN => thiếu B12 gây thiếu máu hồng cầu to; cần yếu tố n i từ dày để hấp thu => thiếu yếu tố n i gây thiếu máu Biehmer (thiếu B12) Vitamin C: acid ascorbic 21 HÓA DƯỢC OH O HO HO O OH + TCHH: tính oxy hóa – khử + ĐL = phương pháp đo iod + Dạng có hoạt tính: L-ascorbic acid 7.2 Khống chất: Fe, Zn, Mg, Na, P, Se, S Thuốc tác động hệ tim mạch 8.1 - Thuốc trị tăng huyết áp Nhóm ức chế men chuyển (ACEI) –pril, TDP gây thiếu Zn, gây ho khan (do ức chế chuyển hóa Bradykinin) + Captopril: MT acid khơng cho cực đại vùng 230 – 360 n MT kiềm cho cực đại hấp thu bước sóng 238 nm; Phản ứng với palladium clorid cho màu cam (do nhóm –SH); Phản ứng với natrinitroprusiat nhờ cấu trúc: -C=O; Đ nh ượng phương pháp iodid – iodat (dựa vào –SH) acid – base (dựa vào –COOH); Khóa thành phần Zn2+ men chuyển -SH + Enalapril: nhóm dicarboxylat, dạng ester => thủy phân tạo dạng có hoạt tính Enalaprilat, dạng muối hay sử dụng maleat; khóa Zn2+ nhóm -COOH - Nhóm chẹn kênh calci (CCB) gồ : dihydropyridin DHP đuôi –dipin; non DHP (diltiazem – cấu trúc benzothiazepin verapamil – cấu trúc diphenylalkylamin) + DHP – tác đ ng chủ yếu mạch; non DHP – tim mạch + DHP: nifedipin có nhóm –NO2 => tạo muối diazo => phẩ àu azoic => đ nh tính; Đ nh ượng đo UV ho c oxy hóa khử (dd chuẩn đ cericamonisulfat) ho c MT khan 22 HÓA DƯỢC - Nhóm chẹn β (beta-blocker: BB): –o o ; chế giảm hoạt hệ giao cảm cấu trúc tương tự catecholamin, TDP gây co thắt phế quản chẹn ln β2 + nhóm phenylethanolamin + nhóm aryloxypropanolamin: Proprano o đ nh tính thuốc thử Marquis => àu xanh; ĐL đo UV ho c acid – base; dạng có hoạt tính đồng phân L; cho phản ứng dương dính giả doping) + nhóm aryloxybutanolamin - Nhóm chẹn thụ thể Angiotensin II ARB đuôi –sartan, chất losartan; tương tác với thụ thể qua cấu trúc tetrazol 23 HĨA DƯỢC - Nhóm thuốc lợi tiểu: - 8.2 - - Nhóm giãn mạch trực tiếp: - Các thuốc tác đ ng lên hệ thần kinh giao cảm Thuốc trị đau thắt ngực Nitroglycerin: ester tạo thành b i glycerin HNO3 (tên khác: glycerin trinitrat; trinitrin) + Cơ chế: b khử tạo thành NO => giãn mạch + Sử dụng nhiều dạng: tiê , ưỡi, dán… + TCHH: phản ứng với diphenylamine/H2SO4 => màu xanh; phần glycerin + KHSO4 => acrolein + ĐL thủy phân với có m t chất oxh H2O2 + TDP: hạ huyết áp, giãn mạch => nhức đầu; ethe og obin… không ngừng thuốc đ t ng t Trimetazidin hydroclorid: + Cơ chế: Điều chỉnh trình chuyển h a ượng ti + TCHH: phản ứng với nước Brom + ĐL: dựa vào HC => phương pháp Ag 24 HÓA DƯỢC - 8.3 - - Isosorbid dinitrat: điều chế từ sorbitol, H2SO4, HNO3; ĐL = đo UV Thuốc trị loạn nhịp tim gồm nhóm: I: chẹn kênh Na: procainamid, lidocain II: chẹn kênh K: Amilodaron III: beta-blocker IV: chẹn kênh Ca: ditiazem, verapamil Quinidin: đồng phân Quinin; dùng dạng muối sulfat + Đồng phân nhóm –OH + TCHH: phản ứng thaleoquinin (do nhóm –CH=CH2) + ĐL: MT khan dựa vào N) Procainamid hydroc orid: điều chế từ acid p-nitrobenzoic; Đ nh tính, đ nh ượng dựa vào nhóm –NH2 => diazo hóa tạo phẩm màu 25 HÓA DƯỢC NSAIDs kháng histamin H1 9.1 - - - NSAIDs: kháng viêm, giảm đau, hạ nhiệt Cơ chế: ức chế cyclooxygenase (COX) => ức chế tạo prostaglandin => kháng viêm Có loại COX (tạo prostaglandin bảo vệ dày), COX (cảm ứng trình viêm) => ức chế chọn lọc COX => giảm TDP dày TDP: loét dày, kh i phát hen tạo leukotrien) Phân loại: + Thuốc giả đau đơn thuần: F octafenin… + Thuốc giả đau, hạ nhiệt: Paracetamol + Thuốc giả đau, hạ nhiệt, kháng viêm: NSAIDs + Nhóm kháng viêm GLUCOCORTICOID + Nhóm giảm viêm dạng ENZYM Dẫn chất anilin: paracetamol (acetaminophen) c tác đ ng giả đau + hạ nhiệt + Đ nh tính: tạo a inopheno sau đ + K2Cr2O7 => màu xanh tím - + Kiểm tinh khiết: phải kiểm tạp PAP (para amino phenol) + Đ nh ượng: chuẩn đ thể tích (Chuẩn đ phép đo nitrit; Chuẩn đ phép đo bro ; Chuẩn đ dung d ch amoni ceri sulfat) ho c đo UV + TDP: gây hoại tử tế bào gan (liều 4g/ngày) tạo NAPQI, thể không đủ g utathion để giải đ c => giải đ c cách cung cấp nhóm –SH (N-acety cystein, ethionin… + Phối hợp với codein, ibuprofen… => tăng tác dụng giảm đau + An toàn cho trẻ e , PNCT… + Dạng tiền dược: Proparacetamol (dạng tiêm) NSAIDs cổ điển (t-NSAIDs) + DX acid salicylic: aspirin, methyl salicylat, salsalat 26 HÓA DƯỢC + DX acid ary & heteroary acetic: dic ofenac, indo ethacin… + DX acid aryl & heteroaryl propionic: ibuprofen, naproxen… + DX acid fenamic: acid mefenamic, acid meclofenamic + DX pyrazolidin: phenylbutazon + DX oxicam: piroxicam, meloxicam - NSAIDs ức chế chọn lọc COX-2 + Nhóm sulfonanilid: nimesulid, flosulid (cấu trúc sulfonanilid) + Nh - coxib: ce ecoxib, rofecoxib, va decoxib, etoricoxib… (cấu trúc vincinal diaryl heterocyl) Phân loại NSAIDs theo khả ức chế COX + Không chọn lọc: Aspirin, Dic ofenac, Indo ethacin, Ibuprofen, piroxica … 27 HÓA DƯỢC + COX-2 > COX-1 từ – 50 lần: Celecoxib, Etodolac, Meloxicam + COX-2 > COX-1 50 lần: Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib - SAR: + Trung tâm acid C kề cận m t phẳng v ng thơ ho c d v ng thơ NSAID giống với liên kết đơi v trí acid arachidonic + Vùng liophilicity gồ : v ng thơ , d v ng thơ … + Vùng “liophilicity” cấu trúc NSAID giống với liên kết đơi v trí 11 acid arachidonic - Dẫn chất acid salicylic: ASPIRIN (acid acetyl salicylic) - 9.2 - + ĐL: dựa vào acid ho c ester (DĐVN IV + kiểm tinh khiết: tạp acid salicylic tự + Điều chế từ acid salicylic + anhydric acetic/acetyl clorid/ceten Ceten phản ứng mạnh Dẫn chất Aryl acetic: Diclofenac + Hoạt tính nhóm dicloro + ĐL: Dạng tự (acid-base MT nước), Dạng muối natri (MT khan) Kháng Histamin H1: kháng dị ứng Gồm hệ: hệ gây buồn ngủ, hệ gây buồn ngủ (do cấu trúc thân nước hơn, vào TKTW) Cơ chế: Cạnh tranh thuận nghịch thụ thể Chỉ đ nh: tr ngứa, mề đay, viê ũi d ứng, say tàu xe… Cấu trúc chung: + N cuối mạch phải N bậc III + Thế Cl, Br hay F vào para nhân thơm : tăng TD F > Br > Cl > H + A -CH2, -NH2, -O+ n = hay + Ar : nhân thơm hay dị vịng 28 HĨA DƯỢC + R : alkyl (thường methyl) + X O (ethanolamin), C (alkylamin), N (ethylendiamin, piperazin hay piperidin) - Dẫn chất phenothiazin R = -CH CH N(CH ) : Kháng H 2 R = -CH CH N(C H ) : anti-parkison 2 R = -(CH ) CH N(CH ) : an thần 2 - Nhóm tricyclic: oratadin: đ nh phổ UV; T1/2 dài - Nhóm cyclizin: cetirizin: X=Cl, Y=H, R=-CH2CH2OCH2COOH - Nhóm aminoethanol + Thế hệ 1: Diphenylhydramin, dimenhydrinat: ĐL = acid-base MT khan ượng = Đo + Thế hệ 2: fexofenadin: ĐL = acid-base MT khan CCĐ cho trẻ em) - Nhóm propylamin: clopheniramin (an tồn cho phụ nữ có thai); ĐL = acid-base MT khan 29 HĨA DƯỢC - Nhóm dẫn chất benzimidazol: Astemizol - Nhóm dẫn chất phenothiazin + nhóm dimethylamino-ethyl: promethazin X = H , ĐL = acid-base MT khan + nhóm dimethylamino-propyl: alimemazin - ... viêm, kháng d ứng, ức chế miễn d ch 14 HÓA DƯỢC + Glucocorticoid BTH: 15 HÓA DƯỢC + Quan hệ cấu trúc – hoạt tính 16 HÓA DƯỢC 6.3 M t nối đơi C1 -2 = nhóm –OH (về khả tăng GC Càng nhiều... : Kháng H 2 R = -CH CH N(C H ) : anti-parkison 2 R = -(CH ) CH N(CH ) : an thần 2 - Nhóm tricyclic: oratadin: đ nh phổ UV; T1 /2 dài - Nhóm cyclizin: cetirizin: X=Cl, Y=H, R=-CH2CH2OCH2COOH - Nhóm... máu Biehmer (thiếu B 12) Vitamin C: acid ascorbic 21 HÓA DƯỢC OH O HO HO O OH + TCHH: tính oxy hóa – khử + ĐL = phương pháp đo iod + Dạng có hoạt tính: L-ascorbic acid 7 .2 Khoáng chất: Fe, Zn,