Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập 1 sách dùng đào tạo dược sĩ đại học

TRƯỜNG DẠI HỌC THÀNH ĐÒ KIIO \ \ - Dược KỸ THUẬT BÀO CHÉ VÀ SINH Dược I HỌC ĩ CÁC DẠNGTHC • TẬP SÁCH DÙNG CHO ĐÀO TẠO Dược SỸ ĐẠI HỌC IA l HÀNH NỌI BỌ TRƯỜNG ĐẠI HỌC THÀNH ĐÔ KHOA Y - DƯỢC - ' - KỸ THUẬT BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC CÁC DẠNG THUÓC TẬP SÁCH DÙNG ĐÀO TẠO Dược sĩ ĐẠI HỌC LƯU HÀNH NỘI Bộ LỜI NÓI ĐẦU Thực -Nghị định 43/2000 /NĐ-CP ngậy 30/8/2000 phủ quy định chi tiết hướng'dân triển khai Luật giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo Bộ Ý tế dã phê duyệt, ban hành chương trình khung cho đào tạo Dược sĩ Đại học Bộ Y tế tổ chức thẩm dịnh sách tài liệu dạy - học mơn sờ chun mơn theo chương trình nhầm bước xây dựng sách chuẩn công tác đào tạo Dược sĩ đại học cùa Ngành Y tế Cùng với phát triển ngành khoa học kỹ thuật khác, năm qua, kỹ thuật bào chế có bước tiến đáng kể Từ thập kỳ 70 cùa kỷ 20, sinh dược học bào chế đời đă đánh dấu bước chuyển chất từ bào chê' quy ước sang bào chế đại Nhiều kỹ thuật bào chế dạng thuốc đời, đáp ứng nhu cầu dùng thuốc ngày cao người bệnh Để giúp sinh viên cập nhật dược kiến thức, Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội biên soạn giáo trình "Kỹ thuật bào chế vả sinh dược học dạng thuốc", bước đầu bổ sung hiểu biết sinh dược học bào chế, số kỹ thuật dạng thuốc Bộ sách bao gồm 13 chương chia làm tập, xốp theo hệ phân tán dạng thuốc Mõi chương trình bày bật nội dung: mục tiêu, nội dung chuyên mổn; đảm bào yêu cầu kiến thức, tính xác khoa học, cập nhạt tiến bọ khoa học kỹ thuật vân dụng thực tiễn Phần câu hỏi lượng giá kèm chương biên soạn thành tâp riêng Một số kiến thức chuyên sâu dược trình bày chuyên để sau đại học Ngoài việc dùng làm tải liộu học tập cho sinh viên, sách bổ ích cho bạn nghiệp ngành Bộ sách Hội chuyên môn thẩm định sách giáo khoa tài liệu dạy - học chuyên ngành Dược cứa Bô Ỷ tế thẩm định dược Bộ Y tế ban hành làm tài liêu dạy - học thức cùa Ngành Y tế giai đoạn Vụ Khoa học Đào tạo xin chân thành cảm ơn giảng viên Bộ môn Bào chếTrường Đại học Dược Hà Nội bị nhiểu cơng sức để biơn soạn sách Vì lán tái bàn nên chắn sách không tránh khỏi thiếu sót Vụ Khoa học Đào tạo mong nhận ý kiến đóng góp bạn nghiệp sinh viên để sách ngày có chất lượng tốt VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TỂ MỤC LỤC Lời nókđầu CHƯƠNG ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CHẾ VÀ SINH Dược HỌC 11 GS TS Võ Xuân Minh I Đại cương vể bào chế 11 Khái niệm vê' bào chế Vài nét lịch sử phát triển 12 Một số khái niệm hay dùng bào chế 14 11 18 1Q VỊ trí mơn bào chế x Đại cương vê sinh dược học II Một sô’khái niệm hay dùng 19 Cách đánh giá sinh khả dụng ý nghĩa bào chế hướng dẫn sử dụng thuốc 23 Các yếu tố thuộc dược chất ảnh hưỏng đến sinh khả dụng 32 Các yếu tô’ thuộc người dùng thuốc ảnh hưởng đến sinh khả dụng 41 CHƯƠNG DƯNG DỊCH THƯỐC 45 PGS.TS Phạm Ngọc Bừng I Đại cương vể dung dịch thuổc 45 Định nghĩa đặc điểm 45 Phân loại dung dịch 46 Ưu nhược điểm dung dịch thuốc 46 Thành phần dung dịch thuốc 47 Phân loại chẫt tan, dung môi theo độ phân cực khả nàng hoà tan 47 Độ tan chất tan nồng độ dung dịch 48 n Dung mơi dùng để điểu chế dung dịch thuốc 49 Nước - kỹ thuật điểu chế nước cất nước khử khống 49 Các đung mơi phân cực thân nước 57 Các dung môi không phân cực thân dầu 58 III Kỹ thuật chung diều chế dung dịch thuôc 58 Cân, đong dươc chất dung mơi Hồ tan yếu tố ảnh hưỏng Lọc dung dịch 67 Hồn chình, đóng gói kiểm nghiệm thành phẩm 72 Pha chế dung dịch thuốc theo đơn 72 58 ' TV Một sơ' dung dịch thuốc uống dùng ngồi 58 73 Dung dịch thuốc nước 74 Siro thuốc 77 Thuốc nước chanh 86 Nước thơm 88 Potio 91 Elixir 94 Dung dịch cồn (ethanol) thuốc 96 Dung dịch glycerin 97 Dung dịch dầu 99 Dung dịch cao phàn tử dung dịch keo 101 CHƯƠNG THUỐC TIÊM THUỐC NHÒ MẮT 103 10 PGS TS Nguyễn Đăng Hòa THUỐC TIỀM 103 I Đại cương thuốc tiêm 1 Định nghĩa 103 Các đường tiêm thuốc 104 Phân loại thuốc tiêm 105 Những ưu điểm hạn chế dạng thuốc tiêm 105 II Thành phán thuốc tiêm 107 Dược chất 107 Dung môi hay chất dẫn 108 Các thành phần khác công thức thuốc tiêm 112 Bao bì đống thuốc tiêm 129 III Kỹ thuật pha chế thuốc tiêm 139 Cơ sờ, thiết bị dùng pha chế - sản xuất thuốc tiêm 139 Quyỷtrình pha chế • sản xuất 147 IV Yêu cầu chất lượng thuốc tiêm ỉ Chì tiêu cảm quan 153 153 Định tính, định lượng 155 Thể tích hoậc khơi lượng 155 ĐộpH 155 Vô khuẩn 155 Chất gây sốt (pyrogen) 155 Nội độc tô' vi khuẩn 157 V Sinh khả dụng cùa thuốc tiêm 157 Ánh hưởng yếu tố dược học đến sinh khả dụng cùa thuốc tiêm 157 Anh hưởng yếu tô' sinh học đến sinh khả dụng thuốctiêm 161 VI Một sô' công thức thuốc tiêm 163 THUỐC TIÊM TRUYỂN 166 I Đại cương 166 Định nghĩa 166 Đặc tính cùa thuốc tiêm truyền 166 Ap dụng lâm sàng 167 II Một sô' công thửc thuốc tiêm truyền 168 Các dung dịch tiêm truyền cung cấp nưóc 168 Các dung dịch tiêm truyền cung cấp chất điện giải 169 Các dung dịch tiêm truyền lập lại cân acid-kiềm 172 Các dung dịch tiêm truyền cúng cấp chất dinh dưõng 174 Các dung dịch bổ sung thể tích máu 176 Các dung dịch tiêm truyển lợi niệu thẩm thẵu 177 Các dung địch chôhg đông bào quản máu 177 Một sô'dung dịch khác 179 THUỐC NHỎ MẮT 180 I Đại cương 180 Các đường dùng thuốc điều trị bệnh mắt 160 Các dạng bào chế dùng chỗ điều trị bệnh mắt 181 Một số đặc điểm sinh lý mắt liên quan đến hấp thu dược chất 182 từ thuốc nhò mắt II Thành phẩn thuốc nhò mắt 184 Dược chất 185 Dung môi 186 Các chất thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt 186 Bao bì đựng thuổc nhị mắt 194 III Kỹ thuật pha chế - sàn xuất thuốc nhỏ mắt 194 Nhà xưỏng thiết bị 194 Quy trình pha chế 195 rv Kiếm tra chất lượng thuốc nhỏ mắt 197 Vô khuẩn 197 càm quan 197 Các chì tiêu khác 198 V Sinh khả dụng biện pháp tác động xây dựng cóng thức thuốc nhị mắt 198 Kéo dài thời gian lưu thuốc vùng trước giác mạc 199 Hạn chế gây kích ứng mắt 200 Làm tâng tính thấm giác mạc dược chất 200 VI Một số công thức thuốc nhỏ mắt 201 CHƯƠNG CÁC DẠNG THUỐC ĐIỂU CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP CHIẾT XUẤT 204 PGS TS Phạm Ngọc Bùng I Đại cương 204 Định nghĩa 204 Dược liệu dung môi để điểu chế dịch chiết 205 Bản chất trình chiết xuất 208 Các phương pháp chiết xuất thường dùng kỹ thuật bào chế 211 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất chất lượng dịch chiết 219 Các giai đoạn sau chiết xuất 222 II Các dạng thuốc điểu chế băng phương pháp chiết xuất 222 Cồn thuốc 222 Rượu thuốc 228 Cao thuốc 229 Cao động vật 235 CHƯƠNG NHŨ TƯƠNG VÀ HỎN DỊCH THUỐC 237 TS Hoàng Đức Chước NHŨ TƯƠNG THUỐC 237 I Đại cương 237 Định nghĩa 237 Thành phần cùa nhũ tương thuốc 238 Các kiểu nhũ tương 238 Phân loại nhũ tương thuốc 239 Ưu nhược điểm dạng thuốc nhũ tương 241 II Các chất nhũ hoá thường dùng bào chế thuốc nhũ tương Yêu cầu đối vởi chất nhũ hoá 242 Các chất nhũ hoá thường dùng 243 III Càc yếu tơ' ảnh hưỏng đến hình thành, độ ổn định sinh khả dụng nhũ tương thuốc 254 Anh hưởng sức bề mặt phân cách pha 254 Ảnh hưỏng chất nhũ hóa 255 Ánh hưởng lớp điện tích dấu xung quanh tiểu phân pha phân tán 256 Ánh hưởng độ nhớt môi trường phân tán 257 Ánh hưởng tỷ trọng hai pha 257 Anh hưỏng nồng độ pha phân tán 258 Ánh hưởng cùa phương pháp phối hợp' chất nhũ hóa 259 Ảnh hưỏng cùa phương pháp phôi hợp pha Ảnh hưởng cường độ thời gian tác dụng lực gây phân tán 10 Ảnh hưỞQg nhiệt độ pH môi trường phân tán IV Các phương pháp nhũ hố thơng dụng để điểu chế nhũ tương thuốc 260 260 261 261 Phương pháp kết tụ 262 Các phương pháp sử dụng lực gây phân tàn 262 V Kỹ thuật điểu chế nhũ tương thuốc uống 267 Kỹ thuật điều chế nhũ tương thiên nhiên 268 Kỹ thuật điểu chế potio nhũ tương 269 Kỹ thuật điều chế nhũ tương dầu thuốc 270 VI Kiểm soát chất lượng nhũ tương thuốc, đóng gói bào quản 271 Xác định kiểu nhũ tương Xác định thông số nhũ tương 271 Đóng gói bảo quản nhũ tương thuốc 271 271 HỖN DỊCH THUỐC 273 I Đại cương 273 Định nghĩa, thành phần đặc điểm hỗn dịch thuốc 273 Phân loại 275 Ưu nhược điểm dạng thuốc hỗn dịch 275 Yêu cầu chết lượng cùa thuốc hồn dịch 276 II Chất gây thấm - ổn định hỗn dịch thuốc III Các yếu tố ảnh hưởng đến hình thành, độ ổn định sinh khả dụng thuốc hỗn dịch IV Kỹ thuật điều chế hỗn dịch thuốc 277 277 280 Các trưòng hợp điều chế thuốc thành dạng hỗn dịch Kỹ thuật điêu chế hỗn dịch thuốc 280 Bột cốm để pha hỗn dịch 285 V Kiểm tra chất lượng hỗn dịch thuốc Tài liệu tham khảo , 280 286 287 Chương ĐẠI CƯƠNG VỂ BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC MỤC TIÊU ĩ Trình bày khái niệm hay dùng bào chê' dạng thuốc, chê phẩm, biệt dược Trình bày khái niệm hay dùng sinh dược học: sinh dược học, sinh khả dụng, tương đương Nêu cách đánh giá ý nghĩa sinh khả dụng Nêu yếu tố thuộc dược chất ảnh hường đến sinh khả dụng NỘI DUNG I ĐẠI CƯƠNG VỂ BÀO CHÊ' Khái niệm bào chế Từ thòi nguyên thuỷ, người biết dùng cị khống vật quanh để chữa bệnh Từ chỗ ban đầu dùng nguyên liệu làm thuốc trạng thái tự nhiên, người ta biết chế biến, bào chế chúng thành dạng thuổc đơn giản để tiện dùng dự trữ để dùng hàng ngày Cùng với phát triển ngành khoa học khác, việc bào chế thuốc ngày nghiên cứu hoàn thiện phát triển thành mơn học Ngành Dược Bào chế học môn học nghiên cứu sở lý luận kỹ thuật thực hành pha chế, sản xuất dạng thuốc; tiêu chuẩn chất lượng, cách đóng gói bào quàn dạng thuốc nhằm phát huy cao hiệu lực điều trị cùa thuốc, đàm bào an toàn, thuận tiện cho người dùng đáp ứng hiệu kinh tế Trên thực tế, dược chất dùng trực tiếp cho người bệnh, bào chế trình chuyển dược chất thành dạng thuốc để người bệnh dễ dàng tiếp nhân thucfc Mục tiêu cùa môn học bào chế là: sau học, người học có khả năng: - Trình bày thành phần dạng thuỗc - Nêu nguyên tắc bào chế cấu tạo dạng thuốc - Pha chế cấc dạng thuốc thơng thưịng - Nêu tiêu chuẩn chết lượng dạng thuốc cách đánh giá - Đánh giá độ ổn định dạng thuốc HỖN DỊCH THUỐC MỤC TIỀU ỉ Trình bày sờ lý thuyết bàn cấu trúc cùa hệ phàn tán hỗn dịch Nêu bán chất chất rắn pha phân tán cùa hệ Trình bày trường hợp cần thiết phải điều chế thuốc thành dạng hỗn dịch phương pháp điều chế Điều chế dược sô'hỏn dịch thuốc thông dụng NỘI DUNG I ĐẠI CƯƠNG Định nghĩa, thành phần, đặc điểm hỗn dịch thuốc 1.1 Định nghĩa Hồn dịch thuổc thuôc lỏng để uống, tiêm, dùng ngồi chứa dược chất rán khơng tan dạng hạt nhỏ (đưịng kính >0,1 Jim) phân tán đồng chất lòng môi trường phân tán (châ't dẫn) 1.2 Thành phẩn hồn dịch thuốc 1.2.1 Dượcchất Dược châ't hỗn dịch thuốc châ't răn thực tế không tan tan chất dẫn Ngồi chất dẫn có mặt dược chất khác hịa tan có tác dụng hợp đồng với dược chất rắn không tan Các dược chất rắn không tan thường gặp có hai loại: - Dược chất rắn khơng tan có bể mặt tiểu phân dễ thấm mơi trường phân tán Nếu môi trường phân tán nước (và châ't lỏng phân cực khác) loại chất gọi chất dễ thấm nước (thân nước hay sơ dầu) Ví dụ: MgO, MgCOa,CaCO3, ZnO, bismutnitrat kiểm, sô’kháng sinh, sulfamid - Một số hợp chất có bề mặt khó thấm nước gọi chất sơ nưốc (thân dầu) Ví dụ: terpin hydrat, long não, menthol, salol Có nhiều phương pháp đế xác định khà nàng thấm ướt chất lỏng bề mặt tiếu phân chất rắn không tan thơng dụng xác định góc thấm chúng chất lòng tiếp xúc 1.2.2 Mỗi trường phân tán - Môi trường phân tán hễn dịch thuốc nước cất, chất lỏng phân cực khốc (ethanol, glycerin ) loại dầu lỏng (khơng phân cực), khơng có tác dụng dược lí chất lỏng tổng hợp bán tổng hợp khác - Các chất bào vệ dược chất (cà dược chất rắn khơng tan dược chất hịa tan môi trường phân tản) giúp cho chất khơng bị biến đổi hố học q trình bào chế bào quàn thuốc - Các chất điều hương, điều vị (cho thuốc uống) - Các chất bào quàn chống xâm nhập phát triển vi khuẩn, nấm mốc 1.3 Đặc điếm hỗn dịch thuốc Đặc điểm bật dạng thuốc hỗn dịch dạng thuốc có câu trúc thuộc hệ phân tán học nên râ't không vững bền mặt nhiệt động học Pha phân tán tách khỏi mơi trường phân tán vể mặt hình thái cảm quan, hỗn dịch chất lỏng đục thể lỏng chứa lớp cặn đọng đáy chai lắc nhẹ chai thuốc, cặn phân tán trở lại chất lỏng tái tạo thể lỏng đục Ngồi cịn gặp dạng bột cốm nhỏ điểu chế sẵn để trước dùng chuyển thành dạng hỗn dịch cách lắc với chất dẫn thích hợp Về cách gọi tên, giống đối vổi nhũ tương thuốc, thực tế hỗn địch thuốc thường dược gọi tên theo cách sử dụng Ví dụ: potio (nếu hỗn dịch nước làm pha chế theo đơn để bệnh nhân uống thìa), thuốc xoa (linimentum), thuốc bơi xức (lotio), thuốc súc miệng (gargarismata), thuốc nhò mắt (oculo-guttae), thuốc tiêm thuốc tiêm tác dụng chậm, (vì thuốc tiêm dưói dạng hồn dịch thường có tác đụng châm tác dụng kéo dài) Về mặt lí hóa, hỗn dịch thuốc hệ phân tán dị thể, cấu tạo pha phân tán rắn môi trường phân tán lỏng Nhìn chung tiểu phân rắn phân tán hỗn dịch thuốc thường có đứờng kính từ đến hàng chục micromet, lớn tiểu phân pha phân tán dung dịch keo nhũ tương Trong đa sô' hỗn dịch thuôc, tiểu phân dược chất rắn phân tân có đường kính lớn 10 micromet hệ phân tán dị thể thơ, có trường hợp tiều phân dược châ't rắn phân tán có đường kính từ 0,1 - micromet nên hệ phân tán vi dị thể Trong nhiều trường hợp, môi trường phân tốn hỗn dịch thuốc lại dung dịch dược chất châ't phụ nhũ tương nên hệ phân tán phức tạp: dung địch - hỗn địch hồn dịch - nhữ tương Cũng cần lưu ý dạng thuốc m3, thuốc đặt thuốc phun mù (aerosol) ta gặp số chế phẩm có cấu trúc gán giống hỗn dịch, nói cách khác hệ phân tán dị thể dược chất rắn chất dàn Nhưng khốc vởi hỗn dịch, chất đẫn chế phẩm chất thê mềm thể khí nên chế phẩm có nhiều đặc điểm khác sử dụng khác với hỗn dịch, khơng xét phần Phản loại 2.1 Theo nguón gốc chất dẩn Hỗn dịch nước, hỗn dịch dầu, hỗn dịch.-glycerin 2.2 Theo duớng dùng Hay gặp hỗn dịch nước cà ba dạng: uống; tiêm da, tiêm bắp (không tiêm hỗn dịch thuốc vào mạch tuỳ sơng) dùng ngồi Các hỗn dịch dẩu gặp dạng tiêm bắp dùng ngồi Hỗn dịch - nhũ tương gặp ỏ hai dạng uống dùng ngồi 2.3 Theo kích thuớc tiểu phân duực chất rắn phân tán: Có thể chia làm loại hỗn dịch: - Hồn dịch thô cịn gọi “hỗn dịch phải lắc" tiểu phân dược chất rán cộ kích thước từ 10 - 100 micromet nên chịu tác dụng chủ yếu cùa trọng lực thường tách lớp, đóng cặn đáy chai trình bảo quản, nên trưdc dùng phải lắc chai thuốc để lập lại trạng thài phân tán đồng Các hỗn dịch thuốc điều chế theo dơn phòng bào chế nhỏ phương pháp phân tán học dùng phương tiện thủ công thô sơ lắc chai nghiền quấy bàng cối chày thuộc loại hỗn dịch thô - Hỗn dịch mịn cịn gọi lả “hợp dịch đục", tiểu phân dược chất rắn phân tán có kích thước khoảng 0,1-1 micromet, nhỏ gần hạt keo, câc tiểu phân tuân theo chuyển động Brown tượng nhiệt động học khác nên chúng hệ phân tán vững thường thây trạng thái chất lòng đục Về mặt cấu trúc lí hố, hỗn dịch nhũng hệ phân tán vi dị thể Ưu, nhược điểm dạng thuốc hỗn dịch ưu điếm: - Có thể chế dược chất rắn khơng hịa tan hịa tan chất dẫn thơng thường dạng thuốc lịng để đưa thuốc vào thể nhiểu đường so vối điều chế thành dạng thuốc rắn (ví dụ: để tiêm, để rihỏ lên niêm mạc hỉnh thức đòi hòi thuốc phải ỏ thể lỏng) để sử dụng dạng thuốc uống dễ dàng cho trê em - Hạn chế nhược điểm số dược chất mà hịa tan khơng vũng bền mùi vị khó uống có tác dụng gây kích ứng niêm mạc tiêu hố Ví dụ: cloramphenicol kháng sinh dùng cho trè em điều chế dạng dung dịch có vị đắng, khó uống khơng vững bền mơi trường nước, người ta không chế dạng dung dịch mà dùng cloramphenicol stearat palmitat ester cloramphenicol với acid béo, khơng tan nước nên khơng có vị đắng, để điều chế dưói dạng hỗn dịch nưóc dùng cho trè em Đốì với nhiều kháng sinh khác tetracyclin, penicilin cần chế dạng thuốc lòng để uông thường chế dạng hỗn dịch - Làm cho dược chất có tác dụng chậm hạn chế tác dụng thuốc chỗ Ví dụ: tiêm penicilin dưối dạng dung dịch nước có tâc dụng dược lí nhanh, mạnh lại bị thài trừ nhanh nên phải tiêm nhiều lần ngày mổi trì nồng độ cần thiết máu Nếu dùng dạng hỗn dịch tiêm có tác dụng chậm kéo dài nên giảm số lần tiêm ngày đợt điều trị Vì vậy, người ta thường gặp dạng thuổc tiêm hỗn dịch penicilin dầu bột penicilin - procain để trước dùng lắc với nưđc cất chuyển thành thuốc tiêm hỗn dịch - Các mi chi có tác dụng sát khuẩn, làm săn se nên dùng làm thuỗc sát khuẩn lại độc hấp thụ vào máu Vì vậy, để hạn chế tấc dụng chúng chỗ da niêm mạc nơi dùng thuốc, người ta khơng điều chế dạng dung dịch mà thường chế dưói dạng hổn dịch Điển hình cho loại ià nước trắng điều chế cách lác dung dịch acetat chì kiềm với nước thường theo tì lệ 0.2% Nhược điểm: - Với chât hệ phân tán dị thể (cơ học) dạng thuốc nhửng hệ phân tán không vê' mặt nhiệt động học nên thường khó điều chế khơng ổn định - Nếu khơng điều chế sử dụng cách cẩn thận khơng đảm bào liêu lượng cách xác dược chất rắn phân tán gây tác hại cho bệnh nhân Yêu cầu chất lượng thuôc hỗn dịch Xuất phát từ đặc điểm vững bền dạng thuốc hỗn dịch đâ phân tích để đảm bảo sử dụng dược chất rắn không tan phân bô' liều thuốc, Dược điển Việt Nam quy định phải đóng thuốc nón dịch vào chai có dung tích lón thể tích cùa thuốc cần đựng, chai phải dán nhãn phụ "lắc trước dùng" yêu cầu thuốc hỗn dịch phải đàm bão: "Khi để yên dược chất rắn phân tán tách thành lớp riêng phải trờ lại trạng thái phân tán đống đểu chất dẫn lắc nhẹ chai thuốc 1-2 phút giữ nguyên trạng thái phân tán vài phút" Chất lượng lí tưởng hỏn dịch thuốc phải ỏ trạng thái ổn định, nói cách khác tiểu phân dược chất rắn không tan phải ỏ trạng thái phân tán đồng chất dẫn, thực tế thực điều môi trường phân tán chất lịng (chi thực mơi trưịng phân tán chất mềm thuốc mỡ, thuốc đặt ) Yêu cầu tối thiểu nhằm đảm bào sử dụng thuốc, lượng dược chất phân phối tương đơì liều Một vài phút khoảng thời gian đủ đê’ phân liểu Do đó, trước sử dụng ta lắc nhẹ chai thuốc mà tiểu phân chất rắn dễ dàng nhanh chóng trơ lại trạng thái phân tán ban đầu giũ nguyên ả trạng thái đố khoảng thời gian vài phút đàm bào việc phân chia liều lượng thuốc tương đối xắc Tuy vậy, thực tế dơì vói hỗn dịch thuốc, khó đàm bào dược chất rắn phân phối cách hồn tồn xác cấc liều đùng nén để đề phòng tai biên ngộ độc có thê xảy ra, bệnh nhân không thực hướng dân, không lăc chai thuốc trưđc dùng Hầu tất Dược điển cịn quy định khơng phép điểu chế dược châ't độc bảng A,B dạng hỗn dịch chúng khơng hịa tan mơi trường phân tán II CHẤT GÀY THẤM - Ổn ĐỊNH HỗN DỊCH THUỐC Với dược chất rắn (pha phân tán) khó thấm mơi trường phân tán, muốn thu hỗn dịch có độ ơn định mong muôn thiết phải dùng chất gây thâ'm Các loại chất dù nguồn gó'c, tính chất khà gây thâ'm chế gây thâ'm có khác có mặt chúng làm cho bề mặt tiểu phân chất rắn trở nên dễ thâ'm mơi trường phân tán Nhìn chung tất chất nhũ hoá - ổn định dụng điểu chê' nhũ tương thuốc sử dụng làm chất gây thấm cho hỗn dịch (xem phần nhũ tương thuốc) III CÁC YẾU TÓ' ẢNH HƯỞNG ĐẾN HÌNH THÀNH, ĐỘ Ổn ĐỊNH VÀ SINH KHÀ DỤNG CỦA THUỐC HỎN DỊCH Ảnh hưởng tính thấm mơi trường phân tán chất rắn không tan: Muôn cho hỗn dịch dễ hình thành có độ vững bền cao, tiểu phân dược chất rắn phải dễ thẫm môi trường lỏng (chất dẫn) Vì có vậy, tiểu phản dễ phân tán vào châ't dân, khơng dễ dàng tập hợp kết dính lại với để thúc đẩy q trình tách lóp dễ dàng trỏ lại trạng thái phân tán chất dẫn ta lắc chai thuốc Trong sô'các dược chất khơng hịa tan đem chê' hỗn dịch thuốc có loại có chất dễ thấm chất dẫn có loại thâ'm khơng thấm Các dược chết có tính chất nói gọi quy ưốc thân nước (sơ dẩu) sơ nước (thân dầu) Thân nước gồm chất khơng hịa tan có bề mật dễ thấm nước Điển hình vế loại chất là: muối bismuth (carbonat nitrat base), calci carbonat, magnesi oxyd magnesi carbonat, kẽm oxyd, sulfamid số kháng sinh Sơ nưóc gồm chất có bề mặt khó thấm nước lại dễ thấm dầu Ví dụ: salol benzonaptol, long não, menthol, lưu huỳnh, bột talc Xét mặt kỹ thuật điểu chế hỗn dịch thuốc nước hay gặp nhất, thực hành thây rằng: Đối với dược chất rắn thân nước, cố thể dễ dàng thu hỗn dịch thuốc nưóc đạt yêu cầu chất lượng Như phân tích trên, tiểu phân chất có bề mặt dễ thấm nưác nên dễ dàng phân tán vào nước bao phủ lớp áo nưởc (vị hydrat) đókhó kết lại vổi tạo thành hạt to Như vậy, trình tách lớp (sa lắng lên bề mặt) tiểu phân không bị thúc đẩy nhanh tách ra, tiểu phân côn có lâp áo ngăn cách nên đứng cạnh tách riêng rẽ tạo thành khối xốp, dễ dàng trở lại trạng thái phân tán chất dẫn lác chai thuốc Ngồi ra, phân tán mơi trường lỏng phân cực mạnh nước dung dịch dược chất dễ phân ly nước, bề mặt cùa cốc tiểu phân cịn ion hứá hấp phụ ion cõ môi trường lỏng để tạo xung quanh 4ớp điện tích đơi có đấu xác định Như tiểu phân tích điện dấu chúng có lực đẩy tĩnh điện nên hạn chế khả chúng tập hợp để kết vón với thành hạt to hơn, dễ dàng tách khỏi môi trường phân tán Đối với duợc chất rắn sơ nước, dễ dàng thu hỗn dịch dầu đạt chất lượng yêu cắu Trái lại, đem điều chế hỗn dịch nưốc hỗn địch khó hình thành khơng ổn định khơng có biện pháp đặc biệt để biến chúng thành thân nưởc Do bề mặt tiểu phân không thấm nước thường bao phù lổp khơng khí, nên chúng có khuynh hướng kết vón lại lên bê mặt môi trường lởng (chất dẫn nước) gây tượng kết Hiện tượng thể rõ rệt ta lắc chai thuốc để khôi phục lại trạng thái phân tân Để biến dược chất rán sơ nước thành thân nước, thường dùng chất diện hoạt Như ta biết dễ thấm hay không tiểu phân cùa chãt rắn chất lịng khơng phụ thuộc vào chất chất rắn mà phụ thuộc vào sức căng bê' mặt tiếp xúc hai pha rắn lòng Sức căng bề mặt tiếp xúc lớn, tiểu phân chất rắn khó thấm chất lơng nên cách làm giảm sức căng bề mặt tiếp xúc này, làm cho tiểu phân chất rắn dễ thấm môi trường phân tán Các chất diện hoạt với phân tử cấu tạo gồm hai phần: phân cực thân nước không phân cực thân dầu, nên cho vào hai pha rắn lỏng hỗn dịch, phân tử định hướng bề mặt tiếp xúc hai pha tạo nên màng đơn phân tử, đa phân tử ion bao bọc xung quanh tiểu phân dược chất rốn, đồng thời làm giảm sức căng bề mặt tiểu phân dược chất rắn với chất dẫn mà thực chất làm giảm sức căng bề mặt chất dẫn Và làm cho tiểu phân dễ thấm chất dẫn Ngoài làm giảm sức căng bề mặt tiếp xúc hai pha rắn lỏng hỗn dịch, chất diện hoạt làm giảm lượng bê' mặt tự hệ làm cho hệ trở nên bền mặt nhiệt động học Khi sử dụng với tác dụng đây, hỗn dịch thuốc, chất điện hoạt gọi cách quy ước chất gây phân tán chất gây thấm thực - ổn định Để biến dược châ't rắn sơ nước thành thân nưóc, ngồi chất diện hoạt cịn dùng chất keo thân nước số chất rắn vơ thân nưóc ỏ dạng hạt nhò làm chất gây thấm Cơ chế q trình nói giải thích sau: ỏ trạng thái hòa tan phân tán nưởc, micell tiểu phân chất hấp phụ lên bê' mặt tiểu phân dược chất rắn sơ nước tạo thành lốp áo thân nưóc, dễ thâm nưốc nên làm cho tiểu phân trờ thành dễ thâ'm nưóc dễ phân tán vào nước Lớp áo tạo bê' mặt tiểu phân chất rắn bồi chất keo thân nước chất vô thân nước, chát diện hoạt ion hoá thường tích diện nên làm cho tiều phân dược châ't rắn bao có lực đẩy tĩnh điện, có tác dụng hạn chế tập hợp kết vón chúng, giơng trường hợp dược chất rắn thân nước Tuy nhiên, cần lưu ý rằng, kỹ thuật diếu chế hỗn dịch thuốc, việc sử dụng chất gây thấm phải đáp ứng kết hợp yêu cẩu khác dạng thuốc Vì vậy, phải tuỳ theo điều kiện cụ thể mà lựa chọn cho thích hợp Nhìn chung, để điểu chế hỗn dịch thuốc uống có dược chất rắn sơ nước, người ta hay dùng chất keo thân nước chất rắn thân nước dạng hạt nhỏ làm chất gây thấm Vì châ't có ưu điểm khơng có mùi, vị khơng có tác dụng dược lí riêng đáng kể Ngồi tác dụng gây thấm cịn có tác dụng ổn định chúng làm tăng độ nhớt mơi trường phân tán có khả che dấu mùi, vị khó uống dược chất hạn chế tác dụng gây kích ứng cùa dược chất đối vối niêm mạc máy tiêu hoá Trái lại, để chế hỗn địch thuốc tiêm dùng ngồi có dược chất rắn sơ nưdc dùng châ't làm chất gây thấm Đối với thuốc tiêm chất khơng thích hợp khơng đạt độ tinh khiết, không vững hền theo yêu cẩu khơng có khả gãy phân tán mạnh nên phải dùng với nồng độ lớn mỏi thu tác dụng cẩn thiết Như làm cho thuốc có độ nhốt q cao Đối với thuốc dùng ngồi, chất khơng thích hợp thường để lại lớp màng khơ cứng, gây kích ứng chỗ bơi thuốc nước thuốc bốc ĐÕì với hai dạng thuốc nói trên, thường dùng chất diện hoạt làm chất gây phân tán gây thấm chất có khả gây phân tán mạnh, nên dùng nồng độ nhỏ đủ gây tác dụng cần thiết mắc nhược điểm kế Phần lớn chất diện hoạt, châ't keo thân nước chất rắn vô ỏ dạng hạt nhỏ hay làm chất gây thấm hoác ổn định kỹ thuật điều chế hỗn dịch thuốc, hợp chất hay dùng làm chất nhũ hoá kỹ thuật điều chế cẫẽ nhũ tương thuốc nên trình bày phần nhũ tương Các chất diện hoạt hay dùng làm chất gây thấm để chế hỗn dịch thuốc uống, thuốc tiêm gồm: polysorbat, lecithin cholesterol Span (nếu hồn dịch thuốc tiêm dầu) Để chế hỗn dịch thuốc dùng ngồi hay dùng xà phịng kim loại, xà phòng amin hữu cơ, dẫn chất amoni bậc 4, cồn thuốc chế từ dược liệu chứa saponin Các chất keo thân nước hay dùng loại gôm, pectin đẫn chất cellulose làm chất gây thấm ổn định hai loại thuốc hỗn dịch uống dùng ngoài, để nhỏ lên niêm mạc, mắt, mũi Các chất rắn vô hay dùng cho thuốc dùng bentonit magnesi hydroxyd Về yếu tố khác ảnh hưỏng đến độ ổn định hỗn dịch (tỳ trọng hai pha kích thước tiểu phân phân tán, độ nhớt môi trường phân tán) minh hoạ hệ thức Stockes: v= 2r2(d,-d;)g9 h Trong đó: V: vộn tốc tẳch tiểu phân pha phần tán khỏi mơi trưịng phân tán dp tỷ trọng pha phân tán d2: tỷ trọng mơi trưịng phân tán r : bán kính tiểu phân pha phân tán TỊ: độ nhót môi trường phân tán g: gia tốc trọng trường Hỗn dịch ổn định vững bền vân tốc tách tiểu phân dược chất rắn nhò; nói cách khác, độ vững bến hỗn dịch đại lượng nghịch đảo cùa vận tốc phân lớp nói Gọi u độ vũng hỗn dịch ta có: n Ư = ± = T ■ V 2r2(d,-d2)g Từ hệ thữc ta thấy hỗn dịch ổn định vững bền khi: - Hiệu số tỳ trọng dựơc chất rắn phân tán chẵt lỏng mơi trường phân tán nhị - Kích thước tiểu phân phần tán bé Để làm giảm kích thước tiểu phân dùng lực gây phân tốn mạnh chất gây thấm có khả gây phân tán (chất diện hoạt) Độ nhớt cùa chất dẫn lớn Tuy nhiên hỗn dịch dạng thuốc lỏng nén tăng độ nhớt môi trường phân tán lên vô hạn IV KỸ THUẬT ĐIỀU CHÊ' HỗN DỊCH THUỐC Các trường hợp điều chế thuốc thành dạng hỗn dịch quy mô công nghiệp, việc sản xuất thuốc hỗn dịch dạng thc khác, ngưịi pha chế phải tn thủ cơng đoạn q trình sàn xuất ghi quy trình cách nghiêm ngặt xác Tuy nhiên thực tế, ỏ quy mơ sản xuất nhị pha chế theo đơn ỏ bệnh viện hiệu thuốc, lúc đơn nghi rõ dạng thuốc cần pha nên người trực tiếp bào chế dựa sồ phân tích thành phần thuốc mà định dạng thuốc phải điểu chế cho thích hợp Thường gặp bốn trường hợp phải điểu chế thuốc dạng hỗn dịch: (1) Trong đơn có mặt dược chất rắn thực tế khơng tan mơi trường phân tán lịng (2) Trong đơn có mặt dược chất rắn thực tế không tan dung môi kê độ tan cùa dược chất thấp mà khối lượng dung môi không đủ để tạo thành đung dịch thật Trường hợp thực chất mơi trưịng phán tán hỗn dịch dung địch bão hoà dược chất rắn tan (3) Có kết tủa thay đổi dung môi phối hợp thành phân chế phẩm Kết tủa tạo không làm thay dpi chất hố học chất mà chì làm thày đổi tính chất vật lí (độ tan) chất lỏng (4) Kết tủa phỗi hợp dung dịch chứa chất có phản ứng hố học với để tạo thành chất khơng tan đung môi dung dịch Các chất kết tủa khơng chất hố học với chất tham gia phản ứng, chất kết tủa phải có tác dụng dược lí mong mn (dược chất) Nếu khơng coi tượng tương kị đề cập phần “Tương kị - Tương tác” bào chế Vì vậy, điều chế hỗn địch thuốc có hai phương pháp: - Phương pháp phân tán (áp dụng cho trưòng hợp thứ thứ hai) - Phương pháp ngưng kết (ắp dụng cho trường hợp thứ ba thớ tư) Kỹ thuật điều chế hỗn địch thuốc 2.1 Phuong pháp phân Dựa sở phương pháp học (nghiền, xay, khuấy, trộn ) phương pháp dùng siêu âm để phân chia dược châ't rắn-.thành tiểu phân nhỏ phân tán vào chất dẫn Trong thực tế, phương pháp phân tán học phương pháp chủ yếu áp dụng việc điều chế thuốc hỗn dịch có dược chất rắn khơng hịa tan hòa tan chất dẫn thuổc, đồng thời khơng hịa tan hịa tan nước, khơng hịa tan loại đầu thực vật ethanol Cách tiến hành: quy mô sản xuất lớn có thiết bị khí hố thưịng tiến hành nghiền dược chất rắn đến độ mịn xác định, sau rây qua hai cỡ rây thích hợp để dạng hạt đồng Cuối cho hỗn hợp thu chạy qua máy xay keo để làm mịn quy mô bào chế nhỏ với phương tiện thủ cơng thơ sơ cơì chày thường tiến hành trình điều chế qua ba bước: ỉ Nghiền khô: Nghiền dược chất rắn cối đến độ mịn tối đa (bằng cách nghiền khơ với cối chày) Nếu số lượng dược chất rắn tương đối lớn phải rây qua hai cd rây thích hợp để tiểu phân dược chất rắn đồng Nghiền ướt: Chia làm hai trường hợp - Nếu dược chất rán dễ thấm chất dẫn (ví dụ chất dẫn nước mà dược chất chất thân nước) thêm vào bột chất rắn lượng chất dẫn vừa đủ tạo thành khối bột nhão đặc tiếp tục nghiền kỹ thu khối bột nhão thật mịn Lượng chất dẫn cần dùng giai đoạn thường khoảng 1/2 lượng bột chất Nếu dược chất rắn khó thấm chất dẫn (ví dụ chất đẫn nước mà dược chất chất sơ nước) thêm vào bột dược chất lượng dịch thể chất gây thấm lượng bột chất gây thấm lượng chất dẫn vừa đủ tạo thành với bột kỉiơì nhão đặc tiếp tục nghiền kỹ thu khôi bột nhão thật mịn S3 Phân tán khôi bột mịn nhão dược chất rắn vào chất dẫn: Thêm dần lượng nhỏ chất dẫn vào khối bột mịn nhão nói vừa thêm vừa nghiền khuấy láng gạn Đóng hỗn dịch thu vào chai Nếu chất dẫn có độ nhớt thấp dược chất chất có tỷ trọng lón, để đảm bảo thu tiểu phân dược chất rắn có kích thước tương đối đồng đều, khâu phân tán dược chất vào chất dẫn nên kết hợp nghiền lắng gạn Tiến hành cụ thể sau: sau thu khối bột nhão mịn, thêm lượng nhò chất đẫn vào khuấy để lắng hỗn hợp - phút gạn cẩn thận lổp chất lỏng đục vào chai Nghiền kỹ cặn cịn lại cốì, đoạn lại cho thêm lượng chất lông vào nghiền lắng gạn Cứ tiếp tục dã dùng hết lượng chất dẫn để chuyển bột châ't thành hỗn dịch Cần lưu ý điểu chế hỗn địch thuốc phương tiện thù công thô sơ nên tiến hành thật kỹ khâu nghiến ướt chất rắn khâu định độ mịn hồn dịch thu Lượng chất lòng thêm vào bột dược chẫt để nghiển ưót nên vừa đủ để tạo thành khối bột nhão đặc, tức vừa đủ để làm mềm nở dược chất rắn Khơng nên cho nhiều q hỗn hợp lịng, ma sát, khó nghiền vã khơng đạt độ mịn cao Không lọc hỗn dịch thuốc sau điểu chế, dược chất rắn chất dần đem điều chế hỗn dịch phải đảm bảo độ tinh khiết theo quy định Các dung dịch chất chất dẫn đem chế hỗn dịch phải lọc (nếu cần) trước phôi hợp với cấc dược chất rắn không tan để tạo thành hỗn dịch Khi gập công thức thuốc hỗn dịch phức tạp (là hệ phân tán kết hợp dung dịch • hỗn dịch hỗn dịch - nhũ tương ) cần dựa vào tính chất lí hố chất có công thức mà vận dụng kết hợp phương pháp hịa tan nhũ hố để điểu chế chế phẩm cách hợp lí Vi dụ: Hỗn dịch Bactrim Công thức: Sulfamethoxazol Trimethoprim 2,4g 0,48g Nipagin 0,136g NaCMC 0,3g Natri saccharin 0,06g Tween 80 0,12g Propylenglycol 2,4g Acid citric 0,064g Chất thơm vđ Nước cất vđ 60ml Kỹ thuật bào chế: - Cân sulfamethoxazol trimethoprim, nghiền mịn, trộn thành bột kép - Ngâm NaCMC (natri carboxymethyl cellulose) khoảng 10ml nưởc ấm cho trương nờ hoàn toàn, thêm Tween 80 trộn đểu - Cho hợp dịch vào cốì có bột kép, nghiên kỹ thành bột nhão - Hòa tan nipagin vào propylen glycol, hòa tan natri saccharin acid citric vào nưác phối hợp hai dung dịch làm chất dẫn kéo dần hỗn dịch vào chai - Thêm chất thơm - Thêm nước cất vừa đủ, lắc - Dán nhãn quy chế, có nhãn phụ “lắc trước dùng” Thuốc uống điều trị bệnh nhiễm khuẩn đường hơ hấp (viêm khí quản, phế quàn), dường tiêu hoả, đường tiết niệu-sinh dục Chất lượng thành phẩm: Theo tiêu chuẩn sở 2.2 Phương pháp ngung kết Dựa sờ trình kết hợp tiểu phân kích thước bé ion phân tử micell thành tiểu phân lớn có kích thước đặc trưng cho tiếu phân hệ phân tán hỗn dịch (đường kính lớn 0,1 micromet) Trong thực hành, phương pháp thường áp dụng để điều chế hỗn dịch thuốc mà trình điều chế dược chất rắn dạng tiểu phân phân tản chất dẫn dược tạo dạng kết tủa Kết tủa thưdng pha chế phối hợp dược chất với chất dẫn xảy tượng có số dược chất bị thay đổi dung môi phàn ứng trao đổi ion vởi để tạo châ't mỏi khơng hịa tan hịa tan chất dẫn Ngồi áp dụng phương pháp để điều chế thuốc hỗn dịch thành phần có dược chất rắn khơng hịa tan chất dẫn thưốc lại dễ tan dung môi trơ khác Vi dụ: Rp’ Long não Nưốc cất vđ 0,2 g 100 ml D.s súc miệng Đơn thuốc nguyên tắc điều chế băng phương pháp phân tán hỗn dịch thu thô Hỗn địch mịn nhiểu điều chế phương pháp ngưng kết Long não tan nước lại dễ tan ethanol cao độ nên chế hỗn dịch cách hòa tan long nâo lượng ethanol thích hợp ngưng kết long não vào nưóc để tạo thành hỗn dịch Khi áp dụng phương pháp ngưng kết cần lưu ý:-Để thu hỗn dịch có chất lượng cao kết tủa mịn, dược chất kết tùa chất khó thâ'm mơi trường phân tán, phải tiến hành kết tủa có mặt chất gây thấm Tý lệ chất gây thấm dùng tuỳ thuộc vào mức độ thấm chất kết tủa (khó thấm khơng thấm môi trường phàn tán) 2.2.1 Ngưng kết thay đổi dung mói Đối với trường hợp hỗn dịch tạo có số dược chất bị thay đổi dung môi kết tủa đem pha chế hỗn hợp với chất dẫn (ví dụ chế potio lotio có kê phối hợp vói cồn thuốc cao lòng điều chế từ dược liệu chứa tinh dầu chất nhựa với chất dẫn nước) phải trộn trước dung dịch dược chất kết tủa với dịch thê chất thân nước (như siro, dung dịch chất keo thân nước, glycerin, Tween 80 ) phốỉ hợp từ từ hồn hợp vào toàn lượng chất dẫn, trình phối hợp phải ln quấy trộn Vi dụ: Rp Dung dịch natri bromid 6% 200ml Cồn convallaria 8g Cồn valerian 8g Hai loại cồn thuốc có đơn điều chế phương pháp chiết xuất dùng cồn 70° Các hợp chất tan cồn 70° có dược liệu, tan nưâc, phối hợp với dung dịch natri bromid kết tủa tạo thành hỗn dịch đục Hiện tượng kết tủa rõ phối hợp loại cao lỏng mà dung môi chiết xuất cồn cao độ Ngoài thuốc chứa tinh dầu (tiểu hồi, bạc hà ) phối hợp với nước kết tủa hợp chất không tan nưốc (anethol, menthol ) 2.2.2 Ngưng kết phản ứng hoá học tạo tủa Đối với trường hợp hỗn dịch tạo chất phản ứng trao đổi với nhau, tạo thành chất khơng hịa tan chất dẫn (chất kết tủa có tác dụng dược lí mong muốn), phải dùng tồn lượng chất dẫn cố cơng thức đơn thuốc để hịa tan riêng chất thành dung dịch thật loãng phối hợp vđi nhau, thời khuấy trộn để phân tán Ví dụ: Rp Kẽm sulfa t 0,25 g Chì Acetat 0,25 g Nước cất 180 ml M.f Susp Là chế phấm có tác dụng sát khuẩn làm đường tiết niệu Khi phoi hợp dung dịch hai muối trên, xảy phản ứng trao đổi tạo thành kẽm acetat tan nước chì sulíat kết tủa mịn: ZrtSO, + Pb(CH.COO).j - ► PbSO, + Zn(CH3COO)2 Hoặc hỗn dịch nưởc Fe(OH)< MgO dùng để chống ngộ độc asen Khi uống vào dày Fe(OH); kết hợp với As2O3 tạo thành FeAsOa không tan chất độc bị loại ngồi qua đường tiêu hố Cũng cần lưu ý thêm ràng kỹ thuật điều chế hỗn dịch thuốc, có nhiều trường hợp phải áp dụng kết hợp cà hai phương pháp phân tán ngưng kết nói đề thu chế phẩm Vi dụ: Rp Benzonaphtol 0,2 g Cồn kép opi-benzoic 15 g Siro đơn 30 g Nưốc câ't vđ 100 ml M.f potio Đối với benzonaphtol có thê áp dụng phương pháp phân tán học để điếu chế thành hồn dịch nước, cồn kép opi-benzoic tạo thành hồn dịch dược phối hợp với nước cồn thuốc có chứa acid benzoic, long não tinh dầu tiếu hồi dễ tan cồn cao độ nên bị kết tủa (ngưng kết) bị thay đối dung môi đem phôi hợp với nưâc Đội với hỗn dịch thuốc tiêm thuốc nhò mắt vê' mặt kỹ thuật điều chế có số đảc điểm khác so với kỹ thuật điều chế chung nói nên trình bày chương dạng thuốc Bột cốm để pha hỗn dịch Đối với sô' dược chất không vững châ't đẫn (ví dụ số kháng sinh khơng bền môi trường nưốc) thường không điểu chế thẳng dạng hỗn dịch mà điểu chế dạng bột cốm nhỏ (đường kính từ 0,5 - mm) Trong thành phần có sàn chất gây phân tán ổn định, để trước dùng chuyên thành dạng hỗn dịch cách lắc vối châ't dẫn thích hợp Vi dụ: Bột tetracyclin đểpha hồn dịch Tetracyclin base 2g Acid ascocbic 0,5 g Bột đường 35 g Calci cicJa mat 0,5 g Tween 80 0,05 g Tinh dầu để làm thơm vđ Cốm kháng sinh sulfamid để pha hỗn dịch Framicetin sulfat 5g Phtalyl sulfathiazol 50 g Bentonit 10 g Pertin 5g Acid sorbic 2,8 g Tá dược thơm vđ 100 g V KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG HỗN DỊCH THUỐC Duợc điển Việt Nam chưa quy định cụ thể vể phương pháp kiểm tra chất lượng chung hỗn dịch thuốc Theo tài liệu áp dụng nhiều phương pháp để kiểm tra mức độ phân tán, đồng vể hình dạng kích thưốc cùa tiểu phân dược chất rắn phân tán, vận tốc lắng cặn, độ nhổt hỗn dịch Có thê kiểm tra: - Mức độ phân tán đồng dược chất rắn không tan: lắc chai thuổc, chia thành liều, ly tâm lây cặn đem cân Sau lắc, lượng chất rắn có liều phân chia chênh lệch khơng đáng kể - Áp dụng phương pháp soi kính hiển vi để quan sát hình dạng, độ lốn đếm số lượng tiểu phân dược chất rắn có thể tích xác định hỗn dịch, dùng loại dụng cụ gióng buồng đếm hồng cầu - Xác định vặn tốc lắng căn: lắc hổn dịch, cho thể tích xác định vào Ống đong đọc thể tích lổp cặn sa lắng sau khoảng thời gian xác định Nhiếu tài liệu thống tiêu chuẩn hỗn dịch đạt chất lượng tốt sau 24 lớp cặn chiếm không 85% thể tích so vái thể tích biểu kiến châ't rắn có lượng hỗn dịch đem xác định dễ dàng trỏ lại trạng thái phân tán đồng khuấy trộn lắc Cũng áp dụng phương pháp cân để cân lượng cặn sa lắng sau khoảng thời g an, xác định lập đồ thị vận tốc lắng cặn Hiện na ỉ, cịn áp đụng nhiều phương pháp lí hố xác định hình dạng, cấu trúc, kích thưốc cùa tiểu phân dược chất rắn, vận tốc lắng cặn, đặc tính lưu biến (rheology) hệ thay đổi đặc điểm nối sau khoảng thời gian bào quản TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt: Dược điển Việt Nam I, II & III, NXB Y học, 1971, 1994 & 2002 Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược - Hà Nội Kỹ thuật bào chế dạng thuốc, tập I, NXB Y học, 1991 Tiếng Anh: Aulton E M., (1998), Pharmaceutics: The Science of Dosage form Design, Churchill Livingstone Banker G.s and Rhodes C.J., (1996), Modern Pharmaceutics, Second Edition, Marcel Dekker, Inc Becher p, (1985), Emulsions Theory and Practice New York British Pharmacopoeia, 1993 & 1998 Florence A.T., Attwood D., (1990), Physicochemical principles of Pharmacy, Macmillan press London, Hong Kong Handboook on injectable Drug, Ninth edition, Lawrence A Trissei, 1996 Indra K.Reddy, (1996), Ocular Therapeutics and Drug Delivery, A Multi­ disciplinary Approach, Lancaster - Base 10 Kenneth E Avis, et al., (1996), The Theory and Pharmaceutical Dosage Forms, volume 2, Marcel Dekker, Inc 11 Lachman L., Lieberman A.H., Kanig J.K (1996) the theory and Practice of Industrial Pharmany Marcel Dekker Inc New York 12 Martin A., (1993), Physical Pharmacy, Fourth Edition, Lea & Febiger, London 13 Philip s (1997) Emulsion Science Academic Press London, New York 14 Salvatore Turco and Robert E.King, (1987), Sterile Dosage Forms Their Preparation and Clinical Application, Third edition, Lea & Febiger 15 16 The United States Pharmarcopoeia, 24, 2000 Winfield A.J., Richards R.M.E Churchill Livingstone New York (1998), Pharmacentical Practice