Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và giá trị tiên lượng của một số cytokin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng

Tên đề tài luận án: “Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng giá trị tiên lượng số cytokin bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng” Chuyên ngành: Hồi sức cấp cứu Mã số: 62.72.31.01 Họ tên nghiên cứu sinh: Phạm Thị Ngọc Thảo Họ tên cán hướng dẫn: GS.TS Đặng Vạn Phước Tên sở đào tạo: Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tai ngay!!! Ban co the xoa dong chu nay!!! LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác TP.HCM, ngày 12 / 09/ 2011 Người cam đoan MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương nhiễm khuẩn huyết 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Dịch tễ học 1.1.3 Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết vai trò cytokin 1.1.4 Các cytokin trợ viêm kháng viêm nhiễm khuẩn huyết14 1.2 Tiên lượng bệnh nhân NKH vai trò cytokin 21 1.2.1 Các thang điểm đánh giá độ nặng bệnh tiên lượng 22 1.2.2 Các dấu ấn sinh học nhiễm khuẩn ý nghĩa tiên lượng 25 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 Đối tượng nghiên cứu 34 2.1.1 Thời gian – địa điểm tiến hành nghiên cứu 34 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh 34 2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ 34 2.2 Phương pháp nghiên cứu 35 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 35 2.2.2 Phương pháp tính cỡ mẫu 35 2.2.3 Tiến hành nghiên cứu 35 2.2.4 Phương tiện nghiên cứu 43 2.2.5 Xử lý số liệu 44 2.2.6 Vấn đề y đức 45 2.2.7 Sơ đồ nghiên cứu 46 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân NKH nặng 47 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân NKH nặng 48 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân NKH nặng 54 3.1.3 Giá trị yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH nặng 58 3.2 Giá trị số cytokin trợ viêm kháng viêm (TNFα, IL-6, IL10) tiên lượng bệnh nhân NKH nặng 62 3.2.1 Biến đổi nồng độ số cytokin bệnh nhân NKH nặng 62 3.2.2 Giá trị số cytokin tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH nặng 64 3.2.3 Liên quan nồng độ cytokin với độ nặng bệnh số quan RLCN 70 3.3 Mơ hình tiên đốn tử vong 72 Chương BÀN LUẬN 75 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 75 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 75 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng: 81 4.2 Giá trị tiên lượng cytokin TNF-, IL-6 IL-10 bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 91 KẾT LUẬN 105 KIẾN NGHỊ 107 DANH MỤC CƠNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO Phụ lục 1: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU Phụ lục 2: BẢNG ĐIỀM SOFA VÀ APACHE II Phụ lục 3: TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN CỦA NHIỄM KHUẨN HUYẾT NGÕ VÀO TỪ ĐƯỜNG TIÊU HÓA THEO HỘI NGHỊ ĐỒNG THUẬN QUỐC TẾ Phụ lục 4: PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Physicians/Society of Critical Care Medicine) Hội Thầy thuốc lồng ngực Hoa Kỳ/Hiệp hội Hồi sức Hoa Kỳ ALI Tổn thương phổi cấp ACCP/SCCM (American College of Chest (Acute lung injury) aPTT (Activated partial thromboplastin time) APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) ARDS (Acute respiratory distress syndrome) Thời gian hoạt hóa phần thromboplastin Thang điểm lượng giá bệnh lý cấp tính mạn tính Hội chứng suy hơ hấp cấp tiến triển AUC (Area Under the ROC Curve) Diện tích đường cong BUN Nồng độ nitrogen (trong urê) máu (Blood urea nitrogen) Bilirubin TP Nồng độ bilirubin máu toàn phần TT trực tiếp GT gián tiếp CI (Confident Interval) Khoảng tin cậy CRP C – reactive protein FiO2 (Fraction of inspired oxygen concentration) Phân suất oxy khí hít vào HA Huyết áp động mạch Hb (Hemoglobin) Nồng độ huyết sắc tố Hct (Hematocrit) Dung tích hồng cầu HCĐƯVHT Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống HSCC/ SSĐB Khoa Hồi sức cấp cứu/săn sóc đặc biệt IL Interleukin INR International Normalized Ratio Tỉ số chuẩn hóa quốc tế LODS (The Logistic Organ Dysfunction System) Thang điểm RLCN quan LPS Lipopolysaccharides MPM (Mortality Probability Models) Mơ hình tiên đốn tử vong MODS (Multiple organ dysfunction syndrome) Hội chứng rối loạn chức đa quan of activated B cells) Yếu tố nhân chuỗi nhẹ kappa tăng hoạt hóa tế bào B NKH Nhiễm khuẩn huyết PaCO2 Phân áp CO2 máu động mạch PaO2 Phân áp O2 máu động mạch PCT Procalcitonin PT (Prothrombin time) Thời gian prothrombin RLCN Rối loạn chức RLCNĐCQ Rối loạn chức đa quan ROC Đường cong tiên đoán NF-κB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer (The receiver operating characteristic ) SAPS (Simplified Acute Physiology Score II) Thang điểm sinh lý cấp tính giản hóa Sensitivity Độ nhạy – Specificity - Độ đặc hiệu SIRS (Systemic Inflammatory Response syndrome) Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống SNK Sốc nhiễm khuẩn SOFA (Sequential organ failure assessment score) SSC (Surviving Sepsis Campaign) Thang điểm lượng giá suy quan theo thời gian Chiến dịch kiểm soát nhiễm khuẩn huyết TCK (Cephalin Kaolin time) Thời gian Cephalin Kaolin Th1 (T Helper 1) Tế bào T giúp đỡ Th2 (T Helper 2) Tế bào T giúp đỡ TNF (Tumor Necrosis Factor) Yếu tố hoại tử u DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 - Tiêu chuẩn nhiễm khuẩn huyết nặng theo ACCP/SCCM Bảng 1.2 - Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết người lớn theo SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS (2001) Bảng 2.1 - Tiêu chuẩn rối loạn chức quan theo Knaus 39 Bảng 3.1 - Đặc điểm chung bệnh nhân vào nghiên cứu 47 Bảng 3.2 - Đặc điểm dịch tễ bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 48 Bảng 3.3 - Tỷ lệ bệnh nhân vào nghiên cứu có tiền bệnh lý 48 Bảng 3.4 - Các yếu tố lâm sàng có liên quan tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 52 Bảng 3.5 - Nguy tử vong theo quan bị RLCN 53 Bảng 3.6 - Đặc điểm xét nghiệm huyết học 54 Bảng 3.7 - Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa máu 54 Bảng 3.8 - Đặc điểm xét nghiệm khí máu động mạch 55 Bảng 3.9 - Các yếu tố cận lâm sàng ảnh hưởng đến tử vong bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng 57 Bảng 3.10 - Diện tích đường cong thang điểm APACHE II, SOFA số quan RLCN tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH 59 Bảng 3.11 - Nồng độ TNF-, IL-6 IL-10 thời điểm T0, T2, T4, T24 62 Bảng 3.12 - So sánh nồng độ TNF-, IL-6, IL-10 thời điểm, hai nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng sống tử vong 63 Bảng 3.13 - Diện tích đường cong nồng độ cytokin tiên lượng tử vong bệnh nhân NKH 69 Bảng 3.14 - Tương quan nồng độ cytokin điểm APACHE II 70 Bảng 3.15 - Phân tích hồi quy tương quan logistic biến số lâm sàng tiên đoán tử vong 73 Bảng 3.16 - Phân tích hồi quy tương quan logistic APACHE II IL6 thời điểm T24 74 Bảng 4.1 - Giá trị điểm APACHE II tiên lượng tử vong 76 Bảng 4.2 - Giá trị điểm SOFA tiên lượng tử vong 77 Bảng 4.3 - Tỷ lệ tử vong theo số lượng quan bị rối loạn chức 87 Bảng 4.4 - Tỷ lệ (%) quan bị rối loạn chức 88 Bảng 4.5 - Tỷ lệ tử vong (%) theo hệ/ quan bị rối loạn chức 89 Bảng 4.6 - Diện tích đường cong IL-6 thời điểm T24 tiên lượng tử vong qua số nghiên cứu 98  HC  3000000(Hb 10g%)  xuất huyết da, niêm mạc tự nhiên RLCN gan :  có  khơng Nếu có, ngày bắt đầu:…,/…,/…,,  ASAT, ALAT  bình thường  Bilirubin máu  2mg%  PTT dài  Albumin máu giảm  2g% SIRS  có  khơng Nếu có, ngày bắt đầu;……/……/…,,  sốt > 38c < 36c  nhịp thở > 20l/phút  BC > 12000 < 4000/ mm3  nhịp tim > 90l/phút Đường vào: Bệnh bản: IV, CẬN LÂM SÀNG : Công thức máu: Glycemie BUN: Creatinin: ASAT ALAT Bilirubin TP:………………………TT:………………………GT:……………… NH3 máu: Đông cầm PT……….PTT:………,Plt:………Fibrinogen:…… co cục:………………,Ethanol:……………, Von Kaula:………… ECG X quang phổi máu: Siêu âm bụng TPTNT KSTSR Khí máu động mạch Cấy máu Cấy đàm Cấy nước tiểu, CRP Lactat máu động mạch Procalcitonin TNF IL6 IL10 V,CAN THIỆP ĐIỀU TRỊ: Thở máy: Vận mạch: (phối hợp, liều, ngày) Kháng sinh: Điều chỉnh nước điện giải Điều chỉnh thăng kiềm toan Điều chỉnh đông cầm máu Điều chỉnh đường huyết Dinh dưỡng Thận nhân tạo Phẫu thuật Chống phù não VI TỔNG KẾT  Sống  Tử vong Lý tử vong: Số ngày điều trị HSCC:…………………………, Tổng số máu truyền:…………………………,, Số ngày thở máy:………………………………… Phụ lục 2: BẢNG ĐIỀM SOFA VÀ APACHE II BẢNG ĐIỂM SOFA PaO2/FiO2 > 400 ≤ 400 ≤ 300 ≤ 200 ≤ 100 Tiểu cầu > 150 ≤ 150 ≤ 100 ≤ 50 ≤ 20 Bilirubin < 1,2 1,2 – 1,9 2,0 – 5,9 6,0 – 11,9 ≤12 < 1,2 1,2 – 1,9 2,0 – 3,4 3,5 – 4,9 > 5,0 < 500 < 200 Creatinine máu tích thể nước tiểu GCS Tụt huyết áp 15 13 – 14 10 – 12 6-9 Dopa > 15 hoặc Dobu Epi ≤ 0,1 Epi > 0,1 Norepi ≤ 0,1 Norepi > 0,1 Thuốc vận mạch sử dụng giờ, liều tính theo µg/kg/ph Dopa=Dopamine, Dobu=Dobutamine, Epi=Epinephrine, Norepi = Norepinephrine BẢNG ĐIỂM APACHE II GIÁ TRỊ CAO BẤT GIÁ TRỊ THẤP BẤT THƯỜNG THƯỜNG THÔNG SỐ +4 +3 +2 +1 +1 +2 +3 +4 38,5 39363432300 Nhiệt độ C ≥41 ≤29,9 40,9 38,4 35,9 33,9 31,9 38,9 Huyết áp động 130- 11070≥160 50-69 ≤49 mạch trung bình 159 129 109 Nhịp tim 140- 11070≥180 55-49 40-54 ≤39 (lần/phút) 179 139 109 Nhịp thở 3525≥50 12-24 10-11 6-9 ≤5 (lần/phút) 49 34 A-aDO2 350- 200≥500 70 61-70 55-60 50% bệnh nhân có du khuẩn huyết kèm với nhiễm khuẩn đường mật) Một kết cấy dương tính từ đường mật mà khơng có triệu chứng lâm sàng (du khuẩn mật - bactobilia) không đủ để xác định chẩn đốn Một kết cấy dương tính từ dịch mật dẫn lưu chữ T ống mật chủ khơng phải chứng đầy đủ để chẩn đốn xác định nhiễm khuẩn đường mật ống dẫn lưu lưu > 24 Nhiễm khuẩn từ đường tụy Khẳng định dựa vào chứng vi sinh: Xác định nhờ kết cấy vi sinh trực tiếp từ tuyến tụy cấu trúc xung quanh cách hút qua da quan sát cấy trực tiếp lúc phẫu thuật từ máu Nhiều khả năng: Mô tả trực tiếp phẫu thuật chứng hình ảnh học ổ viêm mô tụy cấu trúc xung quanh kèm với nhuộm Gram dương tính cấy âm tính Có thể: Bằng chứng hình ảnh học mơ tả trực tiếp phẫu thuật, gợi ý áp-xe tụy nhiễm khuẩn dạng khác Phụ lục 4: PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN NHIỄM KHUẨN HUYẾT Mục tiêu hồi sức ban đầu Theo hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn huyết SSC (Surviving Sepsis Campaign) năm 2004 2008, mục tiêu cần đạt vòng đầu là: - Áp lực tĩnh mạch trung tâm 8-12 mmHg - Huyết áp trung bình ≥ 65 mmHg - Cung lượng nước tiểu ≥ 0,5ml/kg/giờ - Độ bão hoà oxy tĩnh mạch trung tâm ≥ 70% tĩnh mạch trộn ≥ 65% Nếu mục tiêu độ bão hoà oxy máu tĩnh mạch khơng đạt xem xét việc truyền thêm dịch truyền hồng cầu lắng cần để dung tích hồng cầu ≥30% và/hoặc truyền dobutamine, liều tối đa 20µg/kg.phút Sau hồi sức ban đầu, mục tiêu điều trị cần đạt 24 bao gồm: Xác định ổ nhiễm, tác nhân gây bệnh Trước bắt đầu điều trị kháng sinh, cần lấy từ mẫu máu trở lên để cấy Phải có mẫu máu lấy qua da mẫu lấy qua đường truyền tĩnh mạch Lấy thêm mẫu vị trí khác có định: dịch não tủy, chất tiết đường hô hấp, nước tiểu, vết thương, dịch thể khác Tuy nhiên việc không làm chậm trễ việc cho kháng sinh Kháng sinh Sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch sớm tốt, thường đầu phát nhiễm trùng nặng Dùng kháng sinh phổ rộng: dùng nhiều kháng sinh có tác dụng chống lại tác nhân gây bệnh vi khuẩn vi nấm có khả xâm nhập tốt vào ổ nhiễm nghi ngờ Điều trị phối hợp kháng sinh 3-5 ngày cân nhắc “xuống thang” tùy theo mức độ nhạy cảm vi khuẩn theo kháng sinh đồ Thời gian điều trị giới hạn 7-10 ngày, kéo dài đáp ứng chậm, ổ nhiễm dẫn lưu, suy giảm miễn dịch Ngừng kháng sinh khẳng định khơng phải nhiễm trùng Kiểm sốt nguồn nhiễm Xác định vị trí nguồn nhiễm sớm tốt, vòng đầu Đánh giá nguồn nhiễm kiểm sốt dẫn lưu ổ áp xe, phẫu thuật cắt lọc Bắt đầu phương pháp kiểm soát nguồn nhiễm sau hồi sức ban đầu (ngoại trừ viêm tụy hoại tử, nên trì hỗn can thiệp phẫu thuật) Chọn phương thức kiểm sốt nguồn nhiễm gây tổn thương mặt sinh lý bảo đảm hiệu tối đa Rút bỏ đường truyền tĩnh mạch có nguy gây nhiễm trùng Bù dịch Dịch truyền dùng hồi sức dịch tinh thể dịch keo Khơng có chứng cho thấy loại tốt loại Mục tiêu hồi sức ban đầu để đạt áp lực tĩnh mạch trung tâm ≥ 8mmHg (12mmHg bệnh nhân thơng khí nhân tạo) Nên tiếp tục bù dịch tình trạng huyết động tiếp tục cải thiện với dịch truyền (huyết áp động mạch, tần số tim, cung lượng nước tiểu) Thuốc vận mạch Mục tiêu trì huyết áp trung bình ≥ 65mmHg Thuốc vận mạch lựa chọn norepinephrine dopamine qua đường tĩnh mạch trung tâm Epinephrine, phenylephrine, vasopressin không nên chọn thuốc vận mạch Sốc nhiễm trùng Vasopressin liều 0,03 UI/ph dùng thêm sau dùng norepinephrine để làm tăng hiệu norepinephrine Epinephrine thuốc lựa chọn thay huyết áp đáp ứng với norepinephrine dopamine Không dùng dopamine liều thấp với mục đích bảo vệ thận Ở bệnh nhân phải dùng vận mạch nên đặt catheter động mạch Thuốc tăng co bóp tim Dobutamine khuyến cáo sử dụng có rối loạn chức tim, gợi ý có áp lực đổ đầy thất trái tăng cung lượng tim giảm Corticosteroide Cân nhắc sử dụng hydrocortisone tiêm tĩnh mạch bệnh nhân Sốc nhiễm trùng tụt huyết áp đáp ứng với bù đủ dịch vận mạch Liều corticoide sử dụng không nên 300mg hydrocortisone tương đương Nghiệm pháp kích thích ACTH khơng có giá trị để xác định bệnh nhân có cần sử dụng corticoid hay khơng Điều trị steroid chấm dứt ngưng vận mạch Không dùng nên dùng corticosteroids điều trị nhiễm khuẩn huyết mà khơng có Sốc, trừ bệnh nhân có tiền sử dùng steroid dài ngày Truyền chế phẩm máu Truyền hồng cầu Hb < 7g/dL để đạt mục tiêu Hb khoảng 7– g/dL (Nồng độ Hb cao cần số trường hợp như: nhồi máu tim, giảm oxy máu nặng, chảy máu cấp, bệnh tim tím, toan chuyển hóa acid lactic.) Khơng dùng erythropoietin để điều trị thiếu máu nhiễm trùng Huyết tương tươi đông lạnh không nên sử dụng để điều chỉnh bất thường xét nghiệm đông máu khơng có xuất huyết lâm sàng chuẩn bị thực thủ thuật xâm lấn Nên truyền tiểu cầu tiểu cầu đếm < 5000/mm3 có xuất huyết hay khơng Xem xét truyền tiểu cầu từ 5000 – 30000/mm3 bệnh nhân có nguy xuất huyết cao Số lượng tiểu cầu cần đạt ≥ 50.000/ mm3 phẫu thuật làm thủ thuật xâm lấn Thở máy tổn thương phổi cấp nhiễm trùng (ALI / ARDS) Mục tiêu thể tích khí lưu thơng (Vt) ≤ 6ml/kg bệnh nhân ALI/ARDS, với mục tiêu áp lực bình nguyên ≤ 30 cmH2O Chú ý sức đàn thành ngực đánh giá áp lực bình ngun Nếu cần thiết, chấp nhận PaCO2 tăng cao bình thường để giảm áp lực bình ngun thể tích khí lưu thông Cài áp lực dương cuối kỳ thở để tránh xẹp phổi vào cuối thở tái huy động phế nang, cải thiện oxy hóa máu Duy trì bệnh nhân thở máy tư nâng cao đầu tạo với giường góc 30 - 45o, trừ có chống định Thực phác đồ cai máy thở cho bệnh nhân thở máy tập tự thở, ngày, để đánh giá khả bỏ máy bệnh nhân Không dùng catheter động mạch phổi để theo dõi thường quy bệnh nhân ALI/ARDS Sử dụng chiến lược hạn chế dịch bệnh nhân ALI khơng có chứng giảm tưới máu mô Giảm đau, an thần thuốc ức chế thần kinh - nhiễm trùng Dùng thuốc giảm đau bệnh nhân nặng phải thở máy Đánh giá mục tiêu giảm đau nhờ vào thang điểm đau chuẩn hóa Đặt mục tiêu giảm đau theo thang điểm xác định trước (thang điểm đau) Có thể dùng liều ngắt quãng bơm tiêm liên tục có ngắt quãng ngày để bệnh nhân có khoảng thức ngày Tránh thuốc ức chế thần kinh cơ, Kiểm sốt đường huyết Dùng Insulin truyền tĩnh mạch để kiểm soát đường huyết Mục tiêu giữ đường huyết 140 – 180 mg/dL phác đồ dùng insulin chuẩn Theo dõi đường huyết 1-2 (4 bệnh nhân ổn định) bệnh nhân dùng insulin truyền tĩnh mạch Chú ý thời điểm có xét nghiệm đường huyết thấp Giá trị đường huyết mao mạch thấp cần đánh giá cẩn thận, nên đối chiếu với đường huyết tĩnh mạch động mạch Điều trị thay thận Lọc thận liên tục chạy thận nhân tạo ngắt quãng tương đương mặt hiệu quả, nhiên lọc thận liên tục dung nạp tốt mặt huyết động học dễ dàng việc cân nước – điện giải Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu Nên sử dụng Heparine không phân đoạn liều thấp 2-3 lần/ngày Heparine trọng lượng phân tử thấp lần/ngày bệnh nhân khơng có chống định Ở bệnh nhân có chống định với Heparine, dùng thiết bị học để dự phòng huyết khối vớ áp lực dụng cụ phòng ngừa huyết khối Ở bệnh nhân nguy cao, phối hợp Heparine biện pháp học Dự phòng loét tiêu hoá stress Khuyến cáo sử dụng kháng thụ thể H2 ức chế bơm proton