Nghiên cứu tổng hợp thuốc trị đau thắt ngực isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat

Trang 1

BÁO CÁO KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ

Tên để tài:

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP THUỐC TRỊĐAU THẮT NGỰC ISOSORBID DINITRAT VẢ ISOSORBID MONONITRAT

Chử nhiệm để tài:

PGS.TS.Trương Phương

Co quan chi trì để tài:

Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh

Trang 2

BỘ Y TẾ

BÁO CÁO KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ

Tên để tài:

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP THUỐC TRỊĐAU THẮT NGỰC ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT

Chử nhiệm để tài: PGS.TS.Trương Phương

Cơ quan chủ trì để tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh Cấp quản lý: Bộ Y tế

Thời gian thực hiện: 2006-2008

Trong đĩ : kinh phí SNKH 250 triệu đồng

Nguồn khác: 0 triệu đồng

2008

Trang 3

Tên để tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT Chủ nhiệm để tài: PGS.TS Trương Phương

Trang 4

NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

đđ Đậm đặc

ISMN Isosotbid mononitrat

15 Isosotbid

IR Infra-Red Absorption Specetro scopy

ISDM Isosotbid dinitrat

BP Bristish Pharmacopeia

SKD Sinh khả dụng

SKLM Sắc ký lớp mỏng

USP United States Pharmacopeia

Trang 5

MỤC LỤC Trang 1 ĐẶT VAN DE 1 2: TỔNG QUAN 3 241 So lược về bệnh thiếu máu tim cục bộ 3 2.1.1 — Bệnh thiếu mấu tỉm cục bộ 3 2.1.2 Nguyềnnhân 3 213 Phan loai 3

2.1.4 Cơ chế các thuốc điều trị hiện nay 3

22 Đại cương về lsosorbid 5

2.2.1 Tên khoa học và cổng thức cấu tạo 3 33-3; Tính chất 4 2.2.3 Điều chế 4 2.2.4 Cơng dụng 8 2.2.5 Tác dụng phụ - Chống chỉ định 8 2.2.6 Liểu dùng 8

23 Đại cương về isosorbid đinirat 5

234, Tên khoa học và cổng thức cấu tạo 8 33⁄2 Tính chất 8 2:33, Điều chế 8 2.3.4 Hap thu — Chuyén hod — Dao thdi 9 2.35 Tác dụng dược lý 10 2.3.6 Cơ chế tác động 10 33-7 Chỉ định 10 2.3.8 Độc tính 10 3.39 Chống chỉ định At

2.3.10 Dang ding — Liéu ding 1L

2.3.11 Một số chế phẩm lưu hành trên thị trường At

24 Sơ lược về isosorbid mononitrat 12

2.4.1 Tên khoa học và cổng thức cấu tạo 12

2.4.2 Điều chế 12

2.4.3 Tính chất 17

2.4.4 Tác dụng dược lực 18

Trang 6

2.4.6 2.4.7 2.4.8 2.4.9 2.5 251, 252 2.6 2.6.1 32, 21 2.8 2.8.1 2.8.2 2.8.5 2.8.6 341 32 343 3.3.1 333 $34, 33.4 $38 3.3.6 3.3.7 41 4.1.1 Chống chỉ định Dang ding Liéu dùng Biệt dược Sơ lược về các nguyên liệu điều chế isosorbid dinitrat và isosorbid -5-nitrat Sorbitol Các nguyên liệu khác

Các chỉ tiêu kiểm nghiệm isosorbid dinitrat theo một số dược điển Dược điển Anh 2003— Dược điển Châu Âu 1997

Dược điển Mỹ 29 (USP29) [63]

Các chỉ tiêu kiểm nghiệm isosorbid mononitrat theo một số được điển

Đại cương về độ ổn định của thuốc Định nghĩa Mục đích nghiền cứu độ ổn định của thuốc Các phương pháp xác định độ ổn định Mới liên quan giữa quá trình phân huỷ cấp tốc và việc xác định độ ổn định của thuốc ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Nguyên liệu

Phương pháp nghiên cứu

Cơ sở khoa học lựa chọn phương pháp tổng hợp Nguyên tắc tiến hành chung

Khảo sát giai đoan điều ch‹

Khảo sát giai đoan điều chế isosorbid diniirat từ isosorbid Khảo sát giai đoạn điều chế isosorbid -5-nitrat

Phương pháp nghiệm các sản phẩm

Thi dé ổn định isosorbid diniirat và isosorbid-5-niirat

KET QUA VA BAN LUAN

Trang 7

4.9 410 4.11 4.11.1 4.11.2 4.11.3 4.11.4 4.11.5 4.12 4.12.1 4.12.2 4.12.3 4.12.4, 4.13 4.13.1 4.13.2 5.1 5.2 thực phẩm

Qui trình điều chế isosorbid-5-nitrat từ sorbitol

Đánh giá hiệu quả kinh tế của qui trình Thử độ ổn định isosorbid đinitrat

Xác định độ tinh khiết isosorbid dinitrat

Thẩm định phương pháp định lượng isosorbid dinitrat bằng HPLC kết quả định lượng trong các điều kiện phần hủy khác nhau

Thẩm định lại phương pháp định lượng trên mẫu phân hủy bởi nhiệt và ẩm Thẩm định lại phương pháp định lượng trên mẫu phần hủy bởi HCI IN

Thử độ ổn định isosorbid -5-nitrat

Xác định độ tỉnh khiết isosorbid -5- nitrat

Thẩm định phương pháp định lượng isosorbid -5- nitrat bing HPLC Kết quả định lượng trong các điều kiện phần hủy khác nhau

Thẩm định lại phương pháp định lượng trên mẫu phần hủy bởi NaHSO: 10%

An tồn lao động

Phẩn ứng tạo isosorbid từ sorbitol

Trang 8

PHAN A 1 Kết quả nổi bật của dé tai: BẢN TỰ ĐÁNH GIÁ 'Về tình hình thực hiện và những đĩng gĩp mới của để tài KH-CN cấp bộ 1.Tên để tài: Nghiền cứu tổng hợp thuốc trị đau thất ngực isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat ` Thuộc chương trình ( nếu cĩ } Chủ nhiệm để tài

Cơ quan chủ trì để tài: Đại học Y-Dược TP.Hỏ Chí Minh Thời gian thực hiện: 2006-2008 Tổng kinh phí thực Trong đĩ từ kinh phí SNKH PGS.TS Trương Phương, để tài: 7 Tình hình thực hiện so với để cương: 7.1 Về mức 250.000.000 250.000.000đồng lồn thành khĩi lượng cơng việc:

Đã hồn thà nh mục tiểu đăng ký: Đã xây dựng qui trình sản xuất isosorbid di nitrat isosorbid mononitrat đạt tiêu chuẩn USP 29 và xác định độ

dinitrat và isosorbid mononitrat

lịnh của isosotbid 7.2 Về các yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bẩn của sản phẩm KHCN

Đại yêu cầu đăng ký:

dinitrat va isosorbid mononitrat

STT | Tên sản phẩm /yêu cầu sản phẩm Kết quả thực hiện

1 Qui trình sản xuất isosorbid dinitrat Qui trình ổn định cĩ thể triển khai

sẩn xuất trên qui mồ cơng nghiệp

2 Sản phẩm isosorbid dinitrat đạt tiêu chuẩn USP

3 Chuyển giao cơng nghệ Chuyển giao sản phẩm ( 120 kg )

cho cơng ty dược và vật tư y tế Bình

định ( Bidiphar) để sản xuất chế phẩm thuớc Biresort (10, 20mg) dã

cĩ số đăng ký và bán trền thị trường |

4 Qui trình sản xuất isosorbid mononitrat | Qui trình ổn định cĩ thể triển khai

sản xuất trên qui mồ cơng nghiệp 3 Sản phẩm isosorbid mononitrat dattiéu chuan USP 6 Qui trình xác định độ ổn định isosorbid isosorbid dinitrat va isosorbid mononitrat

Về đào tạo : Để tài đã gĩp phần đào tạo đại học và sau đại học với 4 khĩa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học và L luận án thạc sĩ dược

Trang 9

Để tài đã đạt 3 giải thưởng:

Giải 3 Sinh viên nghiên cứu khoa học của bộ giáo dục và đảo tạo

Giải 3 giải thưởng Vifotec quĩ hỗ trợ sáng tạo kỹ thuật Việt nam

Giải nhì Eureca của đồn thanh niên cộng sản TP HCM

1.3 Về tiến độ thực hiện:

Để tài nghiệm thu chậm 6 tháng so với đăng ký vì lý do một số thành viên trong

nhĩm nghiền cứu đi học nước ngồi khiển tiển độ bị ảnh hưởng Ngồi ra việc xác

định độ ổn định địi hỏi một thời gian dài hơn dự kiến

8 Vẻ những đĩng gĩp mới của để tài: 8.1 Về giải pháp cổng nghệ

Đây là để tài đầu tiền trong nước nghiền cứu sản xuất thuốc trị đau thất ngực cĩ thể thay thế các thuốc ngoại nhập

Đây cũng là để tài đầu tiền nghiên cứu xây dựng qui trình thử nguyên liệu thuốc

8.2 Phương pháp nghiền cứu

Sử dụng nguồn tư liệu từ các tài liệu qua mạng Internet đặc biệt là sử dụng kho patent ciia một số nước cĩ nền cơng nghệ cao như Mỹ, Anh, Đức, Nga Từ đĩ cĩ

một cái nhìn tổng quát về tình hình sẩn xuất isosorbid diniirai và isosorbid

mononitat trẻn thể giới nắm được cổng nghệ chung và những vấn để thuận lợi cũng những vấn đẻ khĩ khăn trong nghiên cứu , sẩn xuất Trên cơ sở đĩ chọn những, phương pháp tương đổi khả thi về các mặt cổng nghệ và đặc biệt là nguyên liệu trong hồn cảnh cĩng nghiệp hĩa chất cửa nước ta cịn quá non yếu Từ những cơ sở ïn hành khảo sát các yếu tố ảnh hưởng , các điều kiện cần thiết cho các phẩn ứng Từ đĩ xây dựng một qui trình tối ưu cho sản xuất 2 nguyên liệu

Dựa vào các dược điển (BP,USP) và những hường dẫn của WHO tiến hành xây dựng, qui trình thử độ ổn định các nguyên liệu làm thuớc

8.3 Những đĩng gĩp khác

‘MG ra khả năng sẩn xuất nguyền liệu thuốc trong nước thay thế dẩn nguyên liệu

ngoại nhập

Xây dựng một mĩ hình thử độ ổn định các nguyên liệu thuốc cĩ thể áp dụng cho các

sản phẩm thước sản xuất trong nước n định của một ết trên t 2.Tĩm

Bệnh tim mạch là bệnh của đời sớng hiện đại và đang phát triển một cách đáng báo động theo sự phát triển cửa đời sống xã hội đe doa cuộc sống hàng chục triệu người trên thể giới [ Hiện nay đầy là một trong những bệnh gầy tử vong nhiều nhấ

Ở nước ta trong những năm gần đầy, bệnh tìm mạch tăng mạnh Theo thống kê tại Việt Nam, nếu như những năm 1980 chỉ cĩ khoảng 10% số người lớn bị tăng huyé ấp thì theo điều tra mới đầy con số này đã lên tới trên 20% Các bệnh liền quan đến

báo cáo

Trang 10

tim mạch ngày càng gia tăng khơng chỉ ở người già mà đã xuất hiện cả ở những người chưa già lắm Bệnh tim mạch ngảy càng cĩ xu hướng "trẻ ho:

thuốc tìm mạch trong đĩ cĩ các thuốc trị đau thắt ngực hiện cĩ ở Việt Nam đều là

” Tất cả các

thuốc ngoại nhập Trong số các thuốc điều trị suy động mạch vành và nhổi máu cơ

tim thì những dẫn chất nitrat hữu cơ được sử dụng nhiều nhất

Trong nước gần như khơng sản xuất các chế phẩm này Trong chương trình nghiên cứu †ạo ra những nguồn nguyền liệu thuốc cho Cổng Nghiệp Dược Việt Nam đặc

biệt là nhĩm thuốc tim mach, chúng tới chú ý tới 2 nguyên liệu isosorbid dinitrat va

isosorbid mononitrat Đây là những thuốc chống đau thất ngực hiện đang được dùng

phổ biến trên thế giới và ở Việt nam Isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat

năm trong số này Isosorbid đinitrat và isosorbid mononitrat là những thuốc chống

đau thất ngực hiện đang được dùng phổ biến trên thế giới với các biệt dược như

APO-ISDN, ISO MACK ISOKET, ISOMONIT RISORDA (isosorbid dinitrat); IMDUR, ISMO, CORANGIN, MONICOR (isosorbid mononitrat) Isosorbid dinitrat và isosorbid mononiirat cũng cĩ rong danh mục thuốc thiết yếu do Bộ Y tế ban hành 2008 Isosorbid diniirat và isosorbid mononiirat cĩ hiệu quả trong phịng và

cắt các cơn đau thắt ngực giảm nguy cơ tử vong do nhổi máu cơ tim Ngồi ra các thước trên luồn cĩ mặt trong các phác đồ điều trị suy tim và một số

khác

Trén thế giới cĩ một số phương pháp để điểu chế isosorbid dinitrat và isosorbid mononitat tuy nhiên tất cả các phương pháp đố đều khơng phù hợp với điều kiện

nh tim mạch Việt Nam do sử dụng những nguyền liệu đắt tién dễ cháy nổ, các trang thiết bị phức tạp Qua những khảo sát sơ bộ chúng tồi thấy việc sản xuất isosorbid diniirat và isosorbid mononitrat cĩ tính khả thỉ cao trong đĩ việc sử dụng những nguyên liệu sẵn cĩ trong nước cùng những trang thiết bị sản xuất trong nước sẽ làm hạ gía thành

sân phẩm

Từ isosorbid một sản phẩm trung gian cĩ từ quá trình loại nước và đĩng vịng

sotbitol chúng tồi đã xẩy dựng được qui trình tổng hợp 2 nguyền liệu là isosorbid dinitrat va isosorbid-5- nitrat Qui trình đơn giản trang thiết bị khơng địi hỏi phức tạp phù hợp với điều kiện Việt Nam vì thế hồn tồn cĩ thể triển khai ở qui mĩ lớn hơn - Qua kiểm nghiệm sản phẩm đạt tiều chuẩn dược dụng theo USP29

- Giá thà nh sẩn phẩm chấp nhận được

- Đầy là một chế phẩm cẩn thiết cho cơng tác điều trị và hồn tồn cĩ thể sẩn xuất

trong nước

- Xác định được độ ổn định của isosorbid dinitrat và isosorbid-5-nitrat trong các điểu kiện phân hủy khác nhau Kết quả cho thấy chất này bền trong mồi trường ánh sáng tự nhiền, bền với nhiệt - ẩm và khơng bển với các tác nhân là acid, base, chất oxy hố và chất khử

Trang 11

1 ĐẶT VẤN ĐÈ

Bệnh tim mạch là bệnh cổa đời sống hiện đại và đang phát tiển một cách đáng báo động theo sự phát triển cửa đời sống xã hội đe dọa cuộc sống hàng chục triệu người trên thế giới [ 8], Hiện nay đây là một trong những bệnh gây tử vong nhiều nhất, Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), cứ mỗi 2 giây cĩ 1 người chết vì bệnh tim mạch, Cứ mỗi 5 giây thì cĩ 1 trường hợp nhéi máu cơ tìm và mỗi 6 giầy

thì cĩ một trường hợp đột quy Mỗi năm Cĩ khoảng 12 triệu người chết vì bệnh

mạch vành, Hiện cĩ đến 300 yếu tố nguy cơ kết hợp với bệnh mạch vành và đột quy sẽ dẫn đến bệnh tim mạch, Hơn 80% số tử vong do bệnh tim mạch xẩy ra ở các nước cĩ thu nhập thấp và trung bình và với tỷ lệ gần như nhau ở 2 giới nam

và nữ,

Ở nước ta trong những năm gân đây, bệnh tim mạch tăng mạnh, Theo thống kê tại Việt Nam, nếu như những năm 1980 chỉ cĩ khoảng 10% số người lớn bị tăng

huyết áp thìtheo điều tra mới đầy con số này đã lên tới trên 20%, Các bệnh liên

quan đến tim mạch ngày cảng gia tăng khơng ctỉ ở người già mà đã xuất tiện cả ở những người chưa già lắm, Bệnh tim mạch ngày cầng cĩ xu hướng "trể hố", Tỷ lệ nầy càng tăng cao ở những năm sau này [S] Riêng thống kê về tình hình bệnh

mạch vành trên cả nước chúng tơi chưa cĩ nhưng theo báo cáo của Viện Tim mạch Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai thìhiện nay cĩ khoảng 9% bệnh nhân nội

trú tại viện mắc bệnh động mạch vành vậy mà vào những năm 80 của thế kỹ 20,

tỷ lệ đĩ chỉ xấp xï 1% Điều tra dịch tễ học về bệnh động mạch vành tại thành

phố Hồ Chí Mïnh năm 2003 cho thấy, riêng tỷ lệ bệnh của phụ nữ tuổi mãn kinh là2,4%,

Tất cả các thuốc tìm mạch trong đĩ cĩ các thuốc trị đau thất ngực hiện cĩ ở Việt

Nam đều là thuốc ngoại nhập, Trong số các thuếc điều tị suy động mạch vành

và nhổi máu cơ tim thì những dẫn chất nitrat hữu cơ được sử dụng nhiều nhất,

Trong nước gần như khơng sẵn xuất các chế phẩm này, Một trong những nguyên nhần chính là giá nguyên liệu tất cao và khĩ nhập khẩu vì đây là những thuốc nằm trong tay một số cơng ty độc quyền, Việc nhập khẩu các nguyên liệu này tương đối khĩ khăn do tính chất nhạy cẩm của các dẫn chất nitrat dễ gây cháy nổ, Điều này dẫn đến sự phụ thuộc vào nguyên liệu nhập ngọai và gĩp phần guan

trọng vào sự mất ổn định giá thuốc như đã thể hiện trong giai doan vừa qua, Mét

nước muốn cĩ nền cơng nghiệp sẵn xuất thuốc ổn định và phát triển thì khơng thể chỉ dựa vào nguồn nguyên liệu nhập ngọai, Chính vì thế, việc nghiên cứu nguồn

nguyên liệu làm thuốc trong nước là một việc làm cẩn thiết, Trong chương trình

nghiên cứu tạo ma những nguồn nguyên liệu thuốc cho Cơng Nghiệp Dược Việt Nam đặc biệt là nhĩm thuốc im mạch, chúng tơi chú ý tới 2 nguyên liệu

isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat, Day là những thuốc chống đau thất

ngực hiện đang được dùng phổ biến trên thế giới và ở Việt nam, Isosorbid dinitrat

và isosorbid mononitrat nằm trong số nầy, Isosorbid dinitrat va isosorbid

Trang 12

mononitrat là những thuốc chống đau thất ngực hiện đang được dùng phổ biến

trên thế giới với các biệt dược như APO-ISDN, ISO MACK ISOKET, ISOMONIT RISORDA (isosorbid dinitrat), IMDUR, ISMO, CORANGIN,

MONICOR (isosorbid mononitrat) [64], Các thuốc này đã được đưa vào dược điển nhiều nước (BP2003, USP 29) [22][63] Isosorbid dinitrat và isosorbid

mononitrat cũng cĩ trong danh mục thuốc thiết yếu do Bộ Y tế ban hành 2008

[4], Isosorbid dinitrat va isosorbid mononitrat cĩ hiệu quả trong phịng và cắt

các cơn đau thất ngực giảm nguy cơ tử vong do nhổi máu cơ tim [3] Ngồi ra các thuốc trên luơn cĩ mặt trong các phác đổ điểu trị suy tìm và một số bệnh tim

rạch khác,

Trên thế giới cĩ một số phương pháp để điều chế isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat tuy nhiên tất cả các phương pháp đĩ đều khơng phù hợp với điều kiện Việt Nam do sử dụng những nguyên liệu đắt tiên dễ cháy nổ, Các trang thiết bị phức tạp, Tuy nhiên các chế phẩm chứa isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat hồn tồn phẩi nhập ngoại, Trong nước hồn tồn chưa cĩ nghiên cứu về nguyên liệu cũng như dạng chế phẩm trên, Qua những khảo sát sơ bộ

chúng tơi thấy việc sẩn xuất isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat cĩ tính

khả thi cao trong đĩ việc sử dụng những nguyên liệu sẩn cĩ trong nước cùng những trang thiết bị sẵn xuất trong nước sẽ làm hạ gía thành sản phẩm [12],[13] Kết quả của nghiên cứu sẽ là gui trình sẵn xuất và sin phẩm chứa isosorbid

dinitrat va isosorbid mononitrat dat tiêu chuẩn dược dụng (EP2003 va USP29 )

với giá thành thấp cĩ thể đáp ứng nhu câu sẵn xuất của các xí nghiệp dược, Hiện nay một số xí nghiệp dược đã nhận kết quả chuyển giao cơng nghệ của chúng tơi

khi để tài hồn thành

Kết quả nghiên cứu 2 chế phẩm trên ngồi giá tị về sản phẩm thuốc cịn là

những cơ sở giúp chúng tồi tự tin trong nghiên cứu để tiếp tục làm thêm nhiều các

nguyên liệu mới phục vụ cơng nghiệp Dược Việt Nam, Mục tiêu nghiên cứu là :

Xây qui trình tổng hợp 2 thuốc điều trị đau thắt ngực isosorbid dinitrat và

isosorbid mononitrat dat tiêu chuẩn được dụng ( BP2003 và USP 29), đĩng gĩp 2 nguyên liệu thuếc tim mạch cho cơng tác điều tj và cho cơng nghiệp Dược

Việt Nam

Mục tiêu cụ thể của để tài là:

-Khảo sát và xây dựng gui trình sẵn xuất isosorbid

-Khảo sát và xây dựng gui trình sẵn xuất isosorbid đi nitrat -Khảo sát và xây dựng qui trình sỉn xuất isosorbid mononitrat

Trang 13

2 TƠNG QUAN

2.1 SƠ LƯỢC VÈ BỆNH THIÊU MÁU TIM CỤC BỘ

2.1.1 Bệnh thiểu máu tim cục bộ [7]8[11]15]147]

Bệnh thiếu máu tim cục bộ, cịn được gọi là bệnh dau thắt ngực hay bệnh suy động rạch vành, đĩ là tình rang cung cấp ozygen khơng đáp ứng đủ nhu cầu của cơ tim

dẫn đến những con dau that ngực Tiền triển của bệnh thường xấu vì cĩ thể dẫn đến sự hoại tử cơ tim và giai đoạn cuối là các cơn nhồi máu cơ tim

2.1.2 Nguyên nhân [7],[8],[11],[15]

- Giẩm lưu lượng mạch vành do xơ vữa động mạch lầm hẹp hay tắc lịng mạch, co thắt mạch vành bổi các nguyên nhân như chấn thương, huyết khếi dẫn đến

giảm cung cấp oxygen cho cơ tim, - Tăng nhu cầu oxygen

- Giảm nồng độ oxygen trong máu (thiếu máu nặng, nhiễm độc CO, ),

2.1.3 Phân loại (từnhẹ đến nặng) [7],[8],[11],[15]

- Bệnh đau thất ngực

- Bệnh nhổi máu cơ tìm cấp

- Đột tử,

2.1.4 Cơ chễ các thuốc điểu trị hiện nay [7],[8],[11],[15]

Hiện nay, trong điều trị cĩ nhiều thuốc đang được sử dụng và các thuốc này tác

động theo một hay nhiều cách sau đây:

- Làm tăng cung cấp oxygen cho cơ tim: thuốc giãn mạch (nitrat hữu cơ,

dipyddamol),

- Lầm giảm mức tiêu thụ oxygen cho cơ tim: J-Blocker, thuốc ức chế Ca”*, nitrat

hữu cơ,

- Tái phân phối máu cĩ lợi cho vùng bị thiếu máu,

- Lầm tan huyết khối trong lịng mạch: aspidin liều thấp, hepatin, warfarin, Mgˆ*,

kinase,

2.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ ISOSORBID

Trang 14

2.2.2 mính chất [62]

Tinh thể trắng rất dễ hút ẩm, Do đĩ, trong khơng khí ẩm thường tơn tại dạng chất

lổng sánh, mầu vàng nhạt, Khi lầm lạnh tạo thành khối rắn, Nhiệt độ nĩng chẩy: 61-64 °C, Năng suất quay cực [œ]p= +44”, 2.2.3 pidu ché (20), [33], [37]49]5 1],[56] Được diéu ché tit sorbitol do phan ứng tách loại 2 phân tử nước ở nhiệt độ cao với sự cĩ mặt của xúc tác,

+ Xúc tác: được dùng cho phẩn ứng loại nước là những xúc tác acid, Nhiều loại acid cĩ thể được dùng làm xúc tác và mỗi loại cĩ những ưu và nhược điểm riêng: - Các acid vơ cơ như acid sulfudic, acid phosphoric, acid clohydric [12,18] cĩ ưu

HO,

Sorbitan Isosorbid

điểm là bên trong quá trình phẩn ứng, cho phép phần ứng xẩy ra trong thời gian mà khơng cần bổ sung xúc tác, Tuy nhiên, chúng cĩ nhược điểm là làm gia tăng sự tạo thành các sẩn phẩm phy sim mầu do sự tách nước liên tục tạo các polymer,

- Nhựa trao đổi ion như polystyren được sulfonat hố, AGSOW-X12, H-beta zeolit.[19] khắc phục được việc tạo ra các sẵn phẩm phụ nhưng khĩ mua, đất

tiên,

- Các acid hữu cơ như acid p-toluensulfonic, acid carboxylic (acid formic, acid propionic, acid acetic ) [35] với các xúc tác này, quá trình phần ứng xẩy ra đơn giản hơn, cĩ thể tách loại đễ dàng bằng cách chưng cất và tái sử dụng mà khơng cần phải trung hồ, lcại muối tạo thành sau khi trung hồ như đối với acid vơ cơ Tuy nhiên, giá các acid hữu cơ này thường cao hơn acid vơ cơ và một số lại

khơng bên cĩ thể phân huỷ ở nhiệt độ cao (acid p-toluenslfonic)

- Cĩ thể dùng xúc tác là hỗn hợp hai kim loại như Cu-Pt, Cu-Au, Cu-Pd, Cu-Ru [35] với sự hiện điện của hydrogen bằng cách dùng các acid hữu cơ, Ưu điểm của các xúc tác này là cĩ thể được tách loại dễ dàng sau phẩn ứng đồng thời ít tạo thành sẵn phẩm phụ (<1) nhưng hiệu suất phẩn ứng khơng cao và giá thành các xúc tác này cao khơng phù hợp với điều kiện Việt Nam,

Ngồi ra, các ion kim loại như magnesi, calci, titan, mangan, sét, coban, kẽm, niken, đồng, yttri, thoi, uran cũng được dùng làm xúc tác [18] Với loại xúc tác

Trang 15

nay phẩn ứng thường tiến hành cĩ sự hiện điện của dung mơi, nhiệt độ 100- 300°C, thời gian 1-20h mỳ theo loại xúc tác, Tuy nhiên, hiệu suất tạo isosorbid khơng cao và cĩ nhiều sẩn phẩm trung gian,

* Dung mơi: dùng cho phần ứng được đề cập ở nhiều tài liệu khác nhau, Một số ấn hành trong điều kiện khơng cĩ dung mơi [56] số khác lại tiến hành với dung mơi là nước [19].[33][35],[49] hay các dung mơi itty cd [38]

- Với dung mơi là nước [19]: Lượng nước được khống chế trong khoảng tối thiểu

bằng với lượng nước được sinh ra và tối đa bằng 120% khối lượng sorbitol, Lượng

nước hiện điện trong hỗn hợp phẩn ứng ảnh hưởng đến tỉ lệ của sorbitan

1sosorbid tạo thành, Nếu lượng nước <10% (kl/kl) thìisosorbid được tạo ra nhiều

hơn và ngược lại nếu >10% thì chủ yếu là tạo thành sorbitan (sẩn phẩm do

sorbitol tách 1 phân tử nước),

- Với dung mơi hữu cơ [38]: Dung mơi được dùng phải là dung mơi cĩ khẩ năng tạo thành hỗn hợp đẳng phí với nước, cĩ nhiệt độ sơi lớn hơn nhiệt độ sơi của nước, đặc biệt là trong khoảng 120-150°C, ngoại trừ ester như EtOAc vì cĩ thể ester hố các nhĩm -OH cịn lại cổa isosorbid, Ngồi ra dung mới này cịn phải cĩ khẩ năng hồ tan isosorbid trong điều kiện phần ứng xẩy ra (nhiệt độ cac) mà ít hồ tan nguyên liệu, sẵn phẩm phụ, Một số dung mơi thường ding: xylen, anisol, diclorobenzen, nonan,

* Nhiệt độ: cân cho phẩn ứng tách nước rất khác nhau cho mỗi phương pháp tuỳ thuộc vào điểu kiện phẩn ứng, nhưng nĩi chung thay đổi từ 60-200% [191,132],135],149],[56] Nhiệt độ càng tăng, tốc độ phần ứng cảng tăng, thời gian tiến hành phần ứng giảm nhưng nhiệt độ cao lại làm cho phẩn ứng tạo ra nhiều

sẵn phẩm phụ,

* Tích sẵn phẩm Sau khi phần ứng kết thúc, để tách sẵn phẩm cĩ nhiều cách

nut

Kết tỉnh lại từ dung méi,[19]

- Chiết với ethanol, methanol hay nước [ 19], [48]

- Chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp 130 ®C, <10 Pa (0,07mmHg) [35],[48],[58]

* Tĩnh chết Để sẵn phẩm được tỉnh khiết hơn cĩ thể tiến hành tỉnh chế bằng

cách:

- Phương pháp sắc ký, [20]

- Kết tỉnh lại từ đung dịch nước, ethanol, methanol, Phương pháp này cần cĩ dung dịch isosorbid trong nước, ethanol, methanol khá đậm đặc (> 90%), sau đĩ đồng isosorbid lam mổi cho sự kết tỉnh và để lạnh.[19],[35]

- Chưng cất dưới áp suất thấp và nhiệt độ cao: 75 °C'/ 0,3 mmiHg; 124-150°C / 0,35 mmHg [48]; 120°C /<10Pa (0,07mmHg) [35], Trong quá trình chưng cất để sẵn phẩm được tỉnh khiết hơn, cĩ thể thêm vào các ion hydrid như natri borohyrid

(NaBH,) [19],48]

Trang 16

-Kết hợp cả hai phương pháp trên,

San đầy là một số qui trình đã được nghiên cứu và tiến hành trên thế giới

2.2.3.1, Qui trình 1 [35]

Tiến hành phần ứng với dung dich sorbitol 50% trong nước, xúc tác là hỗn hợp hai kim loại (Pd/Cu) và acid progionic ở 270°C trong mới trường khí hidro, áp suất 60 Bar (40054 mmiHg/ 59 atm), thời gian 2h, xúc tác được loại ra bằng cách lọc và chưng cất, Isosorbid được tách ra bằng cất ở 120°C, P<0,07mmHg, Hiệu

suất 38%, Lượng polymer <1%

Dung dich sorbitol 50% BINH PHAN UNG Xúc tíc | Chưng cấtở Mỗi trường khí H: Xúc tác: PdiCu ¬ P =60 bar ene a 5ã P<0,07 mmHg P= 130°C [Tosobid âpmpone Đồ 21D C t=2h pos | Sơ đổ 221 Điều chếisosorbid với xúc tác Pd/Cu và acid propionic 2.2.3.2 Qui trình 2 [56]

Tiến hành phẩn ứng với sorbitol nĩng chẩy, xúc tác HCI khí và một acid carboxylic hay anhydrid acid (hoảng 5 mol % so với sorbitol), Nhiét d6 100°C trong 3h ở bình phẩn ứng chịu áp suất, Sau đĩ, xã nén và trung hồ với NaOH đậm đặc ở 20-40°C, Sản phẩm được tách ra bằng chiết với EtOAc Hiệu suất 70- 85% HCI khí BINH PHAN UNG Số : : #iBliyï67EE2 ẩ nén Acid carboxylic Sorbitol néng chay f=100°C t=3h LNaOH dd £ =20-40 *C 2 Chiết ROAc Sơ đỗ 2.2.2 Điều chế isosorbid với xúc tác HCI dạng khí 2.2.3.3, Qui trình 3 [19]

Trang 17

Sorbitol 7 BINH :

1 PHAN 1sosorbid Tínhchế | Isosorbid

AROSE, ỨNG thủ được isosorbid tỉnh khiết

Dung méi

Thu hồi dung mơi

Sơ đổ 223 Điều chếisosortid với xúc tác acid sulfuric hoặc acid p-toluensulfonic trong dung méi xylen,

Trang 18

* Nhận xét

Tiểu hết các phương pháp đều đồi hổi trang thiết bị phức tạp và điều kiện tiến thành khĩ khăn, khĩ áp dụng trọn vẹn trong điều kiện tại Việt Nam, Do đĩ, việc khảo sát để chọn các tác nhân cũng như phương pháp, điều kiện loại nước là mục tiêu chính của để tài

2.2.4 Cơng dụng [16], [50]

1sosorbid là sẩn phẩm trung gian của quá trình điều chế isosorbid dinitrat nhưng đây cũng là thuếc lợi tiểu được sử dụng từ 1974 Trong nhãn khoa, do tác dụng làm hạ nhãn áp nên isosorbid được dùng trong điều tị glaucoma,

2.2.5 mác dựng phụ - Chỗng chỉ định [l6]

Tác dụng phụ: nhức đầu, chĩng mặt, nơn <i

Chống chỉ định: các bệnh nhân vơ niệu do bệnh thận nặng và những bệnh nhân khơng đáp ứng với isosorbid

2.2.6 Liêu dung [16]

1-3 gíkg, 2-3 lần/ngày

2.3 ĐẠI CƯƠNG VỀ ISOSORBID DINITRAT

2.3.1 Tên khoa học và cơng thức câu tạo [12],[62]

CsH;OjN; P.tl: 236,14

Tên khoa học: 1,4:3,6-đianhydro-D-glucitol đinitrat

2.3.2 Tinh chat [12],[62]

Bột kết tỉnh trắng mịn, Khơng mũi hay gần như khơng mùi

Trang 19

Quá trình nitrat hĩa isosorbid là một quá trình tưởng như đơn giẩn tuy nhiên lại

là một quá trình cần nghiên cứu kỹ và thận trọng vì đây là phần ứng ester hĩa với một acid vơ cơ và khi sử dụng hỗn hợp ester hĩa của acid nitric dễ gây nổ vì thế

khảo sát điều kiện phẩn ứng là việc lầm hết sức quan trọng, Các tài liệu mà chúng tơi tham khẩo đều khơng đề cập đến điều kiện phẩn ứng này, Tuy vậy,

trước đây đã cĩ các nghiên cứu về việc nitrat hố những hợp chất tương tự như

glycerol dé tgo nitroglycerin hay D-iscidid tao D-isoidid dinitrat,

* Nurat hod glycerol [52] H—oni H;C——ONO; HNO; HỆ——oH ———x HỆ——oNG, SO, H,C—OH H,C——ONO0, Glycerol Nitroglycerin

Tác nhân nitrat hố là hến hợp HNO¿ và H;3O/ Phẩn ứng tạo ra hợp chất nitrat cĩ khả năng gây nổ tất cao do đĩ nhiệt độ tiến hành khơng vượt quá 20°C, thường được tiến hành ở khoảng < 15°C Phẩn ứng được tiến hành chậm nhằm trính sự tăng nhanh nhiệt độ Sau đĩ, dùng một lượng cĩ thể tích gấp đơi nước lạnh tách

sẵn phẩm

+ Nitrat hod D-tsotdtd ( 1,4-3,6 dianhydro-D-tdttol [38] [58]

Disoidid là một đồng phần của isosorbid, Để nitrat hố các nhĩm —OH, tác nhân HO ONO ra, ° HNOz/Ac;O,AcOH p H IH —————> H IH oH Disoidid

nitrat hố được ding la acid nitric va hn hop anhydrid acetic-acid acetic 0:1) Nhiệt độ <5°C, Phin ứng được tiến hành trong 2h và cũng được dừng lại bằng cách cho vào gấp đổi lượng nước lạnh, Ngồi m, để tỉnh chế sẵn phẩm cịn dùng đến dung mơi là methanol nĩng và than hoạt, su đĩ để nguéi cho D-isoidid ket tỉnh lại

2.3.4 Hap thu - Chuyển hố - pao thai [7],[11],[16], [50]

Trang 20

phút và giẩm nhanh chĩng (Ti; = 45 phút), Dạng tác dụng kéo dài cho SKD cĩ thể lên đến 75%, cĩ tác dụng sau 30 phút và kéo đài khoảng 12h,

* Chuyển hố Chuyển hố sinh học của các hợp chất nitrat hữu cơ là kết quả của sự thuỷ phân và khử hĩa được xúc tác bổi các enzym của gan,

2R-O.NO, ————»2[ HO-N=0] + 2ROH

2R-SH(glutation reductase )

2NO + 2H,O%R-S-S-R

Các enzym này sẽ chuyển các ester nitrat hữu cơ đễ tan trong lipid thành chất

chuyển hod dé tan trong nước và thành gốc tự do nitooxyd, Chinh gốc tự do này

cĩ tác dụng giãn mạch, Các chất chuyển hố khác tạo thành cũng cĩ tác động

giãn mạch nhưng yếu hơn,

Con đường chuyển hố chính của isosorbid dinitrat trong cơ thể là denitrat hố

sau đĩ liên hợp với acid glucuronic, Chat chuyén hod chính là isosorbid-2- mononitrat va ¡sosorbid-5-rmononitrat cĩ thời gian bán thai đài hơn (2-5h),

* Đão thât: Thuốc và sẵn phẩm chuyển hố được đào thấi qua nước tiểu

2.3.5 Tae dung duge ly [11] [16]

1sosorbid đinitrat cĩ tác dụng giãn cơ trơn bao gồm cơ trên động mạch và tĩnh mach mà khơng ảnh hưởng đến cơ tim và cơ vân Làm giãn rõ rệt các động mạch và tĩnh mạch lớn nên làm giẩm tiền gánh, hậu gánh gĩp phần làm giẩm tiêu thụ

oxygen cho co tim,

Gây tái phân phối máu và làm tăng tuần hồn phụ ổ vùng cơ tìm bị thiếu máu, Sự giảm tiền gánh làm tăng chênh lệch áp suất tưới máu thành tâm thất, Điều này cĩ lợi cho tưới máu nội tâm mạc, 2.3.6 Cơ chế tác động [7]{11][16] Isosorbid dinitrat gidi phéng nitric oxid (NO), hoat hod guanylate cyclase kich thíh tổng hợp guanosin-3',3’-monophosphat vịng (cGMP) din đến sự dephosphoryl hố cửa myosin làm giấn mạch NITRAT _„ NO Guanylat yy tcGuanylat cm *_, comp Myosine-LC-PO, +, Lm GIẦN CƠ TRƠN

Sơ để 23.1 Cơ chế tác động của các thuốc giãn mạch nitrat 2.3.7 Chỉ định [7],[11],[16]

Phịng và điều trị cơn đau thắt ngực ở mọi thể, cắt cơn đau thất ngực ở mọi thể,

Trang 21

Phù phổi cấp

2.3.8 Độc tính [7],[11][16]

'Nhức đâu (giãn mạch não): thường gặp, biến mất khi ngừng thuốc và giấm liều Giãn mạch ngoại vi gây chứng đổ bừng,

Cân thận trọng khi cĩ chẩy máu não hay chấn thương đầu

Sử dụng liễu cao (>120mg/ngày), trong thời gian dài sẽ dẫn đến hiện tượng dung nạp thuốc Nên dùng gián đoạn isosorbid diritrat trong ngày:

2.3.9 Chống chỉ định [7],[11],[16]

Suy tìm

2.3.10 Dạng dùng - Liễu dùng [II]

ảo quần: Bảng B ( dạng uống và đặt dưới lưỡi giẩm độc B) [1]

* Dạng đăng: Viên ngậm dưới lưỡi, viên nén, viên tác dụng kéo đài, thuốc tiêm, * Liễu đùng

'Viên ngậm dưới lưỡi 2,5-10 mg mdi 2-3 h Viên nhai 5-10 mg mdi 2-3 b Viên uống 10-40 mg mỗi 6 h Viên tác dụng kéo dài 40-80mg mỗi 8- 12 h

Tích truyền 2 mgín

2.3.11 Một số chế phẩm lưu hành trên thị trường

Bảng 231 Các chế phẩm chứa isosotbid dinitrat trên thị trường,

Tên Dang ding Ham lvgng Isosorbid dinitrat

'Viên ngậm dưới lưỡi Smng

APO-ISDN Viên nén 10mg, 30mg

ISO MACK Retard Vién nang 20mg, 40mg

Trang 22

2.4.80 LUQC VE ISOSORBID MONONITRAT 24.1 Tên khoa học và cơng thức cấn tạo 9H © ° C/O¿N ONO, P+l 1911

Tên khoa học; 1, 4:3,6-dianhydro-D-glucitol -S-nitrat Biệt dược Imdur, Ismo, Corangin, Monicor 242 Điểu chế © HNO; ư — 5 DĐ OE Ono, isosorbid isosorbid -5-initrat

Trên thế giới cĩ nhiều quy trình khác nhau nghiên cứu điểu chế isosorbid-5-

nitrat, Theo các tài liệu tham khẩo, isosorbid-5-nitrat cĩ thể được điều chế từ

1somannid hoặc isosorbid,

Trang 23

Thực hiện phần ứng ester hố giữa isomannid và acid p-toluensulfonic trong mơi

trường xúc tác KOH 6 5°C trong 6h tạo isomannid -2-p-toluensulfonat, Dun héi

lưu 2h sỉn phẩm tạo thành, Sản phẩm phẩn ứng với kali benzoat trong dung mơi

dimethylformamid tao isosorbid-2-benzoat, Nitrat hod nhém OH cịn lại của isosorbid-2-benzoat, sau đĩ thủy phân tách nhĩm benzoat thu được isosorbid-5-

nitrat,

* Nhận xét: Phương pháp này cĩ ưu điểm phần tứng xẩy ra chọn lọc nên chỉ tạo ra isosorbid-5-nitrat, Tuy nhiên, phương pháp này cũng gặp nhiều khĩ khăn như

isomannid đắt tiên, khơng cĩ sẩn trên thị trường, qui trình điều chế chưa được

nghiên cứu kỹ, Ngồi ra, phương pháp này trấi qua nhiều giai đoạn phức tạp, kéo dài, sử dụng hố chất đắt tiền, Do đĩ, phương pháp này khơng thích hợp để điều

chế isosorbid-5-nitrat ở qui mơ lớn,

3,4, 2.2, Điều chế isosorbid-5-nitrat từisosorbid [23],[29]20], [45] [54]

Sau đây là một số phương pháp điều chế isosrbid-5-nitrat từ isosorbid đã được

nghiên cứu và điển chế

* Phương pháp 1 [29]

Nitrat hố trục tiếp isosorbid bằng HNO¿ đả hoặc hỗn hợp nitrat gồm HNO¿, anhydrid acetic, acid acetic ở nhiệt độ 10-15°C trong 2h tạo ra hỗn hợp gồm

isosorbid-5-nitrat, isosorbid-2-nitrat, isosorbid đinitrat và isosorbid, Sau dé, tinh chế bằng sắc ký cột Isosorbid = 10-15°C t=2h Hén bgp nitrat Tỉnh chế bằng sắc ký cột Isosorbid-2-nitrat Isosorbid-5-nitrat So dé 24.2 Điều chếisosorbid -5-nitrat bằng phương pháp nitrat hố trực tiếp Hỗn hợp HNO¿, anhydrid acetic, || acid acetic

+Nhận xét: Phương pháp này khơng khả thì vì phần ứng nitrat hố khơng chọn lọc, tình chế bằng sắc ký cột tến nhiếu thời gian, chỉ phí mà hiệu suất khơng cao

+ Phương pháp 2 [23],[30],[54]

Nitrat hố hồn tồn isosorbid tạo isosorbid đinitrat, Sau đĩ thực hiện phẩn ứng khử hĩa isosorbid đinitrat bằng hydrazin hydrat trong hỗn hợp dung mơi tetrahydrofurfural (THE) và methanol ở nhiệt độ sơi trong 2h tạo thành hỗn hợp

Trang 24

nitrat trong đĩ isosorbid-2-nitrat chiếm lệ cao hơn isosorbid-5-nitrat, Tách éng isosorbid-5-nitrat bằng sắc ký cột

Ngồi hydrazin hydrat cịn cĩ thể sử dụng các tác nhân khử khác như benzyltriethylammonium tetrathiomolypdat, titan borohydrit, hn hgp Zn va acid acetic trong mơi trường khí trơ, Pd trong C (10%) với xúc tác NiCI; Isosorbid Khuấy và đun hổi lưu HNOVH;5O¿ FC tong2h + Tsosorbid dinitrat 1, Methanol, THF +>} 2, Hydrazin hydrat ¥ Hén hợp isosorbid -2-nitrat isosorbid -5-nitrat Tỉnh chế bằng sắc ký cột Isosor! at

Sơ đồ 24.3 Điều chế isosorbid -5-nitrat với téc nhan khit 14 hydrazin hydrat

*Nhận xét: Tưởng tự phương pháp trên, phương pháp này khử hố isosorbid

dinitrat khơng chọn lọc tạo ra hỗn hợp nitrat, Sản phẩm được tách ra bằng phương

pháp sắc ký cột tốn nhiều thời gian và chỉ phí, Ngồi ra, các tác nhân khử hố đất tiền, khĩ kiếm,

* Phương pháp 3 [45]

Acyl hĩa chọn lọc nhĩm OH-C2 cửa isosorbid tao isosorbid-2-acylat, sau đĩ

nitrat hod nhĩm OH-C5, cuối cùng thủy phân giải phĩng OH-C2, Cĩ nhiều phương pháp acyl hố nhĩm OH-C2 tuỳ theo tác nhân acyl hố sử dụng,

+ Dũng tác nhân acyi hố lä anhyArid acetic trong đụng mơi với xúc tác base [4Š]

Thực hiện tác nhân acyl hố isosorbid trong methylen clorid với xúc tíc pyridin ở

nhiệt độ phịng trong 48h Chưng cất isosorbid-2-acetat tạo thành 6 70°C, Nitrat

hố sẩn phẩm chưng cất ở 4 °C trong lh, Sau đĩ, thủy phân tạo isosorbid -5-

nitrat,

Trang 25

Isosorbid Hỗn —=, sau phẩn ứng | ee tách | ee cat $70 °C, t=2h 1, Pyridin, methylenchlorid 2, Anhydrid acetic Hén bgp acetat Isosorbid-2-acetat- S-nitrat Issor bid-5-nitrat

Sơ đồ 24.4 Điều chế isosorbid-5-nitrat với anhyddd acetic và xúc tác pyridin

- Tức nhân acyl hod là acid carboxstis với xác tác actd [45],[57],|60],[61]

Thực hiện tác nhân acyl hố isosrbid bing acid acetic, xúc tác acid p- toluensulfonic trong dung mơi ethylen clorid, Chiết hỗn hợp sau phẩn ứng với

methyl ethyl keton, Nitrat hố dịch chiết sau đĩ thủy phân và tỉnh chế thu được

1sosorbid -5-nitrat tỉnh khiết,

Nhận xét: Tương tự như trên, phương pháp này khơng chọn lọc tạo ra hỗn hợp

acetat phải tỉnh chế phức tạp và sử dụng hỗn hợp nitrat hố dé gây nổ

Acid acetic bang Isosorbid

Acid p-toluensulfonic Chiết với methylen chlorid Ethylen chlorid Dich chiét methylen clotid HNO, anhydrid acetic, acid acetic Isosorbid-2-acetat-5- nitrat | Isosorbid -5-nitrat

So dé 24.5, Diéu chéisosortid-5-nitrat tit isosorbid vdi tdc nhén acyl héa 18 acid acetic, xúc tác acid p-toluensulfonic

Trang 26

+ Phương pháp 4 [5511241

Thực hiện phần ứng acyl hĩa giữa isosorbid và anhydúd acetic với xúc tác natri acetat ở 100 °C' trong 30 phút tạo hỗn hợp isosorbid, ¡sosorbid-2-acetat, ¡sosorbid- 5-acetat, isosorbid-2,5-điacetat với tỷ lệ bằng nhau, Sau đĩ, thực hiện phan ting chuyển hỗn hợp này thành isosorbid-2-acetat nhờ natii methylat, Isosorbid-2-

acetat được tách khổi hỗn hợp bằng phương pháp chưng cất dưới áp suất giảm ở

0,1 mbar, 98- I0O°C, Nitrat hĩa isosorbid.2-acetat sau đĩ thuỷ phân giải phĩng

nhĩm OH-C2 thu được isosorbid-5-nitrat,

Anhydrid acetic Nghiệp ÉP 1 # = 100°C, t= 30 phut Hiến hợp acetat Nabi methylat P =0,1 mbar, đ =98-100C Ơ Isosorbid-2-acetat 1, Nitrat boa 2, Thuỷ phần Isosorbid -5- nitrat

So dé 24.6 Biéu ché isosorbid -5-nitrat từisosorbid với xúc tác natdi methylat + Nhân xét: Phương pháp này cần cất dưới áp suất giẩm, nhiệt độ cao địi hổi trang thiết bị phức tạp và phẩi kiểm sốt chặt chẽ nên khĩ áp dụng trên quy mơ lớn * Phương pháp 5 1461.1341155] Isosorbid 1, Methylen clorid 2, Esterase tir gan heo

Trang 27

Thực hiện phẩn ứng acyl hố chọn lọc OH-C2 của isosorbid bằng ester vinyl acetat, xúc tác là enzym esterase từ gan heo trong dung mơi methylen clodd ở nhiệt độ phịng trong 9 ngày, Tách riêng isosorbid-2-acetat bằng sắc ký cột Nitrat hod isosorbid-2-acetat sau đĩ thủy phân giấi phĩng nhĩm OH-C2 thu được isosorbid -5-nitrat

Nhận xét: Phương pháp này sử dụng enzym làm xúc tác phẩn ứng acyl chọn lọc nhĩm OH-C2 cửa isosorbid nên thời gian phẩn ứng kéo dài, Hỗn hợp sau phẩn ứng được tách ra bằng sắc ký cột hiệu qu kinh tế khơng cao + Phương pháp 6 [42] Isosorbid 1°=50-55°C +_=20 phút Hỗn hợp benzen, anhydrid acetic, acid acetic Isosorbid-5-nitrat thé

TTái kết tinh trong chloroform

Isosor bid -5-nitrat

Sơ đổ 24.8 Điều chế isosorbid -5-nitrat trong dung mơi benzen, xúc tác anhydrid acetic, acid acetic,

Hịa tan isosorbid trong hỗn hợp dung méi benzen, anhydrid acetic, acid acetic 8 50-55 °C trong 20 phut, Lam nguội hỗn hợp này về khoảng 20 °C, nitrat hĩa hỗn

hợp bằng HNO2 bếc khới ở nhiệt độ 30-35 °C trong 2h thu được isosorbid-5-nitrat

thơ, Tình chế sẵn phẩm qua chất trung gian natri isosorbid-5-nitrat, cuối cùng tái

két tinh trong cloroform thu được isosorbid -5-nitrat tỉnh khiết,

* Nhận xét: Phương pháp này cĩ nhiều tru điểm hơn các phương pháp kể trên như qui trình đơn giản, thời gian khơng quá dài, khơng đồi hởi trang thiết bị phức tạp, sử dụng hố chất rễ tiền, dễ kiếm, cĩ thể áp dụng được trên qui mơ lớn, Chính vì vậy, chúng tơi chọn phương pháp này để khảo sát và chọn ra các thơng số tối ưu

để điều chế isosorbid-5-nitrat trong điều kiện Việt Nam, 24.3 Tính chất

Bột kết tỉnh trắng „ khơng mùi hay gần như khơng mùi

Rất dễ tan trong nước, aceton, ethanol 95°, dicloromethan, it tan trong cloroform

Nhiệt độ nĩng chẩy 89-91°C

Trang 28

24.4 Tác dụng được lực [11]

-nitrat là chất chuyển hĩa tác dụng kéo dài của isosorbid dinitrat, -nitrat khơng chuyển hĩa ở giai đoạn đầu ở gan nhờ vậy sinh khả dụng và thời gian bin hay cao hon isosorbid dinitrat, Isosorbid mononitrat (Ismo) dude FDA cho phép sử dụng 1991, Monoket®, một biệt dược tác dụng nhanh cỗa isosorbid-5-nitrat và (Tmdur) dạng tác dụng chậm được FDA cho phép 1993,

* Hấp thu - Chuyển hố — Thấi trừ

Tsosorbid-5-nitrat hấp thu nhanh chĩng và hồn tồn qua đường tiêu hĩa và khơng chuyển hĩa ở gan vì thế sinh khd dụng qua đường uống là gần 100%

Nồng độ tối đa đạt được trong huyết tương sau 30 60 phút, Hiệu quả tối đa chống đau thất ngực là 1-4 gi, Dudi 4% liễu uống gắn protein huyết tương,

Thuếc chuyển hĩa theo con đường liên hợp glucuronic thành mononitrat glucuronid và một số chuyển hĩa khác khơng cĩ hoạt tính, 99% thuốc thải trừ

qua nước tiểu, Thời gian bán hủy của thuốc trong huyết tương khoảng 5 giờ

khơng bị ảnh hưởng bởi tuổi hay trạng thái chức năng gan, thận,

* Cơ chế tác đụng: Tương tự các nitrat hữu cơ isosortid-5-nitrat chuyển thành

gốc tự do NO và gốc tự do này gây giãn mạch, Tác dụng giãn cơ trơn của

1sosorbid-5-nitrat bao gồm cơ trên động mạch và tĩnh mạch mà khơng ảnh hưởng

đến cơ tìm và cơ vần, Làm giãn rõ rệt các động mạch và tĩnh mạch lớn nên làm

giẩm tiền gánh, hậu gánh gĩp phần làm giẩm tiêu thụ oxygen cho cơ tim,

Gây tái phần phối máu và lầm tăng tuần hồn phụ ở vịng cơ tim bị thiếu máu, Sự

giảm tiền gánh làm tăng sự chênh lệch áp suất để tưới máu thành tâm thất, điều

đĩ cĩ lợi cho tưới máu nội tầm mạc,

+ Tác đụng phụ

Nhức đầu ( do giãn mạch não): thường gặp nhất, biến mất khi ngừng thuốc hay giảm liêu

Giãn mạch ngoại vi gây chứng đổ bừng,

Giãn các mạch não cĩ thể tăng áp lực nội sọ, Cần thận trọng khi cĩ chẩy máu não

hay chấn thương đầu Tsosorbi Isosorbi 24.5 Chỉ định

Phịng và điều trị cơn đau thắt ngực ở mọi thể, cắt cơn đau thất ngực ở mọi thể,

Trang 29

Viên nén, viên tác dụng kéo dài 248, Liéu ding

Viên nén: 2mg x 2 lần / ngày ( cách nhau 7 giờ), Liểu tối da 40mg Viên tác dụng kéo đài 30mg -60mg x 1 lần /ngày, Liễu tếi đa 120mg 249 Biệt được (xem bang 2.4.1)

Bang 2.4.1 Một số dạng chế phẩm đang lưu hình trên thị trường

Tên Dang ding Ham lugng Isosorbid-5-nitrat Imdur viên tác dụng kéo dài 30mg, 60mg, 120mg

Trang 30

2.5.1.2 Tính chất

Đột kết tỉnh trắng, khơng mùi, cĩ vị ngọt

Tan nhiều trong nước (tạo dung dịch 83%, dung dịch tạo thành cĩ độ nhớt tương, tự dung dich glycerol), Tan hồn toần trong ethanol nĩng, tan it trong ethanol lanh, Tan trong methanol, isopropanol, buthanol, aceton, acid acetic, DMF, pyddin, acetamid và hầu như khơng tan trong các dung mơi hữu cơ khác,

2.5 1.4, Cơng dụng

Sorbitol được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau; Nguyên liệu sẩn xuất sorbose, acid ascorbic, propylenglycol, resin Dùng trong cơng nghiệp thực phẩm, bánh kẹo

Trong ngành dược, sorbitol được dùng lầm tá được tạo vị ngọt, gia tăng sự hấp thu vitamin và các thuốc khác,

2.5.2 Các nguyên Liệu khác

2.5.2.1 Nguyên liệu tổng hợp

Acid sulfuric, acid nitric, acid acetic, toluen, NaOH, isopropanol, methyl ethyl keton: sit dung nguyén liéu Trung Quéc

Ethanol 96°, HCl, sit dung nguyén liéu Viét Nam

Lactose: dang duge dung (Pháp)

25.22, Nguyên liệu kiểm nghiệm và thử độ ổn định Ban sic ky GF 254 (Merck)

- Methanol ding cho sic ky (Merck) - Acetonitril ding cho HPLC

- HNO¿, NaOH, HCl, tỉnh khiết hĩa học - KMnO„, Na;SO, tỉnh khiết hĩa học

Trang 31

2.6 Các chỉ tiêu kiểm nghiệm isosorbid dinitrat theo moat soa dédic hiean

Như đã để cập ở trên, isosorbid dinitrat đã được sử dụng rất phổ biến và được

đưa vào Dược điển nhiều nước trên thế giới

2.6.1 Dược điển Anh 2003 -Dược điển Châu Âu 1997, 2000

[2211311132]

Trong BP 2003, EP 1997 khơng cĩ dạng isosorbid dinitrat tỉnh khiết mà chỉ cĩ dạng pha lỗng 25% trong manitol hay lactose vì thế cũng khơng cĩ các tiêu chuẩn hay phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu isosorbid dinitrat

Bảng 2,6,1 Kiểm nghiệm isosorbid diritrat (theo tiêu chuẩn BP 2003, EP 1997) Chi tiéu kiểm nghiệm Tiêu chuẩn Cảm quan Đột kết tỉnh trắng, mịn, rất ít tan trong nước, tan nhiều trong aceton, cơn Định tính

A Phổ hấp thu hồng ngoại Cĩ các đỉnh hấp thu phị hợp với phổ hấp thu của isosorbid dinitrat chuẩn

B, Sắc ký lớp mổng Phủ hợp với vết chuẩn

€ Nhiệt độ nĩng chẩy 69-72%

'Thữ tỉnh khiết

Nitrat vơ cơ <05%

Isosorbid -5-nitrat, isosorbid -2-nitrat < 00,5 %

Định lượng 95,0 — 105,0% hầm lượng trên bao bì

2.6.2 Dược điển Mỹ 29 (USP29) [63]

Tương tự như ở Dược điển Anh, ở Dược điển Mỹ khơng cĩ dạng tỉnh khiết mà chỉ

cĩ dạng pha lỗng trong manitol hay trong lactose

Bảng 26.2 Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat (theo tiêu chuẩn USP 29)

Chỉ tiêu kiểm nghiệm Tiêu chuẩn

Trang 32

2.7 CAC CHI TIEU KIEM NGHIÊM ISOSORBID mononitrat theo một số dược điễn

Tương tự isosorbid dinitrat, isosorbid mononitrat (hay isosorbid-5-nitrat) cũng,

được sử dụng phổ biến và được đưa vào Dược điển nhiều nước trên thế giới

Trong BP 2003 và USP 30 cũng khơng cĩ dạng ¡sosorbid mononitrat tỉnh khiết

mà chỉ cĩ dạng pha lỗng 25% trong manitol hay lactose vì thế cũng khơng cĩ các tiêu chuẩn hay phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu isosorbid mononitrat dạng tỉnh khiết, Dạng được dụng của isosorbid mononitrat là dạng pha lỗng

25% trong manitol hay lactose vì thế trong phẩn định tính tùy thuộc vào nguyên

liệu pha lỗng mà cĩ định tinh bang SKLM tiêng,

Bảng 27.1 Kiểm nghiệm isosorbid-5- nitrat (BP 2003)

Chỉ tiêu kiểm nghiệm Tiêu chuẩn

Cảm quan Bột kết tỉnh trắng, mịn, rất ít tan trong

nước, tan nhiều trong aceton, cẩn

Định tính C6 các đỉnh hấp thu phù hợp với phổ hấp

Phổ hấp thu hồng ngoại thu của isosorbid mononitrat chuẩn

Sắc ký lớp mỏng Cho vết tương ứng với vết chuẩn

Thử tỉnh khiết

Nitrat vơ cơ <05%

Isosorbid dinitrat and isosorbid-2-nitrat <0,5 %

Dinhlugng (HPLC) 95,0 — 105,0% hàm lượng trên bao bì

Bảng 27.2 Kiểm nghiệm isosorbid -5-nitrat (USP 30)

Chỉ tiêu kiểm nghiệm Tiêu chuẩn

Cảm quan Bột kết tỉnh trắng, mịn, rất ít tan trong

nước, tan nhiều trong aceton, cồn

Định tính C6 các đỉnh hấp thu phù hợp với phổ hấp

Phổ hấp thu hồng ngoại thu của isosorbid mononitrat chuẩn

Sắc ký lớp mỏng Cho vết tương ứng với vết chuẩn

Thử tỉnh khiết

Tap chat hữu cơ bay hoi (GC)

Trang 33

2.8 DAI CUONG VE ĐỘ ƠN ĐỊNH CỦA THUỐC

2.8.1 Định nghia [5],[39], [53]

Theo WHO, dé én định của thuốc là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong điều kiên xác định cĩ thể giữ được những đặc tính vốn cĩ về hố lý, vi sinh, sinh được học trong những giới hạn nhất định

Độ ổn định của thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố, cĩ thể phân chia các yếu t6 nay làm hai nhĩm

Các yếu tố liên quan đến mơi trường như: nhiệt độ, đơ Âm, độ chiếu sáng, hàm lượng

oxy cùng các yếu tố bên ngồi khác tác dụng lên thuốc Các yếu tổ khác liên quan đến thuốc như

~ Tính chất lý hĩa của hoạt chất và tá được được dùng đễ bào chế thuốc ~ Dạng bào chế của thuốc

- Quy trình sản xuất thuốc

- Nguyên liệu cho bao bì đĩng gĩi

Như vậy độ ơn định của thuốc phụ thuộc chủ yếu vào đặc điểm của nguyên liêu, quy trình sản xuất và điều kiện mơi trường Việc đưa vào cơng thức bào chế các chất làm tăng độ ổn định của thuốc chỉ được chấp nhận trong một vài trường hợp và phải được chứng ninh về mặt khoa học và thực tế

2.8.2 Mục đích nghiên cứu độ ổn định của thuốc [5],

[711441

Nghiên cứu độ ổn định của thuốc để tránh:

- Hầm lượng của thuốc trong quá trình sẩn xuất, tổn trữ bị giẩm xuống dưới mức quy định so với hầm lượng ghỉ trên nhãn, dẫn đến sự giẩm tác dụng tỉ liệu

- Sự xuất hiện của các độc chất do thuốc bị phân hủy trong quá trình bảo quản, vận chuyển

2.8.3 Các phương pháp xác định độ ổn định

[5],[101,[14]

3.8.3.1, Phương pháp thử dài hạn

Theo hướng dẫn của WHO thì điều kiện thực nghiệm trong phương pháp thử dài hạn phẩi gần với điểu kiện bảo quản thực tế của thuếc, tức là vùng khí hậu mà thuốc dự kiến được lưu hành,

Nghiên cứu độ ổn định dài hạn cần được tiến hành trong suết thời hạn bảo quẩn thuếc,

Thời gian kiểm tra hầm lượng trong mẫu

Năm đầu ở 3 thời điểm 0, 6 và 12 tháng Từ năm thứ hai: một lần cho mỗi năm,

- Với cơng thức rất ổn định chỉ cần kiểm tra 2 lần: lần đâu sau 1 năm, lần thứ hai ở cuối hạn dùng

Trang 34

- Với chế phẩm kém ổn định, số lần kiểm tra nhiều hơn:

Năm thứ nhất: 3 tháng/ lần Năm thứ hai: 6 tháng/ lần Năm thứ ba: 12 tháng/ lần

Đối với chế phẩm cĩ yêu cầu bảo quần đặc biệt như vacin, horrnon, thuốc cĩ hoạt chất rất khơng ổn định, thì cần chọn điều kiện thích hợp

Từ kết quả thực nghiệm, sẵn phẩm được chấp nhận là ổn định nếu; - Khơng cĩ sự thay đổi các tính chất vật lý, hố học, sinh học, - Chế phẩm vẫn đáp ứng đúng các yêu cầu của tiêu chuẩn,

Phương pháp thử đài hạn mất nhiều thời gian nhưng cho kết quả tin cậy, Phép thử này giúp người nghiên cứu khẳng định tuổi thọ đã dự báo theo phép thử cấp

tốc,

2.8.3.2 Phương pháp thử cấp tốc

Nếu theo dõi sự giảm hàm lượng theo thời gian ở nhiệt độ thường thì cần phải

theo dõi một khoảng thời gian khá lầu mất vài năm, tối thiểu là 12 tháng, điều này khơng đáp ứng được về mặt thời gian để đưa vào sẵn xuất, Do vậy cần ding phép thử cấp tốc nhằm tăng tốc độ phân hủy để rút ra kết luận một cách nhanh

chĩng về tuổi thọ của thuốc,

Điều kiện thử theo bắng 2.8

Bảng 28.1 Tĩm tắt điều kiện thử cấp tốc cho vùng IV (vùng khí hậu Việt Nam) Vùng Nhiat ag CO) Độ ẩm (%) Thời gian thử (tháng) IV 4042 7848 6

Với các chế phẩm cĩ hoạt chất kém bển, hoặc cĩ ít tài liệu nghiên cứu dude cơng bố, thời gian thử kéo đài hơn 3 tháng so với quy định

Người nghiên cứu cĩ thể lựa chọn nhiệt độ cao hơn trong thời gian ngắn hơn, ví dụ 45 đến 50 PC trong 3 tháng với độ ẩm 75%,

Nếu trong quá trình nghiên cứu, chế phẩm cĩ những thay đổi quan trọng thì cần thực hiện các phép thử nghiệm bổ sung ở điều kiện trung gian là 30 + 2 °C, độ ẩm (60 +5)%, Những đấu hiệu chứng tổ cĩ sự thay đổi quan trọng là

Giảm hàm lượng hoạt chất từ 5% trổ lên so với trị số ban đầu

Cĩ sẵn phẩm phân huỷ với lượng cao hơn tủ số cho phép pH nằm ngồi giới hạn quy định,

-_ Tốc độ hoả tan của 12 viên nén hoặc viên nang thấp hơn giá tả cỗa tiêu chuẩn, -_ Thay đổi đặc tính vật lý của thuốc như: biến mầu, tách pha, khĩ rã,

Việc thử cấp tốc thường được hành trong một buồng vi khí hậu cĩ thể kiểm

sốt được nhiệt độ ( +2 °C) và độ ẩm ( +5),

Một số chế phẩm khơng thích hợp với thử nghiệm cấp tốc như: chế phẩm sinh

học, thuốc đạn, thuốc trứng,

Trang 35

2.8.4 Mỗi liên quan giữa quá trình phân huỷ cấp tốc và

việc mác định độ én định của thuốc [25], [26], [27], [42]

Những thử nghiệm “cưỡng bách” (stressed testing) được dùng để thúc đẩy quá trình phân hủy, tạo ra các sắn phẩm phân hủy cửa hoạt chất chính

Theo hướng dẫn về nghiên cứu độ ổn định của EDA vào năm 1987 thì các điều kiện tạo sẵn phẩm phân huỷ gồm mơi trường acid, base và sự oxy hố, sự khử, các yếu tố khác là nhiệt độ và ánh sáng

Các điều kiện phân huỷ được sử dụng nhằm phân huỷ 20-30% hoạt chất, tạo ra các sẵn phẩm phân hủy

Khơng phải tất cẳ điều kiện phân hủy đều tạo ra được sỉn phẩm phần hủy, do đĩ sau khi đã thử nghiệm các điều kiện (thay đổi nỗng độ, thời gian) để tạo ra các sẵn phẩm phân hủy nhưng khơng thành cơng thì cĩ thể sử dụng các điều kiện khác,

Tuy nhiên, đưới điều kiện thử nghiệm cưỡng bách cĩ thể tạo thành những sản phẩm phân hổy khác với sin phẩm phân hổy được tạo ra trong thử nghiệm đài hạn, hoặc đạt đến sự phân hủy hồn tồn và tạo ra sẩn phẩm phân hủy thứ cấp, tức tạo ra sẵn phẩm phân hủy của sắn phẩm phần hủy

Như vậy, sự phân hủy cấp tốc khơng phẩn ánh chính xác như ở điều kiện thường nhưng trong một chừng mực nào đĩ người ta chấp nhận phương pháp này

Các sẵn phẩm phân hủy tạo thành được dùng để nghiên cứu và đánh giá quy trình phân tích độ ổn định cửa các hoạt chất và các chế phẩm, thúc đẩy hồn thiện các phương pháp phân tích [36] Một số tác nhân và điều kiện phân hủy được gợi ý như bảng 2.8.2 để nghiên cứu độ ổn định của các hoạt chất và chế phẩm, Bảng 28.2, Các tác nhân và điểu kiện phân hủy khác nhau

Tácnhân — Thuốcthử Điều kiện

‘Acid HCI 1N, 10 ml Bun héi lưu 30 phút, trung tính hố với Base NaOH 0,1 N, 10 ml kiểm,

Oxyhéa Hydrogen peroxid 3%, IO Đun hổi lưu 30 phút, trung tính hố với

Khử ml acid

Anh sáng Nati bisulfit 10%, 10 ml Bun héi lưu 30 phút Bun héi lưu 30 phút

Nhiệt độ Buéng chiéu sdng, 1 lumen

(nhiệt khơ) (92,9 lux =1000 ft - candles), 7 ngày 80 °C, 7 ngày

Trang 36

3 ĐĨI TƯỢNG, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Đối tượng

1sosorbid thu được bằng cách tổng hợp từ sorbitol

Isosorbid dinitrat thu dude bằng cach nitrat hod isosorbid

Isosorbid mononitrat thu dugc bang cach nitrat hod chon loc isosorbid SORBITOL HO | đồng vịng isosorbid 2 HNO Ase Isosorbid dinitrat Isosorbid mononitrat Sơđổ3.1L1 Sodé t6ng hop isosorbid dinitrat va isosorbid -5-nitrat 3.2 Nguyén ligu

Với tiêu chí là sử dụng các nguyên liệu rẻ tiền, đễ kiếm, đặc biệt là cĩ thể sẵn xuất trong nước, hai nguồn nguyên liệu chính được sử dụng là các nguyên liệu cĩ nguồn gốc Việt Nam và Trung Quốc (xem bảng 3.2 L.) Riêng sorbitol hiện phổ biến trên thị trường là nguyên liệu của Pháp tuy nhiên cĩ giá rễ nên chúng tơi chọn sử dụng nguồn nguyên liệu này, Bảng 3.2.1 Xuất xứ, giá thành các nguyên liệu sử dụng trong quá trình tổng hợp Hố chất Xuất xứ Bon vi Giá bán (VNĐ) Sorbitol Pháp Ike 25000

H;5O,đậm đặc Trung Quốc 500ml 13000 THNO: đậm đặc Trung Quốc 500ml 14000

Cơn 96 ° Việt Nam 1000ml 6000

Toluen Trung Quếc 500ml 21000

Anhydrid acetic Trung Quốc 500ml 50000

Acid acetic Trung Quốc 500ml 30000

Methyl ethyl keton Trung Quốc 100ml 26000

1sopropanol Trung Quốc 500ml 24000

NaOH Trung Quốc 500g

HCI Trung Quốc 500ml 15000

Trang 37

3.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.3.1 Cơ sở khoa học lựa chọn phương pháp tổng hợp

Chúng tơi chọn phương pháp tổng hợp isosorbid dinitrat và isosorbid_ mononitrat

từ sorbitol vì:

- Sorbitol là nguyên liệu rễ tiền, cd thé mua dude dé dang tai Viet Nam,

- Các nghiên cứu từ trước cho đến nay đều chủ yếu đi từ sorbitol để điều chế

isosorbid dinitrat va isosorbid mononitrat [59]

- Điều kiện phẩn ứng, trang thiết bị khơng quá phức tạp, Ít phẩn ứng phụ, sẵn

phẩm của giai đoạn trung gian cĩ thể tách ra tương đối tỉnh khiết,

Tuy nhiên, bên cạnh đĩ vẫn cĩ một số khĩ khăn

- Giai đoạn điều chế sản phẩm trung gian isosorbid: để tách được sẵn phẩm tương đối tình khiết cẩn tiến hành chưng cất ở nhiệt độ cao, áp suất thấp do đĩ cần phải cĩ máy hút chân khơng mạnh mới cĩ thể tiến hành

- Giai đoạn nitrat hố tạo thành sẵn phẩm cần tiến hành nhiệt độ thấp, vì hỗn hợp phẩn ứng và cả sẩn phẩm khi tạo thành cĩ thể gây nổ,

Quá trình điều chế isosorbid đinitrat và isosorbid_ mononitrat theo phương pháp này gồm 2 giai đoạn cơ bẩn như sau

- Điều chế isosorbid từ sorbitol

- Nitrat hod isosorbid tao thành isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat

3.3.2 Nguyén tac tién hanh chung

Chọn những thơng số mà đa số các tài liệu sử dụng, Ở mỗi khảo sát thay đổi thơng số cần tìm trong khi giữ nguyên giá trị các thơng số khác,

Mỗi khảo sát tiến hành 3 lần, lấy giá trị trung bình Chon giá tỉ tối ưu nhất

iểm tra quá trình phẩn ứng bằng sắc ký lớp mỏng

3.3.3 Khảo sát giai đoạn diéu ché isosorbid từ

sorbitol

3,3,3, 1, Cơ chế phần ứng [9],[ 21]

Phần ứng xẩy ra theo cơ chế thế ái nhân (SN 1) qua hai giai đoạn + Giai đoạn chậm (giai đoạn quyết định tốc độ phần ứng)

Đây là giai đoạn tạo thành carbocation R*,

Ở giai đoạn này H” cĩ thể tấn cơng vào vị tứ 3, 4 vìtại các vị tứ này catbocation tạo thành là bên nhất, đồng thời các carbocation này cĩ thể kết hợp với nhĩm- OH ở vị tứ 6, 1 để cho ra vịng 5 cạnh bền, cịn tại vị tí C5 tuy việc tạo carbocation cũng bền vững nhưng ở vị tí này khi kết hợp với các nhĩm ~OH lại

khơng tạo được vịng bển

* Giai đoạn nhanh: Sự kết hợp của carbocation và tác nhân ái nhân

Trang 38

HO, ‘OH HO, HO, H HỘ + HỖ *% ou OH if orbitan Isosorbid SS)

3.3.3.2, Cac điều kiện ảnh hưởng đến phản ving

Như đã trình bày ở phân trên, quá tình tạo isosorbid là quá trình tách nước chịu ảnh hưởng cửa nhiều yếu tố như dung mơi, nhiệt độ, áp suất, thời gian tiến hành Nhằm mục đích tìm ra các điều kiện đơn giẩn phù hợp với điều kiện Việt Nam, chúng têi tiến hành khão sát các yếu tố sau

Trang 39

Trong khảo sát này, chúng tơi thực hiện phẩn ứng trong hai điều kiện: cĩ và khơng cĩ dung mơi

- Điều chế isosorbid khơng sử dụng dung mơi

Bun chay sorbitol, sau đĩ thêm từ từ xúc tác là acid sulfuric vào, Tỉ

nĩng ở 130°C trong 3h, Kiểm tra quá trình phẩn ứng bằng sắc ký lớp mồng hỗn

hợp thu được sau phan ting, Kết quả cho thay phan ứng hầu như khơng xảy ra

- Điều chế isosorbid cĩ sử dụng dung mồi

hảo sát phần ứng với hai nhĩm dung mơi chính: -Dung mơi hữu cơ

Theo tài liệu tham khảo, dung mơi được dùng là dung mơi cĩ khẩ năng tạo thành tiễn hợp đẳng phí với nước, trong điều kiện phần ứng (nhiệt độ cao) cĩ khả năng hồ tan sẵn phẩm mà ít hồ tan sản phẩm phụ, Cĩ nhiều dung mơi đáp ứng các yêu cầu trên như xylen, anisol, diclorobenzen, nonan nhưng trong điều kiện cho phép, chúng tối tiến hành phần ứng với dung mơi là xylen

-Dung mơi nước

Theo cơ chế đã trình bày ở trên, để phần ứng xẩy ra cần cĩ sự tạo thành ion H*

tấn cơng vào các nhĩm —OH và ion H” chỉ được tạo ra khi acid ở trong mơi

trường nước, Ngồi ra, nước cịn là dung mơi tết để hồ tan nguyên liệu, Vìlý do trên, chúng tơi tiến hành phần ứng trong dung mơi là nước,

Hỗỗn hợp thu được sau thời gian tiến hành phẩn ứng được chiết với EtOAc nĩng

và kiểm tra bằng sắc ký lớp mồng,

+ Yếu tố nhiệt độ

Theo các tài liệu tham khảo, phần ứng tách nước xảy ra ở khoảng nhiệt độ 60- 200 °C, Đây là khoảng nhiệt độ tương đối rộng và để tìm ra nhiệt độ tối tt trong điều kiện hiện cĩ, tiến hành phẩn ứng ở áp suất thường (P=760mmiHg), thời gian 100 phút, chỉ thay đổi nhiệt độ phần ứng để xét ảnh hưởng của nhiệt độ lên phẩn ứng,

+ Yếu tố áp suất

Để khảo sát sự ảnh hưởng của áp suất lên phần ứng, tiến hành các bước như sau: -Thực hiện phần ứng ở 170 °C (nhiệt độ lựa chọn qua khảo sát trên), thời gian

100 phút với những áp suất khác nhau (760mmiHg, 260mmHg, 20mmHg) nhằm xét sự ảnh hưởng cỗa áp suất lên hiệu suất khi phần ứng xẩy ra,

-Thực hiện phần ứng ở áp suất 20mmHg, thời gian 100 phút với nhiệt độ khác nhau (90 °C, 130 °C, 150 °C, 170 °C) nhằm xét xem trong điều kiện áp suất thấp nhiệt độ phẩn ứng bất đầu xẩy ra cĩ thay đổi so với khi tiến hành ở áp suất thường khơng,

Trong các điều kiện trên nếu phần ứng xẩy ra thì nước tạo thành sẽ được cất loại và như vậy ta cĩ thể loại được ảnh hưởng của nước lên phẩn ứng, chỉ cịn lại 2

Trang 40

+ Lượng nước cĩ trong hỗn hợp phẩn sing

Nhiều gui trình tổng hợp isosorbid cĩ đưa nước vào phần ứng, Vai trị của nước đã được để cập trong mục 3.3.3.2, Tuy nhiên, khảo sát ảnh hưởng cia nước lên phẩn ứng là việc cần thiết vì nĩ cĩ liên quan chặt chẽ đến yếu tế nhiệt độ và áp

suất, Thực hiện thực nghiệm trong các điểu kiện sau:

- Phần tứng trong điều kiện khơng cĩ nước (phương pháp nĩng chẩy)

Tiến hành phẩn ứng trong điều kiện khơng cĩ nước ở nhiệt độ 170°C, áp suất

khác nhau,

- Phẩn ving trong điều kiện khơng tách loại nước

Tiến hành phẩn ứng ở 170 °C, áp suất thường, Sau phần ứng, nước được tách loại bằng cách cơ dưới áp suất giẩm và kiểm tra sẵn phẩm bằng sắc ký lớp mồng,

- Phần ving trong điều kiện cĩ tách loại nước

Tiến hành phần tứng ơ nhiệt độ khác nhau và nước được tách bằng phương pháp

cất trong suốt quá trình phan ứng

+ Yếu tố thời gian

Về mặt lý thuyết, khi thời gian phần ứng càng đài thì phần ứng cảng hồn tồn, Tuy nhiên khi phẩn ứng đạt đến cần bằng thì việc kéo đài thời gian khơng làm tăng hiệu suất phẩn ứng lên bao nhiêu mà trái lại cồn lầm tốn kém thời gian,

nhiệt lượng Vì thế, cẩn tìm thời gian thích hợp cho phần ứng

Để khảo sát thời gian, tiến hành phần ứng trong cùng điều kiện áp suất, nhiệt độ, lượng sorbitol, xúc tác, nước với những thời gian khác nhau, sau phẩn ứng sẩn nop HPN HạSO, +HNO, ——— Wf Š onf A

phẩm được kiểm tra bằng sắc ký lớp mồng, tách ra bằng chưng cất phân đoạn ở

áp suất giẩm, Tính hiệu suất thu được,

ơ

3.3.4 Khảo sát giai đoạn diéu ché isosorbid dinitrat tu isosorbid

3.3.4, 1, Cơ chế phẩn ứng

Đây là phẩn ứng ester hố giữa một alcol (isosorbid) và một acid vơ cơ (HNO¿) Phẩn ứng được xẩy ra theo cơ chế thế ái nhân H;3O, đđ ngồi đĩng vai trị là xúc tác acid cho phẩn ứng, hút nước ảnh ra 4é phan ting xdy ra theo chiểu thuận mà cịn cĩ vai trị tạo độ acid cần thiết ngăn sự phân ly của HNOy

HNO,=H* + NOs