Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu kẽm gluconat kẽm làm thuốc điều trị suy dinh dưỡng trẻ e

Trang 1

BOY TE

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHi MINH

BAO CAO KET QUA NGHIEN CUU DE TAI CAP BO

Tén dé tai

NGHIÊN Cứu TỔNG HỢP NGUYÊN LIEU

KEM GLUCONAT LAM THUỐC

DIEU TRI SUY DINH DUONG TRE EM

Chi nhiệm đề tài

PGS.TS ĐỒ MINH QUANG

Cơ quan chủ trì đề tài

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

Trang 2

BỘ Y TẾ

BAO CAO KET QUA NGHIEN CUU DE TAI CAP BO

Tên để tài

NGHIÊN Cứu TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆU

KEM GLUCONAT LAM THUOC

DIEU TRI SUY DINH DUONG TRE EM

Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Đỗ Minh Quang

Cơ quan chú trì: Đại học Y Dược TP Hỗ Chí Minh Cấp quản lý: Bộ Y tế

Thời gian thực hiện: Từ7/2005 đến 7/2007

Tông kinh phí thực hiện: 200 triệu dong

Trang 3

DANH SACH TAC GIA CUA DE TAI KH & CN CAP BO

(Danh sách những cá nhân đã đóng góp sáng tạo chủ yếu cho đẻ tài được sắp xếp theo thứ tự đã thỏa thuận)

1 Tên dé tài: Nghiên cứu tổng hợp nguyên liéu Kém gluconat lam thuốc điều trị suy dinh dưỡng tré em

Thuộc chương trình (nếu có)

Thời gian thực hiện: 2005 — 2007

Cơ quan chủ trì: Đại học Y Dược TP Hề Chi Minh Bộ chủ quản; Bộ Y Tế 6 Danh sách tác giả: 01 02 03 04 05 06 07 PGS.TS Đỗ Minh Quang

TS Trần Phi Hòang Yến

ThS Nguyễn Thị Thu vân

Trang 4

PHANA

Trang 5

1 Kết quả nỗi bật của đề tài:

BẢN TỰ ĐÁNH GIÁ

Về tình hình thực hiện và những đóng góp mới của để tài KH & CN cấp bộ 1 Tên để tài: Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệt Kẽm giuconot làm

thuốc điều trị suy đỉnh dưỡng trễ em Thuộc chương trình :

Chử nhiệm để tài: PGS.TS Đỗ Minh Quang

Cơ quan chủ trì để tài: Đại học Y Dược TP Hỗ Chí Minh

Thời gian thực hiện để tài (BĐ-KT): 7/2005 - 7/2007

'Tổng kinh phí thực hiện để tài : 200.000.000 đỏ

Trong đó, kinh phí từ NSNN: — 200.000.000 đồng

“7 Tình hình thực hiện để tài so với để cương:

Đề tài đã hòan thành 2 mục tiêu và 8 nội dung nghiên cứu đã đăng ký: Với „ức : đây đủ về số lượng, chủng loai và khối lượng của sản phẩm

7.1 Về mức độ hoàn thành khối lượng công việc

Đã tổng hợp được nguyên liệu Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng USP

Đã thăm đò một số dạng bào chế chứa Kẽm gluconat như viên nén, viên nang Đã thực hiện đầy đủ 8 nội dung nghiên cứu trong để tài

7.2 Về các yêu câu khoa học và chỉ tiêu cơ bắn của các sân phẩm KHCN

Kết quả của 8 nội dung nghiên cúu đã đáp ứng đầy đủ các yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản của các sản phẩm khoa học công nghệ như đã đăng ký ban đầu: am men Các sẵn phẩm nghiên cứu đạt yêu cẩu khoa học và chỉ tiêu cơ bẵn:

TT | Tân sản phẩm và chỉ tiêu chất lượng Mức chất lượng và kết quả thực hiện

01 | Xây đang được quy trình tông hợp Kém aluconat | Chất lượng Kẽm gluconat đạt hiên chuẩn

đạt tiêu chuẩn được duny USP 30

02 | Xay dung duce tiéu chuẩn chất lượng nguyên _ | Bang dy thao tiéu chudn co so nguyén liệu liệu Km gluconat theo USP 30 Kém gluconat,

03 | Thiất kế công thức và xây đụng được quy trình | Ché phdm nghién cfu Zinctab 10mg Zn

bào chế viên nén Zinctab 10 ng Kẽm tương đương về mặt bào chế với chế phẩm Zinc 10 mg kẽm hiện hành 04 | Xây dạng tiêu chuẩn chất lượng viên nền Zinctab | Bảng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở viên nên 10 mg Kém Zinctab 10 mg Kem

05 | Thiất kế công thức và bao ché vién nang Zincap | Chế phẩm nghiên ci Zincap 15mg kẽm:

15mg kẽm Xây dựng quy trình bào chế nang tương đương về mặt bào chế với viên nang,

Zincap 15 mg Kém hign hanh Rubozinc 15mg kém

06 [ Xây dụng tiêu chuẩn chất lượng viên nang Bang du thao hiên chuân cơ sở viên nang

Zincap 15 mg Kém Zincap 15 mg kém

07 | Xác định độc tính bất thường của Kẽm giuconat_ | Kết quả độc tính bất thường KẼm gluconat:

08 | Xác định độ ôn định và tuôi thọ nguyên liêu Kẽm | Các thông số về độ ôn định và tuôi thọ của Íuconat và chế phẩm chứa Kẽm gluconat ẽm gluconat và chế phẩm:

Trang 6

thu chậm 20 tháng so với đăng ký vì lý do:

«Thiết bị sấy phun sương của cơ sở nghiên cứu (Bộ môn Công ngiệp được và bộ môn Dược liệu) bị hỏng, không thể điều chế kẽm gluconat đủ số luợng

cho giai đọan bào chế thành phẩm viên nén và viên nang trong giai doan sau, khiến tiến độ chung có bị ảnh hưởng

¢ Ngoai ra việc theo đối độ ổn định và xác định tuổi thọ của chế phẩm: viên

nén Zinctap 10 mg Zn và viên nang Zincap 5 mg Zn mg và 15 mg Zn 6 điều

kiện cấp tốc (khảo sát 6 trong tháng ở nhiệt độ 50 + 2 °C và độ ẩm tương đối 75 + 5%) kết quả nghiên cứu chưa đủ cơ sở để kết luận tuổi thọ của thuốc Do đó, theo qui định hướng dẫn của các tài liệu nghiên cứu về độ bền vững của thuốc trong khối Asean, để tài tiếp tục theo đối độ ổn định và xác định tuổi thọ của thuốc bằng phương pháp thử đài hạn Phương pháp thử này tuy mất nhiều thời gian khá lâu, mất vài năm nhưng kết quả đáng tin cậy Thử nghiệm này đã giúp việc nghiên cứu xác định độ bền vững và tuổi thọ của nguyên liệu kẽm gluconat cùng chế phẩm chính xác hon

§ Về những đóng góp mới của để tài:

Trên cơ sở so sánh với những thông tin đã được công bố trên các ấn phẩm trong nước đến thời điểm kết thúc để tài, dé tài có những điểm mới sau đây:

Đã vận dụng một cách sáng tạo các trang thiết bị phòng thí nghiệm đề tổng hợp

8.1 Về giải pháp khoa học- Công nghệ

Đây là để tài đầu tiên trong nước nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu Kẽm giuconat đạt tiêu chuẩn dược dụng đồng thời thăm đò một số dang bào chế chứa kẽm gluconat như viên nén và viên nang Từ nghiên cứu này có thể nâng cấp điều chế kẽm gluconat ở quy mô pilot hoặc sản xuất lớn khỏi phải nhập ngọai Nguyên liệu kẽm gluconat điều chế đạt tiêu chuẩn được dụng USP, tương đương với kém gluconat ngọai nhập Với nguyên liệu Kẽm gluconat này có thé bào chế các chế phẩm: viên nén, nang, viên ngậm hoặc siro có thể thay thế chế phẩm

kẽm gluconat ngọai nhập

8.2 Về phương pháp nghiên cửu:

Từ nguồn tư liệu thu được, có cái nhìn tổng quát về việc sản xuất kẽm gluconat của các nước trên thế giới, đồng thời thấy được những thuận lợi và khó khăn trong việc điều chế kẽm gluconat tại Việt Nam, trên cơ sở đó xây dựng quy trình

tối ưu điều chế kẽm giuconat nhờ phương pháp oxy hóa glucose bằng dòng điện

Trang 7

8.3 Những đồng góúp khác:

VỀ đào tạo:

Đề tài đã đào tạo được 2 Dược sĩ với tên khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học

TT | Tên khóa luận tốt nghiệp | Tên người thực hiện | Tên người hướng dẫn | Năm

- Mở ra khả năng sản xuất nguyên liệu kẽm gluconat được dụng trong nước thay thé dần nguyên liệu Kém gluconat va thành phẩm ngọai nhập

- Bào chế được: Viên nén Zinclub 10 mẹ 7n, Vien nang Zincap 5 va 15 mg Zn

VỀxây dựng đự thảo:

- Tiêu chuẩn cơ sở cho nguyên liệu kẽm giuconat TCCS01

- Tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén Zinctap 5 mg Zn TƠC802,

- Tiêu chuẩn cơ sở cho viên nang Zincap 5 mẹ Zn và 15 mg Zn TOCSO3 TP Hồ Chí Minh, ngày 15 tháng 12 năm 2008

CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI

Trang 8

2 Tom tat bao cao:

Mục đích nghiên cứu:

Suy dinh dưỡng protein-năng lượng (SDD) là một bệnh lý dinh dưỡng quan trọng, vì nó có liên hệ đến tử vong và để lại những hậu quả nặng nể Thường đi đôi với SDD là tình trạng thiếu kẽm (Zn), đây là vấn để änh hưởng đến sức khoẻ cộng đồng nên được nhiều chuyên gia y tế thế giới hết sức quan tâm Kẽm tham gia hoạt động điều chỉnh và xúc tác các phần ứng tổng hợp quan trọng trong cơ thể, kẽm có mặt trong hơn 200 enzyme biến dưỡng sinh học của tế bào và gia tăng sức

đề kháng của cơ thể đối với bệnh tật Kẽm được dùng dưới dạng dược phẩm hoặc

dạng thực phẩm, dưới dạng muối vô và hữu cơ Hiện nay chưa có cơ sở nào nghiên cứu tổng hợp Kẽm gluconat Nhu cầu sử dụng thuốc để bổ sung kẽm trong

điểu trị suy dinh dưỡng và tăng sức để kháng của cơ thể hiện nay là khá lớn Bước

đầu, chứng tôi đã tìm được điều kiện thích hợp để điều chế nguyên liệu Kẽm gluconat dược đụng, tiếp theo là thiết kế công thức và bào chế thành phẩm chứa

Kem gluconat có chất lượng tương đương với thuốc ngoại nhập

Mục tiêu nghiên cứu:

«Tổng hợp được nguyên liệu Kẽm gluconat dat tiêu chuẩn dược dụng

+ _ Thăm dò một số dạng bào chế chứa Kẽm gluconat như viên nén và viên nang Phương pháp nghiên cứu

+ Phương pháp tổng hợp nguyên liệu Kém ghiconat:

1 Oxy hóa glucose tạo acid gluconic, trung hòa acid bằng canxi cacbonat thu được Ca gluconat, cho Ca gluconat phan ting vdi ZnSO, thu được Kẽm gluconat

2 Xde dinh d6 tinh khiết và cấu trúc của Kẽm gluconat bằng sắc ký lớp mỏng, kính hiển vi điện tử quét SEM, khảo sát phổ IR, phổ X-ray, phỏ EDS

3 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu Kẽm gluconat theo USP 30

+ Phương pháp bào chế thành phẩm:

1 Thiết kế công thức viên nén và viên nang chứa Kẽm gluconat

2 Bào chế viên nén và nang chứa Kẽm gluconat theo kỹ thuật bào chế thích hợp

Trang 9

5 Nghiên cứu độ ổn định và tuổi thọ của nguyên liệu kẽm gluconat và chế phẩm

Kẽm gluconat ở điều kiện thử cấp tốc và đài hạn

Kết quả nghiên cứu

1 Đã xây dựng được quy trình tổng hợp Kẽm gluconat mức độ phòng thí nghiệm

2 Đã xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiém Kém gluconat, đã kiểm nghiệm chất

lượng Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn USP 30

3 Đã thăm dò các tính chất hơa lý của Kẽm gluconat và các tá dược có liên quan

đến thiết kế công thức chế phẩm chứa Kếm gluconat

4 Đã thiết lập công thức và bào chế viên nén và viên nang Kẽm gluconat 5 Đã xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm chứa Kẽm gluconat

6 Đãxác định độc tính bất thường (độc tính cấp đường uống) Kẽm gluconat

7 Đã nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu Kẽm gluconat và chế phẩm chứa

Kiếm gluconat 6 4

kiện cấp tốc và dài hạn

Kết luận rút ra từ nghiên cứu:

Đối chiếu với các mục tiêu đã để ra và các kết quả thực hiện;

Các kết luận rút ra từ nghiên cứu:

- ĐÑ tổng hợp được Kém giuconat được đụng-USP 30 ở mức độ phòng thí nghiệm

Điều này cho thấy triển vọng của dé tài có thể điều chế nguyên liệu Kẽm gluconat ở mức độ cao hơn như pilot hoặc sản xuất lớn

- Đã thiết lê công thức và bào chế được hai đạng chế phẩm: viên nén Zinciab 10 mg kém va viên nang Zincap (5 và 15 mẹ kẽm) có chất lượng tương đương với thuốc ngoại nhấp Điều này góp phần nâng cao khả năng sẵn xuất nguyên liệu và bào chế thành phẩm Kếm gluconat, tiết kiệm nguồn ngoại tệ cho nước nhà

- Đã xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở cho nguyên liệu kẽm giuoonat và chế phẩm

viên nén, viên nang chứa Kẽm gluconat

Trang 10

PHANB

Trang 11

MUC LUC Trang Mục lục i Danh sách các chữ viết tắt v Danh sách bảng vi Danh sách hình Vi Danh sách phụ lục ix

1 CHUONG 1: DAT VAN DE 1

2 CHUONG 2: TONG QUAN TAI LIEU 4

2.1 Vai trò của kẽm trong đỉnh dưỡng 4

2.2 Đại cương về nguyên tố kẽm 6

2.2.4 Nguyên tô têm 6

22.2 Tinh chất 6

2.2.3 ai trò của kẽm trong đời sống 7

2.2.4 ai trò sinh học của kêm 7

2.2.5 Ảnh hưởng của sự thiểu hụt têm đối với cơ thể 10

22.6 Độc tính của tên đối với cơ thể 12

2.3 Đại cương vềhợp chất kẽm gluconat 12

23.1 Cấu trúc — Công thức phân tử - Tên khoa học 12 23.2 Điều chế 12 23.3 Tinhchdt 18 23.4 Kiểm nghiệm 18 23.5 Chỉ ảnh - Liầu dụng 13 23.6 Tác dụng 14 23.7 Dạng dùng 15 23.8 ưu ý và thận trọng 15 23.9 Tác dựng thông móng muốn 15 2.3.10 Tương tác thuốc 15

2.3.11 Qua lidu va điều trị 16

2.4 Đại cương vềviên nén 17

24.41 Định nghĩa viên nén 17

24.2 Ui nhược điểm của viên nén 17

Trang 12

244 245 246 2.5 25.1 25.2 25.3 25.4 25.5 25.6 2.6 27, 27.1 2.7.2 2.7.3

Cúc loại lá dược sử dụng trong viên nén

Cúc phương pháp bào chỗ viên nén

Cúc lọai máy dập viên

Đại cương về viên nang

Định nghĩa

iu nhược điển của viên nang

Hoạt chất

Cúc loại tá dược sử dụng trong viên nang

Quỹ trình sẵn xuất thuỐc viên nang cứng

Cúc loại máy đóng nang

Độc tính bất thường của thuốc Đá ổn định của thuốc khái niệm về độ Ổn đình của thuốc Mục đích nghiên cứu độ ẩn định Phương pháp xác định 4ô ẫn định (tHỔI thọ thuốc) 3 CHUONG 3: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6 3.2.7 3.2.8 3.2.9 3.2.10 Đối tượng nghiên cứu Nguyên liệu Thuốc nghiên cứu Động vật thí nghiệm Các loại hóa chất Máy móc và đụng cụ Phương pháp nghiên cứu Téng hop kém Gluconat

Khảo sát các tính chất hoá lý của nguyên ligu Zn gluconat

Xây đựng tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu Kếm giuconat

Phuong phdp bao ché vién nén kém gluconat- Zinctab Xây đựng tiêu chuẩn viên nén Zinctab

Phuong pháp bào chế viên nang kẽm gluconat- Zincap

Xây dựng tiêu chuẩn viên nang kém gluconat- Zincap

Phương pháp thữ độ an tòan của chế phẩm kẽm gluconat KhÃo sát độ ẩn định của Zn giuconat và chế phẩm

Trang 13

4 CHƯƠNG 4 KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU 4.1 41 41 41 41 41 41 41 41 41 ÐmnbpmkekbNe~ 42 421 42.2 42.3 42.4 42.5 4.2.6 4.2.7 43 4.3.1 4.3.2 4.4 441 442 443 444 45 45.1 45.2 45.3 45.4 Điều chế kẽm gluconat

Cúc yếu tÔ ảnh hằơng đến tổng hợp kẽm gluconat Kết quả các thông số hoá lý của Kẽm gluconat Độ tỉnh khiết của nguyên liệu Kém gluconat

Phổ nhiễu xạ tỉa X của nguyên lieu Zn gluconat

Phd IR cia Zn gluconat diéu ché va Zn gluconat chuẩn

Khdo sdt cdu tnic kém gluconat trén kinh hiển ví SEMx 500 khảo sát câu trúc kẽm sluconat trên kinh hiển vi SEMx 10000 khảo sát câu trúc kẽm sluoonat trên kinh hiển ví SEMx 20.000 Khảo sát thành phần kẽm ghaconat bằng phương pháp EDS

Tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu kém gluconat Dinh tinh “Xác định pH Ham lượng nước Giới hạn clarid Gidt han sulfat Giới hạn chất khả Định lượng kếm giuconat

Kết qủa kiểm nghiện kẽm gluconat

Kiểm nghiệm 15 mẫu kẽm giuconat theo tiêu chuẩn USP 30 Phiêu kiểm nghiệm chất lượng của kẽm giuconat điều chế

Khảo sát một số chế phẩm trên thị trường

ché phẩm viên nén Zine

Chỗ phẩm viên nén Nuzine Vién nén Zinctab

Chả phẩm viên nang Rubozine

Két quả thiết kế công thức bào chế viên nén zinctab 10 mg

Công thức viên nén với lá dược TD1, TD2 và TD3

Trang 14

45.5 45.6 457 45.8 %6 46.1 46.2 4.6.3 46.4 46.5 46.6 4.6.7 4.7, 4.71 4.7.2 4.7.3 4.7.4 4.7.5 4.8 4.9 4.9.1 4.9.2

Chọn công thức tỐi uu để bào chế vién Zinctab 10 mg

Quỹ trình bào chế viên nén kẽm gÌuoonat- Zinckab 10 mg Zn Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của viên nén qinctab

Kết quÃ kiểm nghiệm viên nén zinctab 10mg

Kết quả thiết kế công thức, bào chế nang zincap 15 mg Zn

Thiết tê công thức và bào chỗ viên nang Zincap 15 mg Zn

Thiết tê công thức và bào chỗ viên nang Zincap voi TDI, TD2 Thiát tê công thức và bào chỗ nang Zincap với TDI, TD2, TD3 Thiết tê công thức và bào chỗ nang Zincap với TDI, TD3

Quợ trình sẵn xuất vién nang kém gluconat- Zincap 15 mg Zn

Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng vién nang Zincap 15 mg Zn Kết quả kiểm nghiệm viên nang Zincap chia 15 mg km

Kết quả thiế kế công thức, bào chế nang Zincap 5 mg Zn

Thiát kê công thức và bào chỗ viên nang Zincap 5 mg Zn

khảo sát các thông sỐ kỹ thuật của cẳm viên Zincap 5 mẹ Zn Dong nang và kiẩm tra các thông số kỹ thuật của chỗ phẩm Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nang Zincap 5 mẹ Zn

Kết quả kiểm nghiệm viên nang Zincap chúa 5 mẹ 7n Độ an tòan cửa kẽm gluconat

Kết quả độ ổn định cửa kẽm gluconat

Kết quÃ độ ổn định của nguyên liệu kẽm gluconat

Kết quả độ ẩn định của chế phẩm chùa kẽm giuconat 5 CHƯƠNG 5: BÀN LUẬN 5.1 5.2 5.3 5.4 55 5.6

Bàn luận về: điều chế, cầu trúc và kiểm nghiệm kẽm gluconat

Bàn luận vê chế phẩm chứa kẽm giuconat

Độ an toàn của kẽm giuconat và chế phẩm kẽm giuconat

Độ ẩn định của kẽm giuconat và chế phẩm kẽm gluconat

Trang 15

Viết tất CMC CTPT CTCT DI dd DĐVN EDS EDTA IR PTL RSD SEM USP

DANH SACH CAC CHT VIET TAT

'Thuật ngữ tiếng việt

Carboximetyl cellulose Công thức phân tử

Công thức cấu tạo

Drug information for the heath care professional Dung dich

Dược điển Việt Nam

Energy dispese spectrography (phỏ nhiễu xạ năng lượng)

Dinatri dihydro ethylendiamin tetraacetat Tnfrared spectroscopy (phổ hông ngoại) Phân tử lượng

Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối)

Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét)

Trang 16

21 22 2.3 24 25 26 41 42 43 44 45 46 47 48 49 4.10 411 412 413 4.14 415 4.16 4.17 4.18 4.19 4.20 421 422 423 424 425 426 427 DANH SÁCH BÁẢNG Tên bảng số liệu

Nguân thực phẩm tự nhiên chúa kếm

Tượng nguyên tÔ kẽm cần bỖ sung hằng ngày đỐi với người lớn Tượng nguyên tÔ kẽm cdn bỗ sung hằng ngày đối với trẻ em Mũc độ tăm đua vào cơ thể được coi là cao đối với trẻ em Mức độ km đưa vào cơ thể được coi là cao đối với người lớn

Dung tích các cỡ nang

Sự ảnh hưởng của nông độ dung dịch lên tết quả điện phân

Sự ảnh hưởng của nhiệt độ lên kết quả điện phân Sự ảnh hưởng của thời gian lên kết quả điện phân Sự ảnh hưởng của pH đến kết quả điện phân

Sự ảnh hưởng của mật độ dòng điện đến tắt quả điện phân

Tỷ trọng của nguyên liệu Zh gÌuconat

Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu | Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 2 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 3 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 4 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 5 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kém gluconat mdu 6 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kém gluconat mdu 7 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kém gluconat mdu & Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kém gluconat mdu 9 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 10 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kếm sluconat mẫu 1 1 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kém gluconat mdu 12 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kém gluconat mdu 13 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kém gluconat mdu 14 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kém gluconat mdu 15 Cúc chỉ tiêu chất lượng của viên nén Zine (10 mg Zn)

Cúc chỉ tiêu chất lượng của viên nén Nhzine (30 mg Zn)

Cúc chỉ tiêu chất lượng của viên nén Zinctab (10 mg Zn) Cúc chỉ tiêu chất lượng viên nang Rubozine

Trang 17

4.28 4.29 4.30 431 4.32 4.33 4.34 4.35 4.36 4.37 4.38 4.39 4.40 441 442 443 444 445 446 447 4.48 4.49 4.50 451 452 453 454 455 4.56 457 458 4.59 4.60 ết quả các thông số kỹ thuật của viên sau khi đập viên Các công thức sử đụng t lệ tá được TD1 là 38%

Xết quả các thông số kỹ thuật của cốm truc đập viên Xết quả các thông số kỹ thuật của viên sau khi đập Các công thức sau khi tiếp tục giẫm tỷ lệ tá được TDI Xết quả các thông số kỹ thuật của cốm trước khi đập

Các chỉ tiêu kỹ thuật của công thúc CT9, CT10, CT12, CT13 Šo sánh công thức CT9, CT10 với công thức CT5, CT5

Xết quả kiểm nghiệm 3 lô viên nén Zinctab

Thiất kê một sỐ công thức viên nang Zimoap với tá dược TDI Kết quả các thông số kĩ tuuật của cắm trước khi dong nang

Các chỉ tiêu kỹ thuật sau khi đóng nang CT1, CT2, CT3 Công thức sử dụng H lệ tá dược đân TD1:TD2 là (7:3)

Kết quả các thông số trước khi đóng nang

Các chỉ tiêu kỹ thuật sau khi đóng nang CT4, CT5, CT6

Công thức tỉ lệ tá dược dn TDI: 1D2 là (5:5), TD1: TD3 là (5:5) Kết quả các thông số trước khi đông nang

Các thông số kỹ thuật sau khi đóng nang CT7, CT8, CT9

Công thức sử dụng tỉ lệ tá dược độn TDI:TD3 với tỉ lệ tăng dẫn Các thông số kỹ thuật trước khi đông nang CT10, CT11, CT12 Các thông số kỹ thuật sau khủ đóng nang CT10, CT11, CT12

Công thức viên nang Zmecap 15 mẹ hòan chỉnh

Kết quả kiểm nghiệm 3 lô viên nang Zincap 15 mg Zn

Công thức viên nang Zincap chứa 5 mg Zn

Kết quả các thông sỐ kỹ thuật của côm, trước khi đóng nang

Các thông số kỹ thuật của nang Zincap 5 mg Zn sau đồng nang Kết quả kiểm nghiệm 3 lô viên nang Zincap 5 mg Zn

Kết quả độc tỉnh cấp đường uỐng của kẽm gluconat Bảo quản kẽm gluconat ở điều tiện thường 30 %7 Bảo quản viên nang Zimcap 5 mẹ ở điều kiện cấp tắc Bảo quản viên nén Zinctab 10 mg ở điều kiện cấp tắc

Trang 18

21 41 42 43 4.4 45 4.6 47 4.8 49 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 4.15 4.16 4.17 4.18 4.19 4.20 4.21 DANH SÁCH HÌNH Tên hình số liệu

Sơ đồ tám lắc quy trình sẵn xuất viên nang cứng

Sơ đề quy trình điều chế nguyên liệu Kẽm gláconat

Kiểm nghiệm kìm loai nặng của Kẽm gluconat (điằu chế) PL12

Phổ nhiễu xạ tia X của Kẽm siuconat điều chế

Phổ nhiễu xạ tia X của Can gluconat

Phổ nhiễu xạ tia X của Kêm giuconat với các đỉnh đặc trưng Phổ nhiễu xạ tia X cia Kém gluconat điều chế và mẫu chuẩn Phổ hàng ngoại IR của Kẽm giuconat điều chế

Phd hàng ngoại của Kẽm giuoonat mẫu chuẩn

Hình kêm gluconat điều chế trên kinh SEA 500 lần Hình kém gluconat chuẩn trên kính SEM 500 lần

Hinh kém gluconat diéu ché trén kink SEM 10.000 lan Hình kẽm gluconat mẫu chuẩn trên kinh SEM 10.000 lần Hình kêm gluconat điều chế trên kink SEM 20.000 lan Hinh kém gluconat chuẩn trên kính SEM 20.000 lần Phd EDS cia kém gluconat điều chả trên kinh SEM

Phiếu kiểm nghiệm chất lượng của kẽm giuconat điều chế

Sơ đỒ quy trình bào chế viên nén phương pháp dap thang Viên nén kếm gluconat- Zinoap 1Ö mg Zn

Sơ đồ quy trình bào chế vién nang bang pp dong theo thé tich

Trang 19

DANH SACH PHU LUC

Phụ lục Tên phụ lục Trang

01 Phả nhiễu xạ Ha X của các mẫu kẽm gluconat điều chỗ 112 02 Phả nhiễu xạ Ha X của kẽm giuconat điều chả và mẫu chuẩn — 113 03 Hình phẩ EDS của kẽm giuoonat mẫu chuẩn trén kink SEM — 114 04 Phiêu hiểm nghiệm kẽm giuconat điều chế 115 05 Kết quả hàm lượng kếm trong viên nén zinctab 10 mg Zn 117 06 Kết quả hàm lượng kếm trong vién zincap 15 mg Zn 118 07 Kết quả hàm luong kém trong vién zincap 5 mg Zn 119 08 Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở nguyên liệu kém gluconat 120 09 Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở viên nén kém gluconat-zinctab 124 10 Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở viên nang kém gluconat- zincap 128 11 Phiêu kiểm nghiệm kẽm gluconat chudn Dr Paul Lohman 131 12 kết quả giới hạn kim loại nặng của kém gluconat diéu chế 132

Trang 20

1 DAT VAN DE

Suy dinh dưỡng protein-năng lượng (SDD) là một bệnh lý dinh dưỡng quan trong vì nó có liên hệ đến tử vong và để lại những hậu quả nặng nề Trên thế giới có hàng trăm triệu trẻ em SDD vừa và nặng, phân bố chủ yếu ở các nước đang phát triển, ở vùng đới kém và ngay cả ở các khu dân cư nghèo khổ tại các nước công nghiệp hố Thường đi đơi với SDD là tình trạng thiếu kẽm (Kẽm), đây là vấn để ảnh hưởng đến sức khoẻ cộng đồng của nhiều nước trên thế giới nên rất được nhiều chuyên gia y tế hết sức quan tâm

Dù đã được biết từ lâu, nhưng mãi đến khi Prasad (1961) phát hiện chứng làn và thiểu năng sinh dục do thiếu Kẽm ở trẻ em Iran, người ta mới bất đầu hiểu rõ về giá trị và tam quan trọng của Kẽm đối với sức khoẻ con người Kẽm là một

nguyên tố vi lượng rất cần thiết cho cơ thể con người và động vật với nhiều chức

năng sinh học quan trọng Kẽm tham gia hoạt động điều chỉnh và xúc tác bằng

cách có mặt trong hơn 200 enzyme biến dưỡng trong hệ thống sinh học của cơ

thể Những enzyme này bao gồm enzyme biến dưỡng protein, cấu tạo acid

nucleic và tạo năng lượng cho cơ thể

Trong hệ thống phân loại tuần hoàn, kẽm là nguyên tố kim loại, có bậc số nguyên tử là 30 và nguyên tử lượng là 65,37 đ.v.c Cơ thể người lớn chứa từ 1,5- 2,5g kẽm, lượng kẽm này hiện diện trong tất cả các mô, phủ tạng, dịch gian bào và trong các dịch tiết

Về mặt sinh học, kẽm rất cần thiết cho phát triển tầm vóc và phát triển toàn

diện, sự thiếu kẽm có thể gây chứng thiểu năng sinh dục, suy dinh dưỡng, giảm sức để kháng của cơ thể, dễ bị nhiễm trùng, tiêu chảy, khó lành vết thương và khó phát triển mô bình thường, trong vai trò di truyền kẽm có trong thành phần

Trang 21

dùng dưới dạng dược phẩm hoặc dạng thực phẩm, kẽm dễ được hấp thụ vào cơ

thể dưới dạng muối vô và hữu cơ

Kết quả khảo sát của Y văn thế giới cho thấy: ở các nước đang phát triển, tình

trạng thiếu kẽm ở mức độ từ trung bình đến nặng là phổ biến, trong khi ở các nước phát triển công nghiệp, ít thấy tình trạng này Vì vậy, nhu cầu về bổ sung, Kẽm ở mức độ vi lượng là cần thiết và quan trọng Có nhiễu chế phẩm bổ sung kẽm như: kẽm gluconat, kẽm Aspartat, kẽm picolinat, kẽm monomethionin và kẽm Histidin Những dạng bổ sung này có thể ở dạng riêng biệt hay là những, chế phẩm kết hợp Liễu trung bình hàng ngày là khoảng 15 mg Kém/ngay cho người lớn Đối với trẻ em, liều thay đổi tuy theo tuổi: từ 5 mg-10 mg/ngày

Hiện nay, tại nước ta tuy chưa được điều tra về tình trạng thiếu Kẽm ở trẻ em

nhưng các đặc điểm về sự tái diễn của bệnh nhiễm trùng, tình trạng thiếu sữa mẹ

kết hợp với chế độ ăn kếm chất lượng cho thấy lượng kẽm trong cơ thể là tương

đối thiếu Các nghiên cứu về Kẽm ngày càng chứng minh vai trò quan trọng của Kẽm đối với sự dinh dưỡng và sức khoẻ trẻ em

Nhu cầu về việc điều chế nguyên liệu kẽm bổ sung cho cơ thể là rất lớn Hiện nay, trong nước chưa có cơ sở nào nghiên cứu tổng hợp kẽm gluconat làm thuốc chống suy dinh dưỡng cho trẻ em Để đáp ứng nhu cầu trên, việc nghiên cứu điểu

chế Kẽm gluconat dùng làm nguyên liệu để bào chế thành phẩm trị suy dinh dưỡng và nôn trở ở trẻ em đã được quan tâm Bước đâu, việc nghiên cứu các điều kiện thích hợp để diéu chế nguyên liệu Kẽm gluconat và việc thăm dò thiết kế

công thức cho chế phẩm Kẽm ghiconat có chất lượng tương đương với thuốc

ngoại nhập đã được thực hiện Kết quả nghiên cứu cho thấy, việc tổng hợp nguyên

liệu Kẽm gluconat và bào chế sản phẩm chứa kẽm gÌuconat tương đương với thuốc

ngọai nhập hiện hành là khả thi trong điều kiện của nước ta hiện nay

Trang 22

Myc tiêu của đề tài

Tổng hợp được nguyên liệu Kẽm giuconat đạt tiêu chuẩn được đựng

Thăm đò một số dạng bào chế chứa Kẽm giuconat như viên nén và viên nang

Nội đựng nghiên cứu

KhÃo sát các điều kiện thích hợp cho quy trình tổng hạp Kẽm gluconat

Xây đựng được quy trình tổng hợp Kếm gluconat dat tiêu chuẩn được dụng

Xác định được độ tỉnh khiết và các giới hạn tạp chất của Kẽm giuconat Xây đựng được tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu Kém gluconat

Thiết tá công thức và Bào chế được viên nén, viên nang chúa Kẽm gluconat Xây đựng được tiêu chuẩn chất lượng của chê phẩm chứa Kếm giuconat

Thử độc tính cấp của nguyên liệu Kẽm gluconat

Trang 23

2 TONG QUAN

2.1 VAI TRO CUA KEM TRONG DINH DUGNG

Suy dinh dưỡng protein-năng lượng (SDD) là một bệnh lý dinh dưỡng quan trọng vì nớ cớ liên quan đến tử vong và để lại những hậu quả nặng nề cho trẻ em Trên thế giới hiện có hàng trăm triệu trẻ em SDD vừa và nặng, phân bố ở các nước chủ yếu đang phát triển, ngay cả các nhóm dân nghèo khổ tại các nước đã cơng nghiệp hố và các vùng có nạn đới xảy ra do thiên tai và do chiến tranh (Torun B 1994, Shetty P.S 1999) So với các nước trong khu vực, ở nước ta, tỷ lệ trẻ em SDD vẫn còn rất cao Việc phòng chống SDD hiện đã có những bước tiến quan trọng Tuy vậy, để thanh tốn bệnh này vẫn ln đòi hỏi phải nỗ lực rất lớn, liên tục và lâu dài Do đó việc tìm thêm những giải pháp hữu hiệu để phòng chống SDD là một yêu cầu cấp thiết

Qua tổng kết của các Y văn trong nhiều năm, nhận thấy bệnh SDD chỉ biểu hiện

lâm sàng sau một thời gian dài bị suy giảm tiêu thụ năng lượng Dấu hiệu biểu

hiện rất sớm do các báo động đi kèm, phổ biến nhất là các rối loạn tiêu hoá như

chán ăn, giảm ăn, giảm bư hoặc nôn trớ kéo dài, kế đến là tối loạn giấc ngủ, nhiễm trùng tái diễn và chậm tăng trưởng Các dấu hiệu này kết hợp hoặc đan

xen xảy ra và tương tác lẫn nhau, tạo ra một vòng xoắn trong cơ chế bệnh lý SDD Điều này kìm hăm sự phát triển thể lực, tầm vóc và trí tuệ của trẻ em

Vi thế, việc dùng các biện pháp nhằm ngăn chặn sớm hoặc cắt đứt vòng xoắn bệnh lý SDD là rất cần thiết và quan trọng, góp phần nâng cao thể trọng và sức để kháng của cơ thể trẻ em Hơn nữa, đi đôi với SDD là tình trạng thiếu kẽm (Kẽm ), đây dang là một vấn dé liên quan đến sức khoẻ cộng đồng của nhiều

Trang 24

cao, cũng như để ra chiến lược can thiệp thích hợp nhằm bảo vệ sức khỏe cho trẻ

em, tình trạng này đã được để cập trong nhiều hội thảo quốc tế gần đây

Kẽm là một nguyên tố được quan tâm đặc biệt vì vai trò to lớn về mặt sinh học

của nớ Vai trò nổi bật của Kẽm là sự kết hợp của nó vào hoạt tính của trên 200 enzym với 3 chức năng nền tảng là cấu trúc enzym, xúc tác và điều hoà hoạt động của các phản ứng sinh học Các Enzym-Kếẽm này tham gia có hệ thống vào

các đường chuyển hoá của cơ thể như: sinh tổng hợp protein nên ảnh hưởng lớn đến quá trình sinh trưởng, tăng trưởng, tiêu hoá, miễn dịch, làm lành vết thương,

và nhiều chức năng quan trọng khác (Cousin R.1.1996 và Harris.E.D 1999)

Ở Việt Nam, tuy chưa có công trình điều tra về tình trạng thiếu Kẽm ở trẻ em

nhưng các công trình nghiên cứu bổ sung Kẽm cho trẻ em của (Đỗ Kim Liên 1990 và Nguyễn Xuân Hoà 1996) đã cho thấy nguy cơ đáng báo động về thiếu Kẽm ở trẻ em nước ta Như thế, các nghiên cứu về Kẽm ngày càng chứng tỏ vai trò quan trọng của nó đối với việc dinh dưỡng và sức khoẻ của trẻ em

Vì vậy, việc tổng hợp các hợp chất chứa Kẽm để làm nguồn nguyên liệu thuốc, từ đó bào chế thành phẩm chứa Kẽm gluconat làm thuốc bổ sung vi lượng Kẽếm cho trẻ em chống suy dinh dưỡng hoặc làm thuốc gia tăng sức để kháng của cơ

thể, điều trị chứng cảm lạnh, nôn trớ, tiêu chảy là điều cần quan tâm[ 12], [19]

Qua các công trình nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước như: Lê Thành Uyên 1987, Đỗ Kim Liên 1990, Nguyễn Xuân Ninh 1996, Hoàng Thị

Thanh 1997 và Cavan K.R.1993, Hemalatha F 1993 Schrivastava S.P.1993, Dirren H.1994, Castillo-Duran C 1995, Sazawal S.1995 Chevalier P.1996,

Sempertegui F 1996, Rosado J.L.1997, đã chứng minh khi bổ sung hợp chất chứa Kẽm vào khẩu khẩn ăn sẽ gây kích thích sự tăng trưởng, phục hổi dinh dưỡng, làm gia tăng khả năng miễn dịch và làm giảm tần suất mắc bệnh nhiễm

Trang 25

trùng, tiêu chảy ở trễ em Vai trò bổ sung Kẽm trong việc ngăn ngừa SDD cho trẻ em trong giai đoạn sớm, lúc trẻ mới bị suy giảm tiêu thụ năng lượng là điều

cần thiết và quan trọng, mối tương quan giữa sự thiếu Kẽm với tình trạng suy

giảm tiêu thụ năng lượng chưa cơ công trình nào nghiên cứu Một số công trình

nghiên cứu cho thấy, khi bổ sung một lượng Kẽm gluconat nhỏ sẽ tăng sức để

kháng của cơ thể, giảm thời gian cảm lạnh xuống một nửa, kích thích sự tạo tế

bào Iympho T chống lại sự nhiễm trùng, giảm tiêu chảy cho trẻ em [19], [34]

2.2 DAI CUONG VE NGUYEN T6 KEM

2.2.1 Nguyên tố kẽm [L7], [27], [28]

Trong bảng hệ thống tuần hoàn, kẽm thuộc nhóm II B cùng với cadimi và thuỷ

ngân Các nguyên tố nhóm này có hai electron ở lớp ngoài cùng của nguyên tử,

cũng giống như các nguyên tố nhóm II A có 8 điện tử ở tằng áp chót thì kẽm,

cadimi, thủy ngân có mưới tám electron ở lớp sát ngoài cùng

Cấu tạo của hai vỏ electron bên ngoài nguyên tử của chúng có thể biểu diễn bằng

công thức (n-1)s°(n-1)p'(n-1)dJ ng,

Nguyên tố kẽm với tên zincum, là một nguyên tố hóa học đã được biết, khai thác và sử dụng qua nhiều thế kỷ Họp chất thiên nhiên chủ yếu chứa kẽm là ZnCO; và Zn8, hàm lượng của kẽm trong vỏ quả đất vào khoảng 0,01%

2.2.2 Tính chất [35]

êm là kim loại có cấu trúc lục lăng, màu lam nhạt, ánh bạc Kẽm khá giòn ở nhiệt

độ phòng nhưng ở 100-150 ÏC thì dễ uốn Khi đun nóng trên 200 ”C, kẽm trở nên

rất giòn Trong không khí, kẽm bị một lớp acid hoặc cacbonnat bazơ bao phủ, giúp kẽm không bị oxy hóa liên tục

Trang 26

Trong acid loãng, kẽm dé tan tạo thành muối tương ứng Ngoài ra, kẽm tan trong

kiềm tạo thành hydroxit kẽm lưỡng tính Đun nóng kẽm trong không khí, thi hoi

kẽm kết hợp với oxy cháy thành ngọn lửa màn trắng lục do tạo thành ZnO

2.2.3 Vai trò của kẽm trong đời sống [7], [22]

« Km được ứng dụng rất rộng rãi trong nhiều ngành, cụ thể như: Kẽm được sử

dụng nhiều để tạo hợp kim đồng kẽm

+ Kẽm tỉnh khiết được sử dụng làm điện cực âm của pin khơ

« Hợp chất Sulfua của kẽm là những chất quan trọng để gia tăng sự lưu hóa cho

cao su bởi lưu huỳnh

«_ Stearat kẽm được sử dụng làm chất độn trong sản xuất chất dẻo từ dần mỏ © Kẽm clorid được sử dụng như chất khử mùi và bảo quản gỗ

« Kẽm đuợc dùng để mạkim loại, to lp chng ri

ô_ZnĐ được dùng làm chất lân quang, chất phát sáng trong bóng tối « Kẽm metyl được sử dụng trong một số phản ứng tổng hợp hữu cơ

« Kẽm oxit được sử dụng như chất liệu màu trắng của sơn cũng như chất hoạt hóa

trong công nghệ ơtơ

«Ngồi ra, trong y học, kẽm được dùng trong thuốc mỡ để chống cháy nắng cho

các khu vực da trần

¢ Kém sulfat được sử dụng trong điểu trị bệnh đau mắt, chứng hói đầu, một số bệnh ngoài da, vết loét chậm lành

*_ Kẽm Pirihion, Kẽm undecylenat: điều trị các bệnh nấm ký sinh ngoài da

* Kém gluconat: Tri tiêu chảy, trị đau họng, trị cảm cúm và mụn trứng cá

2.2.4 Vai trò sinh học của kẽm [23], [38], [40]

Kém 1 một kim loại thiết yếu cơ trong hẳu hết các tế bào sinh vật Cơ thể người lớn chứa trung bình 2-3 g kẽm, tập trung ở xương, răng, tóc, da, gan, cơ và tỉnh

Trang 27

hai phần ba còn lại gắn với globulin Kem quan trong cing như sắt, hon một một phần hai kẽm nằm trong cơ, một phần ba trong xương Đặc biệt một vài mô có hàm lượng kẽm tăng cao: tuyến tiền liệt, tóc và mắt

Kêẽm tham gia vào các hoạt động của trên 200 enzyme trong các phản ứng sinh học, trong đó có các enzyme tiêu hóa, đặc biệt là các enzyme cần thiết cho sự tổng hợp protein như acid nucleic carbonic anhydrase, carboxypeptidase, alcol dehydrogenase, alkalin phosphatase và ARN polymerase Ngoài ra, kẽm còn

tham gia vào các hoạt động của nhiều hocmon tăng trưởng quan trọng như GH,

IGF-1, testosteron, insulin, thymulin Do dé, kẽm cẩn thiết cho việc phiên mã

gen, sinh sản, tái tạo và nhân đôi tế bào; cần cho sự tăng trưởng và phát triển bình thường của các chức năng về tiêu hớa, nội tiết, não, xương cơ cũng như sự

phát triển giới tính

Bên cạnh đơ, kẽm còn có tác dụng trên hệ miễn dịch Kẽm cần thiết cho sự phát triển và hoạt động của tế bào lympho T, một loại bạch câu giúp chống nhiễm

trùng Thiếu kẽm sẽ ảnh hưởng lên tất cả những gì liên quan đến hoạt động nhân đôi của tế bào như: sinh sản, tăng trưởng, liền sẹo, tính miễn dịch

Một số nghiên cứu gần đây cho thấy: các trẻ em nghèo và thiếu đinh đưỡng ở Châu Phi, Nam Mỹ, Ấn Độ sau khi được bổ sung kẽm từ 4-40 mg thì thời gian bị tiêu chảy nhiễm trùng ngắn hơn những trẻ không được bỏ sung kẽm Điều đó được giải

thích là do khi bổ sung kẽm cho người thiếu kẽm, số bạch cầu lympho T trong máu

gia tăng, giúp cải thiện tình trạng lành bệnh và khả năng chống nhiễm trùng cao Các chế phẩm bổ sung kẽm thường có tác dụng điều trị loét ngoài đa, tiêu chảy, nôn trớ Tuy nhiên, kẽm không tăng tốc độ lành loét khi lượng kẽm trong cơ thể ở mức thấp

Trang 28

loại nặng và các chất ô nhiễm khác Cần lưu ý khi bào chế các thành phẩm chứa kẽm, mục đích không những cung cấp kẽm cho cơ thể mà còn tăng cường sức để kháng của cơ thể chống bệnh tật đồng thời kìm hãm sự hoạt động của siêu vi Cho tới nay, người ta thấy kẽm acetat và kẽm gluconat được dùng để trị cảm cúm khi

dùng dưới dạng bơm vào mũi hay dạng viên ngậm [29], [30], [31], [37]

Các nhà khoa học đã chứng minh kẽm giữ vai trò quan trọng trong hoạt động bình

thường của Rhodopsin, một protein có trong mắt, liên quan đến chứng viêm võng mạc sắc tố (Retinitis pigmentosa) - một bệnh di truyền có thể đưa đến mù mắt Nếu không gắn vào kẽm, Rhodopsin sẽ không bền, dẫn đến chứng viêm võng mạc sắc tố Do đó, việc tăng nồng độ kẽm trong võng mạc có thể rất quan trọng trong việc điều trị chứng bệnh này

Mức độ kẽm ở cơ thể bà mẹ thấp có thể ảnh hưởng đến xương của thai nhi Nghiên cứu này được thực hiện ở Pem, một quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh thiếu kẽm cao Tiến hành thử nghiệm với 242 người phụ nữ mang thai, một nữa trong số đó sử dụng vitamin và chất kẽm, một phần hai sử dụng vitamin nhưng không có chất kẽm Sau khi dùng kỹ thuật siêu âm để nghiên cứu, họ nhận thấy thai nhi của những bà mẹ được bổ sung chất kẽm có xương ở vùng chậu và xương đùi phát triển hơn thai nhỉ của những bà mẹ không bổ sung chất kẽm [36]

Kẽm ngòai khả năng giúp quá trình tổng hợp của protein, kẽm còn giúp chuyển hóa acid béo không no tạo ra màng tế bào

Những công trình gần đây cho thấy vai trò quan trọng của kẽm trong việc hình

thành cấu trúc của tác nhân ngăn ngừa ung thư, protein P53, cũng như ngăn chặn sự

sinh sản của các tế bào bất thường, các tế bào mà ADN của chúng bị hư hỏng bởi những gốc tự do và chất gây ô nhiễm

Đặt biệt, ngoài đặc tính can thiệp vào cấu trúc và hoạt hóa coenzym của nhiều phân

tử, kẽm cũng như magnesi, calci, natri, và kali còn tham gia vào hoạt động và nâng

Trang 29

2.2.5 Ảnh hưởng của sự thiếu hụt kẽm đối với cơ thé

Nhu cau vé kém trong co thé

« Trong quản thể người bình thường, 8% trẻ em và người lớn không nhận đủ lượng kẽm từ thực phẩm hàng ngày Tại Pháp, gần toàn bộ phụ nữ trong tuổi sinh đẻ bị thiếu hụt kẽm, hơn 70% trong số đó không nhận được 2/3 nhu cầu về lượng kẽm cần thiết

«Người ăn chay có nhu cầu cung cấp kẽm thấp hơn những người khác và người

già hấp thu kẽm kém hơn người trẻ tuổi

« Trẻ em đang phát triển, phụ nữ có thai hay cho con bú, người bị phẫu thuật, bị

chấn thương, bị đái tháo đường, uống rượu nhiễu, người dùng sắt và aspirin có nhu cầu tăng cao về kẽm

«_ Người hút thuốc, tiếp xúc với cadimi, cũng có nhu cầu về kẽm tăng lên

«_ Người ta còn phát hiện rằng thiếu kẽm thường xảy ra ở người chán ăn, bao gồm tinh thắn, suy dinh dưỡng, và phần lớn các bệnh đường một, vảy nến, loét,

bỏng đều do rối loạn thiếu hấp thu kẽm

Đầu hiệu và triệu chứng khi thiếu kẽm

« Khi thiếu kẽm: móng dễ gãy, hoặc chậm mọc và có những vết trắng, da khơ (bié « _ Những dấu hiệu bên ngoài thường được biểu hiện là gia tăng tính tổn thương da ¡ chuyển hóa acid béo) là một dấu hiệu gián tiếp và kèm với nhiễm trùng

«- Đối với người già, thiếu kẽm góp phần gây mắt cân bằng đồng hóa với tác nhân của lão hóa như gốc tự do và chất độc

«_ Về lâu dài thiếu kẽm làm giảm độ dày của da, tan khối cơ và loãng xương

«Những dấu hiệu thiếu kẽm khác là: giảm sự ngon miệng giảm vị giác, chậm liền sẹo, chậm mọc tóc và móng, hay dễ rụng tóc

Trang 30

« Sự thiếu kẽm có thể được xác định quaxét nghiém sinh hóa Dấu hiệu thiếu kẽm

là: hàm lượng kẽm trong huyết thanh giảm (< 70 mcg/dl hay <10.7 memol/l); giảm men phosphatase kiểm, alcoldehydrogenase trong võng mạc; giảm

testosterone trong huyết tương và giảm hoạt động của RNA polymerase Biện pháp phòng tránh và điều trị thiếu kẽm [ ! 4]

"Thông thường, việc bổ sung kẽm cho cơ thể thông qua nguồn thức ăn:

« Kẽm được tìm thấy trong thịt, cá thức ăn biển, trong đó nguồn Kẽm nhiều nhất là nghêu, hào Bên cạnh đó, những nguồn thức ăn khác như đận, hạt ngũ cốc

chưa chế biến, hay các loại thức ăn chế biến từ sữa

độ ăn nhiều đạm thực vật

« Nên tránh số thức ăn có thể làm giảm hấp thụ kẽm như: rau quả, thức ăn

chứa nhiều chất sắt Trong trường hợp thiếu kẽm, việc bổ sung kẽm bằng dược

phẩm là điều nên làm

Trang 31

2.2.6 Độc tính của kẽm đối với cơ thé

Kẽm là nguyên tố có khoảng trị liệu hẹp nên việc dung nạp một lượng lớn #ếm vô cơ vào cơ thé sẽ gây hậu quả rất nghiêm trọng, thường xảy ra do ding qua liều

dược phẩm chứa kẽm, do hít phải dạng oxit kẽm hoặc do ăn nhằm thức ăn với lượng lớn từ: 5-10 g ZnSOx hoặc 3-5 g ZnCl;

Trường hợp ngộ độc nặng có thể gây chết người với triệu chứng: có vị kim loại khó

chịu đai dẳng trong miệng, nôn, tiêu chảy, mỏ hôi lạnh, mach đập khẽ, có thể chết

2.3 DAI CUONG VE HOP CHAT KEM GLUCONAT

2.3.1 Cấu trúc - Công thức phân tử - Tên khoa học

Tên khoa học: Zinc gluconate, CTPT: Kẽm C¡;H;;O:4.3H;O, PTL: 435,685 Nhiệt độ nóng chảy: 172 ~ 175C

HO

2.3.2 Điều chế

Cúc phương pháp điều chế kẽm giuconae: [24], [25], [32], [39]

Phương pháp điện phân: dùng hệ thống điện phân, oxy hóa glucose thanh acid gluconic, trung hòa acid gluconic bằng canxi cacbonat hoặc canxi oxit, lọc, lọai tạp,

thêm Zn§Ox tỉnh chế, kết tinh thu được kẽm gluconat

Phương pháp lân men sinh vật sử dụng các vì sinh vat nhu men: Aspergilus

niger), nam: Penicillinum; vi khuan: Acetobacter, Pseudomonas, Gluconobacter

oxy hóa glucose thành acid gluconie, trung hòa acid gluconic bằng CaCO; hoặc

CaO, lọc, lọai tạp, thêm Kẽm SO4, tỉnh chế, kết tinh thu được kẽm gluconat

Phương pháp đừng chất xức tác: oxy hóa gÌucose thành acid gluconic bằng khí

oxy với sự có mặt của xúc tác là palladium-bismuth (được phủ lên thanh than hoạt)

Trang 32

Sau đó, trung hòa acid gluconic bằng Canxi cacbonat hoặc Canxi oxit, lọc, lọai tạp,

thêm Kẽm $0, tinh chế, kết tỉnh thu được kẽm gluconat [24], [39] Phương trình phản ứng tổng quát: 2CHuO; = + CaCO; = =——+ Ca(CiH105)) + H20+ CO; 2CsH 207 + CaO ——> _ Ca(CH10,), + H20 Ca(C/HiOj¿ + ZnSO, = —— Zn(CiH Op, + CaSO, | 2.3.3 Tính chất [35], [40]

Kẽm gluconat là bột trắng hoặc trắng ngà, tan nhiễu trong nước, tan rất ít trong cồn

Dung dịch 1% có pH : 5,5-7,5 Nhiệt độ chảy 172 - 175°C 2.3.4 Kiểm nghiệm [41] 3.3.4.1 Định tính ¢ Phé hap thu IR « Sắc ký lớp mỏng + Phản ứng hóahọc 1.3.4.2 Thử tinh khiết «Giới hạn clorid < 0,05% © Giới hạn sulfat < 0,059 © Hàm lượng nước < 11,6% ôâ Gii hn kim loại nặng: Pb <0,001%; Cd <5 ppm Chất khử (đextrose) < 1% 3.3.4.3 Định lượng kẽm gluconat Phương pháp chuẩn độ kẽm bằng cách tạo phức với EDTA 2.3.5 Chỉ định - Liều dùng

hiệu xuất hiện như chậm mọc hay rụng lông, tóc, móng, chậm phát triển ở trẻ em, giảm khả năng sinh dục ở đàn ông, dé cảm lạnh và giảm sức đề kháng của

Trang 33

cơ thể Người ta có thé phát hiện ra thiếu kẽm trước khi xuất hiện các rối loạn này, bằng cách định lượng kẽm trong máu

«Từ thời Ai Cập cổ, kẽm được sử dụng bằng đường dùng ngoài để kích thích sự

lành sẹo

lượng đồng căn, thường được dùng kèm với các hợp chất khác «_ Bổ sung kẽm trong các trường hợp thiếu kẽm

"Thông thường, lượng nguyên tố kẽm cần bổ sung hằng ngày như sau:

Bang 2.2 Lượng nguyên tố kẽm cần bỗ sung hằng ngày đối với người lớtt

Đối tượng Liêu kẽm (mg)

Thanh thiếu n ông 15

Thanh thiếu niên và phụ nữ 12

Phụ nữ mang thai 15

Phụ nữ sau sinh con 16 - 19

Trong các trường hop thiếu kẽm nặng, liều trị liệu sẽ được cho tùy theo từng trường hợp cụ thể Trong trường hợp sử dụng nguyên tố kẽm liều uống cao, gây ngăn cản

hấp thu đồng

Bằng 2.3 Lượng nguyên tổ kẽm cần bỗ sung hằng ngày đối với tré em

Đối trong Liêu ng)

TTrẻ sơ sinh đến 3 tuổi 5-10 Trẻ từ 4- 6 tuổi 10 Trẻ từ 7-10 tuổi 10

Tuy trường hợp thiếu Kẽm cụ thể mà liều lượng sẽ được bổ sung tương ứng Lưu ý sử dụng kẽm liều 22,5 - 34 mg, ba lần ngày làm cản trở hấp thu đồng

Trang 34

Ngoài ra, kẽm còn được dùng để điều trị mụn với liều lượng như sau: dùng 30 mg/ngày uống vào buổi sáng lúc đói trong ba tháng rồi sau đó giảm còn 15 mg/

ngày Tuỳ theo từng dạng nguyên liệu mà lượng kẽm giluconat sẽ tương ứng với

lượng nguyên tố chứa kẽm trong đó Do đó, trước khi sử dụng thuốc cần biết rõ lượng nguyên tố kém chứa trong mỗi viên [7]

2.3.6 Tác dụng

Kẽm là thành phần chủ yếu của nhiều enzym như transferase, carboanhydrase,

hydrolase, alcoldehydrogenase, phosphatase kiém, carboxypeptidase, isomerase

ligase oxydoreductase Kém giữ vai trò quan trọng trong qua trinh téng hop AND và ARN nên rất cần thiết cho sự phát triển cơ thé

2.3.7 Dạng dùng

Viên nang : Rubozinc, chứa 15 mg Kẽm, Nơi sản xuất : Pháp (Labcatal)

Viên nén : _Zinc, chứa 10 mg Kẽm , Công ty liên doanh Meyer BPC

Viên nén: Farzincol, chứa 10 mg Kẽm,, CT cổ phần dược phẩm Pharmedic

"Thuốc ống uống, Thuốc tiêm, Nazinc: chứa 30 mg Kẽm , XN DF và sinh học y tế

Viên ngậm: Cold-Eeze,

Thuốc phun xịt mũi: Zicam Cold Remedy

2.3.8 Lưu ý và thận trọng

Tránh dùng viên kẽm trong trường hợp mắc các bệnh như sốt, ớn lạnh, viêm họng hoặc giảm bạch cân trung tính Khi mệt và yếu một cách không bình thường, người

ta khuyên không nên dùng viên kẽm

Liều quá cao, trên 150 mg kẽm/ngày có thể gây ức chế thay vì kích thích miễn

dịch Khi dùng liều cao kẽm kéo dài sẽ đưa đến tình trạng thiếu đồng

2.3.9 Tác dụng không mong muốn

Khi sử dụng hợp chất chứa kẽm; hiếm khi xảy ra cảm giác khó chịu trong dạ dày,

Trang 35

2.3.10 Tương tác thuốc [42]

ất,

+ Khi uống chung với các thuốc có chứa canxi, sắt, đồng có thể giảm hấp thu kẽm

vì thế nên dùng thuốc chứa kẽm cách xa các thuốc trên ít nhất là 2 giờ «_ Các thuốc lợi tiểu làm tăng thải trừ kẽm

* Acid folic khi dùng chung với kẽm có thể làm giảm hấp thu kẽm

«Khi dùng kẽm với Tetracyclin có thể tạo phức chelat không tan, làm giảm hấp thu tetracyclin nên uống chế phẩm chứa kẽm sau khi dùng Tetracyclin 2 giờ «Các chất xơ, Phospho từ thức ăn như sữa, ngũ cốc, chất phylat được tìm thấy

trong lúa mạch hay ngũ cốc cũng có thể làm giảm sự hấp thu kẽm do tạo thành

phức không hấp thu được

2.3.11 Quá liều và điền trị: Lượng kẽm sau đây đưa vào cơ thể được coi là cao:

Bằng 2.4 Mức độ kẽm đưa vào cơ thể được coi là cao đối với trễ em Tudi Liền 0 đến 6 tháng 4mg 7 đến 12 tháng 35mg 1 đến 3 tuổi 7mg 4 đến 8 tuổi 12mg 9 đến 13 tuổi 23 mg 14 đến 18 tuổi 34 mg

Bảng 2.5 Mức độ kẽm đưa vào cơ thể được coi là cao với người lớn

Đổi rong Liêu

Người trưởng thành 40mg

Phụ nữ có thai và cho con bú 34-40 mg

Khi uống quá liều kẽm có thé gây tăng huyết áp, hội chứng vàng da và mắt, gây phù phổi hay nôn mửa Thông thường, trong các trường hợp nhẹ, điều trị bằng cách

cho uống nhiều nước hoặc uống nhiều sữa

Trường hợp nặng phải tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch Edetate calcium disodium với

Trang 36

2.4 DAI CUONG VE VIEN NEN [1], [2], [4] [16], [26], [33]

3.4.1 Định nghia vién nén

Viên nén là các chế phẩm rắn, được tạo thành do kết hop một hay nhiều họat chất với một hay nhiều tá được bằng cách nén một thể tích nhất định các tiểu phân

2.4.2 U nhược điểm của viên nén

2.4.2.1 Uù điểm

+ An tòan, ít gây nhằm lẫn, không chứa chất bảo quản "Thể tích gọn nhẹ, để vận chuyển, mang theo người

Áp dụng được cho dược chất khó tan hay không tan trong nước

Liễu tương đối chính xác Tiện lợi hơn dạng thuốc lỏng Dễ che giấu mùi vị

Đường dùng thuốc đa dang + Người bệnh dễ sử dụng « Sản xuất được ở qui mô công nghiệp vì giá rẻ 3.4.2.2 Nhược it

+ Sinh khả dụng thấp hơn so với đạng thuốc tiêm, thuốc đặt + Sinh khả dụng thay đổi thất thường

« Có thể xảy ratương tác giữa thuốc với thức ăn

« Khơng áp dụng được với dược chất lỏng, chảy nhão, dễ cháy nỗ + Khó sử dụng với trẻ sơ sinh, hôn mê, bệnh tâm thần nặng

2.4.3 Hoat chat

Phải được xác định vẻ:

Độ tan; Độ ôn định hóa học; Độ tron chảy; Khả năng chịu nén; Kích thước các tiểu

phân; Tính chất hấp thu dược chất

Trang 37

2.4.4, Cac lai tá được sử dụng trong viên nén

Viên nén có nhiều lọai tá dược khác nhan, mỗi lọai tá dược có ảnh hưởng đến sinh khả dụng ở mức độ khác nhau Do đó, hiểu biết về tính chất của tá dược là yếu tố

quan trọng khi nghiên cứu xây dựng công thức Các lọai tá được thường dùng trong viên nén

Tú được độn: tan trong nước lactose, lactose phun sấy, glucose, sorbitol và lọai tá

dược không tan trong nước như: tỉnh bột, tỉnh bột biến tinh, avicel

Tú được đính: giúp các tiểu phân rắn liên kết lại với nhau tạo thành hạt hoặc viên

có độ cứng thích hợp Thường ding: dung dich PVP, hé tinh bét, siro don, dich

gelatin, g6m Arabic, dan chat cellulose, avicel, CMC

Tú được rũ: tình bột các lọai (ngõ, sắn, khoai tây, lúa mì), sodium starch glycolat,

tỉnh bột biến tinh, starch 1500, Na laurylsunfat, PEG

Tú được trơn bóng: Talc, Mg stearat, aerosil, PEG, sáp, tỉnh bột bắp

Tá được kút: được thêm vào khi công thức chứa lượng ẩm cao như: MgCO¿, Tricalciphosphat, MgO, Avicel, SiO¿

Tú được làm ẩm: dùng khi hạt khô, không đạt độ âm để dap viên, thường dùng:

glycerol, Tween, oleat triethanolamin

Tá được màu: Eritrosine (đỏ), Titan oxid (trắng), Tafazin (vàng), Bleu indigatin Tá được kương vị hay tá được đệm

2.4.5 Các phương pháp bào chế viên nén Có 3 phương pháp

+ _ Phương pháp xát hạt khô: áp dụng cho họat chất đễ hư bởi nhiệt, âm

là phương pháp đập viên không qua giai đọan xát hạt Phương pháp này chỉ áp

dung trong trường hợp họat chất có cấu trúc tỉnh thể đều, hạt đều, tính trơn chảy tốt, chịu nén tốt

Trang 38

Tiết kiệm được chi phi đầu tư trang thiết bị và cơ sở vật chất Quy trình sản xuất nhanh hon

Tiét kiệm năng lượng hơn khi sản xuất bằng phương pháp xát hạt ướt Tốc độ phóng thích họat chất viên đập thẳng ổn định hơn theo thời gian Phương pháp này cũng thích họp cho các được chất để bị hỏng bởi nhiệt M6t sé diém teu ý trong phương pháp đập thang:

Độ chảy của khối bột và khả năng kết dính của dược chất và tá dược là hai yếu tố phải được quan tâm hàng đản, các tá được dập thẳng phải là lọai tá dược đa chức năng, ít nhất phải bao gồm chức năng chính là độn, dính, rã Một số tá dược có

thêm chức năng tron như: Avicel, tỉnh bột 1500

Nên chọn tá dược có tỷ trọng, kích thước gần với tỷ trọng, kích thước của được chất Tuy nhiên điều này khó thực hiện

Do có nhiều chất rắn dưới dạng mịn nên thường phải dùng tá dược tron hơn các

phương pháp xát hạt Bên cạnh đó, cần xác định cụ thể lọai tá dược trơn, tỷ lệ sử

dụng và thời gian trộn Sử dụng it ta được tron sẽ làm viên có sai số về hàm lượng và khối lượng, với tá được tron nhiều làm viên có khuynh hướng mềm chỉ

nên trộn tá dược tron trong thời gian từ 3-5 phút và nên trộn sau khi đã trộn các

thành phần khác

2.4.6 Các lọai máy đập viên

Có hai lọai máy đập viên là: máy đệp viên tâm sai và máy đệp viên xoay tròn 3.4.6.1 úy đập viên tâm sai

Hay còn gọi là máy đập viên đơn chày

Đặc điểm: cối có định, phéu đi động tới lui Lực nén từ máy dập viên tâm sai là do chày trên di chuyển trên một hệ thống cam lệch tâm

Ưu điểm: sức nén lớn từ 3-45 tắn/cmỶ, dùng cho nghiên cứu quy mô nhỏ, dé thao

rap bảo quản, rẻ tiền

Trang 39

Nhược điểm: năng suất thấp 4000 viên/giờ, vận hành ổn định, viên cứng ở mặt trên, nhiều bụi lúc vận hành, hạt có thể phân lớp trong phếu

2.4.6.2 Máy đập viên xoay tròn

Đặc điểm: phễu có định, cối chày xoay vòng

Ưu điểm: năng suất cao 100.000 -1.000.000 viên/giờ, vận hành êm, bột không phân

lớp trong phéu, ít bụi, có thể dập viên nhiều lớp, có thể đập viên nhân

Nhược điểm: sức nén vừa phải, không dùng cho nghiên cứu ở quy mô nhỏ, nhiều bộ

cối chày, tháo ráp lâu, đắt tiễn

2.5 DAI CUONG VE VIEN NANG [1], [3], [5], [10], [16], [26] [33] 2.5.1 Định nghĩa

"Thuốc nang là dạng thuốc uống chứa một hay nhiều hoạt chất trong vỏ nang cứng hay mềm với nhiều kiểu dáng và kích thước khác nhau Vỏ nang được làm từ gelatin và có thể được thêm vào các chất phụ gia không gây độc hại cho cơ thể người Thuốc nang cứng có vỏ nang gồm hai phan hình trụ lồng khít vào nhau, mỗi phần có một đầu kín, đầu kia hở Thuốc đóng trong nang thường ở dạng rắn (bột hay cốm) Thực tế dược chất bên trong có thể ở dạng rắn như bột thuốc, cốm, vi hạt, vi nang và cũng có thể ở đạng lỏng

2.5.2 Ưu nhược điểm của viên nang

2.5.2.4 Un diém của VIÊN nang cing

¢ Vién nang là dạng bào chế che giấu mùi vị rất tốt, hình dạng viên nang giúp việc nuốt viên thuốc dễ đàng

«_ Có màn sắc phong phú hơn dạng viên nén

« _ Viên nang là dạng thường được lựa chọn khi thử nghiệm được chất mới do việc

đóng thuốc vào vỏ nang dễ đàng

Trang 40

* Dược chất đóng vào viên nang có thé ở nhiều dạng: bột cốm, vi hat, vi nang, viên nang nhỏ, viên nén hoặc phối hợp các đạng trên trong vỏ nang

«_ Sự phối hợp này có thể giúp cách ly các thành phan tương ky hoặc điều chế viên nang phóng thích kéo dài bằng cách phối hợp các vi hạt hoặc vi nang phóng thích dược chất tại nhiều thời điểm và vị trí khác nhau trong đường tiêu hóa

thủ công trong qui mô nhỏ hoặc máy đóng nang bán tự động và tự động trong

qui mơ sản xuất lớn

«Viên nang là viên ít gặp vấn dé sinh khả dụng do khối thuốc trong nang không bị nén chặt nên viên dễ rã hơn viên nén

2.3.2.2 Nhược điểm

Sinh khả dụng thấp hơn so với dạng thuốc tiêm , thuốc đặt

Các khiếm khuyết thuộc về vỏ nang

* Dé bi giả mạo hoặc thay đổi dược chất bên trong nếu không có biện pháp phòng

ngừa chặt chẽ

«_ Bảo quản khô, đòi hỏi điều kiện chống âm chống nóng

2.5.3 Hoạt chất

Phải xác định được vẻ: Độ tan, độ ổn định hóa học, độ trơn chảy, khả năng chịu nén, kích thước các tiểu phân, tính chất hấp thu dược chất

2.5.4 Các loại tá được sử dụng trong viên nang

Tú được độn: các loại tá dược độn dùng trong viên nang như: Tỉnh bột, Lactose,

Dicalci phosphat đều có thể dùng trong viên nang, tỉnh bột phun sấy có thể dùng để gia tăng lưu tính và tính chịu nén của khối hạt Khi đóng nang bằng máy vít phân liều di chuyển từ vị trí nhận hạt đến vị trí vỏ nang

Tú được rơw bóng: mục đích cho vào công thức nhằm làm hạt chảy đều vào cối

khi đóng nang, không dính vào cối Loại tá được này thường được thêm vào công

Định dạng
Số trang	146
Dung lượng	19,87 MB