Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu và ứng dụng bào chế viên nén Dimenhydrinat 50 mg dùng làm thuốc chống say tàu xe

Đề tài thực hiện nhằm nghiên cứu điều chế dimenhydrinat từ theophyllin và diphenylhydramin hydroclorid rẻ tiền, dễ kiếm. Công trình nghiên cứu cũng nhằm nâng cấp cỡ lô labo lên quy mô công nghiệp để ứng dụng và việc sản xuất thuốc dimenhydrinat.

Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016 40 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆUVÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN DIMENHYDRINAT 50 mgDÙNG LÀM THUỐC CHỐNG SAY TÀU XE (INTEGRATED RESEARCH MATERIALS AND APPLICATIONS DOSAGE Tablets MEDICINE DIMENHYDRINATE 50 MG TABLETS USE AS DRUGS MOTION SICKNESS) Võ Duy Việt, Nguyễn Trí Hịa Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh SUMMARY Dimenhydrinate are antihistamine H1, sedative, is heading ethanolamine salt derivatives of 8-chlorotheophylline and diphenhydramine reduce symptoms of motion sickness very effective Currently, there is no company in Vietnam that produced dimenhydrinate, research materials prepared from theophylline and diphenylhydramine hydrochloride to dimenhydrinate inexpensive The results of this have upgraded successfully synthesized the lot size 8chlorotheophylline from theophylline and N-chlorosuccinimide Process for the 8chlorotheophylline is high yield (90.16%), and high-purity (99.88%) Investigate and process optimization synthesis batch dimenhydrinate g: Solvents reaction is isopropanol, ratio of 8chlorotheophylline : diphenhydramine is 1: 1.22, perform at room temperature, stir with ultrasound The process for high yield (90.03%) and products obtained standards USP 37 Successful upgrade lot sizes in batches prepared dimenhydrinate 50 g and 500 g The process stability for high yield (94.33%) products obtained standards USP 37 The study successfully process dimenhydrinate 50 mg tablets by direct stamping method Tablets achieve the targets under the USP 37 and with its release of equivalent reference products on the market Develop standardized basis for dimenhydrinate 50 mg tablets Based on the above results show that dimenhydrinate 50 mg tablets met all the conditions and specifications set out, in vitro bioequivalence with the reference drug Keyword: Motion sickness, antihistamine H1, 8-clorotheophylline, diphenhydramine, dimenhydrinate, dimenhydrinate 50 mg tablets ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện hầu hết nguồn nguyên liệu để sản xuất thuốc tân dược phải nhập hoàn toàn từ nước ngoài, việc sản xuất nguyên liệu thuốc hóa dược nước cịn nhiều hạn chế Vì vậy, nhu cầu phát triển cơng nghiệp dược Việt Nam nói chung hóa dược Việt Nam nói riêng cần phát triển, khơng thể dựa vào nhập chi phí cao khơng chủ động nguồn ngun liệu Theo phát triển kinh tế xã hội, nhu cầu giao lưu, lại người tăng lên nhanh chóng Các phương tiện giao thơng ngày đại: từ ban đầu phải bộ, sử dụng lừa, ngựa ngày có xe máy, xe ô tô, xe lửa, máy bay… Điều giúp cho việc lại người trở nên dễ dàng, thuận tiện nhiều Tuy nhiên có đến khoảng 33% số người dễ bị say tàu xe di chuyển khung cảnh êm dịu thuyền mặt nước phẳng 66% số người nhạy cảm điều kiện khắc nghiệt Say tàu xe gồm nhiều triệu chứng như: chóng mặt, buồn nơn, tốt mồ hơi, gây cảm giác khó chịu mệt Vì vậy, việc giảm triệu chứng say tàu xe việc cần thiết Hiện thị trường có nhiều thuốc dùng say tàu xe như: scopolamin, diphenhydramin, dimenhydrinat, nautamin, meclizin, cyclizin…, dimenhydrinat muối diphenhydramin Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016 8-clorotheophyllin sử dụng nhiều Dimenhydrinat thuốc kháng histamin, an thần gây ngủ, thuộc nhóm dẫn xuất ethanolamin Thuốc tác dụng cách cạnh tranh với histamin thụ thể H1 Ngoài tác dụng kháng histamin, dimenhydrinat cịn có tác dụng kháng cholinergic, chống nôn tác dụng an thần mạnh Dimenhydrinat dùng chủ yếu làm thuốc chống nôn say tàu 41 xe chống chóng mặt Hiện chưa có cơng ty nước sản xuất ngun liệu dimenhydrinat dùng sản xuất, đề tài thực nhằm nghiên cứu điều chế dimenhydrinat từ theophyllin diphenylhydramin hydroclorid rẻ tiền, dễ kiếm Cơng trình nghiên cứu nhằm nâng cấp cỡ lô labo lên quy mô công nghiệp để ứng dụng việc sản xuất thuốc dimenhydrinat VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU NGUYÊN LIỆU Tổng hợp ứng dụng bào chế viên nén dimenhydrinat 50 mg từ theophyllin diphenhydramin hydroclorid, bên cạnh nâng cấp cỡ lô 8-clorotheophyllin quy mô 500 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU g làm nguyên liệu tổng hợp dimenhydrinat Sau xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén dimenhydrinat 50 mg Phần tổng hợp 8-clorotheophyllin quy mô 500 g/mẻ Tiến hành tổng hợp 8-clorotheophyllin nghiên cứu tối ưu hóa tác giả Trương mẻ 500 g dựa theo quy trình Cảnh Hồn [6] Hình Tổng hợp 8-clorotheophylin tác nhân cloro hóa NCS [35] Sản phẩm thô tinh chế cách kết tinh lại cách thay đổi pH phù hợp Độ tinh khiết sản phẩm kiểm tra nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng Cấu trúc sản phẩm xác định khối phổ, phổ UVVis, Phổ 1H-NMR 13C-NMR Cuối cùng, sản phẩm kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV Phần tổng hợp muối dimenhydrinat Giai đoạn 1: Tổng hợp diphenhydramin từ diphenhydramin.HCl Diphenhydramin hydroclorid Diphenhydramin Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016 42 Hình Phản ứng tổng hợp diphenhydramin Sản phẩm chiết dung môi hữu làm khan, sau kiểm nghiệm sơ theo tiêu chuẩn USP 37 Giai đoạn 2: Tổng hợp dimenhydrinat từ 8-clorotheophyllin diphenhydramin Hình Tổng hợp dimenhydrinat từ 8-clorotheophyllin diphenhydramin Khảo sát thông số tối ưu ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng như: lượng diphenhydramin sửa dụng, dung mơi, thể tích dung mơi, nhiệt độ phản ứng Sau nâng cấp cỡ lơ lên quy mơ 50 g 500 g/mẻ Sản phẩm kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn USP 37 Độ tinh khiết sản phẩm kiểm tra nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng Cấu trúc sản phẩm xác định khối phổ, phổ UV-Vis, Phổ 1H-NMR 13C-NMR Phần ứng dụng bào chế viên nén dimenhydrinat 50 mg Xây dựng thẩm định quy trình định lượng dimenhydrinat: khảo sát yếu tố độ đúng, độ lặp lại khoảng tuyến tính Đánh giá viên đối chiếu ApoDimenhydrinat sau xây dựng tiêu chuẩn nghiên cứu cho viên dimenhydrinat quy trình Sàng lọc tá dược chọn phương pháp bào chế phù hợp tiến hành bào chế viên nén dimenhydrinat 50 mg chọn công thức phù hợp để tiến hành nâng cấp cỡ lô lên quy mô 10000 viên Đánh giá độ giải phóng hoạt chất so với viên đối chiếu Cuối cùng, xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên dimenhydrinat 50 mg KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Phần tổng hợp 8-clorotheophyllin quy mô 500 g/mẻ Kết khảo sát nhiệt độ phản ứng ổn định Thời gian phản ứng sau 15 phút xảy hồn tịa khơng cịn ngun liệu xuất tạp Sản phẩm tinh chế cách thay đổi pH môi trường Hiệu suất phản ứng thực lô sau: Bảng Kết thẩm định quy trình tối ưu mẻ 500 g STT Khối lượng (g) Hiệu suất (%) 530 88,99 543 91,17 538 90,33 Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016 Hiệu suất trung bình 90,16%, khơng khác có ý nghĩa thống kê so với với hiệu suất mẻ 100 g nguyên liệu 90,28% (Z = 0,15 < C = 1,96; p= 0,05) RSD = 1,22% (< 2%), quy trình ổn định Kiểm nghiệm 8clorotheophyllin: Bột màu trắng, không tan nước, ethanol nhiệt độ thường Ít tan chloroform, ethyl acetat Tan dung dịch hydroxyd kiềm dung dịch amoniac Tonc = 297-298 oC Độ tinh khiết đạt 99,88% 43 (HPLC) Phổ IR (ν, KBr): 3131, 1713, 1638, 1549, 738 cm-1 1H-NMR (500 MHz, DMSOd6) : N-CH3: 3,19, s; N-CH3: 3,34, s; C-NHCCl: 14,36, s 13C-NMR (125 MHz, DMSOd6) : N-CH3: 27,67; N-CH3: 29,72; N=CClN: 136,36; C-C-N: 107,70; N-C-N: 146,98; CH3-N-C-C: 153,38; CH3-N-C-N-CH3: 150,73 MS (EI, 70 eV): m/z = 237,0173 [M+Na]+ Phần tổng hợp muối dimenhydrinat Giai đoạn 1: Tổng hợp diphenhydramin từ diphenhydramin.HCl Bảng Kết tổng hợp diphenhydramin quy mô 10 g Hiệu suất (%) Định lượng (%) Mẻ 91,35 99,87 Mẻ 92,48 100,34 Mẻ 90,57 101,03 Nhận xét: Quy trình cho hiệu suất cao (91,47%) ổn định (RSD < 2%) Tiến hành tổng hợp quy mô 500 g Bảng Kết tổng hợp diphenhydramin quy mô 500 g Hiệu suất (%) Định lượng (%) Mẻ 96,54 100,81 Mẻ 97,12 99,95 Mẻ 96,54 100,28 Nhận xét: Quy trình cho hiệu suất cao (96,73%) khơng khác có ý nghĩa thống kê so với với hiệu suất mẻ 100 g nguyên liệu 90,28% (Z = 0,15 < C = 1,96; p= 0,05) RSD = 1,22% (< 2%), quy trình ổn định Giai đoạn 2: Tổng hợp dimenhydrinat từ 8-clorotheophyllin diphenhydramin Kết khảo sát điều kiện tối ưu ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng Các thông số tối ưu lựa chọn: Dung môi phản ứng isopropanol, nồng độ phản ứng 82,5%, tỷ lệ mol 8-clorotheophyllin : diphenhydramin : 1,22, nhiệt độ phản ứng nhiệt độ phòng 30 oC Thực lơ kiểm chứng quy trình tối ưu chọn Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016 44 Bảng Kết kiểm tra quy trình tối ưu chọn STT Khối lượng (g) Hiệu suất (%) 4,5358 90,72 4,4275 88,55 4,5417 90,83 Hiệu suất thực tế trung bình 90,03% sai khác khơng có ý nghĩa thống kê so với hiệu suất khảo sát 90,15% (Z = 0,001 < C = 1,96; p= 0,05), quy trình điều chế ổn định (RSD = 1,4 % < 2%) Nâng cấp cỡ lô lên quy mô 50 g/mẻ Bảng Kết điều chế dimenhydrinat quy mô 50 g STT Khối lượng (g) Hiệu suất (%) 47,012 94,024 46,884 93,768 46,739 93,478 Hiệu suất trung bình mẻ 93,76 %, cao hiệu suất mẻ g (90,03 %) Quy trình quy mơ 50 g ổn định nhiều so với g (RSD = 0,002% < 2%) Nâng cấp cỡ lô lên quy mô 50 g/mẻ Bảng Kết điều chế dimenhydriant mẻ 500 g STT Khối lượng (g) Hiệu suất (%) 475 95 470 94 475 94 Hiệu suất trung bình mẻ 94,33% = 1,96; p= 0,05) Quy trình đạt độ ổn định cao khơng khác có ý nghĩa thống kê với hiệu (RSD = 0,006% < 2%) suất mẻ 50 g (93,76%) (Z = 0,01 < C Kết kiểm nghiệm muối dimenhydrinat Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016 45 Bảng Kết kiểm nghiệm mẻ 500 g theo tiêu chuẩn USP 37 TIÊU CHUẨN Định tính MẺ Đúng MẺ Đúng MẺ Đúng Nhiệt độ nóng chảy: 102 - 107oC 103-104 oC 103-104 oC 103-104 oC Mất khối lượng sấy khô ≤ 0,5 % 0,08% 0,10% 0,07% Cắn sau nung ≤ 0,3 % 0,06% 0,12% 0,10% Brom iod Đạt Đạt Đạt Chlorid Đạt Đạt Đạt - Diphenhydramin: 53,0-55,5% 54,35% 54,6% 54,50% - 8-clorotheophyllin:44,0-47,0% 45,23% 45,3% 45,06% Định lượng: chế phẩm khan Tonc = 105,74 oC Độ tinh khiết đạt 98,18% (DSC) Phổ IR (ν, KBr): 1689, 1646, 1574, 752 cm-1 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : N-CH3: 3,19, s; N-CH3: 3,34, s; O-CH2-CH2NH+: 3,26, t (J = 10,0 Hz); O-CH2-CH2-NH+: 3,64, t (J = 10,0 Hz); NH+(CH3)2: 2,74, s; Ph2CH: 5,50, s; p-(HC6H4)2-CH: 7,30-7,36, m; p-(HC6H4)2-CH: 7,22-7,26, m 13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) : N-CH3: 27,35; N-CH3: 29,73; NH+(CH3)2: 43,08; N=CCl-N: 141,53; C-C-N: 113,70; N-C-N: 141,85; CH3-N-C-C: 151,30; CH3-N-C-N-CH3: 155,91; Ph2CH: 82,76; O-CH2-CH2-NH+: 63,25; O-CH2-CH2NH+: 56,32; Phenyl: C1: 148,97; C2: 128,29; C3: 127,36; C4: 126,48 MS (EI, 70 eV): m/z = 492,1881 [M+Na]+ Phần ứng dụng bào chế viên nén dimenhydrinat 50 mg Xây dựng thẩm định quy trình định lượng dimenhydrinat: khảo sát yếu tố độ đúng, độ lặp lại khoảng tuyến tính tất tiêu chí đạt Có thể áp dụng quy trình phân tích vào định lượng viên nén dimenhydrinat Đánh giá thuốc đối chiếu Apodimenhydrinat dựa vào tiêu chuẩn đánh giá đưa tiêu chuẩn nghiên cứu cho viên theo quy trình Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016 46 Bảng Tiêu chuẩn nghiên cứu viên nén dimenhydrinat CHỈ TIÊU YÊU CẦU Độ cứng ≥ kg/cm2 Độ rã ≤ phút Độ mài mòn ≤ 1% Khối lượng trung bình viên 150 mg ± 7,5% Độ phân tán khối lượng viên (n=20) ≤ 2% Định lượng (mg) (n=10) 97% – 102,5% Độ phân tán hàm lượng viên (n=10) ≤ 2% Độ hòa tan ≥ 85% sau 15 phút ≥ 95% sau 45 phút Phương pháp bào chế: Do nguy phân hủy nhiệt ẩm ta chọn dimenhydrinat có dạng tinh thể, hàm lượng phương pháp dập thẳng để bào chế viên nén dạng bào chế không lớn Đồng thời giảm dimenhydrinat Bảng Thành phần công thức khảo sát Thành phần CT CT2 Dimenhydrinat 50,00 mg 50,00 mg Avicel 112 36,10 mg 36,10 mg Flowlac 100 54,15 mg 54,15 mg Croscarmellose natri 4,50 mg 6,00 mg Kollidon VA64 3,00 mg 4,00 mg Silicon dioxyd 0,75 mg 1,5 mg Magnesi stearat 1,50 mg 2,00 mg Tổng 150 mg 200 mg Bảng 10 Kết dập viên CHỈ TIÊU CT CT Hình thức Viên trịn, màu trắng Viên trịn, màu trắng Độ cứng (kg/cm2) (n=10) 4,75 ± 0,54 4,92 ± 0,64 Độ rã (phút) (n=6) 1p15 – 2p20 1p55 – 2p45 Khối lượng viên (mg) (n=20) 151,35 ± 1,12 202,10 ± 0,93 Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016 47 Độ hòa tan 15 phút(%) (n=6) 100,13 ± 0,97 99,89 ± 1,21 Định lượng (%) (n=3) 99,84 ± 0,13 100,15 ± 0,22 Nhận xét: Cả hai công thức đạt tiêu chuẩn đề ra, độ hòa tan tốt Khối lượng viên nhỏ 150 mg không ảnh hưởng đến độ trơn chảy cốm viên dập tốt Độ hòa tan khơng khác có ý nghĩa thống kê so với công thức viên khối lượng 200 mg (Z = 0,36 < C = 1,96; p= 0,05) CT1 có độ trơn chảy khả chịu nén tốt hơn, RSD nhỏ so với CT2 để tiết kiệm nguyên liệu ta chọn CT1 Thử nghiệm lặp lại thêm lô để kiểm chứng công thức Bảng 11 Kết kiểm chứng công thức lựa chọn CHỈ TIÊU Lô Lơ Lơ Hình thức Viên nén trịn, màu trắng Đạt Đạt Độ cứng (kg/cm2) (n=10) 4,75 ± 0,84 4,82 ± 0,95 4,55 ± 0,52 Độ rã (phút) (n=6) 1p15 – 2p20 1p00 – 1p45 1p00 – 2p10 Khối lượng viên (mg) (n=20) 151,37 ± 2,72 152,18 ± 1,84 151,74 ± 2,07 Độ hòa tan 15 phút(%) (n=6) 100,13 ± 1,38 99,40 ± 2,72 98,29 ± 2,72 Định lượng (%) (n=3) 99,84 ± 0,13 100,15 ± 0,22 100,67 ± 0,16 Cơng thức lựa chọn thích hợp để đưa vào sản xuất Tiến hành nâng cấp cỡ lô lên quy mô 10000 viên, thực lô Bảng 12 Kết kiểm nghiệm thành phẩm lô 10000 viên CHỈ TIÊU Lô Lô Lô Hình thức Đạt Đạt Đạt Chỉ số hausner (n=3) 1,19 ± 0,00 1,19 ± 0,01 1,19 ± 0,00 Độ cứng (kg/cm2) (n=3) 4,74 ± 0,36 4,12 ± 0,47 4,86 ± 0,61 Độ rã (phút) (n=3) 2 Khối lượng viên (mg) (n=20) 150,35 ± 1,35 151,85 ± 0,98 151,40 ± 0.83 Độ hòa tan (%)(n=6) 100,43 ± 1,21 101,72 ± 1,34 100,18 ± 1,27 8-Clorotheophyllin (%) (n=3) 45,27 ± 0,06 45,34 ± 0,17 45,28 ± 0,11 Định lượng (%) (n=3) 99,84 ± 0,13 100,15 ± 0,22 100,67 ± 0,16 Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016 48 Công thức lựa chọn thích hợp để đưa vào sản xuất quy mô công nghiệp Kết thử nghiệm so sánh độ giải phóng hoạt chất: Thuốc thử Thuốc… 20 40 Thời gian (phút) 60 120 100 80 60 40 20 Độ hòa tan (%) Độ hòa tan (%) 120 100 80 60 40 20 Thuốc thử Thuốc… 20 Mơi trường nước Độ hịa tan (%) Thuốc thử Thuốc đối… 20 60 Môi trường đệm pH = 4,5 120 100 80 60 40 20 0 40 Thời gian (phút) 40 Thời gian (phút) Môi trường đệm pH = 1,2 60 Hình So sánh DGPHC môi trường nước, đệm pH 4,5 1,2 Kết thử nghiệm cho thấy độ giải phóng hoạt chất viên nén dimenhydrinat ba môi trường tương đương với thuốc đối chiếu Do ta kết luận độ giải phóng hoạt chất viên nén dimenhydrinat tương đương với viên nén Apodimenhydrinat Dựa theo tiêu chuẩn Dược điển USP 37 kết nghiên cứu viên nén dimenhydrinat ta đề tiêu chuẩn sở sau: Bảng 4.42 Tiêu chuẩn sở viên nén dimenhydrinat 50 mg CHỈ TIÊU YÊU CẦU Độ cứng ≥ kg/cm2 Độ rã ≤ phút Độ mài mòn ≤ 1% Khối lượng viên 150 mg ± 7,5% Độ hòa tan ≥ 75% sau 45 phút 8-Clorotheophyllin 43,4 – 47,9% Định lượng 97,0 – 102,5% Bản tin Khoa học Trẻ số 2(1),2016 49 KẾT LUẬN Cơng trình nghiên cứu thực kết sau: Nâng cấp thành công cỡ lô tổng hợp 8-clorotheophyllin từ theophyllin N-clorosuccinimid Quy trình cho sản phẩm 8-clorotheophyllin có hiệu suất (90,16%), độ tinh khiết cao (99,88%) Khảo sát tìm quy trình tổng hợp dimenhydrinat tối ưu mẻ g: Dung môi phản ứng isopropanol Tỷ lệ mol 8clorotheophyllin : diphenhydramin : 1,22 Thực nhiệt độ phòng Khuấy siêu âm Quy trình cho hiệu suất cao (90,03%) nguyên liệu thu đạt tiêu chuẩn USP 37 Nâng cấp thành công cỡ lô điều chế dimenhydrinat mẻ 50 g 500 g Quy trình ổn định cho hiệu suất cao (94,33%) Nguyên liệu thu đạt tiêu chuẩn USP 37 Nghiên cứu thành cơng quy trình bào chế viên nén Dimenhydrinat 50 mg phương pháp dập thẳng Viên nén đạt tiêu theo dược điển USP 37, có độ giải phóng hoạt chất tương đương với chế phẩm đối chiếu thị trường Xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén Dimenhydrinat 50 mg TÀI LIỆU THAM KHẢO Trương Cảnh Hoàn, Trương Văn Đạt, Trần Bạch Dương, Lê Minh Trí, Trần Thành Đạo (2015), “Nghiên cứu nâng cao hiệu suất phản ứng cloro hóa theophylin tác nhân N – clorosuccinimid”, Tạp chí dược học, 1, Tr 55 Bristish pharmacopoeia 2013 U.S pharmacopoeia, 36th edition A Karx and G I Aniuha (1981), “Spectrophotometric determination of dimenhydrinate with Reinecke Salt”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 70(6), pp 98 - 102 Xiangfu Y., Chongdong Z., Hua Chensheng Q L (2013), "8-chlorotheophylline preparation method", Chinese patent 103360394A Homeyer A H., De La M G B (1952), "Preparation of 8-chlorotheophylline", United States Patent Office, No 94937 John W Cusic, et al (1950) “8-Haloxanthine salts of cyclic-aminoalkyl benzohydryl ether and the production thereof” United States Patent Office., serial No.2534813 John W Cusic, et al (1950) “8-Haloxanthine salts of dialkyl-aminoalkyl type antihistamin base” United States Patent Office., serial No.2534235 Johnson G W (1903), "Improvements in the Manufacture, or Preparation, of Theophyline, and the Production of an Intermediate Product", United Kingdom Patent, No 5901 Shengwen W (2013), "Preparation process for 8-chlorotheophylline and intermediate 7,8-dichlorotheophylline thereof", Chinese patent 102875553A 10 Alan J Benson (2002), Medical Aspects of Harsh Environments, 2(35), pp 10491076 11 August H Homeyer (1952), “Preparation of 8-chlorotheophylline salts of some nitrogen bases”, Journal of The American Pharmaceutical Association, XL(3), pp 178-181  ... lên quy mô công nghiệp để ứng dụng việc sản xuất thuốc dimenhydrinat VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU NGUYÊN LIỆU Tổng hợp ứng dụng bào chế viên nén dimenhydrinat 50 mg từ theophyllin diphenhydramin... mơ 500 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU g làm nguyên liệu tổng hợp dimenhydrinat Sau xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên nén dimenhydrinat 50 mg Phần tổng hợp 8-clorotheophyllin quy mô 500 g/mẻ Tiến hành tổng. .. 100 54,15 mg 54,15 mg Croscarmellose natri 4 ,50 mg 6,00 mg Kollidon VA64 3,00 mg 4,00 mg Silicon dioxyd 0,75 mg 1,5 mg Magnesi stearat 1 ,50 mg 2,00 mg Tổng 150 mg 200 mg Bảng 10 Kết dập viên CHỈ