nghiên cứu tổng hợp thuốc trị đau thắt ngực isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat

BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS.Trương Phương Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh 7075 09/02/2009 2008 BỘ Y TẾ BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS.Trương Phương Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh Cấp quản lý: Bộ Y tế Thời gian thực hiện: 2006-2008 Trong : kinh phí SNKH 250 triệu đồng Nguồn khác: triệu đồng 2008 BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ Tên đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Trương Phương Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh Cơ quan quản lý: Bộ Y tế Thư ký đề tài: Phó chủ nhiệm đề tài: Danh sách người tham gia thực chính: PGS.TS Lê Minh Trí TS Trần Thành Đạo ThS Nguyễn Thị Thu Hà DS Võ thị cẩm Vân DSTH Đặng Hồng Chi Thời gian thực hiện: từ tháng năm 2006- tháng năm 2008 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT đđ ISMN IS IR ISDM BP SKD SKLM USP EtOAc : : : : : : : : : : Đậm đặc Isosotbid mononitrat Isosotbid Infra-Red Absorption Specctroscopy Isosotbid dinitrat Bristish Pharmacopeia Sinh khả dụng Sắc ký lớp mỏng United States Pharmacopeia Ethyl acetat MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN 2.1 Sơ lược bệnh thiếu máu tim cục 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 Bệnh thiếu máu tim cục Nguyên nhân Phân loại Cơ chế thuốc điều trị 2.2 Đại cương veà isosorbid 3 3 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 Tên khoa học công thức cấu tạo Tính chất Điều chế Công dụng Tác dụng phụ – Chống định Liều dùng 2.3 Đại cương isosorbid dinitrat 4 8 8 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.3.6 2.3.7 2.3.8 2.3.9 2.3.10 2.3.11 Tên khoa học công thức cấu tạo Tính chất Điều chế Hấp thu – Chuyển hoá – Đào thải Tác dụng dược lý Cơ chế tác động Chỉ định Độc tính Chống định Dạng dùng – Liều dùng Một số chế phẩm lưu hành thị trường 8 10 10 10 10 11 11 11 2.4 Sơ lược isosorbid mononitrat 12 2.4.1 4.2 2.4.3 2.4.4 2.4.5 Tên khoa học công thức cấu tạo Điều chế Tính chất Tác dụng dược lực Chỉ ñònh 12 12 17 18 18 2.4.6 2.4.7 2.4.8 2.4.9 Chống định Dạng dùng Liều dùng Biệt dược 18 18 19 19 2.5 Sơ lược nguyên liệu điều chế isosorbid dinitrat 19 isosorbid -5-nitrat 2.5.1 2.5.2 2.6 2.6.1 2.6.2 Sorbitol Các nguyên liệu khác Các tiêu kiểm nghiệm isosorbid dinitrat theo số dược điển Dược điển Anh 2003 – Dược điển Châu Âu 1997 Dược điển Mỹ 29 (USP29) [63] 19 20 21 21 21 2.7 Các tiêu kiểm nghiệm isosorbid mononitrat theo số dược điển 22 2.8 Đại cương độ ổn định thuốc 23 2.8.1 2.8.2 2.8.5 2.8.6 Định nghóa Mục đích nghiên cứu độ ổn định thuốc Các phương pháp xác định độ ổn định Mối liên quan trình phân huỷ cấp tốc việc xác định độ ổn định thuốc 23 23 23 25 ĐỐI TƯNG, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 3.1 Đối tượng 26 3.2 Nguyên liệu 26 3.3 Phương pháp nghiên cứu 27 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.3.7 Cơ sở khoa học lựa chọn phương pháp tổng hợp Nguyên tắc tiến hành chung Khảo sát giai đoạn điều chế isosorbid từ sorbitol Khảo sát giai đoạn điều chế isosorbid dinitrat từ isosorbid Khảo sát giai đoạn điều chế isosorbid -5-nitrat Phương pháp kiểm nghiệm sản phẩm Thử độ ổn định isosorbid dinitrat isosorbid-5-nitrat 27 27 27 30 32 36 37 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 38 4.1 Tổng hợp isosorbid từ sorbitol 38 4.1.1 Chọn dung môi cho phản ứng tạo isosorbid 38 4.1.2 4.1.3 4.1.4 4.1.5 4.1.6 4.1.7 Yếu tố nhiệt độ Yếu tố áp suất Lượng nước hỗn hợp phản ứng Yếu tố thời gian Các điều kiện chọn lựa Điều chế isosorbid 39 39 40 42 42 43 4.2 Kiểm nghiệm Isosorbid 44 4.2.1 4.2.2 Kiểm nghiệm sơ isosorbid Kiểm nghiệm isosorbid theo USP 29 44 44 4.3 Tổng hợp isosorbid dinitrat từ isosorbid 45 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6 Tiến hành phản ứng sơ Tỉ lệ H2SO4 : HNO3 Lượng hỗn hợp nitrat hoá Nhiệt độ phản ứng Thời gian phản ứng Điều chế isosorbid dinitrat 45 47 47 47 48 48 4.4 Kieåm nghiệm isosorbid dinitrat tổng hợp 49 4.4.1 4.4.2 Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat nguyên chất Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat 25% lactose 49 50 4.5 Đề xuất qui trình điều chế isosorbid dinitrat từ sorbitol 52 4.6 Đánh giá hiệu kinh tế qui trình đề xuất 53 4.7 Điều cheá isosorbid -5-nitrat 53 4.7.1 4.7.2 4.7.3 4.7.4 4.7.5 4.7.6 4.7.7 4.7.8 Tạo hỗn hợp phản ứng Khảo sát sơ phản ứng nitrat hóa isosorbid HNO3 đđ (65%) Khảo sát tỷ lệ mol HNO3 /isosorbid Khảo sát nhiệt độ phản ứng Khảo sát thời gian phản ứng Khảo sát dung môi phản ứng Khảo sát tỷ lệ hỗn hợp dung môi phản ứng Tiến hành điều chế isosorbid -5-nitrat 53 54 54 55 56 56 57 59 4.8 Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat tổng hợp 60 4.8.1 4.8.2 4.8.3 Kiểm nghiệm isosorbid -5-nitrat tinh khiết Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat 25% lactose theo tiêu chuẩn USP 29 Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat trung tâm kiểm nghiệm thuốc, mỹ phẩm, 60 61 67 thực phẩm 4.9 Qui trình điều chế isosorbid-5-nitrat từ sorbitol 68 4.10 Đánh giá hiệu kinh tế qui trình 69 4.11 Thử độ ổn định isosorbid dinitrat 70 4.11.1 Xác định độ tinh khiết isosorbid dinitrat 70 4.11.2 4.11.3 4.11.4 4.11.5 Thẩm định phương pháp định lượng isosorbid dinitrat HPLC kết định lượng điều kiện phân hủy khác Thẩm định lại phương pháp định lượng mẫu phân hủy nhiệt ẩm Thẩâm định lại phương pháp định lượng mẫu phân hủy HCl 1N 70 73 76 79 4.12 Thử độ ổn định isosorbid -5-nitrat 82 4.12.1 4.12.2 4.12.3 4.12.4 Xác định độ tinh khiết isosorbid -5- nitrat Thẩm định phương pháp định lượng isosorbid -5- nitrat HPLC Kết định lượng điều kiện phân hủy khác Thẩm định lại phương pháp định lượng mẫu phân hủy NaHSO3 10% 4.13 An toàn lao động 82 82 85 90 93 4.13.1 4.13.2 Phản ứng tạo isosorbid từ sorbitol Phản ứng nitrat hoá isosorbid tạo isosorbid dinitrat isosorbid mononitrat 93 93 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 94 5.1 Kết luận 94 5.2 Đề nghị 94 Tài liệu Tham khảo 95 Phụ lục PHẦN A Kết bật đề tài: BẢN TỰ ĐÁNH GIÁ Về tình hình thực đóng góp đề tài KH-CN cấp 1.Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp thuốc trị đau thắt ngực isosorbid dinitrat isosorbid mononitrat Thuộc chương trình ( có ) Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Trương Phương Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh Thời gian thực hiện: 2006-2008 Tổng kinh phí thực đề tài: 250.000.000đồng Trong từ kinh phí SNKH 250.000.000đồng Tình hình thực so với đề cương: 7.1 Về mức độ hoàn thành khối lượng công việc: Đã hoàn thành mục tiêu đăng ký: Đã xây dựng qui trình sản xuất isosorbid di nitrat isosorbid mononitrat đạt tiêu chuẩn USP 29 xác định độ ổn định isosorbid dinitrat isosorbid mononitrat 7.2 Về yêu cầu khoa học tiêu sản phẩm KHCN Đạt yêu cầu đăng ký: STT Tên sản phẩm / yêu cầu sản phẩm Kết thực Qui trình sản xuất isosorbid dinitrat Qui trình ổn định triển khai sản xuất qui mô công nghiệp Sản phẩm isosorbid dinitrat đạt tiêu chuẩn USP Chuyển giao công nghệ Chuyển giao sản phẩm ( 120 kg ) cho công ty dược vật tư y tế Bình định ( Bidiphar) để sản xuất chế phẩm thuốc Biresort (10, 20mg) dã có số đăng ký bán thị trường Qui trình sản xuất isosorbid mononitrat Qui trình ổn định triển khai sản xuất qui mô công nghiệp Sản phẩm isosorbid mononitrat đạt tiêu chuan USP Qui trình xác định độ ổn định isosorbid Các thông số độ ổn định dinitrat isosorbid mononitrat isosorbid dinitrat isosorbid mononitrat Về đào tạo : Đề tài góp phần đào tạo đại học sau đại học với khóa luận tốt nghiệp dược só đại học luận án thạc só dược Đề tài đăng báo chuyên ngành tạp chí dược học Đề tài đạt giải thưởng: Giải Sinh viên nghiên cứu khoa học giáo dục đào tạo Giải giải thưởng Vifotec q hỗ trợ sáng tạo kỹ thuật Việt nam Giải nhì Eureca đoàn niên cộng sản TP HCM 7.3 Về tiến độ thực hiện: Đề tài nghiệm thu chậm tháng so với đăng ký lý số thành viên nhóm nghiên cứu học nước khiến tiến độ bị ảnh hưởng Ngoài việc xác định độ ổn định đòi hỏi thời gian dài dự kiến Về đóng góp đề tài: 8.1 Về giải pháp công nghệ Đây đề tài nước nghiên cứu sản xuất thuốc trị đau thắt ngực thay thuốc ngoại nhập Đây đề tài nghiên cứu xây dựng qui trình thử độ ổn định nguyên liệu thuốc 8.2 Phương pháp nghiên cứu Sử dụng nguồn tư liệu từ tài liệu qua mạng Internet đặc biệt sử dụng kho patent số nước có công nghệ cao Mỹ, Anh, Đức, Nga…… Từ có nhìn tổng quát tình hình sản xuất isosorbid dinitrat isosorbid mononitrat thê giới nắm công nghệ chung vấn đề thuận lợi vấn đề khó khăn nghiên cứu , sản xuất Trên sở chọn phương pháp tương đối khả thi mặt công nghệ đặc biệt nguyên liệu hoàn cảnh công nghiệp hóa chất nước ta non yếu Từ sở tiến hành khảo sát yếu tố ảnh hưởng , điều kiện cần thiết cho phản ứng Từ xây dựng qui trình tối ưu cho sản xuất nguyên liệu Dựa vào dược điển (BP,USP) hường dẫn WHO tiến hành xây dựng qui trình thử độ ổn định nguyên liệu làm thuốc 8.3 Những đóng góp khác Mở khả sản xuất nguyên liệu thuốc nước thay dần nguyên liệu ngoại nhập Xây dựng mô hình thử độ ổn định nguyên liệu thuốc áp dụng cho sản phẩm thuốc sản xuất nước 2.Tóm tắt báo cáo Bệnh tim mạch bệnh đời sống đại phát triển cách đáng báo động theo phát triển đời sống xã hội đe dọa sống hàng chục triệu người giới [ Hiện bệnh gây tử vong nhiều nước ta năm gần đây, bệnh tim mạch tăng mạnh Theo thống kê Việt Nam, năm 1980 có khoảng 10% số người lớn bị tăng huyết áp theo điều tra số lên tới 20% Các bệnh liên quan đến PL30 KẾT QUẢ KHẢO SÁT ĐỘ TUYẾN TÍNH CỦA MẪU NGUYÊN LIỆU MỚI Name: tinh tuyen tinh PL 28 KẾT QUẢ KHẢO SÁT TÍNH TƯƠNG THÍCH HỆ THỐNG Name: ISMN PL 29 KẾT QUẢ KHẢO SÁT ĐỘ ĐẶC HIỆU MẪU NGUYÊN LIỆU MỚI Name: ISMN PL 33 KẾT QUẢ ĐỊNH LƯNG MẪU PHÂN HỦY BẰNG HCl 1N PL34 KẾT QUẢ ĐỊNH LƯNG MẪU PHÂN HỦY BẰNG NaOH 0,1N PL 35 KẾT QUẢ ĐỊNH LƯNG MẪU PHÂN HỦY BẰNG NaHSO3 10% PL36 KẾT QUẢ ĐỊNH LƯNG MẪU PHÂN HỦY BẰNG NƯỚC OXY GIÀ 3% PL37 KẾT QUẢ ĐỊNH LƯNG MẪU PHÂN HỦY BẰNG ÁNH SÁNG THƯỜNG Name: Peak1 220.0nm PL38 KẾT QUẢ ĐỊNH LƯNG MẪU PHÂN HỦY BẰNG NHIỆT VÀ ẨM Name: Peak1 220.0nm PL41 KẾT QUẢ KHẢO SÁT ĐỘ LẶP LẠI CỦA MẪU PHÂN HỦY BẰNG NaHSO3 10% Name: Peak1 220.0nm PL PHỔ HỒNG NGOẠI ISOSORBID -5-NITRAT CHUẨN isosorbid -5-nitrat chuẩn PL7 PHỔ HỒNG NGOẠI ISOSORBID -5-NITRAT THỬ isosorbid -5-nitrat thử PL1 PHỔ HỒNG NGOẠI ISOSORBID CHUẨN PL2 phổ hồng ngoại isosorbid thử PL3 phổ hồng ngoại isosorbid dinitrat chuẩn PL4 phổ hồng ngoại isosorbid û PL 14 kết định lượng mẫu để ánh sáng thường 12 tháng PL15 Kết định lượng mẫu để 50o 12 thaùng