BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - BỘ Y TẾ
BENH VIEN NOI TIET - VIEN LAO KHOA
NGHIEN CUU DAP UNG GIAN MACH QUA TRUNG GIAN DONG CHAY
BANG SIEU AM DONG MACH CANH TAY Ủ BỆNH NHÂN DAI THAO DUUNG TYP 2
Trang 2BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - BỘ Y TẾ
BENH VIEN NOI TIET - VIEN LAO KHOA
BAO CAO TONG KET DE& TAI NHANH CẤP NHÀ NƯỚC
Mã số: KC.10.15.04.03
NBHIÊN CỨU ĐÁP ỨNG BIÃN MẠCH QUA
TRUNG GIAN DONG CHAY BANG
SIEU AM BONG MACH CANH TAY Ủ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁ0 ĐƯỪNG TÝP 2
THUOC ĐỀ TÀI NCKH CẤP NHÀ NƯỚC KC.10.15
DỊCH TẾ HỌC BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở VIỆT NAM
CAC PHUONG PHAP DIEU TRỊ VÀ BIỆN PHÁP DỰ PHÒNG
NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC
Trang 4CAC CHU VIET TAT
BMI Chỉ số khối co thé (Body mass index)
DID Đái tháo đường
FMD Giãn mạch qua trung gian dòng chảy (Flow mediated dilatation)
HATT Huyét dp tam thu HATTr Huyết áp tâm trương
HbAIe Hemoglobin Alc
MAU Mieroalbumin niệu (Mierolabuminuria)
RLCH Rối loạn chuyển hoá
RLCNNM Rối loạn chức năng nội mạc TCYTTG Tổ chức y tế thế giới
THA Tăng huyết áp
XVDM Xo vila dong mach
CT Cholesterol toàn phần (Cholesterol toral)
TG Triglycerid
HDL-c Cholesterol cia lipoprotein ty trọng cao
(High density lipoprotein cholesterol)
Trang 5ĐẶT VẤN ĐỀ
Dai tháo đường là một bệnh rối loạn chuyển hoá mãn tính có tốc độ phát triển nhanh Bệnh mang tính xã hội ở nhiều nước, đặc biệt là nước công nghiệp
phat triển và có khuynh hướng gia tăng tại các nước đang phát triển Theo ước
tính của TCYTTG: năm 1985, trên thế giới có khoảng 30 triệu người bị ĐTĐ, đến năm 2000 là 175 triệu người và dự báo năm 2010 số người ĐTĐ sẽ là 220,7
triệu, trong đó ở châu Á sẽ có 123,3 triệu người bị ĐTĐ [96]
ĐTP là bệnh có nhiều biến chứng cấp và mãn tính Trong đó, biến chứng mãn tính rất đa dạng gồm bệnh mạch máu lớn và bệnh mạch máu nhỏ Trong bệnh mạch máu lớn thì xơ vữa động mạch là một biến chứng nặng nề và nguy
hiểm
Tổn thương mạch máu lớn do XVĐM ở bệnh nhân ĐTĐ là tổn thương thường gặp, xảy ra sớm và đặc biệt gây hậu quả nghiêm trọng: 70-75% bệnh
nhân ĐTĐ tử vong do những biến chứng của XVĐM như tai biến mạch máu não, nhôi máu cơ tim, tắc động mạch chỉ dưới Một số bệnh nhân chịu cảnh tàn phế
như: liệt nửa người, suy tim, cắt cụt chỉ [91]
Mặc dù căn nguyên của XVĐM còn nhiều điểm chưa sáng tò, tuy nhiên
gần đây người ta cho rằng rối loạn chức năng nội mạc (endorhelial dysfunetion)
là yếu tố sớm, quan trọng gây XVĐM [26],[37],[52],[93]
Từ những năm 80, người ta đã đánh giá chức năng nội mạc của động mạch vành bằng cách đo mức độ giãn mạch khi tiêm vào động mạch một số chất làm tế
bào nội mạc tăng giải phóng NO Tuy nhiên, phương pháp này có nhiều nhược
điểm vì là phương pháp thăm dò xâm nhập
Đầu những năm 90, một số phương pháp thăm dò không xâm nhập đã
Trang 6siêu âm đo mức độ giãn động mạch ở nông (ví dụ động mạch cánh ray, động mạch đùi ) khi làm nghiệm pháp gây xung huyết (hyperaemia) là phương pháp mới, có nhiều hứa hẹn
Trong phương pháp này, người ra gây xung huyết bằng cách garo động
mạch, sau đó đo mức độ giãn của động mạch được nghiên cứu, gọi là giấn mạch
qua trung gian dong chdy (Flow Mediated Dilatation, FMD) Một số tác giả
cũng đã chứng minh rằng nếu trước đó bệnh nhân đã được dùng các chất ức chế
tổng hợp NO thì đáp ứng giãn mạch sẽ bị ngăn chặn gần như hoàn toàn [51] Vi
vậy, đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy được xem là có liên quan đến sự giải phóng NO của các tế bào nội mạc mạch máu
Cũng đã có những bằng chứng vẻ mối tương quan giữa chức năng nội mạc của động mạch vành với chức năng nội mạc của động mạch cánh tay và cả hai chỉ số này đều dự báo sớm bệnh ly tim mạch [21] Do đó, việc đánh giá chức
năng nội mạc ngày càng có xu hướng được thực hiện bằng cách đo đáp ứng giãn
mạch qua trung gian dòng chảy (FMD) tại động mạch cánh tay
Phương pháp đánh giá chức năng nội mạc không xâm nhập này cũng cho kết quả phù hợp với các phương pháp thăm dò xâm nhập khác Sau những nghiên
cứu cơ bản trên, phương pháp này đã được đưa ra ứng dụng ở nhiều đối tượng có nguy cơ XVĐM như tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, hút thuốc lá Kết quả cho thấy những người có yếu tố nguy cơ XVĐM thường giảm đáp ứng giãn mạch
qua trung gian dòng chây so với nhóm chứng
Tuy nhiên, ở Việt nam, cho đến thời điểm hiện rại mới chỉ có nghiên cứu về kỹ thuật đánh giá chức năng nội mạc bằng cách sử dụng siêu âm đo đáp ứng
Trang 7Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài này với mục tiêu:
1-Đánh giá đáp ứng giãn mạch qua trung gian dong chảy (FMD%)
bằng kỹ thuật siêu âm động mạch cánh tay khi làm nghiệm pháp gây xung huyết ở nhóm người “bình thường” và bệnh nhân đái tháo đường týp 2
2-Tìm hiểu mối tương quan giữa đáp ứng giãn mạch qua trung gian dong chay (MD %) voi HbA1c, microalbumin niệu ở bệnh nhân đái tháo
duong typ 2
3-Đánh giá sự thay đổi của chỉ số FMD(%) duoi anh huéng cia diéu
Trang 8Chương 1
TỔNG QUAN
1.1 Tình hình bệnh đái tháo đường trên thế giới và ở Việt nam
1.1.1 Tình hình bệnh đái tháo đường trên thế giới và ở V iệt nam
Bệnh đái tháo đường biểu hiện bởi sự gia tăng đường huyết và rối loạn
chuyển hoá glucid, prorid, lipid thường kết hợp với sự giảm tuyệt đối hay tương
đối vẻ tác dụng và/hoặc tiết insulin (TCYTTG-1994)
Bệnh ĐTĐ được công bố từ những năm 1875 Năm 1985, TCYTTG ước
tính trên toàn thế giới có khoảng 30 triệu người được chẩn đoán ĐTĐ Năm
1994, trên toàn thế giới có khoảng 110 triệu người ĐTĐ; Năm 1995 răng lên 135 triệu người ĐTĐ (chiếm 4% dân số thế giới) Dự báo đến năm 2025 sẽ có 300 triệu người ĐTĐ (chiếm 5,4% dân số thế giới) [3]
Khu vực gia tăng mạnh nhất là châu Á và châu Phi Ở châu Á: Năm 1995
có 62,5 triệu người được phát hiện ĐTĐ, rong đó ĐTĐ týp 2 là 61,5 triệu Dự
kiến năm 2010 sẽ có 123,3 triệu người ĐTĐ, trong dé DTD týp 2 là 120,1 triệu
người [96]
Dự đoán của các chuyên gia y tế thế giới trong vòng 20 năm tới bệnh sẽ
tăng 42% ờ các nước công nghiệp phát triển còn ở các nước đang phát triển rỷ lệ
bệnh sẽ tăng tới 170% [3]
Ở Việt nam: Tỷ lệ bệnh ngày càng cao Theo điều rra dịch tễ năm 1990 ở
TR Nội có tỷ lệ chỉ 1,2%; Huế là 0,96% và thành phố Hồ Chí Minh là 2,52%[3]
Nam 2001, tỷ lệ bệnh ĐTĐ týp 2 ở các thành phố lớn (Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nang, thành phố Hồ chí Minh ) lên đến 4,1% Năm 2002, tỷ lệ DTD typ 2 wong
cả nước là 2,7%, trong đó tỷ lệ ở các thành phố lớn là 4,4% [5]
Sự gia tăng nhanh chóng của bệnh làm nó thực sự là mối quan tâm chung
Trang 91
2 Một số xét nghiệm sinh hoá liên quan đến bệnh đái tháo đường
1.1.2.1 HbAlc và đái tháo đường
© Khái niệm
HbA1 là một loại huyết sắc tố chiếm trên 90% trong các loại huyết sắc tố
HbA1 được chia làm ba loại HbA 1a, HbA 1b, HbA 1c Trong đó HbA 1c chiếm từ
4- 6% ờ người bình thường và tăng một cách chuyên biệt hơn trong trường hợp
tăng đường huyết mãn tính và có vẻ liên quan đến tình trạng chuyển hoá [16]
Các phân tử HbA1c được hình thành khi huyết sắc tố kết hợp với glucose nên còn
được gọi là huyết sắc tố glucosylat Phản ứng glueosylat hoá là phổ biến, xây ra
tự nhiên trong cơ thể và không đảo ngược được Do vậy, huyết sắc tố glucosylar
sẽ tồn tại trong suốt đời sống của hồng cầu và phản ánh mức đường huyết trung
bình khoảng 6 — 8 tuần trước đó [12],[16],[41],[68] * HbAlc va dai tháođường
Chỉ số HbA Ic được đánh giá lần đầu tiên vào những năm 1970 Tuy nhiên
phải đến những năm 1990, dựa trên nghiên cứu của DCCT (Diabetes Control & complications Trial) higp boi DTD My đã khuyến cáo sử dụng chỉ số HbAle dé đánh giá kết quả điều trị ở bệnh nhân ĐTĐ Chỉ số HbAle đã được coi là “tiêu chuẩn vàng” phản ánh mức độ kiểm soát đường huyết ờ bệnh nhân ĐTĐ [41] Ở bệnh nhân ĐTĐ, chỉ số HbA1c cho biết mức độ kiểm soát đường huyết, hiệu quả của điều trị và nguy cơ có thể phát triển một biến chứng cấp và/ hoặc mãn tính Chỉ số HbA1e bình thường ở bệnh nhân ĐTĐ giúp phòng, giảm và làm
chậm biến chứng của ĐTĐ Theo DCCT, khi đường huyết được kiểm soát tốt để
HbA1e ở mức bình thường sẽ giúp phòng, giảm và làm chậm khoảng 76% biến chứng mắt, 60% biến chứng thần kinh và 35 - 56% biến chứng thận do ĐTĐ
Trang 10Theo nghiên cứu UKPDS (2000) cho thấy giảm 1% HbAlc ờ bệnh nhân
ĐTP týp 2 sẽ giảm khoảng 21% biến chứng của bệnh nói chung, 21% tử vong do
DTD, 14% ahéi máu cơ tỉm, 37% biến chứng vi mạch [84] Nghiên cứu vẻ tỷ lệ
tử vong ở các đối tượng có HbAle khác nhau Khaw và cộng sự [57] nhận thấy
+khi HbAIc tăng 1% (từ 5 % lên 6 %) thì tỷ lệ tử vong tăng 28%
1.1.2.2 Microalbumin niệu và đái tháo đường
« Khái niệm [11],[12],[73]
MAU là hiện tượng rò rỉ albumin qua màng đáy cầu thận
Bình thường albumin được bài xuất trong nước tiểu khoảng 1,5-20 Hg/phút,
trung bình là 6,5 Hg/phút
MAU là lượng albumin được bài xuất trong nước tiểu ở mức 20-200 Hg/phút
hay 30-300 mg/24h
Mức bài xuất albumin niệu tăng trong các trường hợp: Nhiễm trùng tiết niệu, bệnh cầu thận, suy tim nặng, suy gan nặng, ĐTĐ có nhiễm toan ceton, đang
có thai, đang có kinh nguyệt, hoạt động thể lực nặng
® MAUvà ĐIĐ
Giai đoạn sớm của ĐTĐ, xuất hiện MAU là biểu hiện tăng lọc cầu thận
'Tổn thương chỉ có tính chat tam thời sẽ mất đi khi đường huyết được kiểm soát
tốt, đến giai đoạn sau MAU sẽ tồn tại liên tục [41]
MAU thường được phát hiện thấy ngay khi bệnh nhân được chẩn đoán
ĐTĐ Theo Gall và cộng sự ry lệ bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có MAU khoảng
30%-40% [44],[73] Theo Dec kert và cộng sự tỷ lệ này khoảng 15%-20% [40] MAU có thể có trước khi xuất
lên ĐTĐ týp 2, MAU xuất hiện sớm trong
Trang 11Nghiên cứu của Gall MA (1995) trên 328 người Cap-ca ĐTĐ týp 2 được
theo dõi trong 5 năm Kết quả cho thấy tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân MAU âm tính là 8%, tỷ lệ rử vong ở bệnh nhân MÀU dương tính là 20% và tỷ lệ tử vong ở bệnh
nhân ĐTĐ có albumia niệu là 35% với p <0,01 (nhóm MAU âm tính so với nhóm MAU dương tính và so với nhóm có albumin niệu) và p < 0,05 (nhóm có
MAU dương tính so với nhóm có albumin niệu) Trong đó, nguyên nhân tử vong chủ yếu là bệnh lý tỉm mach [45]
Như vậy, sự xuất hiện MAU ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là một dấu hiệu cảnh báo bệnh lý tim mach
1.2 Đái tháo đường và xơ vữa động mạch
1.2.1 Sơ lược cấu tạo của động mạch [1], [2]
Động mạch gồm có ba lớp đồng tam, theo thứ tự từ trong ra ngoài gồm:
- Lớp áo trong (còn gọi là lớp nội mac) - Lớp áo giữa (còn gọi là lớp rung mạc) - Lớp áo ngoài (còn gọi là lớp ngoại mạc)
1.2.1.1 Láp áo trong gâm 3 lớp
+ Lớp nội mô là lớp mỏng phủ các tế bào nội mô
+ Lớp dưới nội mô được cấu tạo bởi mô liên kết thưa và có ít sợi cơ trơn và đại thực bào
+ Lớp màng ngăn chun trong: là một màng chun ngăn cách áo trong và áo giữa
1.2.1.2 Láp áo giữa
1à thành phần dày nhất của thành động mạch, áo giữa được cấu tạo bởi những
sợi cơ trơn xếp theo hướng vòng, xen kẽ là những lá chun, những sợi tạo keo
Trang 12Là mô liên kết có nhiều sợi keo và sợi chun chạy dọc theo ống mạch
Bao bọc ba rằng áo trên của động mạch là mô liên kết có chứa mạch và thân kinh 1.2.2 Bệnh sinh xơ vừa động mạch
XVPM là những tổn thương lan toa tại động mạch, tiến triển từ từ trong
nhiều năm, thậm chí nhiều chục năm, cuối cùng dẫn đến hẹpftắc động mạch, gây nhiều tai biến trên lâm sàng như hội chứng mạch vành cấp, tai biến mạch máu
não
Quá trình hình thành XVĐM:
— Đâu tiên là những tổn thương của lớp tế bào nội mạc [6][10][14] Những
tế bào nội mạc tổn thương giảm khả năng sản xuất NO NO được coi là chống
XVDM nội sinh quan trọng nhất [20],[26],[56]
— Sau khi tế bào nội mô bị tổn thương là sự bám dính của các tiểu cầu, tế
bào đơn nhân và đại thực bào có thụ thể cho LDL-e bị oxy hoá Vì thế, chúng sẽ bắt giữ các phân tử này rồi biến đổi thành các tế bào bọt, các tế bào sau này sẽ
thâm nhiễm vào thành mạch Các tế bào cơ trơn sẽ di chuyển từ lớp áo giữa ra lớp
nội mạc và tạo nên mảng xơ [6],[10],[32]
Nhu vay, tổn thương của tế bào nội mạc là điều kiện tiên quyết khởi động
cho quá trình hình thành và phát triển của XVĐM
1.2.3 ĐTĐ và XVĐM
Trong khi biến chứng chính của ĐTĐ típ 1 là biến chứng vi mạch thì biến chứng chính của ĐTĐ típ 2 là biến chứng mạch máu lớn mà tổn thương chủ yếu laXVDM
Trang 13khởi phát cùng với sự rối loạn chuyển hoá lipid, sự đẻ kháng insulin thường thấy ở
bệnh nhân ĐTĐ tạo điều kiện cho sự hình thành và phát triển mảng xơ vữa [48]
Nghiên cứu của Nguyễn Hải Thuỷ trên 116 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho thay
có 77,6% bệnh nhân có tổn thương động mạch cảnh dưới dạng các mảng xơ vữa
có bẻ dày > 1mm, cao hon nhóm chứng cùng độ tuổi 1,8 lần; 28,4% bệnh nhân
có tổn thương động mạch chỉ dưới dưới dạng các mảng xơ vữa có bẻ dày > Imm,
cao hơn nhóm chứng 2,8 lần [15]
1.2.4 Biểu hiện tổn thương do XVĐM ở bệnh nhan DTD
1.2.4.1 Suy vành
Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ bệnh im mạch tăng từ 2-5 lần so với người
khong DTD [12][14] Bệnh mạch vành ờ bệnh nhân ĐTĐ thường nặng nề hơn vì
tổn thương động mạch vành là tổn thương lan toả, phức rạp, hệ thống tuần hoàn
bàng hệ ngoằn nghèo [ 15]
Nguy cơ tương đối của tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành ở bệnh ohana DTD
týp 2 so với những người không ĐTĐ cùng độ tuổi là từ 1,5 -2,5 lần ờ nam và từ
1,7 - 4 lần ờ nữ [14]
Nghiên cứu của TCYTTG cũng chỉ rõ tần số bị bệnh mạch vành ở bệnh
nhân ĐTĐ là 26 - 35% [14]
1.2.4.2 Tai biển mạch máu não
Theo Samler và cộng sự [78], nguy cơ tai biến mạch máu não ở bệnh nhân
DTD cao gấp 2-5 lần so với người không có ĐTĐ và khả năng sống sốt sau rai
biến cũng rất giới hạn
Theo một số khảo sát cho thấy tỷ lệ nhồi máu não ở bệnh nhân ĐTĐ gặp nhiêu hơn so với xuất huyết não và so với người bình thường không bị ĐTĐ cùng độ
Trang 1410
1.2.4.3 Tắc động mạch chỉ đưới
Tắc động mạch chỉ dưới là tổn thương hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ Cắt cụt
chỉ là một trong những biến chứng nặng nể nhất của bệnh nhân ĐTĐ Theo
Fonrain, 5-15% bệnh nhân DTD bị cắt cụt chỉ trong đó trên 50% không do chấn
thương [15]
Nguy cơ cắt cụt chi dưới dưới ở bệnh nhân ĐTĐ cũng cao hơn 15-46 lần so
với người không bị ĐTĐ, wong đó chủ yếu là tắc nghẽn động mạch ngoại vì [42]
1.2.5 Các yếu tố nguy cơ thu mạch thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ
1.2.5.1 Tăng huyết áp
Bản thân tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ cổ điển gây XVĐM, THA
tạo điều kiện hình thành hoặc thúc đẩy tiến triển của XVDM [91]
'THA là yếu tố nguy cơ nặng và thường gặp ở bệnh nhân DTD, no lam tang
đáng kể các biến chứng mạch máu lớn và nhỏ [12]
Cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương đều có xu hướng tăng dần theo
tuổi [13] Tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ > 40 tuổi ước tính khoảng 60%,
trong đó DTD týp 2 chiếm trên 50% và ĐTĐ týp 1 là 40% [15] Theo Đỗ Trung
Quân, tỷ lệ THA ở bệnh nhân ĐTĐ trong câu lạc bộ đái tháo đường Hà nội là
47,8% [12]
Sự kết hợp của hai yếu tố ĐTĐ và THA làm gia tăng tần suất của tổn
thương mạch máu và những hậu quả nghiêm trọng do các rai biến về tim mạch
1.2.5.2 Rối loạn chuyển hoá lipid
Ở bệnh nhân ĐTĐ, người ta nhận thấy có sự giảm HDL-c và ting TG mic
dù đường huyết đã được kiểm soát tốt [12],[14],[24]
Trang 1511
1.2.5.3 Báo phì
Một số nghiên cứu ở nước ngoài cho thấy khoảng 80% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có béo phì [15] Đặc biệt hay gặp béo phì dạng nam (béo phì dạng bụng) là một trong những yếu tố liên quan đến XVĐM và ĐTĐ [91]
Tuy nhiên, ở Việt nam tỷ lệ béo phì ở các bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thấp hơn nhiều
1.2.5.4 Thuốc lá
Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ mạch máu được nói đến từ lâu Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ gặp mảng xơ vữa ở người hút thuốc lá cao rõ rệt [46]
Ngoài ra, hút thuốc lá còn là một trong những yếu tố nguy cơ gây viêm tắc
động mạch chỉ dưới [15] 1.2.5.5 Dé khéng insulin
Theo một số tác giả insulin tác động vào nhiều giai đoạn hình thành XVĐM Sự để kháng insulia được biểu hiện bằng sự gia tăng nồng dO insulin trong máu ngay cả khi đường máu bình thường Cường insulin làm biến đổi chuyển hoá lipid và hoạt tính tiêu fibrin và làm thuận lợi ho bệnh mạch máu
Ữữ1
1.2.5.6 Rối loạn các yếu tố đông máu
Ở bệnh nhân ĐTĐ thấy có sự bất thường vẻ cầm máu và đông máu liên
Trang 1612
1.3 Vai trò của nội mạc trong bệnh sinh XVĐM và các phương pháp đánh giá chức năng nội mạc
1.3.1 Vai trò của nội mạc trong bệnh sinh XVĐM
Nội mạc mạch máu là một lớp tế bào hình đa diện lót bên trong lòng mạch, tiếp xúc trực tiếp với dòng máu Nội mạc có diện tích khá lớn, nó có thể bao phủ
khoảng 61/2 bể mặt sân rennis và có trọng lượng khoảng 2 kg [52] Từ nhiều năm, nội mạc chỉ được xem như là một hàng rào bán thấm ngăn cách giữa dòng máu
và khoảng kẽ Hàng rào bán thấm này thuận tiện cho việc rrao đổi nước và các
phân tử nhỏ theo cơ chế vận chuyển thụ động hoặc chủ động [52],[77]-
Gân đây, với những bằng chứng cụ thể, nội mạc đã được xác nhận là một
“cơ quan” nội tiết lớn nhất trong cơ thể [52] Nội mạc có các hoạt động chuyển
hoá, tổng hợp và điều hoà [48]
Nội mạc đồng vai trò quan trọng trong sự ồn định nội môi của hệ mạch
mau thong qua việc giải phóng các chất tự riết và cận tiết [20].[26],[52] Nội mạc
được xem như là “cơ quan” đầu tiên và quan trọng chống lại sự phát triển của
XVĐM Sự toàn vẹn của những tế bào nội mạc là một trong những yếu tố quan
trọng cho việc thực hiện chức năng của chúng [48],[52],[56]-
Lớp nội mạc có vai trò bảo vệ thành mạch chống lại sự phát triển của
XVDM do chúng có khả năng sản xuất ra một số yếu tố điều hoà trương lực
mạch máu, ức chế tập kết và bám dính tiểu cầu, ức chế sự phát triển của tế bào cơ
trơn, ức chế sự bám dính của bạch câu [20].[52]
1.3.1.1 Chúc năng điêu hoà trương lực mạch máu
Nội mạc sản xuất ra các yếu tố eo và giãn mạch Sự cân bằng giữa các
yếu tố co mạch và các yếu tố giãn mạch tạo nên trương lực mạch máu
Trang 1713
Các yếu tố giãn mạch bao gồm Nirric Oxid (NO), Prosracycline (PGI2), yếu tố
Tăng khử cực xuất phát rừ nội mạc (EDHE - Endorhelium derived hyperpolarizing
factor) và các yếu tố co mạch gồm có endothelin-I (ET-1), angiotensin II (AT ID), thromboxane A2 (TXA2), prostaglandin H2 (PGH2)
«Các yếu tố giãn mạch
© Nitric oxid (NO)
Furchgont va Zawadzki (1980) đã chứng minh được vai trò không thể thiếu
của tế bào nội mạc trong đáp ứng giãn mạch với acetylcholin ngoại sinh ờ động
mạch được phân lập tir tho Các tác giả này đặt tên cho yếu tố giãn mạch đó là
EDRE (Endothelium - derived relaxing factor: yếu tố giãn mạch có nguồn gốc nội mạc) và họ đã nhận được giải Nobel vẻ Y sinh học cho nghiên cứu này vào
năm 1998 [43],[48],[52]
Năm 1987, Palmer và cộng sự đã xác nhận EDRE chính là NO [52],[70]
Sau đó, vai trò sinh học của nội mạc và của NO đã được nghiên cứu rộng rãi trên
người và động vật NO là yếu tố giãn mạch chính và quan trọng nhất trong hệ
théng EDRFs [20],[52]
NO được tạo ra bởi sự oxy hoá L - Arginin dưới tác dụng của enzym
nitic oxide-syothase (NOS) va su hiện diện của NADPH Sản phẩm của sự
oxy hoá này gây ra hiện tượng giãn mạch và giãn các tế bào cơ trơn thông qua tác
dụng trung gian là protein G NOS có ba dạng đồng phân gồm NOS nội mạc
(eNOS - endothelial NOS), NOS cảm tag (iNOS - inducible NOS) và NOS than kinh (nNOS - neuronal NOS) eNOS va iNOS hoat dong phụ thuộc vao calcium
nội bào NO tác động lên tế bào cơ trơn với sự có mặt của guanylate cyclase din
Trang 1814 Endothelial Cell bo, NO Smooth ‡® Muscle Call GIP ons ee G-eyclase Wg - kinase (Relaxation) — <7 Hình 1.1: Cơ chế giãn mạch của Nitric Oxki (Jothianandan D Blood Vessels 2000; 28, 52-61)
Tée nhan A tde ding vao receptor Rirén bé mét tế bào nội mạc gây mở kênh Canx, Can s nội bao tding, hoat hod hé thong CasiiCamodulin 3 tế bào nội mạc và gây hoại hoá NOS NO được tầng hợp từ L-argynin NÓ được khuyếch tán đến tế bào cơ trơn, ở đó NÓ hoạt hoá Guanyl cyclase, kết quả là tăng cGMP, khả phát quá trình giãn mạch L-NMMA và L-NAME là các dẫn xuất của arginine có lắc dụng úc chế NOS O, và EbO, là các chất có hiệu lực phân huỷ NÓ
Ngoài ra, NO còn ức chế tập kết tiểu cầu cũng thông qua tác dụng của
cGMP và do đó có rác dụng chống đông máu NO cũng ức chế sự phát triển của
tế bào cơ trơn, ức chế tổng hợp các phân tử bám dính, đối kháng với endothelin-1
(ET1) [48],[77] NO có trọng lượng phân tử thấp, lan ruyẻn nhanh chóng và có
thời gian bán huỷ ngắn (vài giây) Do đó, nó thích nghỉ với sự thay đổi liên tục
Trang 1915
© Prostacycline (PGI2)
PGI2 cũng là một yếu tố giãn mạch chính PGI2 được sản xuất từ acid
arachidonie dưới xúc tác của enzym cyclooxygenase (COX) và prostaeycline synhase Sự phóng thích có thể được kích thích bởi bradykinin và adenin aueleotid PGI2 bị hoạt hoá bởi adeayl cyclase va cAMP ndi bao PGI2 có thời gian bán huỷ ngắn và hoạt động trong cả 2 hệ tiểu tuần hoàn và đại tuân hoàn
PGI2 đóng vai trò quan rrọng trong sự rương tác giữa nội mạc và tiểu cầu , từ đó
ngăn cần sự hình thành và phát triển huyết khối [48]
o Yếu tố tăng khử cực nguồn gốc nội mạc (EDHE)
Khi nội mạc bị kíh thích bởi các chất trung gian hoá học (như
acetylcholin) thì yếu tố tăng khử cực của những tế bào cơ trơn nằm dưới nội mạc
được phóng thích và gây hiện tượng giãn mạch Sự giãn mạch được lan truyền
trong mạch máu và yếu tố tăng khử cực này được gọi là yếu tố tăng khử cực
nguồn gốc nội mac EDHF được sản xuất từ nội mạc và hoạt hoá khi kênh
K+/ATP m6 tong té bào cơ trơn của mạch máu [48],[77]
® Các yếu tố co mạch
o Endothelin (ET) [48],[521,[77]
Endothelin 1a mot peptid c6 21 acid amin, endothelin c6 hiéu lye co mach mạnh Endorhelia có 3 dạng đồng phân, trong đó chỉ có endothelin-1 (ET,) được giải phóng từ những tế bào nội mac ET, được giải phóng từ endothelin lớn dưới xúc tác của enzym chuyển dạng endorhelin (ECE - endorhelin-convering
enzyme) ET, được giải phóng trong tình trạng giảm oxy huyết và bị kích thích
bởi noradrenalin Tác dụng sinh học của endorhelin thông qua 2 cặp receptor riêng biệt là ET,R và ETzR ET,R nằm trong tế bào cơ trơn, khi ET, gắn vào
Trang 20
16
mac va trong tế bào cơ trơn Khi ET, gắn vào ET;R trong tế bào nội mạc sẽ gay
tăng giải phóng EDHE và PGI, do đó gây giãn mạch Ngược lại, khi ET, gắn vào
ET,R trên tế bào cơ trơn lại gây co mạch Tuy nhiên, ET,R có ái lực mạnh với
ET, trong khi ET,R gắn với tất cả các loại ET với ái lực ngang nhau Do đó, tác
dụng co mạch của ET, là tác dụng chiếm ưu thế
ET, có thời gian bán huỷ ngắn và nó có nồng độ thấp ờ những người khoẻ mạnh ET, cũng có cơ chế điều hoà ngược để duy tì sức cản ngoại biên Em * Thrombin, thrombin AVE ET, R Endothelium R EDHF NO ET-1 PGI, = 7 “~—Z T, Smooth Muscle Cell
Hinh 1.2: Tac dong cia ET-1 lên tế bào nội mạc gây co và giãn mach (Houston MC Vascular Biology in Clinical Practice 2002)
AA: Acid Arachidonic: cAMP: AMP véng: AVP: Vasopressin: CGMP: GMP véng:
YCa**: Kênh kaii phụ thuộc can a; R: Receptor: X: Chdt chita duge biét
ET-I diige san xuất từ ET lớn và gdn vao cde Receptor trén tế bào cơ trơn và tế bào nội
Trang 2117
©_ Angiorensin I[77]
Angiotensin II được tạo thành từ angioresin I dưới tác dụng của men
chuyển (Angiotesia convering enzym- ACE) cố định trên màng tế bào nội mạc
AT II gắn vào receptor angiotesin của tế bào nội mạc và kích thích sản xuất ET-1
và các chất trung gian khác như PAI (plasminogen activator inhibitor) gay co
mạch và kích thích tạo thành huyết khối Ngoài ra, angiotensin II còn tác động
đến sự phát triển của tế bào cơ trơn của mạch máu, tác động làm chậm sự chết của tế bào rheo chương trình, sự di trú của tế bào, sự thay đổi của các chất cơ
bản Tất cả các chức năng đó dẫn đến sự tổ chức lại mạch máu và sự biến đổi ở lớp nội mạc
© Các yếu tố co mạch nguồn gốc nội mạc (EDCEs: Endothelium
Derived Contracting factor)
Trong những điều kiện nhất định, nội mạc tổng hợp và giải phóng EDCEs
gây nên hiện tugng co mach EDCFs bao gém prostaglandin H2 va thromboxane
A2, chúng có những receptor đặc hiệu trong tế bào cơ trơn loa âm Superoxide cũng có tác dụng như một chất co mạch vì chúng làm nhiệm vụ tiêu huỷ NO Sự sản xuất EDCEs được kích thích bởi tình trạng giảm oxy huyết, huyết áp và các
chất trung gian hố học khác [48],[77]
«_ Các tác nhân kích thích nội mạc
o_ Các yếu tố thần kinh thể dịch [48][52]
+ Các chất trung gian hoá học: acetylcholine, bradykinin và histamine
+ Các hormone: catecholamine, yasopressin
+ Các chất có nguồn gốc từ tiểu cầu: adenosine diphosphare va serotonin
+Thrombin (T)
Các tác nhân này gây giải phóng các yếu tố giãn mạch hoặc co mạch thông
qua sự hoạt hoá các receptor đặc hiệu ở nội mạc, từ đó gây ra những thay đổi của
Trang 2218 Short-Term Regulation Long-Term Regulation O; Endoperoxides TxA, ‘Smooth muscte cells
Tĩnh 1.3: Cơ chế điều hoà trương lực mạch máu của các yếu tố thản kinh thé dich (Houston MC Vascular Biology in Clinical Practice 2002)
ET: Endothelin; Ach: Acethyl cholin: VP: Vasopressin: 5-HT: Hydroxytryptamine (Serotonin): P: Chat P, a: cradrenergicT: Thrombin : Bk: Brazykinin
Các chất trung gian thân kinh thế dịch sẽ gắn vào các Receptor dic hiệu trên tế bào
nội mạc, từ 4ó điêu hoà trương lực mạch mẫu thông qua tác dụng co hoặc giãn mạch
©_ Tác nhân vật lý:
Bên cạnh các rác nhân sinh hoá tác động lên thành mạch, các tác động co
học cũng gây giãn mạch thông qua các receptor co học trên bể mặt các tế bào nội
mạc Sức mạnh của dòng máu chảy trong lòng mạch có thể rạo ra 2 vec-rơ lực :
+ Kích thích trà sát (shear stress): lực này song song với thành mạch và được tạo ra bởi sự trà sát giữa dòng máu chảy trong mạch và thành mạch Như
vậy, chỉ có bẻ mặt của lớp tế bào bên trong của mạch máu tức là lớp nội mạc bị
tác động của sự kích thích trà sát này Kích thích trà sát tác động lên thành mạch
làm chuyển động lớp nội mạc và lớp dưới nội mạc Do đó, chỉ một thay đổi nhỏ
trong rốc độ dòng chảy cũng liên quan đến sự hoạt hoá của receptor nhận cảm cơ
Trang 2319
+ Kích thích căng: Véc tơ lực này vuông góc với thành mạch gây ra bởi áp lực thuỷ tĩnh của máu Kích thích căng tác động lên thành mạch bao gồm: tế bào
nội mạc, tế bào cơ trơn, và chất ngoại bào
©_ Tác động bơm máu của tỉm
Tuong tự như tác động trà sát, khi im đập, dòng máu chảy trong mạch sẽ
tạo ra những kích thích có chu kỳ lên thành mach, tác động này kích thích nội
mạc sản xuất ra các yếu tố hoạt mạch , đặc biệt là các yếu tố co mạch thông qua các receptor cơ học
©_ Sự giảm oxy huyết và thiếu máu
Tình trạng giảm oxy huyết và thiếu máu sẽ kích thích nội mạc sản xuất
NO và prostacycline do đó có hiện tượng giãn mạch Người ra đã chứng minh được rằng sự giãn mạch gây ra bởi tình trạng giảm oxy huyết của những mạch
máu sẽ bị ức chế đáng kể bởi những chất ức chế tổng hợp NO 1.3.1.2 Các chúc năng khác của nội mạc
© Nội mạc là một màng bán thấm [48][52]
Trong trạng thái sinh lý, nội mạc sản xuất ra các phân tử bám dính giúp
cho tế bào thực hiện được các chức năng khác nhau như: chức năng phát triển,
chức năng di trú và chức năng đáp ứng của tế bào với môi trường bên ngoài Những phân tử bám dính bao gồm selectin, đặc biệt là selectin-E, và hệ thống những tế bào miễn dịch gồm: những phân tử kết dính nội bào CAMs - Intercellular cell adhension molecules), phan tit két dinh té bao mach (VCAM-1 - 'Vaseular cell adhension moleeule) và những phân tử kết dính tiểu cầu/tế bào nội mac (PECAM-1 - Pleteler/endothelial cell adhension molecules) Các phân tử này
có vai trò quan trọng trong sự bám dính và xuyên mạch của các tế bào máu Điều
Trang 2420 loại protein được tạo ra từ sự tương rác giữa những tế bào bạch cầu đã được hoạt hoá và ICAMs © Nội mạc sản xuất các chất chống huyết khối và các chất tạo huyết khối I48115211771
Tác dụng chống huyết khối của tế bào nội mạc nguyên vẹn đã được xác nhận Nội mạc sản xuất yéu 16 boat hod plasminogen tố chức (issue-type
plasminogen activator (r-PA)), một chất có hiệu lực phân giải huyết khối t-PA được tạo ra trong đáp ứng với các tác nhân kích thich 1a noradrenaline, thrombin, Yasopressin và sự ứ trệ Tế bào nội mạc cũng sản xuất các chất PGI; hoặc
thromboxan A„ (TXA;), các chất này có tác dụng phân giải huyết khối khi tỷ số
PGI,/ TXA; thuận lợi
Bên cạnh các yếu tố chống huyết khối, tế bào nội mạc có thể sản xuất yếu tố tạo huyết khối và đông máu là von Willebrand (von Willebrand facror (VWE), yéu 16 tie ché hoat hod plasminogen (plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)),
yếu tố hoạt hoá tiểu cdu (PAF) Cac yếu tố này được rạo ra khi có tình trạng viêm
hoặc các chất kích thích khác như inrerleukin-1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (TNE-0),
Iipopolysaceharide và LDL bị oxy hoá
Như vậy, với các hoạt động chuyển hoá, rổng hợp và điều hoà, sự toàn vẹn
của hệ thống nội mạc đóng vai trò không thể thiếu trong sự ổn định nội môi của hệ mạch máu
1.3.2 Rối loạn chức năng nội mạc
Rối loạn chức năng nội mạc được định nghĩa là sự thay đổi kiểu hình của nội mạc mạch máu từ trạng thái ổn định sang trạng thái không có khả năng thích
ứng [52].[93] Trạng thái này được đặc trưng bởi mất hoặc rối loạn điều hoà sự
ổn định nội môi Nói cách khác, rối loạn chức năng nội mạc là sự thay đổi rước
Trang 2521
năng điều hoà trương lực mạch máu, chức năng thấm của nội mạc, sự cân bằng
giữa đông máu và phân giải fibrin Do đó, rối loạn chức năng nội mạc sẽ tạo ra
sự thay đổi trong cấu trúc lớp dưới nội mạc, sự thoát mạch của bạch cầu, sự tăng
sinh của các tế bào cơ trơn mạch máu [48]
Trên in viưo, rối loạn chức năng nội mạc dẫn đến sự bám dính và di chuyển của các bạch cầu, các tế bào đơn nhân, đại thực bào, các lipoprotein vao
trong thành động mạch Đây là giai đoạn đầu tiên tạo nên các tế bào bọt trong quá trình XVĐM Giảm sản xuất NO và prostacyclin từ nội mạc làm tăng kha
năng bám dính tiểu cầu và đồng thời với hiện rượng này là sự sản xuất các yếu tố
tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (platelet-derived growth factor - PDGF), yéu
tố hoạt hoá tiểu cầu (plarelet activaring factor - PAF) Hậu quả là co mạch, di trú và tăng sinh của các tế bào cơ rrơn bởi các yếu tố phát triển (VEGE, TGE-J)
[48]
Trên in vivo, RLCNMN đặc trưng bởi sự giảm sút các yếu tố giãn mạch và
tăng các yếu tố co mạch [26],[48] Đây là sự kiện khởi đầu cho sự phát triển những bệnh lý mạch máu Zeiher và cộng sự [95] đã phát hiện thấy có hiện tượng
RLCNNM trong tuần hoàn vành ở những bệnh nhân có nguy cơ cao vẻ bệnh tim mạch nhưng không có bất cứ bằng chứng nào của xơ vữa trên chụp mạch Một số
tác giả đã chứng minh rằng sự suy giảm chức năng nội mạc liên quan đến tuổi,
tăng cholesterol máu, hút thuốc lá, tăng huyết áp, ĐTĐ và suy im thoát quản
Một số nghiên cứu khác lại cho thấy có sự suy giảm chức năng nội mạc do suy giảm tổng hợp NO ở con để các bệnh nhân THA, chứng tö RLCNNM xảy ra
trước THA Clarkson và cộng sự [35] cũng tìm thấy rằng ở những đối tượng
khoẻ mạnh không có yếu tố nguy cơ tim mạch nhưng có tiên sử gia đình có bệnh
mạch vành xảy ra sớm thì cũng có hiện tượng RLCNNM thể hiện bằng sự suy
giảm giãn mạch phụ thuộc nội mạc Các kết quả này đã gợi ý có một gen nào đó
Trang 262
Các tế bào tham gia vào đáp ứng sinh học bất thường này gồm có: tế bào nội mạc, tế bào cơ trơn mạch máu, sự di trú của bạch cầu Những tế bào này nhạy
cảm với stress oxy hoá [48]
Như vậy, khi chức năng nội mạc bị rối loạn bởi các tác nhân khác nhau, cân bằng của các chất hoạt mạch bị phá vỡ, sản phẩm NO giảm xuống dẫn đến
tăng hiện tượng co mạch, tăng kết dính tiểu cầu, các bạch cầu đơn nhân sẽ bám
vào lớp nội mạc và xâm nhập vào lớp dưới nội mạc của thành mạch máu và chuyển thành đại thực bào khi có sự hiện diện của LDL-e đã bị oxy hoá, các tế
bào đại thực bào sẽ phóng thích ra các yếu tố tăng trường, đưa đến sự hình thành
các tổn thương ở lớp nội mạc khởi đầu cho quá rrình XVĐM 1
3 Đái tháo đường và rối loạn chức năng tế bào nội mạc
Nhiễu nghiên cứu cho thấy, có sự rối loạn chức năng nội mạc ở bệnh nhân
đái tháo đường Cơ chế của hiện rượng này chưa được hiểu biết đầy đủ Người ra
cho rằng sự suy giảm tác dụng của NO nội mạc gây ra bởi giảm tổng hợp và tăng
giáng hoá với các giả thuyết như sau: [20],[32],[48],[49],[52]
- Quá trình giáng hoá của glueose theo con đường polyol sẽ làm suy giảm
tỷ lệ NADPH/NADP * va tang ty lệ NADH/NAD' trong bào tương Sự bất
thường về các tỷ lệ này làm mất khả năng hổi phục của các phân tử chống oxy
hoá và răng sản xuất các các anion superoxide (0;) Ngoài ra, NADPH còn là
một yếu tố phụ tham gia vào quá rrình tổng hợp NO ở tế bào nội mạc
-Glueose cao trong máu sẽ tăng phân giải thành diacylglycerol (DAG) và
tăng hoạt hoá protein kinase C Các chất này sẽ ức chế NOS nội mạc và tăng sản xuất các chất prosraglandin Bên cạnh đó, protein kinase C hoạt hoá cũng gây
tăng tổng hợp các yếu tố tăng trường có nguồn gốc nội mạc như: VEGF
Trang 2723
'TGEB (transforming growrh factor) làm thúc đảy hiện tượng di trú và tăng sinh
các tế bào cơ rơn mạch máu Sự hoạt hơá protein kinase C cũng làm tăng nồng
độ - ET-I Ngoài ra, người ra cũng ghi nhận sự tăng nồng độ của PAI-1, Von
'Willebrand, tăng yếu tố X (yếu tố chưa được biết dén), fibrinogen hoat hod đồng
thời có sự suy giảm của prostacyclin ờ bệnh nhân ĐT týp 2
- Tăng đường máu sẽ tạo ra nhiều sản phẩm đường hoá cuối cùng (AGE -
advaneed glyeation end produers) thông qua con đường hoạt hoá protein không
cần enzym AGE gây bất hoạt NO và tăng tính nhạy cảm của LDL với sự oxy hoá
Sự tương tác giữa AGE và receptor đặc hiệu của chúng (RAGE) trên tế bào nội
mạc dẫn đến tăng thrombomodulin và hoạt hoá các reeeptor của các eytokin như
interleukio-1 (IL-1), yếu tố hoại tử u (TNF œ) và các yếu tố tăng rưởng dẫn đến hiện tượng di rrú và tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu
- Trong tình trạng đường máu tăng cao người ra cũng thấy tăng nồng độ
VCAM-I trong huyết tương cũng như các phân tử bám dính khác (như E-Seleetin) nhưng cơ chế chưa được biết rõ Sự thay đổi tính thấm của mạch máu này thuận lợi cho sự di trú của các tế bào đơn nhân và như vậy các
monocyte sé biến đổi thành các đại thực bào và sau đó là các tế bào bọt
- Sự tự gluco - oxy hoá , sự đường hoá protein không cần enzym và sự giảm các chất chống oxy hố rong mơi trường đường máu cao dẫn đến tạo ra
các gốc tự do (bao gồm superoxide anion, gốc hydroxyl and hydrogen peroxide)
Các gốc tự do được rạo thành gây ức chế hoạt tính sinh học của NO do chúng làm giảm tổng hợp NO tại té bào nội mạc và bất hoạt NO ở khu vực dưới nội
Trang 2824
NO nhanh chóng phản ứng với O; để tạo thành peroxyniri (GNOO -) sản phẩm này thúc đẩy sự oxy hoá LDL Endothelial NOS Cal —— — = | NO L-arginine No —, 0; 1 NO On Vascular ‘smooth muscle Ca cell Relstation 2 Contrattion ‘inhibition
Tình 1.5: Tương tác giữa NO va superoxide anion, géc hydroxyl trong dp ting co vA
giãn mạch của nội mạc
(Houston MC Vascular Biology in Clinical Practice 2002)
- Sự suy giảm các tác nhân chống oxy hoá: ờ bệnh nhân ĐTĐ người ra thấy
có sự suy giảm các enzym gây tiêu huỷ các gốc tự do tự nhiên của cơ thể như:
SOD (superoxide dismutase ), CAT (catalase) va GTP (glutathione peroxidase)
Ngoài ra, một số chất chống oxy hoá khác cũng bị suy giảm như ascorbare, tochopherol Nguyên nhân của sự suy giảm này do sự giảm sút NADPH bởi con
đường polyol hoặc do sự đường hoá cũng như sự bất hoạt của các protein chống
Trang 2925
~ Tình rrạng kháng ¡nsulin thường thấy ờ bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã được
chứng mình là gây tình trạng RLCNNM Insulin tác động vào chức năng tế bào nội mạc bằng cả 2 cách: trực tiếp hoặc giá tiếp Trực tiếp: iasulin là chất truyền
tin thứ 2 trong quá trình tổng hợp NO cơ sờ Gián tiếp: Iasulin hoạt hoá rổng hợp NO theo con đường từ L-argynin Trong tình trạng kháng insulin , sản phẩm NO
giảm xuống Mặt khác, khi có tình trạng kháng iasulin sẽ tăng sản xuất các acid
béo tự do do đó càng làm suy giảm chức năng tế bào nội mạc
Tom lai, khi đường máu tăng cao đã kéo theo một loạt các biến đổi trong
vi môi trường của hệ mạch máu Hậu quả là bất hoạt các chức năng của hệ thống
nội mạc, tao điều kiện cho sự hình thành và phát triển của rổn thương xơ vữa
mạch máu
1.3.4 Các phương pháp đánh giá chức năng nội mạc
Có nhiều phương pháp đánh giá chức năng nội mạc, mỗi phương pháp dựa
trên những cơ sở khoa học khác nhau
1.3.4.1 Phương pháp xét nghiệm sinh hoá gián tiếp [48],|56]
Phương pháp đánh giá chức năng nội mạc dựa vào các chỉ số sinh hoá không phải là phương pháp được dùng rộng rãi vì các chỉ tiêu sinh hoá không ổn định, các sản phẩm của nội mạc có thời gian bán huỷ rất ngắn
Chức năng nội mạc thường được đánh giá bằng cách định lượng NO hoặc
PGI2 trong huyết tương Nồng độ Niưat trong nước tiểu trên 24 giờ được xem
như dấu ấn của sự tiết NO trong suốt thời gian đó Tuy nhiên, gì: ủa phương
pháp này phụ thuộc nhiễu điều kiện (ví dụ như: bệnh nhân cần phải có một chế
Trang 3026
của phương pháp là không thể nhận biết được nguồn gốc của NO (nội mạc, thần
kinh, ) hoặc dạng đồng phân của NOS
Định lượng cGMP hoặc endothelin 1 wong máu hoặc trong nước riểu cũng có những hạn chế tương tự Do đó, các chỉ số này không thể được xem như dấu
ấn đặc trưng cho hoạt động của nội mạc
Định lượng các phân tử bám dính (E-seleetin, VCAM-1, ICAM-1) trong
máu có thể cung cấp một chỉ số gián tiếp cho hoạt động của nội mạc trong
nghiên cứu lâm sàng cũng như điều ưa dịch tế Định lượng yếu tố vWE
(von Willebrand) va t- PA (tissue - type plasminogen aetivator) có thể phản ánh
tình trạng tổn thương mạch máu
Tuy nhiên, trong điều kiện Việt Nam việc định lượng các yếu tố này chưa được sử dụng rộng rãi
1.3.4.2 Những phương pháp xâm nhập trực tiếp [201,481.1771193]
Các phương pháp này xác định sự thay đổi của đường kính động mạch (bằng máy siêu am) hoặc thể tích dòng chảy (bằng máy đo thể tích), từ đó đánh giá mức độ eo hoặc giãn của động mạch
Đằng kỹ thuật thông tim, người ra tiêm trực tiếp vào động mạch vành một
số chất gây co hoặc giãn mạch như L-arginin hoặc serotonin, aceryleholine, bradykinin, chất P
L-argynin là yếu tố ức chế đặc biệt NOS nội mạc, do đó nó ức chế sự sản xuất NO của tế bào nội mạc Vì vậy, L.arginin ức chế sự giãn mạch gây nên bởi nội mạc và sự eo mạch sau khi tiêm L.-argynin sẽ phản ánh gián tiếp chức năng
Trang 3127
Acetylcholine 1a mét chất trung gian hoá học được sử dụng trong một thời
gian dài để đánh giá chức năng nội mạc động mạch vành Acerylcholin gây giãn
mach va răng tốc độ dòng chảy ở người bình thường Ngược lại, ở bệnh nhân có
bệnh động mạch vành acetyleholin gây eo mạch nghịch thường và giảm tốc độ dòng chảy
Các chất là acerylcholin, bradykinin, chất P gây giãn mạch thông qua những receptor đặc hiệu khác nhau Chức năng nội mạc được đánh giá dựa vào khả năng giãn mạch
Các phương pháp này có nhiều hạn chế vì là phương pháp thăm dò chảy
máu, kỹ thuật phức rạp và khó có thể lặp lại trên cùng một bệnh nhân
1.3.4.3 Phương pháp thăm dò không xâm nhập [20].[48].[56],[77]
Trong phương pháp này, người ra sử dụng các tác nhân vật lý hoặc hoá học để
kích thích tế bào nội mạc giải phóng các yếu tố giãn mạch Dựa vào khả năng giãn mạch để đánh giá chức năng tế bào nội mạc Có hai phương pháp chính:
® Do đáp ứng giãn mạch qua rung gian dòng chảy: (sẽ được trình bày ở
phần sau)
© Chup cat lớp bằng phát xạ Pozitron (PET): Phương pháp này đánh giá được
chất lượng của dòng chảy trong động mạch vành và các hoạt động chuyển hoá
của cơ tim Dự trữ động mạch vành được đánh giá dựa trên dòng chảy cơ sở và
dòng chảy khi gây giãn mạch Sự giãn mạch qua trung gian dòng chảy này cho phép đánh giá chức năng nội mạc Đây là kỹ thuật không xâm nhập và có thể lặp
Trang 3228
1.4 Phương pháp đo đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD) bằng kỹ thuật siêu âm động mạch cánh tay khi làm nghiệm pháp gây xung huyết
1.4.1 Những nét chính về quá trính phát triển
Năm 1992, Celermajr và cộng sự [27] là những người đầu tiên sử dụng
phương pháp siêu âm để đánh giá đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy
khi làm nghiệm pháp gây xung huyết Nghiên cứu được thực hiện trên 100 đối
tượng Trong đó, nhóm chứng gồm 50 người khoẻ mạnh, không có yếu tố nguy
cơ m mạch; nhóm bệnh là những đối tượng có yếu tố nguy cơ từm mạch gồm
có: 20 người hút thuốc lá, 10 trẻ em của những gia đình có tiền sử tăng cholesterol máu, 20 người đã được chẩn đoán bệnh mạch vành Tất cả các đối
tượng nghiên cứu được đo đáp ứng giãn mạch qua trung gian dong chay (FMD%)
khi làm nghiệm pháp gây xung huyết tại động mạch cánh ray và/hoặc động mạch đùi nông Kết quả như sau: Trẻ em của những gia đình có tiên sử tăng cholesterol máu có chỉ số FMD% tai dong mạch đùi nông giảm có ý nghĩa thống kê so với
nhóm chứng (0 + 1% so với 9 + 1%; p<0,005); Những người hút thuốc lá và
những người có bệnh mạch vành có chỉ số FMD% tai dong mach cánh tay cũng
giảm có ý nghĩa so với nhóm chứng (4 + 2% và 0 + 1% so với 11 + 2% và cùng có p<0,001) Nghiên cứu này cho thấy chỉ số EMD(%) giảm có ý nghĩa ờ các
nhóm đối tượng có yếu tố nguy cơ tỉm mạch khi so sánh với nhóm chứng
Năm 1994, Lieberman và cộng sự [56] đã nghiên cứu ảnh hưởng của
NỀ~ monomerthyl-L-argynin (.-NMMA) lên đáp ứng giãn mạch qua trung gian
dòng chảy khi làm nghiệm pháp gây xung huyết tại động mạch cánh ray Đối
tượng nghiên cứu là 12 người bình thường Các đối tượng này được đo chỉ số
Trang 3329
tay L-NMMA là một dẫn xuất của L-argynin, có tác dụng ức chế NOS của tế bào nội mạc Do đó, L-NMMA ức chế sự tổng hợp và giải phóng NO từ tế bào
nội mạc Kết quả cho thấy chỉ số EMD(%) khi truyền L-NMMA giảm đáng kể so
với trước khi truyền (7,0 + 3,5 mm so với 21,1 + 8,2 mm, p =0,006) Nghiên cứu
này đã cho thấy đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy khi làm nghiệm pháp gây xung huyết tại động mạch cánh tay có liên quan đến sự giải phóng NO của tế bào nội mạc
Năm 1995, Anderson và cộng sự [21] đã thực hiện nghiên cứu trên 50
bệnh nhân Các đối tượng này được thực hiện cả 2 phương pháp: Đánh giá chức
năng nội mạc động mạch vành bằng phương pháp xâm nhập và đánh giá chức năng nội mạc của động mạch cánh tay bằng phương pháp đo đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy khi làm nghiệm pháp gây xung huyết Kết quả cho thấy, những bệnh nhân có rối loạn chức năng nội mạc động mạch vành (tức là có
hiện tượng co mạch đáp ứng với acethyl cholin) thì cũng có suy giảm chỉ số
FMD% so với nhóm có chức năng nội mạc động mạch vành bình thường
(4,8 + 5,5% so với 10,8 + 7,6%; p < 0,01) Những bệnh nhân không có bệnh
động mạch vành thì có chỉ số FMD% cao hơn hẳn nhóm bệnh nhân có bệnh động
mạch vành (9,7 + 8,1% so với 4,5 + 4,6%; p = 0,02) Nghiên cứu này đã cho thấy
có mối liên quan chặt chẽ giữa đáp ứng vận mạch của động mạch vành với aeethyl cholin và đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy tại động mạch cánh tay Phương pháp đánh giá chức năng nội mạc bằng cách đo đáp ứng giãn
mmạch qua trung gian dòng chảy rại động mạch cánh ray cũng cho kết quả tương tự như phương pháp đánh giá chức năng nội mạc động mạch vành bằng phương
pháp xâm nhập Nghiên cứu này đã gợi ý phương pháp không xâm nhập này có thể thay thế để đánh giá chức năng nội mạc động mạch vành ở các đối tượng có
Trang 3430
Năm 1999, Stephen Schroder [70] đã nghiên cứu giá trị dự báo bệnh lý
động mạch vành của phương pháp đo đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chy tai dong mach cánh tay khi làm nghiệm pháp gây xung huyết với các dấu
hiệu và phương pháp khác như: Cơn đau thắt ngực, điện tâm đồ gắng sức, xạ hình
tưới máu cơ tim Nghiên cứu đã được thực hiện trên 122 bệnh nhân Các đối
tượng nghiên cứu được chẩn đoán xác định bệnh mạch vành bằng chụp mạch, sau
đó được đo chỉ số FMD(%), làm điện tâm đồ gắng sức, ghi xạ hình tưới máu cơ
tim Kết quả cho thấy, bệnh nhân có bệnh động mạch vành thì có chỉ số FMD(%) giảm có ý nghĩa so với nhóm không có bệnh động mạch vành
(3,7 £4,1% so với 740 + 3,5%; p< 0,01) với độ nhạy 71% và độ đặc hiệu 81% (độ tin cậy 95%); Cơn dau thắt ngực có độ nhạy 95%, độ đặc hiệu 47,6%; Điện tâm đồ gắng sức có độ nhạy 82,4%, độ đặc hiệu 51,7%; Xạ hình tưới mau co tim có độ nhạy 100% Nghiên cứu đã cho thấy chỉ số EMD(%) có độ đặc hiệu cao
nhất và độ nhạy cao trong dự báo bệnh động mạch vành Mặt khác, đây là một phương pháp không xâm nhập, không phải sử dụng phóng xa, chi phí rẻ, kỹ thuật
đơn giản Do đó, đánh giá chỉ số FMD% có thể trở thành một test sàng lọc cho
bệnh động mạch vành
'Từ những nghiên cứu trên, phương pháp đo đáp ứng giãn mạch qua trung
gian dòng chảy tại động mạch cánh tay ngày càng được sử dụng rộng rãi để đánh
giá chức năng nội mạc ờ những đối tượng có yếu tố nguy cơ
1.4.2 Cơ sở khoa học của phương pháp
Ngày nay, nội mạc đã được xem là một yếu tố quan trọng trong việc duy
trì trương lực mạch máu Nội mạc tham gia vào sự điều hoà dòng chảy trong đáp
ứng với sự thay đổi nhu cầu tưới máu của cơ quan hoặc tổ chức Khi dòng máu
Trang 3531
mạch qua trung gian dòng chảy (FÍMD) Shretzenmayer đã lần dau tiên mô tả đáp ứng sinh học này và sau đó EMD đã được chứng minh tại một số động mạch ở
người và động vật [56]
Sự toàn vẹn của nội mạc là điều kiện quan trọng cho EMD Chỉ trong các
động mạch có trở kháng là có đáp ứng EMD Khi dòng máu chảy trong lòng
mach sé rạo ra kích thích trà sát (shear stress) rác động lên các receptor nhận cảm
cơ học tại bể mặt tế bào nội mạc Hệ thống nội mạc hoạt động với vai trò yếu tố
dẫn truyền cơ học nhạy cảm Vì vậy, khi có một kích thích nhỏ tác động tế bào nội mạc sẽ hoạt hoá các receptor và làm thay đổi khả năng sản xuất các yếu tố
giãn mạch [48].|56] Có vài yếu tố trung gian được đề xuất tham gia vao FMD, trong đó quan rrọng nhất là NO Tăng giải phóng NO tong dip ứng với tăng kích
thích trà sát không chỉ giãn cơ trơn động mạch mà còn duy trì nồng độ NO hằng
định trên bể mặt nội mạc mặc dù có sự thay đổi của dòng chảy Đáp ứng FMD không chỉ phụ thuộc vào mức độ mà còn phụ thuộc vào gradienr của kích thích
trà sát , nghĩa là phụ thuộc vào sự thay đổi của kích thích trà sát trên một đơn vị thời gian và tần suất của sự thay đổi trên một đơn vị diện tích [56]
Ở tuân hoàn cánh ray của người, đáp ứng của nội mạc phụ thuộc vào rác
nhân kích thích Đáp ứng EMD sau giai đoạn xung huyết hầu như qua trung gian
NO [28],[56],[62]
Cho đến nay, cơ chế đáp ứng của nội mạc với kích thích cơ học gây giải
phóng các yếu tố giãn mạch chưa được hiểu biết đầy đủ Có một vài cơ chế được
đề xuất: Cơ chế vẻ kênh kali của nội mạc kết hợp với protein-G; Cơ chế hoá ứng động; Cơ chế vẻ sự thay đổi glyeosaminoglyean màng phụ thuộc natri; Cơ chế vẻ sự hoạt hoá phụ thuộc can-xi của phospholipase C kết hợp với sự hoạt hố khơng
phụ thuộc can-xi của proreinkinase C và ryrosinkinase; Và một cơ chế nữa được
Trang 3632
đổi nhạy cảm của eNOS với mức can-xi nội bào và như vậy tăng sản xuất NO
EMD đã được khẳng định là phụ thuộc vào mức độ hoạt hoá eNOS trong động
mạch [56]
Trong phương pháp này, động mạch cánh tay được lựa chọn để nghiên cứu vì các lý do: thứ nhất là sự giãn mạch của động mạch cánh ray có thể quan sát
trực tiếp và không xâm nhập bằng cách sử dụng siêu âm có độ phân giải cao; thứ hai là sự rối loạn chức năng nội mạc rại động mạch cánh tay đã được chứng mình
là tương đương với tồn thương nội mạc ở động mạch vành; thứ ba là tổn thương
xơ vữa động mạch ít gặp ở động mạch céoh tay [21],[28],[311,[36]
Bang cách sử dụng siêu âm người ta đo đường kính động mạch và tốc độ
dòng chảy của động mạch cánh tay trước và sau khi gây xung huyết Trong quá
trình thiếu máu, lớp nội mạc sẽ sản xuất ra những yếu tố giãn mạch và làm giảm sức cản ngoại biên Khi tuần hoàn được khôi phục tốc độ dòng chảy sẽ tăng lên chủ yếu do nhu cầu tưới máu của tổ chức sau giai đoạn xung huyết và một phần ahd do sự suy giảm của sức cản ngoại biên Sự tăng tốc độ dòng chảy sẽ kích
thích vào bể mặt rế bào nội mạc làm chúng tăng cường sản xuất những yếu tố
giãn mạch Sự giãn mạch liên quan đến nội mạc này được đánh giá bằng sự thay đổi của đường kính động mạch xác định được trên siêu âm
Đây là một phương pháp mới có nhiều ưu điểm, kỹ thuật đơn giản, chỉ phí thấp và có tính thực thi cao
1.5 Điểm lai một số nghiên cứu về FMD(%) ở bệnh nhân đái thái đường
Clarkson, Celermajer va cong su (1996) nghiên cứu các bệnh nhân ĐTĐ
týp Ivà nhóm chứng không có ĐTĐ Các đối tượng này được đánh giá chức
năng nội mạc bằng đo chỉ số EMD Kết quả: chỉ số EMD(%) giảm có ý nghĩa
Trang 3733
p<0,001 Nghiên cứu còn cho thấy có mối tương quan nghịch biến giữa chỉ số
EMD và thời gian bị bệnh (r = - 0.26, p< 0.05) cũng như với nông độ LDL-e
(r= -0.38, p< 0.005) [34]
1amberr và cộng sự (1996) nghiên cứu sự đáp ứng giãn mạch ở các bệnh
nhân ĐTĐ týp 1 không có mieroalbumin niệu so sánh với nhóm chứng nhận thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm bệnh và nhóm chứng [58]
Lekakis J va cong su (1997) nghiên cứu sự rối loạn chức năng nội mạc tại
những động mạch lớn của những bệnh nhân DTD typ 1 không có mieroalbumin niệu Kết quả cho thấy chỉ số EMD(%) giảm có ý nghĩa ở nhóm không có
microalbumin niệu (5,§ + 7%) cũng như nhóm có microalbumin niệu
(0,75 +2,5%) so với nhóm chứng (11 + 7%) với p = 0,01 và p = 0,003 rương ứng
với mỗi nhóm [60]
Anstasiou (1998) nghiên cứu những phụ nữ có tiền sử ĐTĐ thai nghén (chia làm 2 nhóm: nhóm không béo và nhóm béo phì) và nhóm chứng gồm 19
người khoẻ mạnh, không béo Kết quả cho thấy chỉ số FMD(%) giảm có ý nghĩa
và tương tự trong cả 2 nhóm phụ nữ có tiền sử ĐTĐ thai nghén so với nhóm
chứng: 1,6 + 3,7% (nhóm không béo) và 1,6 + 2,5% (nhóm béo phì) so với
10,3 + 4,4% (nhóm chứng) với p <0,001 [18]
Caballero và cộng sự (1999) nghiên cứu 4 nhóm đối tượng: Nhóm người
khoẻ mạnh là nhóm có đường máu bình thường và không có tiền sử gia đình có
bệnh ĐTĐ; Nhóm 2 gồm những đối tượng có đường máu bình thường nhưng có
tiên sử bố hoặc mẹ bị ĐTĐ; Nhóm 3 là nhóm đối tượng có giảm dung nạp glucose va nhóm 4 gồm những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Kết quả là chỉ số
Trang 3834
sánh cả 3 nhóm so với nhóm chứng) Trong đó, chỉ số EMD(%) ở nhóm bệnh
nhân ĐTĐ týp 2 là 8,4 + 5,0% so với nhóm chứng 13,7 +6,1% (p< 0,01) [27]
Kawano H và cộng sự (1999) thực hiện nghiệm pháp tăng đường huyết ở 3
nhóm đối tượng: nhóm người bình thường, nhóm bệnh nhân có rối loạn dung nạp glucose và nhóm bệnh nhân DTD týp 2 Các đối tượng này được đánh giá chức
năng nội mạc thông qua chỉ số EMD(%) tại 3 thời điểm: trước nghiệm pháp, sau
nghiệm pháp 1 giờ và sau 2 giờ Kết quả là chỉ số EMD(%) ở nhóm người bình
thường không có sự khác biệt khi so sánh tại các thời điểm khác nhau; Nhóm bệnh nhân rối loạn dung nap glucose có sự suy giảm có ý nghĩa về chỉ số
FMD(%) khi so sánh rại thời điểm trước nghiệm pháp (6,5 + 0,48%) với sau
nghiệm pháp 1 giờ (1,4 + 0,41%) và sau nghiệm pháp 2 giờ (4 + 0,47%) với
p tương ứng là < 0,005 và < 0,01; Nhóm bệnh nhân ĐTĐ cũng cho kết quả tương tự: chỉ số EMD(%) suy giảm có ý nghĩa khi so sánh rại thời điểm trước nghiệm
pháp (4,77 + 0,37%) với sau nghiệm pháp 1 giờ (1,35 + 0,38%) và sau nghiệm
pháp 2 giờ (1,29 + 0,29%) với p < 0,005 cho các cập so sánh Nghiên cứu này đã
cho thấy sự tăng đường huyết nhanh chóng đã ngăn chặn đáp ứng giãn mạch phụ
thuộc nội mạc Nguyên nhân của hiện tượng này có thể do sự tăng sản xuất các
gốc tự do có nguốn gốc từ oxy Nghiên cứu cũng gợi ý sự tăng đường máu mạnh mẽ và kéo đài sau ăn đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành và tiến triển của
XVDM [55]
Bagg và cộng sự (2001) nghiên cứu ảnh hưởng của sự cái thiện đường máu với chức năng nội mạc ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Nghiên cứu thực hiện trên các
đối tượng có chỉ số HbAlc > 8,9% Các đối tượng này được đánh giá chỉ số FMD(%) trước và sau diéu wi Kết quả là chỉ số FMD(%) không có sự khác biệt giữa rước và sau điều trị Nghiên cứu này đã cho thấy sự giảm HbAIc trong một
thời gian ngắn không cải thiện được chức năng nội mạc nếu bệnh nhân đã có một
Trang 3935
Lining và cộng sự (2001) đánh giá rác động lẫn nhau cia THA va DID
typ 2 trong sự suy giảm chức năng nội mạc Kết quả cho thấy chỉ số EMD(%)
giảm có ý nghĩa ờ nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 (5,74 + 3,23% với p< 0,05), nhóm bệnh nhân THA (4,14 + 2,39%, p< 0,01) và nhóm bệnh nhân có cả ĐTĐ va THA (2,78 +2,08%, p < 0,001) so với nhóm chứng (9,45 + 3,88%) Nghiên
cứu này đã cho thấy sự tương tác giữa ĐTĐ týp 2 và THA làm trầm trọng thêm
tình trạng RLCNNM [63]
Wiltshire (2002) so sinh chi sé FMD(%) gitta nhóm bệnh ohan DTD typ 1
và nhóm chứng nhận thấy có sự suy giảm chức năng nội mạc ờ nhóm bệnh nhân
ĐTĐ (5,2 + 4,7 %) so với nhóm chứng (9.1 + 4.0%) với p = 0,002 [94]
Toledo và cộng sự (2004) đánh giá chức năng nội mạc ờ 4 nhóm: nhóm
người “bình thường”, nhóm hút thuốc lá nặng, nhóm ĐTĐ týp 2 không được
kiểm soát đường huyết và nhóm THA vô căn không kiểm soát Các đối tượng này
được đo chỉ số EFMD(%), định lượng nitrit/nirar trong máu và các xét nghiệm
khác để đánh giá chức năng nội mạc Kết quả cho thấy chỉ số FEMD(%) ở các đối
tượng hút thuốc lá nặng, ĐTĐ rýp 2 không được kiểm soát đường huyết và tăng
huyết áp vô căn khơng kiếm sốt đều giảm có ý nghĩa so với nhóm chứng:
3,0 + 2,5%, 5,8 + 2,7% và 7,2 + 3,3% tương ứng với mỗi nhóm so với nhóm người bình thường là 12,6 + 3,6% với p < 0,01 cho tất cả các nhóm Tuy nhiên,
chỉ có ờ nhóm DTD typ 2 có tăng nitrir/nitrat, gợi ý rằng có liên quan với sự sản
xuất quá mức và/ hoặc sự bất hoạt NO ở nhóm đối tượng này [B5]
Kết luận: Qua các nghiên cứu vẻ chức năng nội mạc mạch máu ờ bệnh
nhân đái tháo đường đã nêu ởờ trên, chúng tôi nhận thấy đái tháo đường là một
bệnh lý tác động mạnh đến hệ thống nội mạc và tổn thương nội mạc này có thể
Trang 4036
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Nhóm bệnh nhân đái tháo đường typ 2
1 Tiêu chuẩn lựa chọn: Gồm 174 bệnh nhân ĐTĐ typ 2 được thu thập từ
Bệnh viện Nội tiết, Viện Lão khoa Việt Nam, khoa Nội tiết Bệnh viện Bạch mai
«Các bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ theo riêu chuẩn của TCYTTG năm
1999 [3],[5],[171:
- Dubdog huyét wong lúc đói (tối thiểu là 8 giờ sau ăn) > 7,0 mmol/l
- Đường huyết tương giờ thứ hai sau nghiệm pháp tăng đường máu
>11,1 mmoljl
-_ Đường huyết tương ở thời điểm bất kỳ >11,1 mmolJl nhưng kèm theo các
triệu chứng uống nhiều, đái nhiều và gầy sút «_ Kết hợp những đấu hiệu khác như:
+ Bệnh thường khởi phát sau 40 tuổi
+ Tiến triển từ từ
+ Đường huyết tăng mức độ vừa phải (thường < 16,5 mmol/1) + Không có chiều hướng nhiễm toan xeron
+ Cơ địa béo phì hiện tại hoặc trước đó nhưng cũng có thể gây
+ Đường huyết ổn định khi áp dụng một hoặc phối hợp nhiều biện pháp như chế độ ăn, luyện tập hoặc thuốc viên hạ đường huyết
2 Tiêu chuẩn loại trừ: Gồm tất cả các bệnh nhân không có tiêu chuẩn