DANH GIA HIEU QUA CUA PHƯƠNG PHÁP
DIEU TRI TiCH CUC TRONG KIEM SOAT
GLUCOSE HUYET VA PHONG NGUA BIEN CHUNG
MACH MAU LON Ứ BỆNH NHÂN
BAI THAO DUONG TYP 2 MOI PHAT HIỆN
5923-4 28/6/2006
Trang 2BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI NHÁNH CẤP NHÀ NƯỚC
Mã số: KC.10.15.04
DANH GIA HIEU QUA CUA PHUONG PHAP DIEU TRI TÍCH cUC TRONG KIEM SOAT GLUCOSE HUYET
VA PHONG NGUA BIEN CHUNG MACH MAU LON
Ủ BỆNH NHÂN DAI THAO DUONG TYP 2 MOI PHAT HIEN
THUOC DE TAI NCKH CAP NHÀ NƯỚC KC.10.15
DỊCH TẾ HỌC BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở VIỆT NAM
CAC PHUONG PHAP DIEU TRỊ VÀ BIỆN PHÁP DỰ PHÒNG
Trang 3Thu ky:
GS TS Trần Đúc Thợ
Trang 48 9,
HO VA TENHOC HAM, HOC VI COQUAN
Trần Đức Thọ Giáo sư, Tiến sỹ Bệnh viện Bạch Mai
(Chủ nhiệm đẻ tài)
Nguyễn Khoa Diệu Văn BSCKII, Th$ Bệnh viện Bach Mai
(Thư ký đẻ tài)
Trang 6Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hoá mãn tính khá phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam Tỷ lệ bệnh ngày càng có xu
hướng gia tăng, đặc biệt ở các nước đang phát triển như khu vực Châu Á - 'Thái Bình Dương, trong đó có Việt Nam ĐTĐ ryp 2 chiếm tới 90% các bệnh
nhân ĐTĐ Hàng năm việc chăm sóc và điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ tiêu tốn một lượng ngân sách rất lớn tại nhiều quốc gia Vì vậy bệnh ĐTĐ hiện đang là
mối quan tâm của y học
DTD gay rat nhiều biến chứng mãn tính nguy hiểm với di chứng rất nặng nề, nhất là ở ĐTĐ typ 2 do bệnh thường phát hiện muộn Tỷ lệ các biến
chứng mãn tính về mạch máu, mắt, thận, thần kinh ngày càng gia tăng
6 My, DTD là nguyên nhân chính gây mất rhị lực mới bị ờ người từ 20
- 70 tuổi; ĐTĐ cũng là nguyên nhân chính của bệnh thận giai đoạn cuối cần lọc máu và ghép thận, 60% người ĐTĐ có biểu hiện bệnh lý thần kinh như viêm đa dây thần kinh ngoại vi và thần kinh tự động Khoảng 60% các bệnh
nhân ĐTĐ typ 2 bị tăng huyết áp Bệnh động mạch chỉ dưới tiến triển gia tăng
kết hợp với bệnh lý thân kinh khiến 50% bệnh nhân ĐTĐ phải cắt cụt chỉ không do chấn thương Tỷ lệ tử vong do bệnh động mạch vành của bệnh nhân DTD cao gấp 2 - 4 lần so với các bệnh nhân không bị ĐTĐ Bệnh tim cũng
xuất hiện sớm hơn và dễ gây tử vong hơn Tuổi thọ trung bình ở bệnh nhân
ĐTTP ngắn hơn khoảng 7 - 10 năm so với người không bị bệnh [63]
Một vấn dé cấp thiết được đặt ra là làm thế nào để có thể ngăn chặn tiến
Trang 7Cho đến nay trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiên cứu vẻ các
biện pháp phòng cũng như ngăn ngừa sự tiến triển của các biến chứng mãn
tính Có thể kế các nghiên cứu lớn vẻ kiểm soát biến ching DTD tai MY, nghiên cứu tiên cứu ở Anh, (UKPDS: UK Prospeetive Diabetes study), nghiên cứu DCCT (Diaberes Conrol and Complication Trial) và nghiên cứu Kumamoro tại Nhật [69, 74] Trong các nghiên cứu này, các tác giả đã nhấn
mạnh vai rò kiểm soát chặt chế ĐH và các yếu tố liên quan như THA, rối
loạn mỡ máu sẽ giúp phòng ngừa và giảm tỷ lệ các biến chứng vi mạch (bệnh lý võng mạc, bệnh lý thần kinh, bệnh lý cầu thận) cũng như bệnh lý mạch máu lớn, tỷ lệ đột quị và bệnh tỉm ờ bệnh nhân ĐTĐ
Ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu vé dich 18 hoc và các
biến chứng mãn tính của ĐTĐ nhưng chưa có một công trình nghiên cứu cụ thể nào đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị tích cực và phương
pháp điều trị tích cực có giá trị như rhế nào trong phòng ngừa các biến chứng
mạch máu lớn ở bệnh nhân DTD typ 2, vì vậy chúng tôi tiến hành đẻ tài này
nhằm :
1 Đánh giá hiệu quả điêu trị tích cực để kiểm soát chặt ĐH và các yếu tế nguy cơ, ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 moi phat hiện bệnh
2 So sánh kết quả của việc kiểm soát chặt ĐH và các yếu tố nguy cơ (tăng
HA, rối loạn mỡ máu) giữa nhóm bệnh nhân tuân thủ và không tuân
thủ điều trị trong ngăn ngừa tiến triển của biến chứng mạch máu lớn ở
bệnh nhân DTD typ 2 méi phát hiện bênh
Trang 8I TINH HINH BENH DTD TYP 2
ĐTP là một bệnh rối loạn chuyển hóa được biết từ lâu Bệnh được
WHO dinh nghĩa như sau:
"Bệnh biếu hiện bằng một tình trạng tăng đường huyết và rối loạn
chuyển hóa chất đường, chất mỡ, chất đạm, thường kết hợp giảm tuyệt đối
hay tương đối vẻ rác dụng và/ hay su tiét Insulin” [10]
Số lượng bệnh nhân ĐTĐ đang gia tăng mạnh, đặc biệt la DTD typ 2
Năm 1995 trên toàn thế giới có 118,4 triệu người ĐTĐ, trong đó ĐTĐ ryp 2 là
213,3 triệu người chiếm 97,6% Khu vực có tỷ lệ tăng mạnh nhất là Châu Á va Châu Phi Ở Châu Á năm 1995 có 62,8 triệu bệnh nhân bị ĐTĐ trong đó ĐTĐ
typ 2 là 61,8 riệu người, dự báo đến 2010 sẽ có 132,3 triệu bệnh nhân bị ĐTĐ
trong dé DTD typ 2 là 130,1 triệu người [10, 18, 58]
Tại Việt Nam tỉ lệ ĐTĐ theo điều tra tại Hà Nội (1989 - 1991) là 1,01%
dân số trong đó bệnh nhân < 30 tuổi là 6,19% ; bệnh nhân trên 40 tuổi là
2,04% [60] Tại Huế (1993 - 1994) tỷ lệ ĐTĐ là 0,98% dân số, tại thành phố HCM (1992 - 1993) tỷ lệ này là 2,68%
'Theo thống kê của rác giả Tạ Văn Bình, trong số ĐTĐ tại Việt Nam thì
91,8% là ĐTĐ typ 2 chỉ có 7,3% là ĐTĐ ryp 1 [3]
Với số lượng bệnh nhân ĐTĐ ryp 2 ngày càng nhiều như vậy việc đưa ra các phương pháp điều trị nhằm kiểm soát tốt ĐH, làm giảm tỷ lệ biến chứng
Trang 91 Chuyển hoá Glucose [70]
Glucose được lấy từ dòng máu vào các tế bào của cơ thể, ở đây nó được
chuyển thành một chất trung gian là glucose 6-phosphar, và được sử dụng theo
1 trong nhiều con đường, chủ yếu là:
- Để tạo năng lượng qua một quá rrình đốt cháy được kiểm soát - Để dự trữ năng lượng dưới dạng glycogen
- Để dự trữ năng lượng dưới dạng mỡ 1.1.Đốt cháy để tạo năng lượng
Giai đoạn đầu tiên của quá trình tế bào theo đó glucose 6-phosphat
được đốt cháy để cung cấp năng lượng được gọi là quá trình phân huỷ glucose
(glyeolysis) Theo quá trình này, glueose 6-phosphat được chuyển thành
pyruvat và một lượng nhỏ năng lượng được phóng thích Điều xảy ra tiếp
theo phụ thuộc vào có hay không có mặt O-
- Trong điều kiện ái khí, pyruvat đi vào một loạt các phản ứng được
biết dưới tên gọi là chu trình triearbocylie acid (TCA), chu trình aeid citie
hay chu trình Krebs Đốt cháy qua chu trình TCA cung cấp một lượng lớn
năng lượng và tạo nên các sản phẩm thải cuối cùng là CO; và H,O
- Trong điều kiện yếm khí, chu trình TCA không thể vận hành và
pyruvat phải được đốt cháy qua một con đường khác cung cấp ít năng lượng
Trang 10trữ (glycogen), Qué trinh ody có liên quan với sự nối kết nhau của nhiều phân
tử glucose qua một quá trình (thuận nghịch) được gọi là tân tao glycogen
Glycogen là một kho dự trữ năng lượng bị hạn chế một cách tương đối
(300-400 g trong toàn bộ cơ thể), kho này được khu trú chủ yếu trong gan và cơ Kho dự trữ này có thể được đưa vào sử dụng ở các thời điểm thiếu glucose
1.3 Dự trữ dưới dạng mỡ
Vào khoảng 1/3 lượng glucose duge dua vao co thé trong thie ăn được
kết hợp chặt chế vào các mỡ dự trữ
2 Tác động của tăng glucose huyết với các biến chứng ĐTĐ
DTD gây rất nhiều biến chứng mãn tính cũng như cấp tính Gần đây đã rất nhiều nghiên cứu vẻ tác hại của glucose lên các tế bào gây các biến chứng
ĐTĐ Các tác giả đã đưa ra 3 giả thuyết chính [27, 63, 72]
© Chuyển hoá đường theo con đường polyol
® Đường hóa protein khơng cần enzym
© Vai 1rd của stress oxy hoá
2.1.Chuyển hoá đường theo con đường polyol
Chuyển hoá theo con đường polyol tạo ra frucrose và sorbitol rong tổ
chức được Hers mô tả vào năm 1956 [72, 83] Mặc dù con đường chuyển hoá
này xẩy ra bình thường trong nhiều tổ chức, vào năm 1966 Gabbay đã chứng mình vai rò của con đường chuyển hoá sorbitol trong bệnh lý thần kinh do ĐTĐ Tác giả đã chứng minh rằng tăng ĐH kéo dài gây tình trạng ngộ độc tế
Trang 11thường chuyển hoá theo con đường polyol chỉ đóng vai trò thứ yếu, ngược lại
ở những người ĐTĐ (do tăng ĐH liên tục) chuyển hoá theo con đường này
tăng rõ rệt Dưới tác dụng aldoceto — reducrase, nhất là aldoreductase khử glucose thành sorbitol và chuyển thành fructose dưới tác dụng của enzym
sorbitol deshydrogengenase
Aldoceto reductase Sorbitol deshydrogenase
Glucose 7 Sorbitol Frutose
NADPH NADP* NAD* NADH
Aldocetoreductase có mặt trong rất nhiều mô trong cơ thể: trong các tế
bào nội mô mạch máu, tế bao Schwan trong sợi thần kinh, thuỷ tỉnh thể của
mắt, các tế bào nội mô ở tổ chức võng mạc mắt và cầu thận
Trong điều kiện sinh lý, dưới tác dụng của enzym aldoceto - reductase,
chuyển hoá theo con đường polyol giúp điều hoà tính thẩm thấu của các tế bào
tại nhiều tổ chức khác nhau Nhờ vậy, tế bào có sự ổn định về nông độ Na”, K*
cũng như thể tích giúp cho các tế bào hoạt động tốt
Ở người ĐTĐ, do tăng qúa trình chuyển hoá theo con đường polyol gây
tích tụ một lượng lớn sorbitol Do sorbitol khong dé dàng đi qua màng tế bào, vì vậy gây hậu quả không tốt tới các tế bào như (40):
- Taog 4p lực thẩm thấu trong các tế bào
- Biến đổi hệ thống coenzym oxy hoá khử về tỉ lệ NAD/NADH và NADPH/NADP làm giảm nông độ giutathion Ascorbic, viamin E là
những chất chống lại các gốc tự do gây độc với các tế bào
Trang 12myo-inositol sé gay rối loạn tính thấm của màng tế bào
Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng sự thiếu hụt myoinositol tổ
chức có thể gây rối loạn chức năng thần kinh ngoại biên, myoinositol là một tiên chất của phosphatidyliaositol, chất này giúp hoạt hoá Na'-K*- ATPase qua d6 san xudt diacylglycerol va vi vậy sẽ hoạt hóa protein kinase C Giảm
hoạt tính Na*-K*-A.TPase có lẽ gây răng nồng độ Na” trong tế bào và làm giảm
tốc độ dẫn truyền thần kinh
Như vậy răng chuyển hoá theo con đường polyol do tăng ĐH gây một
loạt các hậu quả không tốt tới các tế bào của nhiều tổ chức khác nhau và là
là
điều kiện gây hình thành và tiến triển các biến chứng của ĐTĐ mà đặc biệ các biến chứng mạch máu
2.2.Đường hoá protein
Đường hố prorein khơng cần enzym (glycation) là phản ứng tích phân
xảy ra tức thì trong đời sống của protein Bình thường phản ứng này rất yếu
Khi có tăng DH mãn tính phản ứng này trở nên mạnh Lúc đầu phản ứng giữa
đường và các amin tao mot liên kết không bên vững, sau đó có sự tái sắp xếp
qua phản ứng Amadori thành mối liên kết vững bên Có rất nhiều nghiên cứu chứng minh mối liên kết này tạo nên các sản phẩm tận bậc cao của quá trình
đường hod (AGE: Advanced Glycosylation End produers) Các sản phẩm tận
bậc cao của quá trình đường hoá có thể tác động tới chức năng của nhiều loại
protein và gây rác động qua vai trò trung gian gốc tự do trong quá trình gây
nên các biến chứng ở bệnh ĐTĐ [72, 87]
AGE gắn đồng hoá trị với các protein (như lipoprorein trọng lượng thấp
albumin và IgG) Đối với thành mạch chúng gắn với các chất có trong thành
Trang 13chức liên kết (sụn, xương thành động mạch) và collagen typ IV ở các màng cơ
bản đặc biệt ở các màng đáy cầu thận [65, 66]
Theo Wernierre và es [18, 45, 81] sau khi gắn vào collagen typ IV của
màng đáy câu thận, ACE lam dày màng đáy cầu thận và phá huỷ lớp hepafan
sulfat làm màng đáy cầu thận bị tổn thương khiến các lỗ lọc rộng làm xuất
hiện albumin wong nước tiểu Như vậy, chính sự gắn đường không cần enzym
xúc tác làm biến đổi màng đáy cầu thận do ĐTĐ và là cơ sở sinh bệnh học của bệnh lý cầu thận do ĐTĐ Bệnh cầu thận do ĐTĐ tiến triển nhanh hơn và
nặng hơn ở những bệnh nhân không được kiểm soát chặt tình rrạng tăng ĐH
2.3.Vai trò của stress oxyhoá
Trong điều kiện bình thường, các dẫn xuất của oxy có hoạt tính chỉ
được tạo ra với một lượng nhỏ nên dù chúng có đặc tính của gốc tự do nhưng
không gây tác dụng phá huỷ trong tế bào vì chúng bị bất hoạt bởi các chất
chống oxy hoá Tăng các dẫn xuất của oxy có hoạt tính gây giảm hoạt tính
chống oxy hoá Tăng các dẫn xuất của oxy có hoạt tính còn làm rối loạn cân bằng oxy hoá khử và dần đến rối loạn nặng chức năng tế bào Chính tình trạng
tổn thương tế bào này gọi là hiện tượng stress oxy hoá [27, 30, 40]
Các bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng stress oxy hoá đóng vai trò
quan trọng trong bệnh sinh của các biến chứng mạch máu do ĐTĐ
Khi có tăng ĐH, quá trình giyeosyl hoá không cần enzym gia tăng kèm
theo sự tự oxy hoá glucose Trong phản ứng này có sự xúc tác của ion Fe**,
Cu* tao ra cdc gốc tự do Chúng làm răng sự tạo thành các sản phẩm tận bậc
cao của quá trình đường hoá và cung cấp các dẫn chất oxy hơá có hoạt tính
Trang 14glutathion chứng tò có sự hiện diện của stress oxy hoá kéo dài
§rress oxy hố làm biến đổi cấu trúc của nhiều phức chất như acid nhân,
lipid và protein Các dẫn chất này có thể làm biến đổi cấu trúc DNA và gây hậu quả độc đối với tế bào dẫn đến rối loạn tăng sinh và tái tạo của tế bào nội mơ Oxy hố các lipid màng tế bào làm thay đổi đặc tính chức năng và tính kháng nguyên và thay đổi sự biểu lộ của các thụ thể Stress oxy hoá gây phá
huỷ ty thể và làm tổn thương những kho dự trữ calci trong tế bào Tăng
peroxid (O, *) không những làm bất hoạt NO mà còn có rác dụng co mạch, rác
dụng co mach nay 1a binh thanh H,O, (Hydrogen peroxide) va OH’ (Hydroxyl
radical) lam kich thich san xuất các prostanoid của nội mạch Tăng trương lực mạch máu làm răng tính thấm của lớp nội mạc hiện tượng này là do rác dụng của TNE - œ được phóng thích từ các tế bào nội mơ bị hoạt hố [30] Các gốc
tự do gây rối loạn sự cân bằng giữa qúa tình đông máu và sự phân huỷ fibrin
của lớp nội mạc và làm răng sự tạo ra các yếu tố tăng trường TGE § [9]
Cùng với sress oxy hoá, rối loạn chức năng nội mô liên quan với tăng ĐH gây biến đổi thành mạch Những biến đổi này do bạch cầu đa nhân, bạch câu đơn nhân và sự hoạt hoá tiểu cầu gây nên Feroxid hoá lipid gia tăng với
sự tham gia của gốc tự do là yếu tố bổ xung làm tổn thương khoang dưới lớp
nội mạc, đặc biệt ở bệnh nhân ĐTĐ rype 2 Tăng tính thấm lớp nội mô làm các lipid bị peroxid thốt ra ngồi mạch máu Do tính chất hoá hướng động nên các LDL bị biến đổi làm đại thực bào di chuyển và tích tụ trong thành
mạch Các đại thực bào bắt giữ các phân tử LDL sau đó bị các gốc tự do và/
hoặc glycosyl hoá không cần men làm biến đổi tạo thành tế bào bọt khởi đầu
Trang 15Tóm lại: Toàn bộ các biến chứng mãn tính của bệnh nhân ĐTĐ dù biog con đường bệnh lý nào cũng do tăng đường huyết mãn tính dẫn đến Chính vì
vậy, việc kiểm soát tốt ĐH sớm ngay sau khi được chẩn đoán ĐTĐ là cách tốt
nhất để ngăn ngừa các biến chứng mãn tính ở bệnh nhân DTD
III CAC BIEN CHUNG MACH MAU LGN G BỆNH NHÂN ĐTĐ TYP2
Như chúng ra đã biết rong khi các tổn thương vi mạch là những biến
chứng hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ ryp 1 thì các biến chứng tổn thương các
mạch lớn do xơ vữa động mạch gặp chủ yếu ở ĐTĐ typ 2
Theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới tỷ lệ xơ vữa động mạch (KVDM) ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 là 19,4% - 36,7% (nam) và 26,3 - 49,8% (nữ) không,
những thế, các tổn thương xơ vữa ở người ĐTĐ còn lan rộng hơn nhất là
trường hợp có THA kèm theo [9, 10, 14, 88]
Trang 16C6 rất nhiều cơ chế tham gia gây nên bệnh động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ typ
2 trong đó bao gồm môt loạt các yếu tố nguy cơ tác động tới động mạch khởi
động rình trạng xơ vữa động mạch [59]
- Tinh trạng kháng insulin ở cơ vân làm giảm sử dụng glueose và các acid béo
tự do gây tăng đường huyết và acid béo tự do lưu hành Cùng với tình trạng
kháng insulin tụy lúc đầu cố gắng bù trừ bằng cách tăng sản xuất insulin gây
Tăng insulin trong máu, bản thân tình trạng này cũng là một yếu tố nguy cơ
gây bệnh động mạch
- Tăng dự trữ mỡ ở vùng bụng sẽ tăng lượng acid béo tự do mà gan phải
chuyển hoá qua ruần hoàn cửa Tình trạng tăng acid béo rự do sẽ gây răng sản
xuất các hạt lipoprotein giàu triglicerid, bao gồm cả VLDL, giảm HDL đi kèm với tăng triglicerid (TG) là biểu hiện đặc trưng của rối loạn mỡ máu È bệnh
nhân ĐTĐ typ 2 Ngoài rình trạng răng TG máu lúc đói, bệnh nhân ĐTĐ có
thể có tăng đáp ứng với mỡ trong chế độ ăn làm nặng thêm tình trạng rối loạn
lipid máu sau ăn Tình trạng rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố
nặng thêm tình trạng xơ vữa động mạch
- Các tế bào mỡ cùng tham gia vào qúa trình gây xơ vữa động mạch do tăng giải phóng các cytokin tiền viêm như các yếu tố hoại tử u (TNE ø), chất này không chỉ có tác dụng trực tiếp lên thành mạch khởi phát quá trình gây xơ vữa động mạch mà còn tác động tới gan tăng sản xuất các protein C phản ứng
(CRP) la mot chất chỉ dẫn độc lập cho nguy cơ tim mach xảy ra ờ bệnh nhân
DTD typ 2 Ngoài ra, TNE ơ còn tăng sản xuất fibrinogen ( một cơ chất gây
tăng đông máu) và tăng chất ức chế tiêu ñibrin (PAI 1)
- Tăng huyết áp là một yếu tố trong hội chứng chuyển hoá khởi phát
quá rrình xơ vữa động mạch được biết rõ Các yếu tế di truyền có thể làm tăng
Trang 17- Cuối cùng là tình trạng tăng đường huyết dẫn tới rối loạn chuyển hoá plucose bằng nhiều con đường khác nhau (như đã trình bày) là một yếu tố vô
cùng quan trọng trong xơ vữa động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ ryp 2 Các sản phẩm
tận của quá trình đường hoá AGEs gây biến đổi các chuối polypeptide hình thành các kích thích viêm xây ra ở thành động mạch của bệnh nhân ĐTĐ typ2
2 Cấu trúc động mạch bình thường và biến đổi của lớp nội mạc và nội trung mạc ở bệnh nhân DTD typ 2 [14]
2.1.Cấu trúc thành động mạch bình thường
Thành động mạch được cấu tạo bởi 3 lớp đồng râm Từ trong ra ngoài là
nội mạc, rung mạc và ngoại mạc
2.1.1 Nôi mạc
- Trong cùng là một lớp mỏng hợp thành bởi những tế bào nội mô, có
nhân lồi vào trong lòng mạch, phần bào tương mỏng và khó nhận thấy dưới
kính hiển vì quang học
- Lớp dưới nội mô được cấu rạo bởi các mô liên kết thưa; lớp này còn có ít sợi cơ trơn và đại thực bào
- Mang ngăn chun trong: là một màng chun ngăn cách nội mạc và trung
mạc Màng ngăn chun trong cũng có những “cửa sổ” rạo điều kiện cho các
chất có thể đi qua được
2.1.2 Trung mạc
Tà lớp dày nhất của thành động mạch, được cấu tạo bởi những sợi cơ trơn xếp theo hướng vòng, xen kế những sợi chun, và những sợi rạo keo Số lượng
hai thành phần cơ và chun cũng thay đổi tuỳ theo loại động mạch Trung mạc được nuôi dưỡng, qua sự thảm thấu của các chất từ lòng động mạch qua các
mạch của mạch chia nhánh vào tận trung mạc Ở các động mạch lớn thường
Trang 182.1.3 Ngoại mạc
Ngoại mạc là một lớp mô liên kết có nhiều sợi tạo keo và sợi chun chạy
đọc theo thành mạch
Bao bọc cả ba lớp trên của thành động mạch là mô liên kết trong đó chứa mạch và thần kinh Với những mạch máu lớn thi bao liên kết ngoài cùng còn có những mạch máu riêng nuôi dưỡng thành mạch (mạch của mạch) và cả những mạch bạch huyết
2.2 Chức năng của nội mạc
Nội mạc đóng vai trò quan trọng trong sự ổn định nội môi của hệ mạch
máu thông qua việc giải phóng các chất tự tiết và cận tiết [24, 29] Nội mac
được xem như là “cơ quan” đầu tiên và quan trọng chống lại sự phát triển của
XVĐM Sự toàn vẹn của những tế bào nội mạc là một rong những yếu tố
quan trọng cho việc thực hiện chức năng của chúng [39, 49]
Lớp nội mạc có vai trò bảo vệ thành mạch chống lại sự phát triển của
XVĐM do chúng có khả năng sản xuất ra một số yếu tố điều hoà trương lực
mạch máu, ức chế tập kết và bám dính tiểu câu, bạch cầu, ức chế sự phát triển
của tế bào cơ rrơn [24, 44]
2.2.1 Chức năng điều hoà trương lực mạch máu
Nội mạc tiết các yếu tố giãn mạch bao gồm nirie oxid (NO),
prostacycline (PGI2), yếu tố tăng khử cực xuất phát từ nội mạc (EDHE -
Endothelium derived hyperpolarizing faetor) và các yếu tố eo mạch gồm có
endothelin-1 (ET-I), angiotensia II (AT ID, thromboxane A2 (TXA2), prostaglandin H2 (PGH2)
2.2.2 Các chức năng khác của nội mạc
Trong trạng thái sinh lý, nội mạc sản xuất ra các phân tử bám dính giúp
Trang 19chức năng di trú và chức năng đáp ứng của tế bào với mơi trường bên ngồi Nội mạc còn sản xuất các chất chống huyết khối và các chất tạo huyết khối 2.3 ĐTĐ và rối loạn chức năng tế bào nội mạc
Nhiều nghiên cứu cho thấy, có sự rối loạn chức năng nội mạc ở bệnh
nhân ĐTĐ Cơ chế của hiện tượng này chưa được hiểu biết đầy đủ Người ra
cho rằng sự suy giảm tác dụng của NO nội mạc gây ra bởi giảm tổng hợp và
Tăng giáng hơá với các giả thuyết như sau: [24]
- Quá trình giáng hoá của glucose theo con đường polyol sẽ làm suy giảm tỷ lệ NADPH/NADP * và tăng tỷ lệ NADH/NAD" trong bào tương Sự bất thường vẻ các tỷ lệ này làm mất khả năng hồi phục của các phân tử chống oxy hoá và tăng sẵn xuất các các anion superoxide (0;) Ngoài ra, NADPH
còn là một yếu tố phụ tham gia vào quá trình tổng hợp NO ở tế bào nội mạc
- Tăng nổng độ glueose trong máu sẽ tăng phân giải thành
diacylglycerol (DAG) va tang hoat hod protein kinase C Các chất này sẽ ức
chế NOS nội mạc và tăng san xuat cdc chat prostaglandin Bén canh dé,
protein kinase C hoat hod ciing gây tăng tổng hợp các yếu tố tăng trường có
nguồn gốc nội mạc nhu VEGF (vascular endothelial growth factor), EGF
(epidermal growth factor), TGF PB (transforming growth factor) lam thúc day hiện tượng di trú và tăng sinh các tế bào cơ rrơn mạch máu Hoạt hoá protein
kinase C cũng làm tăng nồng độ ET-1 Ngoài ra, người ra cũng ghỉ nhận sự
tăng nồng độ của PAI-1, yếu tố Von Willebrand, tăng yếu tố X (yếu tố chưa
được biết đến), fibrinogen hoạt hố đơng thời có sự suy giảm của prostacyclin
ở bệnh nhân ĐTĐ ryp 2
- Tăng ĐH sẽ tạo ra nhiều sản phẩm tận của quá trình đường hoá (AGE
- advanced glycation end products) thong qua con đường hoạt hố protein
khơng cần enzym AGE gây bất hoạt NO và tăng rính nhạy cảm của LDL với
Trang 20tế bào nội mạc dẫn đến tăng thrombomodulin và hoạt hoá các receptor của các
cytokin như interleukin-1 (IL-1), yéu tố hoại tử u (TNE ơ) và các yếu tố tăng
trường dẫn đến hiện tượng di trú và tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu - Trong tình trạng ĐH tăng cao, cũng thường thấy có tăng nồng độ
VCAM-I trong huyết tương cũng như các phân tử bám dính khác (như E-Slectia) nhưng cơ chế chưa được biết rõ Sự thay đổi tính thấm của mạch máu này thuận lợi cho sự di trú của các tế bào đơn nhân và như vậy các
monocyte sé biến đổi thành các đại thực bào và sau đó là các tế bào bọt
- Sự tự gluco - oxy hoá, sự đường hoá protein không cần enzym và giảm các chất chống oxy hoá trong môi trường ĐH cao dẫn đến tạo ra các gốc
tự do (bao gồm superoxide anion, gốc hydroxyl and hydrogen peroxide) Cac
gốc tự do được rạo thành gây ức chế hoạt tính sinh học của NO do chúng làm giảm tổng hợp NO tại tế bào nội mạc và bất hoạt NO ở khu vực dưới nội mạc
Hậu quả là ngăn chặn khả năng giãn mạch của các tế bào cơ trơn Các mầu oxy phản ứng cũng thúc day su hình thành các AGE từ lipid va protein NO
nhanh chóng phản ứng với 0, để rạo thành peroxyniui (ONOO -) sản phẩm
Trang 21Endothelial SNS ` Cell = —_4_ NO L-arginine / No 0; jane | NO OH Vascular smooth muscle Ca RelsYation 2 Contralion
Hình 1: Tương rác giữa NO và superoxide anion, gốc hydroxyl trong đáp ứng
co và giãn mạch của nội mạc
(Houston MC Vascular Biology in Clinical Practice 2002}
- Sự suy giảm các tác nhân chống oxy hoá: ở bệnh nhân ĐTĐ người ta
thấy có sự suy giảm các enzym gây tiêu huỷ các gốc tự do tự nhiên của cơ thể
như: SOD (superoxide dismurase), CAT (caralase) và GTP (glurathione
peroxidase) Ngoài ra, một số chất chống oxy hoá khác cũng bị suy giảm như
ascorbate, ochopherol Nguyên nhân của sự suy giảm này do sự giảm sút NADPH bởi con đường polyol hoặc do sự đường hoá cũng như sự bất hoạt của
các protein chống oxy hoá
~ Tình trạng kháng insulin thường thấy ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã được
chứng mỉnh là gây tình trạng RLCNNM Iasulin tác động vào chức năng tế
bào nội mạc bằng cả 2 cách: trực tiếp hoặc gián tiếp Trực tiép: insulin là chất
Trang 22sản phẩm NO giảm xuống Mặt khác, khi có tình trạng kháng insulin sẽ tăng sản xuất các acid béo tự do do đó càng làm suy giảm
Tóm lại, khi ĐH tăng cao kéo theo một loạt các biến đổi trong vi môi trường của hệ mạch máu Hậu quả là bất hoạt các chức năng của hệ thống nội
mạc, tạo điều kiện cho sự hình thành và phát triển của rồn thương xơ vữa mạch
máu.Độ giãn mạch qua trung gian dòng chảy bằng phương pháp gây xung huyết (FMD) giúp có thể đánh giá gián tiếp chức năng nội mạc mạch máu
Đã có nhiều nghiên cứu về FMD ở bệnh nhân ĐTĐ và nhận thấy có sự
thay đổi về EMD Clarkson, Celermajer và cs 1996 khi nghiên các bệnh nhân
ĐTP typ 1 và nhóm chứng không có ĐTĐ đã nhận thấy chỉ số FMD giảm có
ý nghĩa ở nhóm ĐTĐ so với nhóm chứng 5,0 + 3,7% và 9,3 + 3,8% với p<0,001 [31]
Lining và es 2001 khi đánh giá tác động qua lai cla THA va DTD typ2 trong sự suy giảm chức năng nội mạc nhận thấy chỉ số FMD giảm có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ ryp 2 và nhóm THA va nhóm ĐTĐ typ2 có THẢ kèm
theo so với nhóm chứng [52]
2.4 Bề dày nội trung mạc ở bệnh ĐTĐ và các yếu tố nguy cơ
- Như chúng ta đã biết ĐTĐ typ2 là một trong những yếu tố nguy cơ
của bệnh mạch máu Nhiều nghiên cứu cho thấy xơ vữa động mạch thường
xảy ra rất sớm ở bệnh nhân ĐTĐ và thường phối hợp với các yếu tố nguy cơ
khác như tuổi, rối loạn mỡ máu, hút thuốc, THA Các nghiên cứu cũng nhận thấy XVĐM có mối liên quan chặt chế với độ dày nội trung mạc động mạch cảnh @DNTM) [34, 37]
Độ dày nội trung mạc mạch cảnh tăng lên rõ rệt ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2
và liên quan trực tiếp với nồng độ cholesterol, TGŒ huyết thanh và liên quan tỷ
Trang 23- Niskanier và cs 1996 đã đo độ dày lớp NTM mạch cảnh gốc và máng cảnh trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Kết quả cho thấy bẻ dày lớp NTM ờ nhóm
DTD cao hon ha a so với nhóm chứng Tác giả cũng nhận thấy có mối tương
quan giữa bẻ dày lớp NTM với nồng độ insulin máu (r= 0,305, P <0,01 )
- XVDM thường xuất hiện sớm ở các bệnh nhân ĐTĐ nhất là khi có kèm các yếu tố nguy cơ khác Kanter và cs (1997) khi nghiên cứu bẻ dày lớp NTM động mạch cảnh ở các bệnh nhân ĐT typ1 và typ 2 có tăng lipid mau đã nhận thấy bẻ dày lớp NTM ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cao hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân ĐTĐ ryp 1 [48]
- Tăng huyết áp là một yếu tố kinh điển gây XVĐM Mặc dù cơ chế
bệnh sinh còn nhiều điểm chưa rõ, tuy nhiên tình trạng răng áp lực trong lòng động mạch tạo nên các dòng xoáy và gây căng giãn thành mạch và rổn thương
lớp nội mạc, thay đổi tính thấm nội mạc tạo điều kiện lắng đọng LDL cholesterol dưới lớp nội mạc, tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu khởi đầu quá
trình xơ vữa động mạch Gaiepy và es [1993] khi đo độ dày lớp NTM ở mạch
cảnh ở những bệnh nhân THA thấy bê dày lớp NTM ở nhóm này cao hon một
cách có ý nghĩa so với nhóm chứng [34]
- Rối loạn lipid máu là một yếu tố nguy cơ quan trọng gây XVĐM
Tăng cholsterol nhất là LDL-C, với kích thước nhỏ dễ chui vào lớp dưới nội
mạc bị tổn thương, ở đó chúng bị oxy hoá sau đó được các monocyt và đại thực bào tiếp nhận và trở thành tế bào bọt khởi đầu hình thành quá trình
XVĐM
LDL-C còn ức chế nội mạc tổng hợp các chất giãn mạch, làm giảm
chức năng của nội mạc trong điều hoà trương lực mạch máu, ức chế quá trình
đông máu Lavrencie và es [1996] khi nghiên cứu trên 28 bệnh nhân tăng
cholesterol máu có tính chất gia đình tuổi từ 11 - 27 nhận thấy bẻ dày lớp
Trang 24ý nghĩa Bề dày lớp NTM mạch cảnh cũng có liên quan một cách có ý nghĩa
với cholesterol toàn phần và triglyeerid [51]
3 Các biến chứng mạch máu ở bệnh nhan DTD typ 2
3.1 Bệnh mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2
Nguy cơ bị bệnh mạch vành (BMV) ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 tăng gấp 2 - 4 lần
ở người bình thường [64]
Đặc điểm tổn thương ĐH vành ở bệnh nhân ĐTĐ ryp 2 là hẹp vừa phải
nhưng rất lan toả, phức rạp, hệ thống tuần hoàn bàng hệ nghèo nàn Vì vậy BMV ở bệnh nhân ĐTĐ thường nặng nể hơn Tỷ lệ tử vong trong tháng đầu
tiên sau nhồi máu cơ tỉm và tỷ lệ NMCT tái phát ở bệnh nhân ĐTĐ luôn cao
hơn so với người bình thường
3.2 TBMN ở bệnh nhân ĐTĐ
Bệnh mạch máu não ở người ĐTĐ gặp nhiều hơn 2 - 3 lần so với người không bị ĐTĐ [58] Tỷ lệ nhôi máu não gặp nhiều hơn so với xuất huyết não ở
người ĐTĐ có cùng độ tuổi [84]
3.3 Viêm tác đông mạch chỉ dưới ở bệnh nhân ĐTĐ type 2
Người ta nhận thấy trên 50% các trường hợp viêm tắc động mạch chỉ
dưới ờ người lớn là do các bệnh nhân ĐTĐ [14, 17] Nguy cơ cắt cụt chỉ dưới
ở bệnh nhân ĐTĐ eao hơn 15 - 46 lần so với người không bị ĐTĐ trong đó nguyên nhân chủ yếu là viêm tắc động mạch ngoại vi [47, 58, 85]
4 Các yếu tố nguy cơ phối hợp ở bệnh nhân DTD typ 2 4.1 Tăng huyết áp (THẢ)
DTD typ 2 va THA là hai bệnh cảnh thường phối hợp với nhau và chúng làm gia răng nguy cơ bệnh lý tìm mạch và thận Tỷ lệ THA ở người
DTD typ 2 cao hơn trong quần thể rất nhiều
Trang 25THA làm tăng thêm nguy cơ vốn đã rất cao của bệnh lý tm mạch phối hợp với
DTD typ 2; THA cũng còn là yếu tố nguy cơ cho sự phát triển của
mieroalbumin niệu và bệnh lý võng mạc [42, 77]
4.2 Rối loạn chuyển hoá lipid
Qua nhiều nghiên cứu thấy rằng có tới 54 - 77% số bệnh nhân ĐTĐ
typ 2 có nồng độ cholesterol toàn phần trong máu cao hoặc ở giới hạn cao
Khoảng 20% số bệnh nhân có tăng TG hoặc giảm HDL - C [50]
Giảm HDL - C là 1 yếu tố nguy co BMV 6 bệnh nhân DTD theo một số
nghiên cứu khi HDL < 0,9m mol/l thi aguy co BMV tang cao
Tăng LDL - C cũng rất hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 và có liên quan
với tình trạng kháng isulin 4.3 Béo phi
80% bệnh nhân ĐTĐ ryp 2 có béo phì trong đó béo phì dạng nam là một
yếu tố nguy cơ gây xơ vữa động mạch @XVĐM) ờ bệnh nhân ĐTĐ Ở người Châu
Á nói chung và ở bệnh nhân nói riêng tỷ lệ béo phì và mức độ béo phì không bằng ở Châu Âu nhưng gần đây do lối sống í hoạt động và đời sống ngày càng phát
triển, tỷ lệ béo phì cũng tăng lên Đây cũng là một rong những nguyên nhân
quan trọng làm cho tỷ lệ ĐTĐ đặc biệt ĐTĐ ryp 2 răng lên nhanh chóng [80]
4.4 Thuốc lá
Thuốc lá là một yếu tố nguy cơ đặc biệt từ lâu trong bệnh lý xơ vữa
động mạch đặc biệt là mạch vành 4.5 Tình trạng kháng insulin
Khéng insulin lam cho nông độ insulin trong máu tăng cao, làm phát
triển các tế bào cơ trơn thành mạch, tăng lắng đọng lipoprorein và tăng các
chất ức chế hoạt hoá plasminogen tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh lý của
Trang 264.6 Rối loạn yếu tố đông máu
Bệnh nhân ĐTĐ có tăng ñlrinogen, tăng lắng đọng fibrin tại vị trí tổn thương nội mạc và một số rối loạn động máu khác do đó dễ dần đến bệnh lý mạch máu
4.7 Miroalbumin niệu(MAU)
Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã chấp nhận rằng MAU
là yếu tố nguy cơ quan trọng gây tử vong sớm ở bệnh nhân ĐTĐ đặc biệt là
ĐTP type 2 [61]
MAU có thể là hậu quả của việc kiểm soát chuyển hoá kém lâu ngày và
tăng huyết áp Người ta nhận thấy có mối liên quan giữa MAU và tổn thương
mạch máu quan rọng như dày lớp nội rung mạc động mạch cảnh, phì đại thất trái, bệnh lý thận và mắt do ĐTĐ [4, 8, 12, 13]
V HIỆU QUÁ CỦA VIỆC KIEM SOAT CHAT DH VA YEU TONGUY CO TREN NHUNG BENH CHUNG CUA DTD
Tăng ĐH là một "thủ phạm" chính dẫn đến các biến chứng mãn tính của ĐTĐ đặc bị
là các biến chứng mạch máu Chính vì vậy trên thế giối có rất nhiều nghiên cứu về vai trò của việc kiểm soát ĐH đối với các biến chứng mãn tính ở bệnh nhân ĐTĐ
Năm 1993 nghiên cứu DCCT (Diaberes Control and Complication Trial)
được công bố lần đầu đã cho thấy kết quả rất thuyết phục về lợi ích của vấn đẻ
kiểm soát đường huyết chặt chế bằng insulin trên 1441 bệnh nhân ĐTĐ Mặc
Trang 27Ở bệnh nhân DTD typ 2 do baa chất của bệnh rất phức rạp đi kèm voi
tình trạng kháng insulin và suy tế bào bêra kết hợp ở nhiều mức độ khác nhau
trên từng bệnh nhân Biểu hiện của bệnh cũng rất đa dạng, trong da số trường
hợp bệnh nhân không có triệu chứng gì, một số bệnh nhân có biến chứng mạch máu nhỏ khi bệnh mới được phát hiện, ĐTĐ typ 2 cũng hay kết hợp với các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mach như béo bụng, rối loạn chuyển hoá lipid và tăng HA Ngoài ra khoảng 8 -10% bệnh nhân được phát hiện sau tuổi 60 và đáng ngại nhất là từ 50 - 70% bệnh nhân không được chẩn đoán nhưng trong lúc đó các biến chứng vẫn âm ỉ tiến triển nhất là các biến chứng mạch
máu lớn đây là biến chứng chính của ĐT type 2
Năm 1995 nhóm tác giả Nhật Ohbuko Y, Kishikawa H, Akari E và
cộng sự theo dõi bệnh nhân DTD 2 điều trị bằng insulin trong 6 năm cho thấy điều trị tích cực bằng insulin làm giảm được các biến chứng trên mạch máu nhỏ nhưng kết quả chưa có ý nghĩa do số lượng bệnh nhân quá nhỏ [57]
Vì đa số bệnh nhân bị ĐTĐ type 2 đều không có triệu chứng lâm sàng nên dễ đưa đến hiểu lầm là DTD rype 2 là một bệnh nhẹ, không cân điều trị tích cực và nhiều bệnh nhân chết trước khi các biến chứng xuất hiện Ngoài ra
vì thiếu các bằng chứng có rính thuyết phục nên các bác sĩ điều trị các thể
thông thường của của ĐTĐ type 2 không biết phải chọn mục tiêu điều trị đến mức độ nào là tốt nhất cho bệnh nhân, liệu đưa hẳn đường huyết về mức bình
thường có ngăn ngừa được biến chứng cho bệnh nhân ĐTĐ hay không?
Nghiéa ctu UKPDS (UK Prospective diabetes study) rong nhiều năm và ở nhiều trung tâm khác nhau tại Aah, Scotland va Ireland đã rrả lời cau hoi
đó Trong 5102 bệnh nhân được lựa chọn để đưa vào nghiên cứu tuổi trung
bình là 53 (từ 25 đến 65 tuổi) 59% nam, 41% nữ BMI trung bình là 28, đường huyết lúc đối TB là 11,5m mol/1 HbA.„ TB là 9,1% và có 39% rổng số bệnh
Trang 28Ở nhóm được điều trị tích cực bằng sulfonylurea hoặc iasulin hoặc phối hợp với metformin ở những bệnh nhân béo phì nhằm khống chế tốt ĐH Kết quả cho thấy ở nhóm này nhờ ĐH lúc đối giảm đi 1,8 mmol/I và HbA,„„giảm
6,9% nên đã giảm được tất cả các biến chứng liên quan đến ĐTĐ type 2 được
12%, giảm ohdi máu cơ tim 16%, giảm các biến chứng mạch máu nhò 25%; giảm các trường hợp đục nhân mắt 24% Diễn biến đến bệnh lý võng mạc
giảm 21%, vi đạm niệu giảm được 33% [74]
Nhóm bệnh nhân ĐTĐ có tăng HA gồm 1148 người Ở số bệnh nhân
được điều trị HA tích cực bằng capropril và atenolol các biến chứng liên quan
đến ĐTĐ giảm 25%; tỷ lệ tử vong liên quan đến ĐTĐ giảm 32%, mi biến mạch máu não giảm 44%, các biến chứng mạch máu nhỏ giảm 34%, thị lực xấu dần giảm 47% Ngoài ra các tác giả cũng nhận thấy đông thời vừa giảm
DH và huyết áp sẽ làm giảm nguy cơ xuất hiện các biến chứng [74, 77, 46]
Mặc dù về phương diện kinh tế, điều trị tích cực ĐH và giảm huyết áp
sẽ tốn kém hơn nhưng bù lại bệnh nhân ít có biến chứng hơn nên lại đỡ tốn kém để điều trị các biến chứng Đứng trên phương điện phòng ngừa, điều trị
tích cực và kiểm soát chặt được coi là có hiệu quả kinh tế VI CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYPE 2
Có 3 loại thuốc uống điều trị ĐTĐ với cơ chế tác dụng khác nhau
- Các sulfamid hạ đường huyết (sulfoaylurea) và các chế phẩm tiết insulin khác
- Các biguanide (metformine)
Trang 291 Các sulfaml hạ đường huyết và các chế phẩm tiết insulin khác +80, -NH- Có -NH -R, Công thức hoá học của Sulfoaylurea 1.1 Cơ chế tác dụng và dược động học a Cơ chế tác dung,
- Các sufamid hạ đường huyết kích thích tụy tiết insulin nhưng không ảnh hưởng tới tổng hợp insulin Những tác dụng ngoài tụy của sulfonylurea
hiện nay vấn chưa rõ ràng
- Các sulfamid hạ đường huyết (SH) tác dụng lên receptor bể mặt K" -
ATP ase của tế bào B ở đảo Langerhan sau đó SH gắn vào thu thể bẻ mặt của màng tế bào ở tụy và ức chế kênh K* nhạy cảm với ATP ngăn không cho K* thoát ra làm màng tế bào bị khử cực, sự khử cực màng tế bào lại gây mỡ kênh calei phụ thuộc điện thế cho phép calei ngoài tế bào chảy vào trong tế bào,
lượng calci tăng lên trong bào tương sẽ kích thích giải phóng insulin
Ngoài tác dụng kích thích trực tiếp, (SH) còn làm tế bao B đảo tụy nhạy
cảm với các chất kích thích tiết insulin khác và đặc biệt là làm tăng giải phóng
insulin để đáp ứng với tình trạng tăng ĐH
b Dược đông học
Thuốc được hấp thụ nhanh qua đường tiêu hoá nồng độ tối đa trong máu đạt được sau khoảng 2 - 4h, thuốc gắn rất mạnh vào protein huyết tương
92 - 99% chủ yếu là albumin
- Thuốc được chuyển hoá ở gan
Trang 30Bang 1: Cac sulfonylurea
- Thời gian | Thời gian
Biệt dược Liu/ngày „ bánhủy | tácdung "Thế hệ 1 Tolbutamid | Dolipol (500mg) 500-200mg | 4-6 6-12 Carburamide | Glucidoral (500mg) | 500 - 1000mg 45 50-70 'Thế hệ 2 Daonil 5mg 1/25 - 15mg 5-10 16-24 Glibenclamid Glybenhexal 3,5mg | 3,5 — 14mg Diameron 80mg 80- 240mg 8-20 Gliclazid DiamicronMR 30mg | 30 - 120 mg Gliborouride | Glutril 25mg 12,5-75 8 Amarel , Amaryl 1-6mg Glimepiride 5-8 1-2-3-4 mg Minidiab Glipizide 2/5-15mg | 2,5-4 12-24 Glibenese 5mg
1.2 Hiệu qúa điều trị
- Rất nhiều nghiên cứu đã chứng mỉnh rằng SH (cả thế hệ 1 và thế hệ 2) có khả năng cải thiện ĐH ở những bệnh nhân ĐTĐ typ2 khi không điều chỉnh được ĐH bằng chế độ ăn đơn độc
- Sit dung SH kéo dài (3 tháng đến 6 năm) sẽ giảm ĐH lúc đói và ĐH sau ăn từ 0,5g/ 1 đến 0,9g/1 (3 - 5 mmol/l) và giảm HbAlc từ 6 - 20% so với
Trang 31- Rất nhiều nghiên cứu đã so sánh mức độ tác dụng của các SH và đã
đưa ra kết luận rằng hiệu quả hạ ĐH của các thuốc là tương tự như nhau [66]
- Trong nghiên cứu UKPDS sit dung SH điều trị ờ bệnh nhân ĐTĐ typ2
thấy giảm đáng kể tỷ lệ các biến chứng mãn tính
- Khi sử dụng SH đến liêu tối đa để điều trị DTD typ 2 mà văn không
kiểm soát được ĐH người ra gọi là sự thất bại của thuốc Người ra chia sự thất bại của thuốc làm 2 loại: thất bại tiên phát và thất bại thứ phát [18, 86]
* Thất bại tiên phat: khi SH không kiểm soát được ĐH ngay từ khi
bệnh mới được phát hiện và điều trị ĐH đói > 8mmol/l HbAlc >8%, có
khoảng 25 - 30% ĐTĐ typ 2 mới phát hiện rơi vào loại này
* Thất bại thứ phát: Khi SH sau một thời gian điều trị dài hay ngắn
có rác dụng tốt nay trở nên không còn tác dụng nữa, ĐH lại tiếp tục răng lên
Theo nhận xét của nghiên cứu UKPDS gọi là thất bại thứ phát khi ĐH lúc đối >
15mmol/I hoặc xuất hiện triệu chứng tăng ĐH Có thé coi như vậy là SH mất
khả năng kích thích, đúng hơn là chức năng của tế bào bêta dàn dàn bị hủy
hoại, cũng có thể do có sự tăng đề kháng với insulin hoặc do răng cân nặng
Khi bị thất bại thứ phát thì việc sử dụng phối hợp với merformin hoặc
ức chế anpha glueosidase hoặc insulin thường được đặt ra
1.3 Tác dụng không mong muốn
- Giảm ĐH là tác dụng phụ nặng hay gặp nhất - Dị ứng ngoài da 0,1%
- Rối loạn tiêu hoá 1 - 3%
Trang 321.4 Các chế phẩm tiết insulin khác
Repagliaide (Novonorm) là phân tử giống với SH Thời gian bán huỷ ngắn 1h Một số nghiên cứu cho rằng Repaglinide có thể sử dụng được ở bệnh nhân lớn tuổi và suy thận Các nghiên cứu tiền cứu khác cũng chứng minh vai trò của repagliaide trong cân bằng ĐH và phòng các biến chứng vi mạch cũng giống như SH khác 2 Biguanide (metformin) Metfformin được sử dụng từ 1957 và cũng được coi là một thuốc điều trị chống ĐTĐ H.C \ ÀN-CNH-NH-CNH -NH, HỆ Công thức hoá học của Metformin 2.1 Cơ chế tác dụng
- Metformin tic ché san xuat glucose ti tit glycogen 6 gan
- Metformin tăng quá trình sit dyag glucose & agoai vi dưới tác dụng
của insulin
- Ngoài ra metformin còn cải thiện chuyển hoá lipid và giảm tổng hợp
chất ức chế tạo ñibrinogen
2.2 Dược động học
- Hấp thụ qua đường ruột 70 - 80%
- Thuốc gắn mạnh vào prorein huyết tương
Trang 332.3 Hiệu quả điều trị
Ở những bệnh nhân ĐTĐ ryp 2, metformin được sử dụng đơn độc khi chế
d6 4a (CDA) don thuần không kiểm soát được ĐH Trong một số nghiên cứu
theo dõi 6-8 tháng khi sử dụng metformin đơn độc với liễu 0,5 - 6gíng giảm 20%
ĐH lúc đói và DH sau ăn HbA,C giảm 15% so với lúc ban đầu Hiệu quả kiểm soát ĐH trên cả bệnh nhân cân nặng bình thường và bệnh nhân béo [38, 73]
- Nghiên cứu UKDPS với 1704 bệnh nhân ĐTĐ béo phì điều trị bằng
metformin đơn độc giảm tỷ lệ biến chứng vì mạch 47%, nhồi máu cơ tỉm
(NMCT) 39% và các biến chứng mach máu lớn 30% so với điều trị CDA don
thuần
Cũng trong nghiên cứu này các rác giả nhận thấy ờ nhóm ĐTĐ typ 2
điều trị bằng CĐA và sulfamid hạ đường huyết khơng kiểm sốt được ĐH khi phối hợp với metformin đã cải thiện ĐH một cách rõ rệt
2.4 Tác dụng không muốn
- Rối loạn tiêu hố (chán ăn, nơn, đi ngồi)
- Hơn mê nhiễm toan lacdc là rác dụng phụ nặng nhất với tỷ lệ tử vong
30 - 50% nhưng hiếm gặp 0,4/1800bệnh nhân/I năm
Hôn mê nhiễm toan lactic thường xây ra trên những bệnh nhân suy gan,
suy thận nặng, bệnh lý hô hấp cấp và mãn tính có sử dụng metformin để điều trị
3 Ức chế œ- gluccosklase
3.1 Cơ chế tác dụng Dược động học
- Thuốc ức chế men œ glueeosidase ức chế men giúp chuyển hoá đường
kép thành đường đơn tại ruột
- Thuốc hấp thụ chủ yếu ở đường tiêu hoá và làm giảm ĐH sau ăn là
Trang 343.2 Hiệu quả điều trị
Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng, ở bệnh nhân ĐTP ryp 2 điều trị bằng CDA đơn độc không có hiệu quả thì việc phối hợp với ức chế alpha gluccosidase sé giảm ĐH sau ăn 0,54g/ I (3m mol) giảm HbA.,e từ 2 - 29% so với mức ban đầu và giảm ĐH lúc đói khoảng 0,18 g/1 (1m mol) [71]
Ở những bệnh nhân ĐTĐ khi điều trị bằng SH hoặc metformin không hiệu quả thì việc phối hợp với œ gluccosidase cũng giúp giảm ĐH sau ăn và HbA,c
- Thuốc không được dùng ở phụ nữ có thai 3.3 'Tác dụng không mong muốn
- Rối loạn tiêu hố, đây bụng, di ngồi 4 Nhóm không phải là sulfonylure
Meglitinid (Repaglinid, Novo- Norm) tác dụng tương tự như sulfonylure tuy
có khác biệt về sự gắn kết với thụ thé SUR Repaglinid được hấp thu nhanh
chóng và có tác dụng kích thích tiết insulin nhanh, nó cũng được thải trừ
nhanh làm tiét insulin giảm đi và giảm nguy cơ hạ ĐH
Nateglinid là thuốc kích thích tiết insulin thuộc nhóm D - phenylalanin đang còn trong giai đoạn thử nghiệm Nateglinid làm tăng tối đa iasulin huyết
tương sau bữa ăn nhanh hơn và trở về bình thường nhanh hơn
5 Nhóm thiazolidinedion
Nhóm thuốc này làm các mô ngoại biên nhạy cảm với insulin hơn Thuốc gắn vào thụ thể nhân tế bào gọi là PPAR- gamma (Peroxisome
proliferator-activated receptor gammma) Cơ chế chưa rõ Các hiệu quả đã nhận
xét được là: tăng vận chuyển glueose của GLUT1, GLUT4, giảm nông độ acid
béo tự do, giảm sản xuất glucose rại gan, tăng biệt hoá preadipocyr thành
adipoeyt Thuốc không gây tai biến hạ ĐH Chống chỉ định khi có suy gan
Trang 356 Insulin
Năm 1921 Best và Baating đã phát hiện ra insulin và bắt đầu sử dụng trong điều trị DTD [27, 58]
Tasulin là proteia gồm 51 acid amin phân làm 2 chuỗi peptid Chuỗi A gồm 21 acid amin và chuỗi B gồm 30 acid amin nối với nhau bởi 2 cầu nối S- S Ngoài ra còn câu nối %-§ nối acid amin ở vị trí 6 và 11 trong chuỗi A; khối lượng phân tử của iasulin là 5808
TInsulin lợn và bò thường được dùng trong điều trị có cấu trúc chỉ khác
insulin người một chút Iasulin lợn khác insulia người ờ 1 acid amin là alanin
thay thế threomin ở vị trí thứ 30 cuối chuối B Insulin bd có 3 acid amin khác alanin thay thế threonin ở vị trí 8 của chuỗi A và 30 của chuối B; và vanin
thay thế isoleucin ở vị trí 10 của chuối A Ngày nay nhờ kỹ thuật gen thông qua nuôi cấy tế bào beta ở tụy, người ra đã tổng hợp hoặc tách chiết xuất được
insulin của người
4.1 Cơ chế tác dụng
Trang 364.2 Cac loai insulin Bất đâu tác dụng | Đỉnh tác dụng | Tác dụng kéo dài Các loại insulin (h) th) (hy Insulin nhanh Lispro <0,25 0,5- L5 3-4 Regular 0,5-1 2-3 3-6 Insulin ban chém NPH 2-4 6-10 10- 16 Lente 3-4 6- 12 12- 18 Tnsulin rất chậm 6-10 10-16 18 - 20 UIrralente Insulin hén hop 70/30 (NPH 70% Dual Regular 30%) 05-1 10 - 16 200) 05 - 1 10 - 16
4.3 Chỉ định điều trị insulin ở bệnh nhân DTD typ 2 [86]
a Chi dinh bắt buộc
Bang 2 Cac leai insulin
- Hôn mê tăng áp lực thầm thấu hoặc hôn mê nhiễm toan centon
Trang 37linh tam thời - Nhiễm trùng nặng - Biến chứng phức tạp của bệnh lý thần kinh, bệnh lý mạch máu với sự mất cân bằng ĐH
- Can thiệp ngoại khoa
- Điều trị cortieoid kéo dài
- Biến chứng mạch máu nhưng không điều trị được bằng các thuốc viên
giảm ĐH (như NMCT, TBMN) hoặc không dung nạp thuốc uống giảm
DH
- ĐH còn cao mặc dù dùng các thuốc uống giảm ĐH tới liều tối đa 4.4 Cách dùng insulin ở ĐTĐ typ 2
* Bồ sung insulin nên
- Thuốc giảm ĐH uống vẫn cho tiếp tục không cân giảm liều
- Tiêm thêm một mũi insulia bán chậm (sáng hoặc rối trước khi di ngủ) để bổ xung lượng iasulin nền, liều khởi đầu 0,1dv/kg (không quá 8 đơn vị)
Nếu ĐH sáng sớm cao thì tiêm iasulin vào buổi tối trước khi đi ngủ
Nếu ĐH tăng nhiều vào buổi chiều thì tiêm thêm 1 mũi iasulia bán chậm vào buổi sáng
Tang 2 - 4 don vi insulin sau 3 - 4 ngày nếu ĐH không giảm
Trang 38VIL MUC TIEU DIEU TRI
Kiểm soát ĐH chặt chế làm giảm ĐH lúc đói, giảm tỷ lệ HbA.„ và do đó giảm các biến chứng liên quan đến ĐTĐ, giảm tử vong do nguyên nhân
ĐTP (kết luận của Trung tâm UKPDS tháng 9/1998)
MỤC TIÊU KIỂM SOÁT
Trang 39Trong các yếu tố theo dõi và kiểm soát ĐH thi HBA, C la yéu t6 cé uu
thế hơn Huyết sắc tố kết hợp với glucose (glycobemoglobin hoặc huyết sắc tố
glyeosylar) do phản ứng ketoamin giữa glucose và nhóm amin của 2 chuỗi của phân tử huyết sắc tố tạo ra sản phẩm trung gian là aldimin sản phẩm này
sẽ được chuyển thành keroamin theo sự di chuyển Amardori không đảo ngược
Glueose ————YAldimin SW€huYến Àm8dQÌ Là mịn
Loại huyết sắc rố( HST) glycosylat A,C, thường chiếm 4 - 6% tổng số HST
loại HTS glycosylat còn lại chiếm 2 - 4% tổng số huyết sắc tố có chứa glueose hoặc fruetose được phosphoryl hoá gọi là HbA,„ và HbA,, Cả 3 loại huyết
sắc 16 A ; Ay; A, sộp chung lại thành Hb A, HST A,C tăng trong trường
hợp tăng đường huyết mãn tính và có vẻ liên hệ đến rình trạng chuyển hoá
Huyết sắc tố glycosylat tuỳ thuộc mức ĐH Phản ứng glycosylat không đảo ngược nên HST glycosylat sẽ tồn tại trong suốt đời sống của hồng cầu (khoảng
120 ngày) Như vậy HST glyeosylat phản ánh mức ĐH trong vòng trên dưới 8
tuần trước khi đo và sẽ giúp kiếm soát ĐH trong thời gian dài Nồng độ
HBA.„- khoảng 5 - 7% trên bệnh nhân ĐTĐ cho biết bệnh nhân đã được ổn
định ĐH tốt trong 2 - 3 tháng trước Nếu HBA,C > 10% có nghĩa là ĐH cao
Điều wi tich cực giảm ĐH thì huyết sắc tố kết hợp với glucos sẽ chỉ thay đổi
sớm nhất sau 4 tuần
Như vậy HBA,C là một thông số tốt để giúp kiểm sốt ĐH nhưng
khơng thể dùng để chẩn đoán bệnh Ngày nay HBA,C được coi như 1 tiêu chí để đánh giá kết quả của sự ổn định vẻ chuyển hoá trên bệnh nhân ĐTĐ Bệnh
Trang 40Nam 2001 chương trình quốc gia giáo dục vé lipid méu (National
Cholesterol education program) viét tat là NCEP da dua ra mức rối loạn
Lipoprotein & người lớn như sau [55]
Phânloại | Cholesterol |LDL-C Tiglycerid |HDL-C