Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân nam đái tháo đường týp 2 có rối loạn lipid máu

Nhiều nghiên cứu cho thấy kháng insulin liên quan tới một loạt các biến chứng và có mối liên quan với những yếu tố nguy cơ nh rối loạn lipid máu RLLPM, tăng huyết áp THA, thừa cân - béo

Trang 1

Đặt vấn đề

Đái tháo đờng (ĐTĐ) là bệnh nội tiết chuyển hoá phát triển nhanh từ những năm cuối thế kỷ 20 Theo thông báo của Hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF), năm 2003 toàn thế giới có 194 triệu ngời bị bệnh ĐTĐ, dự báo tới

2025 sẽ tăng lên 334 triệu (gần 6% dân số thế giới); ở Việt nam, điều tra năm 2003 thấy tỉ lệ mắc ĐTĐ toàn quốc là 2,7%, ở nam là 3,3% và ở nữ là 3,7% trong đó 90% là ĐTĐ týp 2

ĐTĐ týp 2 là một bệnh có quá trình diễn biến phức tạp xảy ra do khiếm khuyết tác dụng của insulin trong đó có kháng insulin và giảm chức năng tế bào (CNTB) β của tuyến tụy Kháng insulin đã đợc Himsworth và Kerr đề cập lần đầu tiên từ năm 1938 Nhiều nghiên cứu cho thấy kháng insulin liên quan tới một loạt các biến chứng và có mối liên quan với những yếu tố nguy cơ nh rối loạn lipid máu (RLLPM), tăng huyết áp (THA), thừa cân - béo phì, hội chứng chuyển hóa (HCCH) …tạo nên một vòng xoắn bệnh lý làm cho kháng insulin và tiến triển của bệnh ĐTĐ týp 2 càng phức tạp

Đã từ nhiều thập kỷ qua, RLLPM luôn đợc xem là yếu tố nguy cơ quan trọng trong việc hình thành mảng vữa xơ động mạch và cùng với các yếu tố nguy cơ khác nh ĐTĐ, THA làm gia tăng các biến chứng dẫn đến

tử vong hoặc tàn phế RLLPM cũng là yếu tố tiền đề gây kháng insulin ở ngoại vi cũng nh trung ơng Các nghiên cứu cho thấy khoảng 50 - 100% số bệnh nhân (BN) ĐTĐ týp 2 có RLLPM kể cả khi kiểm soát tốt glucose máu

Đề tài này đợc đặt ra để nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở BN nam ĐTĐ týp 2 có RLLPM và tìm hiểu đợc mối liên quan giữa kháng insulin với các thành phần lipid máu ở các BN này

2 mục tiêu nghiên cứu đợc đặt ra:

1 Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân nam đái tháo ờng týp 2 có rối loạn lipid máu, bằng phơng pháp xác định kháng insulin gián tiếp.

đ-2 Nghiên cứu mối liên quan giữa tình trạng kháng insulin qua nồng

độ insulin, C-peptid trong huyết thanh và các chỉ số: HOMA, QUICKI với các thành phần lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có rối loạn lipid máu.

Trang 2

Những đóng góp mới của luận án:

- Đánh giá đợc tình hình kháng insulin ở BN nam ĐTĐ týp 2 có RLLPM so với nhóm không RLLPM và nhóm ngời bình thờng

- Xác định đợc mối tơng quan giữa các chỉ số kháng insulin với các thành phần lipid máu ở BN ĐTĐ týp 2 có RLLPM

Một số thông tin về luận án

Luận án gồm 136 trang với bảng, biểu đồ, hình minh họa, ngoài

ra có 28 trang phụ lục về các công trình có liên quan đến luận án, tài liệu tham khảo, danh sách các đối tợng nghiên cứu

Về bố cục, ngoài phần Đặt vấn đề và Kết luận - Kiến nghị, luận án có

4 chơng bao gồm: Tổng quan tài liệu (42 trang); Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu (19 trang); Kết quả nghiên cứu (34 trang); Bàn luận (36 trang) Luận án sử dụng 159 tài liệu tham khảo (33 tài liệu tiếng Việt và 126 tài liệu tiếng Anh)

: Chức năng tế bào β: Cholesterol toàn phần: Đái tháo đờng: Hội chứng chuyển hoá

: Lipoprotein có tỷ trọng cao: Hiệp hội Đái tháo đờng quốc tế : Kháng insulin

: Không có rối loạn lipid máu: Lipoprotein có tỷ trọng thấp: Cholesterol không HDL: Có rối loạn lipid máu: Tổ chức Y tế thế giới: Tăng huyết áp: Triglycerid: Vòng bụng, vong mông: Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp

Trang 3

Chơng 1 Tổng quan tài liệu 1.1 Đại cơng về bệnh đái tháo đờng

Tổ chức Y tế thế giới (TCYTTG) và Hiệp hội ĐTĐ Hoa kỳ (ADA)

định nghĩa: "Bệnh ĐTĐ biểu hiện bằng sự tăng glucose máu kèm theo rối

loạn chuyển hoá glucid, lipid và protein do giảm tuyệt đối hay tơng đối về tiết hay về tác dụng của insulin" Vì vậy mặc dù do nguyên nhân nội tiết

nhng biểu hiện là bệnh lý chuyển hoá Rối loạn chuyển hoá glucid kéo theo các rối loạn chuyển hoá khác gây tổn thơng hàng loạt cơ quan nh tim mạch, thận, võng mạc, thần kinh

1.1.1 Chẩn đoán bệnh đái tháo đờng

Chẩn đoán bệnh ĐTĐ dựa vào:

- Triệu chứng chủ quan: ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, gầy sút cân nhanh

- Xét nghiệm glucose máu: theo ADA 1997 và TCYTTG 1998:

Glucose máu lúc đói ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)

Glucose máu bất kỳ ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

Với ngời có glucose máu lúc đói ở mức ≥ 100 đến < 126 mg/dl (5,6

- 6,9 mmol/l), cho uống 75g glucose, nếu sau 2 giờ glucose máu ≥ 200 mg/dl: ngời bình thờng khi glucose máu < 140 mg/dl, ĐTĐ khi glucose máu ≥ 200 mg/dl, rối loạn dung nạp glucose khi glucose máu từ ≥ 140 đến

< 200 mgđl

1.1.2 Phân loại bệnh đái tháo đờng

- ĐTĐ týp 1: thờng ở ngời trẻ tuổi, nguyên nhân do sự phá huỷ tế bào

β của tụy đảo dẫn đến thiếu insulin tuyệt đối Có 2 loại: ĐTĐ tự miễn dịch,

có kháng thể kháng tụy đảo (HLA) và ĐTĐ không rõ nguyên nhân

- ĐTĐ týp 2: thể này chiếm 90 - 95% số BN ĐTĐ, thờng ở ngời lớn

tuổi Sinh lý bệnh đặc trng bởi khiếm khuyết tác dụng của insulin trong đó

có kháng insulin, có thể kèm theo giảm tiết insulin của các tế bào β tuyến tụy

- ĐTĐ thời kỳ mang thai và các týp đặc hiệu khác nh ĐTĐ khởi

phát ở ngời trẻ tuổi, ĐTĐ điếc di truyền từ mẹ (MIDD)

Trang 4

1.2 kháng insulin ở bệnh nhân Đái tháo đờng

1.2.1 Kháng insulin

Kháng insulin là sự giảm hiệu quả sinh học của insulin, biểu hiện thông thờng bằng sự gia tăng nồng độ insulin trong máu Nói một cách khác

"Kháng insulin xảy ra khi tế bào mô đích không dáp ứng hoặc các tế bào

chống lại sự tăng insulin máu Kháng insulin đợc đề cập đầu tiên bởi

Hinsworth và Kerr từ năm 1938

Kháng insulin có thể do di truyền hoặc mắc phải, có thể là hậu quả của béo phì RLLPM, ít vận động, một số bệnh nh cờng giáp trạng, Cushing hoặc do ảnh hởng của một số thuốc kháng lại tác động của insulin

Trong bệnh ĐTĐ týp 2, kháng insulin có thể xảy ra từ giai đoạn sớm của bệnh

1.2.2 Các nguyên nhân gây kháng insulin: kháng insulin có thể do tế bào

β tiết sản phẩm bất thờng, có chất đối kháng insulin trong máu và insulin giảm tác dụng đến tế bào đích hoặc mô đích :

- Tế bào β tiết ra sản phẩm bất thờng: do đột biến gen hoặc do khiếm khuyết tiến trình tổng hợp của proinsulin trong tế bào β

- Có các chất đối kháng insulin trong máu:

Chất đối kháng là hormon nh cortisol, GH, glucagon, các catecholamin (hay gặp trong Cushing, bệnh to đầu chi )

Chất đối kháng không hormon

- Các chỉ số gián tiếp xác định kháng insulin: chỉ số nhạy cảm insulin, tỉ số I/G lúc đói, chỉ số HOMA-IR, chỉ số QUICKI chỉ số Mc Auley, chỉ số Bennett, chỉ số sinh insulin hay đợc dùng nhất trong nghiên cứu và trên lâm sàng là chỉ số HOMA-IR rồi đến chỉ số QUICKI

Trang 5

1.3 Rối loạn lipid máu ở Bệnh nhân đái tháo Dờng týp 2

1.3.1 Rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu (RLLPM) xảy ra khi có rối loạn nồng độ các thành phần lipid trong máu Từ lâu RLLPM đợc coi là một yếu tố quan trọng trong sự hình thành mảng vữa xơ làm chít hẹp lòng động mạch và cùng với các yếu tố nguy cơ khác nh ĐTĐ, THA trong sự tiến triển của bệnh vữa xơ động mạch, làm gia tăng các biến chứng tim mạch dần đến tử vong hoặc tàn phế

Trong bệnh ĐTĐ týp 2 thờng thấy tăng TG, giảm HDL-C, tăng nHDL và tăng apoprotein B trong máu

- Chuyển hoá VLDL: tăng insulin máu làm tăng tổng hợp VLDL do

(1) tăng mức acid béo tự do và glucose là những cơ chất cho quá trình này, chúng điều hoà giải phóng VLDL ra khỏi tế bào gan (2) tăng sản xuất TG trong gan ức chế sự phân huỷ apo B và làm tăng tổng hợp và tiết VLDL (3) enzym LPL bị giảm hoạt tính sẽ làm cản trở chuyển hoá bình thờng của VLDL và làm giảm thoái giáng VLDL

- Chuyển hoá LDL: glucose máu lúc đói tăng làm giảm thoái giáng

LDL, hình thành nhiều LDL nhỏ, đặc và giàu TG; ở các BN này còn có sự bất thờng về vận chuyển và chuyển đổi CT: di chuyển CT-ester vào VLDL

và LDL bị ức chế kèm theo tăng di chuyển vào HDL làm tăng CT tự do trong VLDL và LDL

- Chuyển hoá HDL: có xu hớng giảm HDL đặc biệt là HDL2 do tăng insulin máu lúc đói dẫn tới tăng thoái giáng của HDL và làm giảm HDL huyết tơng

1 4 kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2

có rối loạn lipid máu

1.4.1 Kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2 có rối loạn lipid máu

- Kháng insulin ở gan và ngoại vi là một trong những nguyên nhân gây rối loạn chuyển hóa lipid do sự nhạy cảm của insulin liên quan tới LPL,

Trang 6

enzym lipase của gan làm tăng acid béo tự do và tăng sản xuất VLDL Có mối liên quan giữa kháng insulin với RLLPM

- Vai trò của acid béo tự do, TNF-α và một số yếu tố khác đang đợc nghiên cứu trong cơ chế kháng insulin ở BN có RLLPM

1.4.2 Những nghiên cứu về kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2 có rối loạn lipid máu:

- ở nớc ngoài: Ferranini E (1998) đã đa ra nhận xét ở BN ĐTĐ týp 2

tình trạng kháng insulin chiếm u thế so với suy giảm CNTB β; tổng kết các nghiên cứu, tác giả cũng nhận thấy kháng insulin phụ thuộc vào tuổi, mức

độ béo phì, THA, tiền sử gia đình mắc bệnh ĐTĐ, dân tộc, bệnh tim mạch kết hợp và đặc biệt kháng insulin chiếm tỉ lệ cao ở nhóm ĐTĐ týp 2 có RLLPM Haffner SM và cộng sự (1998) thấy ở BN ĐTĐ týp 2 kháng insulin ngoài liên quan đến tuổi, giới, dân tộc còn liên quan với nồng độ

TG, VLDL-C, fibrrinogen, PAI-1 , các tác giả cho rằng tăng insulin và kháng insulin gây ra tăng nồng độ TG, apo-B và giảm HDL-C dẫn đến gia tăng tình tạng vữa xơ động mạch, gia tăng các biến cố tim mạch

- Trong nớc: Nguyễn Kim Lơng nghiên cứu RLLPM ở BN ĐTĐ týp

2 có và không THA nhận thấy nồng độ insulin, chỉ số kháng insulin ở các nhóm tăng cao hơn nhóm chứng và nhóm ĐTĐ có tăng insulin máu có tỉ lệ béo phì, THA và RLLPM cao hơn nhóm ĐTĐ không tăng insulin máu Trịnh Thanh Hùng và cộng sự thấy chỉ số kháng insulin ở BN ĐTĐ týp 2 tăng hơn nhóm chứng và nhóm ĐTĐ có THA cao hơn nhóm ĐTĐ không THA Nguyễn Hải Thuỷ, Nguyễn Viết Quang trên BN ĐTĐ thấy tăng insulin máu và kháng insulin ở nhóm ĐTĐ cao hơn nhóm chứng, khả năng tiết của tế bào β của BN ĐTĐ thay đổi ít hơn so với nhóm chứng Nguyễn Phi Nga và cộng sự theo dõi trên các BN ĐTĐ týp 2 thấy có mối liên quan giữa các chỉ số nhân trắc ở BN ĐTĐ týp 2 với kháng insulin

Trang 7

Chơng 2

Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu

2.1 Đối tợng nghiên cứu

Đối tợng nghiên cứu gồm 2 nhóm: nhóm bệnh với 188 BN ĐTĐ týp 2 (khi có kết quả xét nghiệm lipid máu sẽ chia làm 2 phân nhóm có và không RLLPM) và nhóm chứng với 32 ngời không có bệnh này, tất cả đều là nam,

điều trị tại khoa Nội Cán bộ A1 bệnh viện TWQĐ 108

2.1.1 Nhóm bệnh:

* Tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu:

- Các BN đợc chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chuẩn của ADA 1997, TCYTTG công nhận 1998 và chẩn đoán ĐTĐ týp 2 theo IDF năm 2005

- Đang đợc điều trị bằng chế độ ăn hoặc thuốc hạ glucose máu đờng uống

- Đã dừng thuốc hạ glucose máu 3 ngày và các thuốc điều chỉnh lipid máu 3 tuần trớc khi làm các xét nghiệm

- Tình nguyện tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn loại trừ:

- Đang mắc các bệnh cấp tính cũng nh ác tính

- Có suy gan hay suy thận

- Đang dùng thuốc làm thay đổi tính nhạy cảm của insulin hoặc gây tăng glucose máu (steroid, catecholamin, chẹn bêta, lợi tiểu )

- Mắc các bệnh nội tiết làm ảnh hởng đến chuyển hoá glucose nh bệnh to cực, Cushing, Basedow

2.1.2 Nhóm chứng :

* Tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu:

Khám lâm sàng và cận lâm sàng đạt các tiêu chuẩn sau: huyết áp

<140/<90 mmHg,.glucose máu lúc đói <5,6 mmol/l hoặc glucose máu 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose <7,8 mmol/l

Không có suy gan, suy thận

Trang 8

* Tiêu chuẩn loại trừ:

- Đang mắc các bệnh cấp tính cũng nh ác tính

- Có thừa cân hoặc béo phì, RLLPM, bệnh mạch vành, não

- Đang dùng thuốc làm thay đổi tính nhạy cảm của insulin hoặc gây tăng glucose máu (steroid, catecholamin, chẹn bêta, lợi tiểu )

2.2 Phơng pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Theo phơng pháp mô tả, cắt ngang, có đối chứng

Thời gian tiến hành nghiên cứu từ 5/2004 đến 6/2006

2.2.2.Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu thiết kế cho ớc lợng một tỉ lệ theo công thức sau:

- Khai thác tiền sử, bệnh sử và khám lâm sàng, phát hiện biến chứng

và bệnh kèm theo Đo huyết áp, cân nặng, chiều cao, vòng bụng (VB), vòng mông (VM), tính BMI, tỉ số VB/VM

- Định lợng insulin, C-peptid, glucose máu, HbA1c hồng cầu và tính các chỉ số kháng insulin HOMA-IR, QUICKI, tỉ số I/G, chỉ số đánh giá CNTB β nh HOMA-β

- Định lợng ure, creatinin máu và microalbumin niệu 24h để đánh giá chức năng v mà ức độ tổn thương thận

- Định lợng CT, TG, HDL-C, LDL-C, apoprotein A1 và B , tính nHDL-C trong máu để đánh giá, phân loại RLLPM

Các xét nghiệm đợc làm tại các labo của Bệnh viện TWQĐ 108

Trang 9

2.2.3 Các tiêu chuẩn chẩn đoán:

Phân loại RLLPM theo Hội Vữa xơ động mạch châu Âu và Hội Tim mạch Việt Nam 2006 thành 3 thể: tăng CT máu đơn thuần, tăng TG máu

đơn thuần, tăng lipid máu hỗn hợp (tăng cả CT và TG)

Chẩn đoán THA theo TCYTTG 1999, khẳng định lại 2003 Phân loại béo phì theo Hiệp hội ĐTĐ Đông Nam á chẩn đoán HCCH theo IDF 2005

2.3 Xử lý số liệu

Các số liệu đợc xử lý, phân tích trên máy tính có phần mềm thống kê

y học SPSS cho Windows 11.5

Chơng 3 kết quả nghiên cứu 3.1 Đặc điểm của các đối tợng nghiên cứu

3.1.1 Đặc điểm chung của các đối tợng nghiên cứu

Bảng 3.1: Glucose,HbA1c, tuổi, giới, chỉ số nhân trắc của 2 nhóm

Thông số Nhóm chứng (n = 32) Nhóm bệnh (n = 188) p

Glucose (mmol/l) 5,06 ± 0,45 9,22 ± 1,31 0,001HbA1c (%) 5,2 ± 0,38 7,6 ± 1,62 0,001

Trang 10

3.1.2 Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2

Bảng 3.2: Kết quả xét nghiệm các thành phần lipid máu ở 2 nhóm

TG, nHDL-C, apo A1, apo B và tỉ số CT/HDL-C (p < 0,05)

Bảng 3.3: Tỉ lệ rối loạn lipid máu ở nhóm bệnh

71 69

5,926,1 33,5

Trang 11

- Trong nhóm bệnh có 65,4% số BN có rối loạn lipid máu, trong đó tỉ

lệ tăng TG là cao nhất (59,6%), sau đó đến tỉ lệ tăng nHDL-C, tăng CT và thấp nhất là tỉ lệ tăng LDL-C

- Phân theo các thể RLLPM thì thể tăng lipid hỗn hợp chiếm nhiều nhất (33,5%), rồi đến thể tăng TG máu đơn thuần (26,1%); thể tăng CT máu

đơn thuần thấy ít gặp nhất (5,9%)

* Về các yếu tố nguy cơ: ở nhóm bệnh có RLLPM, tỉ lệ mắc THA cao

hơn so với nhóm bệnh không có RLLPM (43,9% so với 33,8% nhng p > 0,05), tỉ lệ thừa cân (BMI ≥ 23) cũng cao hơn (70,7% so với 55,4%, p < 0,05), tỉ lệ có HCCH thấy nhiều hơn (73,2% so với 46,2%, p < 0,05)

- Tỉ lệ BN mắc các thể tăng lipid máu hỗn hợp và tăng TG máu đơn thuần tăng với thời gian phát hiện bệnh càng dài, tuổi càng cao, khi có HCCH và có xu hớng tăng khi bị THA, thừa cân

3.2 Kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đờng týp 2

có rối loạn lipid máu

3.2.1 Kháng insulin và giảm chức năng tế bào β ở các nhóm

Bảng 3.4: Glucose, insulin, C-peptid, HbA1c máu ở các nhóm

Nhóm chứng Nhóm ĐTĐ týp 2

K.RLLPM (n = 65 ) Có RLLPM ( n = 123)

< 0,05

Trang 12

B¶ng 3.5: C¸c chØ sè vÒ kh¸ng insulin vµ chøc n¨ng tÕ bµo β

Nhãm §T§ týp 2 Kh«ng.RLLPM

(n = 65 )

Cã RLLPM ( n = 123)