Đỗ minh dung nghiên cứu bào chế hỗn dịch ibuprofen định hướng làm thuốc nhỏ mắt khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ MINH DUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỖN DỊCH IBUPROFEN ĐỊNH HƯỚNG LÀM THUỐC NHỎ MẮT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ MINH DUNG MÃ SINH VIÊN: 1801125 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỖN DỊCH IBUPROFEN ĐỊNH HƯỚNG LÀM THUỐC NHỎ MẮT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Đào Văn Nam TS Lương Thị Thanh Huyền Nơi thực hiện: Bộ mơn Hóa lý Khoa Bào chế - Công nghệ dược phẩm HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn TS Đào Văn Nam TS Lương Thị Thanh Huyền tận tình hướng dẫn, quan tâm, giúp đỡ em thời gian học tập, nghiên cứu, giúp em trang bị tảng kiến thức kĩ cần thiết cho trình thực khóa luận chuẩn bị cho hành trang sống sau Em xin gửi lời cảm ơn đến TS Võ Quốc Ánh tạo hội cho em theo đuổi đam mê nghiên cứu khoa học, động viên giúp đỡ em nhiều, cho em nhiều học công việc lẫn sống Em xin chân thành cảm ơn thầy cô, anh chị kỹ thuật viên, bạn sinh viên Bộ mơn Hóa lý Bộ mơn Bào chế tạo điều kiện để em thực hồn thành khóa luận mơn Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội truyền thụ cho em nhiều kiến thức quý giá suốt thời gian em học tập trường Xin chân thành cảm ơn bạn, anh chị em nhóm nghiên cứu khoa học Bộ mơn Hóa lý, đặc biệt bạn Trần Thị Hoài, Hoàng Đức Thuận, Trần Thị Quỳnh, Nguyễn Trung Khoa đồng hành, giúp đỡ em q trình làm khóa luận Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình thành viên tổ 12 lớp M1K73 ln ủng hộ em suốt thời gian qua Em mong nhận góp ý q thầy để khóa luận hồn thiện Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Sinh viên Đỗ Minh Dung MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vài nét Ibuprofen 1.1.1 Công thức hóa học .2 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Đặc điểm dược động học .2 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Một số nghiên cứu bào chế thuốc ibuprofen cho đường dùng mắt 1.2 Vài nét thuốc nhỏ mắt hỗn dịch .7 1.2.1 Khái niệm .7 1.2.2 Đặc điểm thành phần 1.2.3 Ưu nhược điểm 1.2.4 Ảnh hưởng kích thước tiểu phân đến đặc tính thuốc nhỏ mắt dạng hỗn dịch 1.2.5 Sử dụng thiết bị nghiền ướt bào chế hỗn dịch 10 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị .14 2.1.1 Nguyên vật liệu, hóa chất 14 2.1.2 Thiết bị .14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Phương pháp bào chế 15 2.3.2 Các phương pháp đánh giá 19 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 24 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Thẩm định phương pháp định lượng ibuprofen sắc ký lỏng hiệu cao .25 3.2 Xác định số đặc tính nguyên liệu ibuprofen .25 3.2.1 Kích thước tiểu phân dạng thù hình 25 3.2.2 Kết độ tan ibuprofen số môi trường 26 3.3 Lựa chọn đánh giá công thức, thơng số quy trình nghiền đến phân bố kích thước tiểu phân ibuprofen sau nghiền .26 3.3.1 Khảo sát, lựa chọn thông số quy trình nghiền .26 3.3.2 Khảo sát, lựa chọn công thức hỗn dịch nghiền 28 3.3.3 Thiết kế thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng cơng thức thơng số quy trình nghiền đến phân bố kích thước tiểu phân ibuprofen sau nghiền…… .……31 3.3.4 So sánh thay đổi dạng thù hình ibuprofen sau nghiền với nguyên liệu .37 3.4 Đánh giá số đặc tính chế phẩm bào chế 39 3.4.1 Đánh giá đặc tính lưu biến 39 3.4.2 Đánh giá khả hòa tan dược chất từ hỗn dịch ibuprofen 2% 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Ý nghĩa ANOVA Phân tích phương sai (Analysis of Variance) Diện tích đường cong đồ thị biểu diễn biến thiên nồng độ dược chất theo thời gian (Area Under the Concentration versus Time Curve) Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế (Biopharmaceutics classcification system) AUC BCS CDH Chất diện hoạt CÔĐ Chất ổn định CT Công thức KS Khảo sát DC Dược chất dd Dung dịch DĐVN V Dược điển Việt Nam V DSC Kỹ thuật quét nhiệt lượng vi sai HD Hỗn dịch HLB Chỉ số cân dầu nước HSV Herpes simplex virus KTTP Kích thước tiểu phân IBP Ibuprofen kl/kl Khối lượng/khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích PL Phụ lục SKD Sinh khả dụng XRD Phân tích nhiễu xạ tia X D90 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Các nguyên liệu, hóa chất dùng thực nghiệm .14 Bảng 2.2 Các thiết bị dùng thực nghiệm 14 Bảng 2.3 Tốc độ khuấy tương ứng với mức độ nghiền 16 Bảng 2.4 Công thức điều kiện khảo sát (KS 1) 17 Bảng 2.5 Công thức điều kiện khảo sát (KS 2) 17 Bảng 2.6 Công thức khảo sát (KS 3) 19 Bảng 3.1 Nồng độ dung dịch chuẩn IBP khoảng μg/ml đến 32 μg/ml diện tích píc tương ứng phân tích HPLC 25 Bảng 3.2 Độ tan IBP số môi trường đệm phosphat 26 Bảng 3.3 Chuyển động khối bi bán kính mm 0,1 mm tốc độ khuấy 27 Bảng 3.4 Ảnh hưởng thời gian nghiền đến phân bố KTTP IBP .27 Bảng 3.5 Ảnh hưởng loại CDH đến phân bố KTTP IBP 28 Bảng 3.6 Ảnh hưởng loại polyme đến phân bố KTTP IBP 29 Bảng 3.7 Thông số công thức điều kiện nghiền làm nhỏ KTTP ibuprofen 30 Bảng 3.8 Phân bố KTTP sau nghiền hỗn dịch bảo quản chất ổn định khác nhau: (a) HPMC E6 Tween 80, (b) HPC EF Tween 80, (c) HPMC E6 Cremophor EL, (d) HPC EF Cremophor EL 31 Bảng 3.9 Các biến đầu vào khoảng biến thiên tương ứng 32 Bảng 3.10 Các cơng thức thí nghiệm thiết kế theo mơ hình Frac Fac Res IV phân bố KTTP IBP sau nghiền (giá trị đo trung bình n = 3) 32 Bảng 3.11 Các tham số thống kê mơ hình hồi quy D [4,3], D90 SPAN 33 Bảng 3.12 Các tham số thống kê mơ hình hồi quy D [4,3], D90 SPAN sau điều chỉnh 34 Bảng 3.13 Hệ số tương quan trị số xác suất p biến số đầu vào mơ hình hồi quy D [4,3] SPAN 34 Bảng 3.14 Công thức khảo sát loại, nồng độ polyme nồng độ NaCl hỗn dịch ibuprofen định hướng nhỏ mắt 39 Bảng 3.15 Kết thử nghiệm tính lưu biến 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức hóa học ibuprofen .2 Hình 1.2 Mơ hình thiết bị nghiền bi: (a) khơng khuấy; (b) có khuấy [92] 10 Hình 2.1 Sơ đồ cấu tạo thiết bị mơ thiết bị nghiền bi có khuấy 15 Hình 2.2 Cấu tạo thiết bị thử hịa tan kiểu dịng chảy: Bình chứa mơi trường thử; Bơm nhu động; Bể điều nhiệt; Khoang chứa mẫu thử; Bộ phận hứng mẫu 23 Hình 2.3 Sơ đồ cấu tạo thiết bị thử giải phóng kiểu khuấy .24 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích píc nồng độ IBP .25 Hình 3.2 (a) Nguyên liệu IBP quan sát kính hiển vi quang học vật kính x10, thang đo 100 µm; (b) Đồ thị phân bố KTTP nguyên liệu IBP 26 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng thời gian nghiền đến giá trị trung bình D [4,3] IBP theo công thức điều kiện KS 28 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng loại CDH đến giá trị D [4,3] SPAN IBP 29 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng loại polyme đến giá trị D [4,3] SPAN IBP 29 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng loại chất ổn định đến giá trị trung bình D [4,3] SPAN tiểu phân IBP: (a) HPMC E6 Tween 80, (b) HPC EF Tween 80, (c) HPMC E6 Cremophor EL, (d) HPC EF Cremophor EL 30 Hình 3.7 Đồ thị đường đồng mức thể ảnh hưởng biến đầu vào đến biến đầu Trong đó: (1) biến đầu D [4,3]; (2) biến đầu D90; (3) biến đầu SPAN; (a) nồng độ CDH bán kính bi; (b) thời gian nghiền nồng độ polyme; (c) nồng độ polyme nồng độ CDH 36 Hình 3.8 Đồ thị đường đồng mức thể ảnh hưởng biến đầu vào đến biến đầu Trong đó: (1) biến đầu D [4,3]; (2) biến đầu D90; (3) biến đầu SPAN; (d) nồng độ polyme bán kính bi; (b) nồng độ IBP bán kính bi; (c) nồng độ IBP thời gian nghiền 36 Hình 3.9 Giản đồ phân tích nhiệt lượng vi sai của: a mẫu KTTP lớn; b mẫu KTTP trung bình; c mẫu KTTP nhỏ; d mẫu nguyên liệu IBP 37 Hình 3.10 Phổ nhiễu xạ tia X của: a mẫu KTTP lớn; b mẫu KTTP trung bình; c mẫu KTTP nhỏ; d mẫu nguyên liệu IBP 38 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn độ nhớt theo tốc độ trượt 40 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn khả hòa tan IBP từ mẫu CT khác theo phương pháp thử kiểu dòng chảy 41 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn khả hòa tan IBP theo phương pháp thử kiểu khuấy mẫu CT có KTTP khác 42 Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn khả hòa tan IBP theo phương pháp thử kiểu khuấy mẫu CT có loại polyme khác .43 Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn khả hịa tan IBP theo phương pháp thử kiểu khuấy mẫu CT có nồng độ carbopol 974P khác 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê, giới có tỷ người phải sống chung với bệnh mắt [82, 89] Viêm mắt triệu chứng phổ biến bệnh lý mắt, khơng kiểm sốt tốt, dẫn đến nhiều biến chứng nghiêm trọng bội nhiễm mắt, giảm thị lực, tổn thương mắt, gây dị tật mắt, tăng nhãn áp, chí gây mù [58] Thuốc chống viêm chỗ mắt lựa chọn đầu tay điều trị triệu chứng ngăn ngừa biến chứng bệnh gây viêm mắt Các thuốc điều trị viêm thuộc nhóm chống viêm steroid nhóm chống viêm không steroid (NSAID) So với thuốc chống viêm steroid, thuốc chống viêm không steroid ưu tiên nhờ tính an tồn hạn chế nguy nhiễm khuẩn hội [36] Do lưu lượng tuần hoàn đến mắt thấp, dùng đường tồn thân, có tỉ lệ nhỏ thuốc đến tổ chức mắt khó đạt nồng độ điều trị thuốc tổ chức Thêm vào đó, dùng đường tồn thân, thuốc NSAIDs gây tác dụng phụ nghiêm trọng đường tiêu hóa, gây suy thận, ảnh hưởng đến q trình đơng máu, tim mạch, đặc biệt phải dùng thuốc với liều cao [2, 36] Thuốc dùng chỗ mắt đưa thuốc đến đích tác dụng đạt nồng độ điều trị với liều nhỏ, nhờ hạn chế tối đa tác dụng khơng mong muốn toàn thân Tuy nhiên, mắt quan có cấu trúc phức tạp với nhiều hàng rào bảo vệ hoạt động sinh lý không thuận lợi cho lưu hấp thu thuốc mắt Sau nhỏ vào mắt, phần lớn thuốc nhanh chóng bị loại bỏ rửa trôi khỏi mắt vài phút Sinh khả dụng thuốc quy ước dùng chỗ mắt thường thấp, 5% Bào chế thuốc dạng thuốc nhỏ mắt dạng hỗn dịch cải thiện hiệu thuốc nhờ tăng thời gian lưu thuốc mắt Sau nhỏ vào mắt, tiểu phân dược chất khó bị rửa trôi lưu trữ túi giác mạc đóng vai trị kho dự trữ, giải phóng dược chất từ từ Cùng mục đích kéo dài thời gian lưu thuốc mắt, thuốc nhỏ mắt dạng hỗn dịch có nhiều ưu điểm dạng thuốc mỡ, cream, gel, hệ đặt mắt gây bất tiện, khó chịu, nhìn mờ hay kích ứng mắt Ibuprofen NSAID phổ biến nhất, dùng chỗ hạn chế nguy tương tác thuốc tác dụng phụ toàn thân [13] Nhằm mở rộng ứng dụng ibuprofen, thực đề tài “Nghiên cứu bào chế hỗn dịch ibuprofen định hướng làm thuốc nhỏ mắt” với hai mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế thơng số quy trình làm nhỏ kích thước tiểu phân ibuprofen phương pháp nghiền ướt Bước đầu bào chế đánh giá số đặc tính hỗn dịch ibuprofen định hướng dùng để nhỏ mắt (polyme carbopol 934 0,4%) < CT 1a (polyme carbopol 974P 0,4%) < CT (polyme HPMC E6 1%) < CT (polyme HPC EF 1%) % IBP giải phóng 100 80 60 CT 1a CT CT CT 40 20 0 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Thời gian (phút) Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn khả hịa tan IBP theo phương pháp thử kiểu khuấy mẫu CT có loại polyme khác Khi nhỏ mẫu vào mơi trường thử giải phóng phương pháp thử kiểu khuấy, CT 1a CT có tượng giọt hỗn dịch tụ lại thành đám đáy lọ thủy tinh, CT CT tượng Do nhỏ hỗn dịch có carbopol (carbopol 934 carbopol 974P) vào môi trường thử giải phóng có pH 7,4 vùng polyme tiếp xúc trực tiếp với môi trường cô đặc lại tạo thành lớp gel bao bọc bên [15] Do tốc độ giải phóng IBP từ đám kết tụ (CT 1a CT 3) chậm nhiều so với giọt hỗn dịch không tụ lại thành đám (CT CT 5) Tốc độ giải phóng CT 1a nhanh CT 3, gợi ý carbopol 934 có khả tạo thành khối gel bền so với carbopol 974P Ảnh hưởng nồng độ carbopol 974P khác (Hình 3.15): Độ hịa tan mẫu CT lớn so với CT 1a Tuy chứa carbopol 974 nồng độ polyme CT nửa so với CT 1a nên khối gel tạo CT lỏng lẻo so với CT1 Do vậy, khả khuếch tán dược chất khỏi khối gel CT 1a chậm hơn, đồng thời khối gel CT 1a bền hơn, khó bị phá vỡ tác dụng khuấy trộn Điều làm cho độ hịa tan dược chất CT 1a chậm so với độ hịa tan CT % IBP giải phóng 100 80 60 40 CT 1a 20 CT 0 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Thời gian (phút) Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn khả hòa tan IBP theo phương pháp thử kiểu khuấy mẫu CT có nồng độ carbopol 974P khác 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Qua q trình thực nghiệm, chúng tơi thu số kết sau: Đã khảo sát xác định điều kiện thí nghiệm phù hợp khoảng biến thiên số yếu tố thuộc công thức thông số kỹ thuật quy trình nghiền ướt làm giảm kích thước tiểu phân ibuprofen sau: - Thành phần công thức hỗn dịch nghiền gồm: ibuprofen (5 – 15 % kl/kl), HPMC E6 (1 – 4% kl/kl), hỗn hợp Tween 80 Span 80 có HLB 11 (0,5 – 1,5% kl/kl), nước cất - Thơng số quy trình nghiền: kích thước bi nghiền (0,1 – mm), thời gian nghiền (1 - giờ) tốc độ khuấy (mức - 10) Đã đánh giá ảnh hưởng yếu tố thuộc cơng thức thơng số quy trình đến phân bố kích thước tiểu phân ibuprofen Trong đó, bán kính bi có ảnh hưởng đến kích thước tiểu phân ibuprofen Nồng độ CDH, bán kính bi tương tác hai yếu tố ảnh hưởng đến độ rộng dải phân bố kích thước Trong khoảng biến thiên cơng thức thơng số quy trình nghiền khảo sát, kích thước tiểu phân trung bình ibuprofen dịch nghiền thu dao động từ 1,47 µm đến 53,1µm Đã đánh giá số đặc tính hỗn dịch ibuprofen bào chế dạng thù hình dược chất, hình thức, pH, kích thước tiểu phân, đặc tính lưu biến, khả giải phóng ibuprofen từ hỗn dịch Đề xuất Để tiếp tục mở rộng nghiên cứu, chúng tơi xin có đề xuất sau: Tiếp tục khảo sát cải thiện phương pháp đánh giá khả giải phóng ibuprofen từ hỗn dịch Cải thiện công thức hỗn dịch ibuprofen 2% định hướng dùng để nhỏ mắt Đánh giá ảnh hưởng kích thước tiểu phân ibuprofen đến sinh khả dụng mắt, lựa chọn kích thước ibuprofen phù hợp cho công thức hỗn dịch ibuprofen định hướng dùng để nhỏ mắt 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2020), Bào chế Sinh dược học tập 1, Hà Nội, tr 275-302 Bộ Y tế (2022), Dược thư Việt Nam Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội Đào Văn Nam (2015), Nghiên cứu bào chế hỗn dịch nhỏ mắt nano mangiferin, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Lê Thị Thu Cúc, Cao Thị Thu Hà, cộng (2016), "Xây dựng quy trình phân tích đồng phân quang học (S)-ibuprofen phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao", Tạp chí Dươc học, tr 22 - 26 Nguyễn Ngọc Chiến (2019), Công nghệ nano ứng dụng sản xuất thuốc, Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Trường Đại học Dược Hà Nội (2016), Một số trình thiết bị công nghệ dược phẩm, Nhà xuất Y học, Hà Nội Tiếng Anh A.D Salman, M Ghadiri, et al (2007), Particle Breakage, Elsevier, British Afolabi A., Akinlabi O., et al (2014), "Impact of process parameters on the breakage kinetics of poorly water-soluble drugs during wet stirred media milling: a microhydrodynamic view", Eur J Pharm Sci, 51, pp 75-86 10 Afrose A., White E T., et al (2018), "Preparation of Ibuprofen Microparticles by Antisolvent Precipitation Crystallization Technique: Characterization, Formulation, and In Vitro Performance", J Pharm Sci, 107(12), pp 3060-3069 11 Allen S J., Mott K R., et al (2014), "Inhibitors of signal peptide peptidase (SPP) affect HSV-1 infectivity in vitro and in vivo", Exp Eye Res, 123, pp 8-15 12 Anne Virden (2017), Particle Sizing by Laser Diffraction, Malvern Instruments Limited, United Kingdom 13 Balguri Sai Prachetan, Adelli Goutham R, et al (2017), "Melt-cast noninvasive ocular inserts for posterior segment drug delivery", Journal of pharmaceutical sciences, 106(12), pp 3515-3523 14 Barbosa Fernando, Garcia Blanco Yamid, et al (2021), THE pH INFLUENCE ON THE CARBOPOL® SOLUTIONS STABILIZATION BY ADDITION OF NaOH 15 Barse R K., Tagalpallewar A A., et al (2018), "Formulation and ex vivo-in vivo evaluation of pH-triggered brimonidine tartrate in situ gel for the glaucoma treatment using application of 3(2) factorial design", Drug Dev Ind Pharm, 44(5), pp 800-807 16 Berglund K Derek, Przybycien Todd M., et al (2003), "Coadsorption of Sodium Dodecyl Sulfate with Hydrophobically Modified Nonionic Cellulose Polymers Role of Polymer Hydrophobic Modification", Langmuir, 19(7), pp 27052713 17 Bhakay Anagha, Merwade Maneesh, et al (2011), "Novel aspects of wet milling for the production of microsuspensions and nanosuspensions of poorly watersoluble drugs", Drug development industrial pharmacy, 37(8), pp 963-976 18 Bilgili E., Afolabi A (2012), "A combined microhydrodynamics-polymer adsorption analysis for elucidation of the roles of stabilizers in wet stirred media milling", Int J Pharm., pp 439:193–206 19 Bilgili E., Hamey R., et al (2006), "Nano-milling of pigment agglomerates using a wet stirred media mill: Elucidation of the kinetics and breakage mechanisms, Chemical Engineering Science", 61(1), pp 149-157 20 Bilgili E., Li M., et al (2016), "Is the combination of cellulosic polymers and anionic surfactants a good strategy for ensuring physical stability of BCS Class II drug nanosuspensions?", Pharm Dev Technol, 21(4), pp 499-510 21 Bitterlich A., Laabs C., et al (2014), "Challenges in nanogrinding of active pharmaceutical ingredients", Chem Eng Technol., pp 37:840–846 22 Bitterlich A., Laabs C., et al (2015), "Process parameter dependent growth phenomena of naproxen nanosuspension manufactured by wet media milling", Eur J Pharm Biopharm, 92, pp 171-9 23 Bowden G D., Pichler B J., et al (2019), "A Design of Experiments (DoE) Approach Accelerates the Optimization of Copper-Mediated (18)F-Fluorination Reactions of Arylstannanes", Sci Rep, 9(1), pp 11370 24 Bucolo C., Maltese A., et al (2002), "Enhanced ocular anti-inflammatory activity of ibuprofen carried by an Eudragit RS100 nanoparticle suspension", Ophthalmic Res, 34(5), pp 319-23 25 Bushra R., Aslam N (2010), "An overview of clinical pharmacology of Ibuprofen", Oman Med J, 25(3), pp 155-1661 26 Cerdeira A M., Mazzotti M., et al (2013), "Formulation and drying of miconazole and itraconazole nanosuspensions", Int J Pharm, 443(1-2), pp 20920 27 Dale S Aldrich, Cynthia M Bach, et al (2013), "Ophthalmic Preparations", Stimuli, 39(5), pp 1-21 28 Dalvi S V., Dave R N (2010), "Analysis of nucleation kinetics of poorly watersoluble drugs in presence of ultrasound and hydroxypropyl methyl cellulose during antisolvent precipitation", Int J Pharm, 387(1-2), pp 172-9 29 Evertsson H., Nilsson S (1997), "Microviscosity in Clusters of Ethyl Hydroxyethyl Cellulose and Sodium Dodecyl Sulfate Formed in Dilute Aqueous Solutions As Determined with Fluorescence Probe Techniques", Macromolecules, 30(8), pp 2377-2385 30 Ghosh Indrajit, Schenck Daniel, et al (2012), "Optimization of formulation and process parameters for the production of nanosuspension by wet media milling technique: effect of vitamin E TPGS and nanocrystal particle size on oral absorption", European journal of pharmaceutical sciences, 47(4), pp 718-728 31 Ghosh Malay, Ahmed Imran (2013), "Chemistry, Manufacturing, and Control of Ophthalmic Formulations", Ocular Pharmacology and Toxicology, pp 53-79 32 Gliszczynska A., Sanchez-Lopez E (2021), "Dexibuprofen Therapeutic Advances: Prodrugs and Nanotechnological Formulations", Pharmaceutics, 13(3) 33 Gonzalez-Fernandez F M., Bianchera A., et al (2021), "Lipid-Based Nanocarriers for Ophthalmic Administration: Towards Experimental Design Implementation", Pharmaceutics, 13(4) 34 Gordo A C., Walker C., et al (2017), "Efficacy of celecoxib versus ibuprofen for the treatment of patients with osteoarthritis of the knee: A randomized doubleblind, non-inferiority trial", J Int Med Res, 45(1), pp 59-74 35 Grassiri B., Zambito Y., et al (2021), "Strategies to prolong the residence time of drug delivery systems on ocular surface", Adv Colloid Interface Sci, 288, pp 102342 36 Haley R M., von Recum H A (2019), "Localized and targeted delivery of NSAIDs for treatment of inflammation: A review", Exp Biol Med (Maywood), 244(6), pp 433-444 37 Hall A H., Smolinske S C., et al (1986), "Ibuprofen overdose: 126 cases", Ann Emerg Med, 15(11), pp 1308-13 38 Hilovska L., Jendzelovsky R., et al (2015), "Potency of non-steroidal antiinflammatory drugs in chemotherapy", Mol Clin Oncol, 3(1), pp 3-12 39 Instruments Malvern (2013), Mastersizer 3000 User Manual, Malvern Instruments Limited, United Kingdom 40 IUPAC (2007), "Ostwald ripening", The IUPAC Compendium of Chemical Terminology, pp 1824 41 Jumelle C., Gholizadeh S., et al (2020), "Advances and limitations of drug delivery systems formulated as eye drops", J Control Release, 321, pp 1-22 42 Kipp J E (2004), "The role of solid nanoparticle technology in the parenteral delivery of poorly water-soluble drugs", Int J Pharm, 284(1-2), pp 109-22 43 Knieke C., Sommer M., et al (2009), "Identifying the apparent and true grinding limit", Powder Technol, (195), pp 25-30 44 Knieke Catharina, Azad Mohammad A., et al (2015), "Sub-100 micron fast dissolving nanocomposite drug powders", Powder Technology, 271, pp 49-60 45 Kravs DM, Pharm JT (2005), Applied therapeutics: the clinical use of drugs, Lipponcott William and Wilkins A Wolters Kluwer company Philadelphia New York, pp 23-94 46 Kumar Dinesh, Worku Zelalem Ayenew, et al (2018), "Comparison of wet milling and dry milling routes for ibuprofen pharmaceutical crystals and their impact on pharmaceutical and biopharmaceutical properties", Powder Technology, 330, pp 228-238 47 Li M., Azad M., et al (2016), "Nanomilling of Drugs for Bioavailability Enhancement: A Holistic Formulation-Process Perspective", Pharmaceutics, 8(2) 48 Li M., Zhang L., et al (2016), "An Intensified Vibratory Milling Process for Enhancing the Breakage Kinetics during the Preparation of Drug Nanosuspensions", AAPS PharmSciTech, 17(2), pp 389-99 49 Li X., Nie S F., et al (2008), "A controlled-release ocular delivery system for ibuprofen based on nanostructured lipid carriers", Int J Pharm, 363(1-2), pp 17782 50 Loh Zhi Hui, Samanta Asim Kumar, et al (2015), "Overview of milling techniques for improving the solubility of poorly water-soluble drugs", Asian journal of pharmaceutical sciences, 10(4), pp 255-274 51 Loh Zhi Hui, Samanta Asim Kumar, et al (2015), "Overview of milling techniques for improving the solubility of poorly water-soluble drugs", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 10(4), pp 255-274 52 Lubrizol "TDS-730 Viscosity Carbopol in Aqueous Systems" 53 Malamatari Maria, Taylor Kevin MG, et al (2018), "Pharmaceutical nanocrystals: production by wet milling and applications", Drug Discovery Today, 23(3), pp 534-547 54 Mamun Abdullah, Kabir Md, et al (2017), "Quality Control Tests for Ophthalmic Pharmaceuticals: Pharmacopoeial Standards and Specifications", Journal of Advances in Medical and Pharmaceutical Sciences, 14(2), pp 1-17 55 Martinez L M., Cruz-Angeles J., et al (2022), "Mechanical Activation by Ball Milling as a Strategy to Prepare Highly Soluble Pharmaceutical Formulations in the Form of Co-Amorphous, Co-Crystals, or Polymorphs", Pharmaceutics, 14(10) 56 Merisko-Liversidge E., Liversidge G G (2011), "Nanosizing for oral and parenteral drug delivery: a perspective on formulating poorly-water soluble compounds using wet media milling technology", Adv Drug Deliv Rev, 63(6), pp 427-40 57 Michael E Aulton (2002), Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, pp 334-359 58 Miller J R., Hanumunthadu D (2022), "Inflammatory eye disease: An overview of clinical presentation and management", Clin Med (Lond), 22(2), pp 100-103 59 Monteiro A., Afolabi A., et al (2013), "Continuous production of drug nanoparticle suspensions via wet stirred media milling: a fresh look at the Rehbinder effect", Drug Dev Ind Pharm, 39(2), pp 266-83 60 Moschwitzer J P (2013), "Drug nanocrystals in the commercial pharmaceutical development process", Int J Pharm, 453(1), pp 142-56 61 Newa M., Bhandari K H., et al (2007), "Preparation, characterization and in vivo evaluation of ibuprofen binary solid dispersions with poloxamer 188", Int J Pharm, 343(1-2), pp 228-37 62 Onoue S., Takahashi H., et al (2010), "Formulation design and photochemical studies on nanocrystal solid dispersion of curcumin with improved oral bioavailability", J Pharm Sci, pp 99:1871–1881 63 Pal Kaur Indu, Kanwar Meenakshi (2002), "Ocular preparations: the formulation approach", Drug development industrial pharmacy, 28(5), pp 473-493 64 Patel V R., Agrawal Y K (2011), "Nanosuspension: An approach to enhance solubility of drugs", J Adv Pharm Technol Res, 2(2), pp 81-7 65 Peltonen L., Hirvonen J (2010), "Pharmaceutical nanocrystals by nanomilling: critical process parameters, particle fracturing and stabilization methods", J Pharm Pharmacol, 62(11), pp 1569-79 66 Pignatello R., Bucolo C., et al (2002), "Eudragit RS100 nanosuspensions for the ophthalmic controlled delivery of ibuprofen", Eur J Pharm Sci, 16(1-2), pp 5361 67 Rainsford K D (2009), "Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety", Inflammopharmacology, 17(6), pp 275-342 68 Rasenack N., Hartenhauer H., et al (2003), "Microcrystals for dissolution rate enhancement of poorly water-soluble drugs", Int J Pharm, 254(2), pp 137-45 69 Saettone M Fabrizio, Giannaccini Boris, et al (2001), "Ophthalmic emulsions and suspensions", Journal of Toxicology: Cutaneous Ocular Toxicology, 20(23), pp 183-201 70 Sanchez-Lopez E., Esteruelas G., et al (2020), "Dexibuprofen Biodegradable Nanoparticles: One Step Closer towards a Better Ocular Interaction Study", Nanomaterials (Basel), 10(4) 71 Schoenwald RD, Stewart P (1980), "Effect of particle size on ophthalmic bioavailability of dexamethasone suspensions in rabbits", Journal of pharmaceutical sciences, 69(4), pp 391-394 72 Sheskey Raymond C Rowe Paul J, Quinn Marian E (2009), Handbook of pharmaceutical excipients 73 Shimabayashi S., Uno T., et al (1997), Preface, Formation and Dynamics of Self-Organized Structures in Surfactants and Polymer Solutions, Steinkopff, Darmstadt,pp 136-140 74 Shizhu Chen, Junsheng Yang, et al., High-energy planetary ball milling apparatus and method for the preparation of nanometer-sized powders 2000, Nanotek Instruments, Inc., Opelika, Ala 75 Souto E B., Dias-Ferreira J., et al (2019), "Advanced Formulation Approaches for Ocular Drug Delivery: State-Of-The-Art and Recent Patents", Pharmaceutics, 11(9) 76 Takatsuka Takayuki, Endo Tomoko, et al (2009), "Nanosizing of poorly water soluble compounds using rotation/revolution mixer", Chemical Pharmaceutical Bulletin, 57(10), pp 1061-1067 77 Teema A M., Zaitone S A., et al (2016), "Ibuprofen or piroxicam protects nigral neurons and delays the development of l-dopa induced dyskinesia in rats with experimental Parkinsonism: Influence on angiogenesis", Neuropharmacology, 107, pp 432-450 78 Thomson S M., Oliver J A., et al (2013), "Preliminary investigations into the analgesic effects of topical ocular 1% morphine solution in dogs and cats", Vet Anaesth Analg, 40(6), pp 632-40 79 Tiwari Shachi, Mall Chandrakanta, et al (2020), "CMC studies of CTAB, SLS & tween 80 by spectral and conductivity methodology to explore its potential in photogalvanic cell", Surfaces and Interfaces, 18, pp 100427 80 Townsend K P., Pratico D (2005), "Novel therapeutic opportunities for Alzheimer's disease: focus on nonsteroidal anti-inflammatory drugs", FASEB J, 19(12), pp 1592-601 81 Tozuka Yuichi, Imono Masaaki, et al (2011), "A novel application of α-glucosyl hesperidin for nanoparticle formation of active pharmaceutical ingredients by dry grinding", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 79(3), pp 559-565 82 Trott M., Smith L., et al (2022), "Eye disease and mortality, cognition, disease, and modifiable risk factors: an umbrella review of meta-analyses of observational studies", Eye (Lond), 36(2), pp 369-378 83 Van Eerdenbrugh B., Van den Mooter G., et al (2008), "Top-down production of drug nanocrystals: nanosuspension stabilization, miniaturization and transformation into solid products", Int J Pharm, 364(1), pp 64-75 84 Vo Anh, Feng Xin, et al (2020), "Factors affecting the particle size distribution and rheology of brinzolamide ophthalmic suspensions", International Journal of Pharmaceutics, 586, pp 119495 85 Vo Anh, Feng Xin, et al (2021), "Analyzing ophthalmic suspension particle size distributions using laser diffraction: Placebo background subtraction method", International Journal of Pharmaceutics, 598, pp 120401 86 Winnik F.M., Winnik M.A (1990), "The interaction of sodium dodecylsulfate with (hydroxypropyl) cellulose", Polym J, pp 2:482–488 87 Yue Q., Peng Y., et al (2018), "Dual-targeting for brain-specific drug delivery: synthesis and biological evaluation", Drug Deliv, 25(1), pp 426-434 88 Knieke C, Azad MA, et al (2013), "A study of the physical stability of wet media-milled fenofibrate suspensions using dynamic equilibrium curves", Chemical Engineering Research Design, 91(7), pp 1245-1258 89 Drugbank, "Ibuprofen", Retrieved 04/06/2023, from https://go.drugbank.com/drugs/DB01050 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Đánh giá số đặc tính chế phẩm bào chế PHỤ LỤC 2: Đánh giá phương pháp định lượng ibuprofen HPLC PHỤ LỤC 3: Thiết kế thí nghiệm sàng lọc thơng số ảnh hưởng giai đoạn nghiền PHỤ LỤC 1: Đánh giá số đặc tính chế phẩm bào chế 1.1 Cơng thức thơng số quy trình nghiền Thành phần dịch nghiền gồm: IBP (15% kl/kl), HPMC E6 (2% kl/kl), hỗn hợp Tween 80 Span 80 (HLB 11) (0,5% kl/kl) nước cất vừa đủ Điều kiện nghiền thay đổi, trình bày bảng PL-1.1 Bảng PL-1.1 Cơng thức điều kiện nghiền Thơng số Bán kính bi (mm) Mẫu KTTP lớn (a) Mẫu KTTP trung bình (b) Mẫu KTTP nhỏ (c) 0,5 0,5 Khối lượng bi (g) Tốc độ khuấy từ Thời gian 20 mức mức mức 10 6,5 (phút) 25 (phút) 24 (giờ) Tiến hành nghiền mẻ, mẻ có quy mơ 5g, Sau gộp dịch nghiền đo KTTP thu kết bảng PL-1.2 1.2 Xác định phân bố KTTP ba mẫu lớn, nhỏ, trung bình sau nghiền Bảng PL-1.2 Kết đo KTTP mẫu lớn, nhỏ, trung bình sau nghiền Mẫu KTTP lớn Mẫu KTTP nhỏ (a) Mẫu KTTP trung bình (b) D10 (μm) 2,16 1,32 0,620 D50 (μm) 7,84 3,78 1,46 D90 (μm) 21,8 11,1 3,57 D [4,3] (μm) 10,4 5,58 1,82 SPAN 2,509 2,593 2,027 (c) Hình PL-1.1 Phân bố KTTP mẫu lớn, nhỏ, trung bình Bào chế hỗn dịch ibuprofen 2% định hướng nhỏ mắt theo công thức Bảng 3.14 1.3 Các bước tiến hành bào chế hỗn dịch ibuprofen 2% định hướng nhỏ mắt Sơ đồ tóm tắt bước tiến hành bào chế hỗn dịch IBP % định hướng nhỏ mắt thể Hình PL-1.2 Hình PL-1.2 Sơ đồ tóm tắt bước bào chế hỗn dịch IBP 2% định hướng nhỏ mắt Cụ thể bước bào chế sau: - Tạo dung dịch tá dược A: dd polyme, CDH có nồng độ gấp đôi nồng độ mong muốn hỗn dịch IBP % Bảng 3.14 • Cân CDH khuấy từ hịa tan vào nước cất cốc có mỏ • Cân polyme với lượng cho phân tán vào dung dịch nồng độ gấp đôi nồng độ mong muốn hỗn dịch IBP % Bảng 3.14, khuấy từ hỗn hợp qua đêm để polyme trương nở hồn tồn • Cân hịa tan NaCl vào dd polyme khuấy từ (bổ sung nước cần) Điều chỉnh pH dd polyme dd NaOH 0,2M HCl 0,1M (hạn chế điều chỉnh pH HCl) đến pH 5,0 thu dung dịch tá dược A - Thực nghiền bi (phương pháp mục 2.3.1.1) với công thức thơng số quy trình phụ lục 1.1 Sau kết thúc trình nghiền, bi tách khỏi HD nghiền cách cho hỗn hợp qua rây lọc tế bào (kích thước mắt rây 80 µm) HD nghiền qua rây lọc hứng qua phễu vào lọ thủy tinh có nút cao su - Cân xác lượng HD nghiền Sau thêm phần dd tá dược A vào HD nghiền, khuấy từ cho chờ bước - Xác định nồng độ IBP dịch nghiền thu phương pháp định lượng HPLC (mục 2.3.2.3) Sau tính tốn khối lượng dd tá dược A cần có để tạo hỗn dịch IBP % với tỷ lệ phần trăm khối lượng tá dược trình bày Bảng 3.14 - Bổ sung lượng dd tá dược A, hỗn hợp CDH cịn thiếu Tính tốn bổ sung mannitol để tạo HD đẳng trương Thêm nước cất đến khối lượng vừa đủ - Khuấy từ hỗn hợp đồng nhất, thu hỗn dịch IBP % PHỤ LỤC 2: Đánh giá phương pháp định lượng IBP HPLC 2.1 Tính đặc hiệu Tiến hành sắc ký theo phương pháp mục 2.3.2.2 b với mẫu trắng, mẫu thử mẫu chuẩn Ghi lại sắc ký đồ Xác định thời gian lưu chất phân tích mẫu Yêu cầu: sắc ký đồ mẫu chuẩn mẫu thử xuất píc có thời gian lưu nhau, khơng xuất píc sắc ký đồ mẫu trắng Kết quả: hình ảnh sắc ký đồ mẫu minh họa hình PL-2.1 Hình ảnh cho thấy thời gian lưu píc IBP sắc ký đồ mẫu thử khoảng 2,55 phút tương tự với sắc ký đồ mẫu chuẩn Sắc ký đồ mẫu trắng không xuất píc thời gian lưu Quét phổ đỉnh píc mẫu chuẩn mẫu thử thu píc hấp thụ cực đại bước sóng 220 nm Có thể kết luận tá dược dung mơi khơng ảnh hưởng đến kết định tính định lượng IBP Hình PL-2.1 Sắc ký đồ của: (a) mẫu trắng; (b) mẫu chuẩn; (c) mẫu thử 2.2 Độ thích hợp hệ thống (độ lặp lại độ ổn định hệ thống) Chuẩn bị mẫu chuẩn dd IBP nồng độ khoảng 32 μg/ml tiến hành sắc ký (phương pháp mục 2.3.2.3.b), tiến hành tiêm lặp lại lần Yêu cầu: Độ lặp lại đánh giá thông qua độ lệch chuẩn tương đối (RSD) diện tích píc, với u cầu giá trị RSD khơng vượt 2% Độ ổn định hệ thống đánh giá thông qua RSD thời gian lưu, với yêu cầu giá trị RSD không vượt 1% Kết thu được trình bày bảng PL-2.1 Bảng PL-2.1 Kết khảo sát độ thích hợp hệ thống phương pháp HPLC Lần Diện tích píc (mAu.s) Thời gian lưu (phút) 411,6 2,621 410,9 2,610 411,2 2,62 411,5 2,618 411,8 2,619 411,3 2,605 RSD (%) 0,077507 0,006 Yêu cầu ≤ 2% ≤ 1% Kết giá trị RSD diện tích píc thời gian lưu IBP nằm khoảng quy định, chứng tỏ phương pháp phân tích có độ lặp lại độ ổn định hệ thống đạt yêu cầu PHỤ LỤC 3: Thiết kế thí nghiệm sàng lọc thông số ảnh hưởng giai đoạn nghiền Hình PL-3.1 Ảnh chụp KHV quang học gắn camera cơng thức thiết kế thí nghiệm