CHU THÚY HẰNG NGHIÊN cứu bào CHẾ GEL tạo MÀNG TRỊ mụn TRÊN DA CHỨA ALLANTOIN KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CHU THÚY HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL TẠO MÀNG TRỊ MỤN TRÊN DA CHỨA ALLANTOIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CHU THÚY HẰNG MÃ SINH VIÊN: 1701148 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL TẠO MÀNG TRỊ MỤN TRÊN DA CHỨA ALLANTOIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Mai Anh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: TS Nguyễn Thị Mai Anh, người ln tận tình hướng dẫn, hết lịng giúp đỡ động viên tơi q trình nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới thày cô giáo, anh, chị kỹ thuật viên môn Bào Chế giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, thày cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho kiến thức quý báu suốt năm học tập trường Tôi vô cảm ơn giúp đỡ, động viên bạn sinh viên khóa 72, 73 tham gia nghiên cứu khoa học môn Bào Chế suốt thời gian làm khóa luận tốt nghiệp Cuối cùng, tơi xin cảm ơn người thân gia đình bạn bè bên cạnh, ủng hộ, quan tâm, động viên tơi q trình học tập, nghiên cứu Hà Nội, ngày 17 tháng 06 năm 2022 Chu Thúy Hằng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Allantoin 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa độ ổn định .2 1.1.2.1 Tính chất lý hóa .2 1.2.2.2 Độ ổn định .2 1.1.3 Tác dụng dược lí 1.2 Tổng quan da mụn da 1.2.1 Đặc điểm sinh lí da 1.2.2 Sự hình thành mụn da 1.2.2.1 Sự hình thành mụn da 1.2.2.2 Các loại mụn 1.2.3 Các chất trị mụn da .7 1.3 Các dạng bào chế dùng da .8 1.4 Gel tạo màng trị mụn da 1.4.1 Khái niệm gel tạo màng 1.4.2 Cơ chế hình thành màng giải phóng thuốc 1.4.3 Ưu, nhược điểm gel tạo màng trị mụn 1.4.4 Các thành phần 10 1.4.5 Yêu cầu chế phẩm gel tạo màng trị mụn .13 1.4.6 Một số nghiên cứu chế phẩm gel tạo màng da .13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu, thiết bị đối tượng nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị sử dụng 15 2.1.3 Động vật thí nghiệm 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu .16 2.3.1 Phương pháp bào chế 16 2.3.2 Đánh giá số đặc tính gel .17 2.3.2.1 Tính chất gel 17 2.3.2.2 Độ nhớt gel 17 2.3.2.3 Đánh giá độ bền học màng .17 2.3.2.4 Đánh giá đặc tính gel da thỏ 18 2.3.2.5 Đánh giá khả khu trú 20 2.3.2.6 Đánh giá sơ đặc tính gel da người 20 2.3.2.7 Phương pháp định lượng .20 2.3.2.8 Khảo sát độ tan allantoin .21 2.3.2.9 Định lượng dược chất chế phẩm 21 2.3.2.10 Đánh giá khả giải phóng dược chất in vitro 22 2.3.3 Xử lí số liệu 22 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Khảo sát phương pháp định lượng allantoin .23 3.2 Nghiên cứu bào chế đánh giá số đặc tính gel tạo màng trị mụn da 24 3.2.1 Khảo sát lựa chọn polyme không tan nước .24 3.2.2 Khảo sát khả tan Eudragit RS100 25 3.2.3 Khảo sát khả trương nở HPMC K100M, K5M, K4M, E15 25 3.2.4 Khảo sát lựa chọn tỉ lệ dung môi 26 3.2.4.1 Khảo sát khả trương nở HPMC K100M hỗn hợp dung môi ethanol: nước .26 3.2.4.2 Khảo sát khả kết hợp Eudragit HPMC K100M .27 3.2.5 Khảo sát nồng độ HPMC K100M hỗn hợp dung môi 27 3.2.6 Khảo sát độ tan Allantoin hỗn hợp dung môi .29 3.2.7 Khảo sát lựa chọn chất hóa dẻo 29 3.2.8 Khảo sát lưạ chọn nồng độ chất hóa dẻo 30 3.2.9 Khảo sát lựa chọn tỉ lệ polyme Eudragit RS100 31 3.2.10 Định lượng dược chất gel 32 3.2.11 Đánh giá số đặc tính gel da thỏ 32 3.2.10.1 Tính kích ứng da 32 3.2.10.2 Khảo sát thời gian tạo màng 33 3.2.12 Đánh giá sơ đặc tính gel da người 33 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM THẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DĐVN Dược điển Việt Nam Eudragit E100 Polymethacrylat copolyme E100 Eudragit L100 Polymethacrylat copolyme L100 Eudragit RL100 Polymethacrylat copolyme RL100 Eudragit RS100 Polymethacrylat copolyme RS100 kl/kl khối lượng/ khối lượng HPMC Hydroxypropyl methylcellulose NSX Nhà sản xuất PEG 600 Popyethylen glycol 600 PEG 400 Popyethylen glycol 400 PG Propylen glycol STT Số thứ tự TEC Triethyl citrate USP Dược điển Mỹ UV Phổ tử ngoại DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1 Chất hóa dẻo tỉ lệ kết hợp 13 Bảng Danh sách nguyên liệu 15 Bảng 2 Danh sách thiết bị sử dụng 15 Bảng Bảng đánh giá mức độ phản ứng da 18 Bảng Bảng chia điểm mức độ kích ứng da 19 Bảng Mối tương quan diện tích pic nồng độ Allantoin 23 Bảng Khả hòa tan Eudragit RS100 số dung môi 25 Bảng 3 Độ nhớt HPMC K100M, K15M, K4M, E15 dung môi 26 Bảng Độ nhớt, khả khu trú da gel bào chế từ HPMC Eudragit RS100 26 Bảng Độ nhớt dịch thể HPMC K100M hỗn hợp dung môi 27 Bảng Thành phần để bào chế gel đánh giá khả phối hợp 27 Bảng Khả khu trú gel bào chế với hỗn hợp dung môi ethanol: nước (16:4) 28 Bảng Khả khu trú gel bào chế với hỗn hợp dung môi ethanol: nước (15:5) 28 Bảng Độ nhớt dịch thể HPMC K100M với dung môi ethanol: nước 28 Bảng 10 Độ tan allantoin hỗn hợp dung môi khác 29 Bảng 11 Thành phần bào chế gel khảo sát lựa chọn chất hóa dẻo 29 Bảng 12 Thành phần bào chế gel khảo sát lựa chọn nồng độ chất hóa dẻo 30 Bảng 13 Thành phần bào chế gel khảo sát tỉ lệ Eudragit RS100 31 Bảng 14 Định lượng dược chất gel 32 Bảng 15 Kết chấm điểm thử kích ứng da thỏ 33 Bảng 16 Thời gian tạo màng da thỏ 33 Bảng 17 Kết đo độ dẫn điện da trước sau bôi gel 34 Bảng 18 Thời gian tạo màng da người 35 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ Hình 1 Cơng thức cấu tạo allantoin Hình Cấu tạo da Hình Sự hình thành mụn Hình Các dạng mụn Hình Sự hình thành màng Hình Quy trình bào chế 17 Hình 2 Chuẩn bị màng mỏng 18 Hình Đánh giá khả khu trú 20 Hình Sắc kí đồ allantoin 23 Hình Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ allantoin 24 Hình 3 Màng tạo thành từ Eudragit RS100, Ethyl cellulose N20 25 Hình Đồ thị biểu diễn lực kéo rách độ giãn kéo màng 30 Hình Đồ thị biểu diễn khả giải phóng allantoin theo thời gian 31 Hình Kết thử kích ứng da thỏ 33 Hình Màng da 34 Hình Bề mặt da sau sử dụng mỹ phẩm nghiên cứu 34 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong thời đại xã hội phát triển, nhu cầu làm đẹp dần trở thành phần thiết yếu sống Sở hữu da khỏe, đẹp, không tỳ vết mong muốn hàng đầu đa số phụ nữ Tuy nhiên, vấn đề thường gặp nữ giới từ lứa tuổi thiếu niên đến trung niên tượng mụn Theo thống kê Bệnh viện Da liễu Trung ương 3, số lượt bệnh nhân bị mụn đến khám chiếm 13,6% tổng số bệnh nhân mụn xếp thứ tám bệnh phổ biến toàn cầu [2], [31] Đặc biệt, mụn vùng mặt ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống làm giảm sút tự tin ngoại hình Các nốt mụn khỏi nhanh chóng để lại tổn thương vĩnh viễn da, tạo tiêu cực tâm lý hành vi Trên thị trường có nhiều dược chất điều trị mụn hiệu Trong đó, allantoin dẫn chất diurea acid glyoxylic chiết xuất từ thực vật, có tác dụng trị mụn nhờ làm giảm lượng bã nhờn vi khuẩn da, tẩy tế bào da chết có đặc tính kháng viêm cao Ngồi ra, allantoin cịn giữ ẩm, làm dịu, tái tạo da, giúp thúc đẩy phục hồi tổn thương mụn Hàm lượng allantoin sản phẩm thương mại khoảng từ 0,0001 đến 2% [5] Q trình điều trị mụn khơng hướng tới giải tình trạng bệnh lý mà cịn phải đảm bảo tính thẩm mỹ da Việc che phủ vết mụn trang điểm thường làm cho tình trạng bệnh xấu kéo dài thời gian điều trị nhiều Do đó, nay, ngồi dạng bào chế kem, gel, dung dịch dùng da, thị trường xuất nhiều loại miếng dán hay màng mỏng để dán mụn vài Tuy nhiên, miếng dán có hình dạng, kích thước cố định, khó linh động theo vị trí, kích thước tổn thương thẩm mỹ màu sắc độ dày chúng Gel tạo màng trị mụn khắc phục vấn đề sau bơi, gel tạo lớp màng trong, mỏng, bảo vệ tổn thương khỏi tác động từ mơi trường che phủ lớp trang điểm mà không ảnh hưởng đến điều trị Ngồi ra, lớp màng bám dính tốt, tạo mạng lưới dự trữ thuốc da để trì giải phóng kéo dài Mặc dù có nhiều ưu điểm vượt trội gel tạo màng trị mụn xuất nghiên cứu khoa học mà chưa có sản phẩm thị trường Xuất phát từ thực tế, để đáp ứng nhu cầu ngày cao điều trị bệnh chăm sóc da, đề tài “Nghiên cứu bào chế gel tạo màng trị mụn da chứa allantoin” thực với mục tiêu: Bào chế đánh giá số đặc tính gel tạo màng trị mụn da chứa allantoin CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Allantoin 1.1.1 Cơng thức hóa học - Cơng thức cấu tạo - Hình 1 Cơng thức cấu tạo allantoin Công thức phân tử: C4H6N4O3 Tên IUPAC: (2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)urea Phân tử khối: 158,12 g/mol 1.1.2 Tính chất lý hóa độ ổn định 1.1.2.1 Tính chất lý hóa - Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi - Nhiệt độ nóng chảy: 239oC - Độ tan: allantoin tan nước: 0,57% (25°C); ethanol (96%): 0,04% (25°C); ethanol/ nước (1/1): 0,35% (25°C); PG/ nước (1/1): 0,40% (25°C); glycerol/ nước (1/1): 0,60% (25°C) - Hấp thụ UV, cực đại hấp thụ nước bước sóng 225 nm Phổ UV thay đổi dung môi khác [20] - PH = - (5% allantoin nước) [33] 1.2.2.2 Độ ổn định Allantoin bị phân hủy chậm hòa tan nước Ở nồng độ 0,13% allantoin, 6,3% allantoin bị phân hủy sau 620 ngày; nồng độ 0,45% allantoin, 1,5% allantoin bị phân hủy sau 415 ngày; nồng độ 0,24% allantoin, 6,4% allantoin bị phân hủy sau 24 ngày Ở nồng độ 0,13% allantoin nước máy, 6,4% allantoin bị phân hủy sau 24 ngày [33] Bảng Độ nhớt dịch thể HPMC K100M hỗn hợp dung môi Tỉ lệ ethanol: nước 18:2 16:4 15:5 14:6 Độ nhớt (cPs) 67,2 4075 2403 427,2 Kết bảng 3.5 cho thấy độ nhớt dịch thể thay đổi đáng kể thi thay đổi tỉ lệ nước hỗn hợp dung môi không tuân theo quy luật Theo mục 3.2.3, độ nhớt dịch thể HPMC lớn 375 cPs kết hợp với Eudragit RS100 có khả khu trú da tốt Do đó, gel bào chế với dung mơi ethanol: nước (18:2) có độ nhớt thấp 375 cPs không lựa chọn để khảo sát tiếp Gel bào chế với dung môi ethanol: nước (16:4) (15:5) (14:6) có độ nhớt lớn 375 cPs nên tỉ lệ dung môi ethanol: nước (16:4); (15:5); (14:6) lựa chọn để khảo sát tiếp 3.2.4.2 Khảo sát khả kết hợp Eudragit HPMC K100M Các gel bào chế với công thức bảng 3.6 theo phương pháp trình bày mục 2.3.1 Kết ghi bảng 3.6 cho thấy gel bào chế với dung môi ethanol: nước (14:6) kết hợp Eudragit RS100 HPMC K100M, gel đồng nhất, màu đục Tuy nhiên, gel bào chế với dung môi ethanol: nước (16:4)/ (15:5), kết hợp Eudragit RS100 HPMC K100M, gel trong, đồng nhất, màng tạo thành trong, mỏng Do đó, hỗn hợp dung mơi ethanol: nước tỉ lệ (16:4), (15:5) lựa chọn để khảo sát tiếp Bảng Thành phần để bào chế gel đánh giá khả phối hợp Thành phần Khối lượng (g) Ethanol 32,0 30,0 28,0 H2 O 8,0 10,0 12,0 Eudragit RS100 4,0 4,0 4,0 HPMC K100M 0,6 0,6 0,6 Tính chất dịch thể Trong, đồng Trong, đồng Hơi đục, đồng Màng tạo thành Trong, mỏng, đồng Trong, mỏng, đồng Hơi đục, mỏng, đồng 3.2.5 Khảo sát nồng độ HPMC K100M hỗn hợp dung môi Gel bào chế với nồng độ HPMC K100M tăng dần từ 0,5% đến 1,5% (kl/kl) so với tổng lượng dung mơi theo phương pháp trình bày mục 2.3.1 Nồng độ HPMC K100M lựa chọn dựa khả khu trú gel thực theo phương pháp ghi mục 2.3.2.5 Kết trình bày bảng 3.7, 3.8 3.9 27 Bảng Khả khu trú gel bào chế với hỗn hợp dung môi ethanol: nước (16:4) Thành phần Khối lượng (g) HPMC K100M 0,2 (0,5%) 0,4 (1,0%) 0,6 (1,5%) Lượng dung môi 40,0 40,0 40,0 Eudragit RS100 4,0 4,0 4,0 Gel chảy qua vạch, nhịe vết mực Gel khơng chảy qua vạch Gel không chảy qua vạch Kết Bảng Khả khu trú gel bào chế với hỗn hợp dung môi ethanol: nước (15:5) Thành phần Khối lượng (g) HPMC K100M 0,2 (0,5%) 0,4 (1,0%) 0,6 (1,5%) Lượng dung môi 40,0 40,0 40,0 Eudragit RS100 4,0 4,0 4,0 Gel chảy đến vạch, nhòe vết mực Gel không chảy qua vạch Gel không chảy qua vạch Kết Bảng Độ nhớt dịch thể HPMC K100M với dung môi ethanol: nước HPMC K100M (%) Tỉ lệ ethanol: nước Độ nhớt (cPs) 1,0 15:5 2403 1,0 16:4 4075 1,5 15:5 12300 1,5 16:4 180400 Bảng 3.7 3.8 cho thấy gel chứa HPMC K100M nồng độ 0,5% khu trú da Gel chứa HPMC K100M nồng độ 1,0% 1,5% khu trú da tốt Khi 28 tăng lượng HPMC K100M, độ nhớt gel tăng, khả khu trú gel da tốt Do nhận định gel HPMC K100M hỗn hợp dung mơi ethanol: nước có độ nhớt lớn 2403 cPs có khả khu trú tốt bơi lên da (bảng 3.9) Vì vậy, nồng độ HPMC K100M 1,0% 1,5% (kl/kl) so với lượng dung môi lựa chọn để khảo sát tiếp 3.2.6 Khảo sát độ tan Allantoin hỗn hợp dung môi Khảo sát độ tan allantoin theo phương pháo ghi mục 2.3.2.8 Kết trình bày bảng 3.10 cho thấy độ tan allatoin thay đổi tỉ lệ dung môi khác Để đảm bảo hịa tan hồn tồn dược chất cơng thức, tạo gel đồng nhất, nồng độ allantoin 0,1% (kt/kt) so với dung môi lựa chọn để khảo sát tiếp Khi dung môi bay hơi, nồng độ allantoin màng (gồm phần không bay hơi) xấp xỉ 1% Bảng 10 Độ tan allantoin hỗn hợp dung môi khác Tỉ lệ ethanol: nước 16:4 15:5 Độ tan Allantoin (kt/kt) 0,13% 0,15% 3.2.7 Khảo sát lựa chọn chất hóa dẻo Bào chế gel với cơng thức ghi bảng 3.11 theo phương pháp trình bày mục 2.3.1 Độ bền gấp màng đánh giá theo phương pháp mục 2.3.2.3 Kết cho thấy gel chứa PG tạo màng trong, mỏng, liên tục, mềm dẻo có độ bền học tốt (bảng 3.11) Có thể tương hợp polyme PG giúp PG dễ dàng xen kẽ chuỗi polyme tương tác với polyme cách kéo dài làm mềm ma trận polyme, nên PG có hiệu hóa dẻo tốt Do đó, PG lựa chọn chất hóa dẻo cơng thức Bảng 11 Thành phần bào chế gel khảo sát lựa chọn chất hóa dẻo Thành phần Khối lượng (g) Eudragit RS100 4,0 4,0 4,0 HPMC K100M 0,6 0,6 0,6 H2 O 8,0 8,0 8,0 Ethanol 32,0 32,0 32,0 Allantoin 0,04 0,04 0,04 Glycerin 1,5 - - PG - 1,5 - TEC - - 1,5 Màng hình thành Mỏng, suốt, Mỏng, suốt, Mỏng, suốt, khơng dính, liên khơng dính, liên dính, nứt vỡ, không tục, mềm dẻo tục, mềm dẻo liên tục Độ bền gấp 166,7 ±15,3 336,7 ±20,8 29 dẻo q khơng bóc màng 3.2.8 Khảo sát lưạ chọn nồng độ chất hóa dẻo Bào chế gel với cơng thức có nồng độ PG 35%, 50%, 85% (kl/kl) so với Eudragit RS100 theo phương pháp trình bày mục 2.3.1 Độ bền học màng đánh giá theo phương pháp ghi mục 2.3.2.3 Kết trình bày bảng 3.12 hình 3.4 cho thấy nồng độ PG tăng từ 35% đến 50%, độ bền gấp, lực kéo rách độ giãn kéo màng tăng Tuy nhiên, nồng độ PG 85%, độ bền gấp giảm lực kéo rách độ giãn màng giảm đáng kể phân tử tương đối nhỏ chất hóa dẻo thâm nhập vào polyme, tách phân tử polyme ra, bao bọc chúng lớp đơn phân tử Nếu nồng độ chất hóa dẻo cao, chúng phá vỡ cấu trúc ngoại vi phân tử polyme khiến cho màng linh động, bền Do nồng độ PG 50% (kl/kl) so với Eudragit RS100 lựa chọn để khảo sát tiếp Bảng 12 Thành phần bào chế gel khảo sát lựa chọn nồng độ chất hóa dẻo Thành phần Khối lượng (g) PG 1,4 (35%) 2,0 (50%) 3,4 (85%) Eudragit RS100 4,0 4,0 4,0 HPMC K100M 0,6 0,6 0,6 H2 O 8,0 8,0 8,0 Ethanol 32,0 32,0 32,0 Allantoin 0,04 0,04 0,04 Đánh giá độ bền học màng Độ bền gấp 223 ± 15 653 ± 15 607 ± 15 Lực kéo rách (g) 2,4 ± 0,3 46,8 ± 4,7 9,9 ± 1,2 Độ giãn kéo (%) 36,7 ± 8,8 435,8 ± 19,1 120,0 ± 11,6 60 500 450 50 40 Độ giãn kéo (%) Lực kéo rách (g) 400 30 20 350 300 250 200 150 100 10 50 PG 35% PG 50% PG 85% PG 35% PG 50% Hình Đồ thị biểu diễn lực kéo rách độ giãn kéo màng 30 PG 85% 3.2.9 Khảo sát lựa chọn tỉ lệ polyme Eudragit RS100 Để đánh giá khả giải phóng dược chất, cơng thức có tỷ lệ Eudragit RS100 tăng dần theo thứ tự 8,5%, 10,5%, 12,5% 15,5% (kl/kl) so với tổng lượng gel thành phần khác cố định trình bày bảng 3.13 bào chế theo phương pháp trình bày mục 2.3.1 tiến hành đánh giá giải phóng dược chất theo phương pháp mục 2.3.2 Công thức kết khảo sát trình bày bảng 3.13 hình 3.5 Bảng 13 Thành phần bào chế gel khảo sát tỉ lệ Eudragit RS100 Thành phần Khối lượng (g) Eudragit RS100 4,0 (8,5%) 5,0 (10,5%) 6,1 (12,5%) 7,8 (15,5%) HPMC K100M 0,6 0,6 0,6 0,6 H2 O 8,0 8,0 8,0 8,0 Ethanol 32,0 32,0 32,0 32,0 PG 2,0 2,0 2,0 2,0 Allantoin 0,04 0,04 0,04 0,04 Kết giải phóng (n=3) Thời điểm (giờ) Tỉ lệ allantoin giải phóng vịng (%) 73,76 ± 1,23 68,27 ± 1,16 59,02 ± 1,25 51,74 ± 1,37 87,29 ± 0,85 76,48 ± 1,35 71,56 ± 0,97 60,84 ± 1,43 90,03 ± 1,15 88,91 ± 1,06 86,46 ± 1,55 73,04 ± 1,52 90,00 ± 1,56 88,91 ± 1,27 86,41 ± 1,48 73,01 ± 1,13 100 90 Tỉ lệ giải phóng (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Eu 8,5% Thời điểm (giờ) Eu 10,5% Eu 12,5% Eu 15,5% Hình Đồ thị biểu diễn khả giải phóng allantoin theo thời gian 31 Đồ thị giải phóng cho thấy: nồng độ Eudragit RS100 tăng, lượng allantoin giải phóng giảm Khi tăng nồng độ polyme, số lượng phân tử polyme bao quanh phân tử thuốc nhiều hơn, dược chất bị giam giữ màng chặt hơn, ngăn cản giải phóng dược chất từ màng Nồng độ polyme tăng làm độ nhớt gel tăng, màng dày hơn, đường khuyếch tán dược chất dài Mặt khác, màng nhiều polyme không tan nước, màng hấp thu phân tử nước để trương nở Điều làm giảm tốc độ hòa tan dược chất khỏi màng allantoin chất tan nước Để tỉ lệ dược chất giải phóng cao sau giờ, cơng thức Eudragit RS100 8,5% (kl/kl) so với tổng lượng gel giải phóng khoảng 90% dược chất sau lựa chọn Cơng thức phù hợp với điều trị cấp tính nốt mụn viêm vừa nặng, cần cung cấp thuốc đầu để giảm viêm, sưng đỏ 3.2.10 Định lượng dược chất gel Bào chế gel với cơng thức trình bày bảng 3.14 theo phương pháp trình bày mục 2.3.1 Dược chất gel định lượng theo phương pháp ghi mục 2.3.2.9 Kết cho thấy hàm lượng allantoin chiếm 0,084% tổng lượng gel Bảng 14 Định lượng dược chất gel Thành phần Khối lượng (g) Allantoin 0,04 Eudragit RS100 4,0 HPMC K100M 0,6 Ethanol 32,0 H2 O 8,0 PG 2,0 Phần trăm dược chất (%) (n=6) 0,084 ± 0,001 3.2.11 Đánh giá số đặc tính gel da thỏ 3.2.10.1 Tính kích ứng da Tính kích ứng da thử nghiệm theo phương pháp ghi mục 2.3.2.4 Theo dõi ghi điểm ban đỏ, phù thời điểm giờ, giờ, giờ, 24 Kết thể hình 3.6 bảng 3.15 cho thấy vùng da bôi gel không bị kích ứng, khơng xuất ban đỏ phù nề Do đó, gel tạo màng bào chế khơng gây kích ứng, chế phẩm an tồn cho da 32 A A A A B B B B t=0(h) t=1(h) t=4(h) t=24(h) Hình Kết thử kích ứng da thỏ Từ kết hình 3.3, điểm ban đỏ phù tính trung bình lần quan sát thể bảng 3.15 Bảng 15 Kết chấm điểm thử kích ứng da thỏ Vị trí Ban đỏ Phù Vùng chứng (A) 0 Vùng thử (B) 0 3.2.10.2 Khảo sát thời gian tạo màng Công thức đánh giá thời gian tạo màng theo phương pháp mục 2.3.2.4 Kết trình bày bảng 3.16 cho thấy thời gian tạo màng trung bình 137 giây đảm bảo thời gian tạo màng nhanh da, không gây bất tiện sử dụng Bảng 16 Thời gian tạo màng da thỏ Lần Thời gian tạo màng (giây) 136 137 135 141 Trung bình (giây) (n=6) 137 RSD (%) (n=6) 140 133 3.2.12 Đánh giá sơ đặc tính gel da người Đặc tính màng, thời gian tạo màng khả giữ ẩm đánh giá theo phương pháp ghi mục 2.3.2.6 Kết cho thấy sau 30 phút bóc tách lớp màng liên tục suốt (hình 3.7) Thời gian tạo màng trung bình 140 giây (bảng 3.18), đảm bảo gel tạo màng nhanh da, thuận tiện cho sử dụng Sau sử dụng chế phẩm, đo độ ẩm da sau bóc màng phút Kết cho thấy độ ẩm da tăng so với trước bôi gel (bảng 3.17), màng không làm khô da nhờ đặc tính bao phủ tốt bề mặt da chứa allantoin chất giữ ẩm tốt Do sử dụng gel cho vùng diện tính mụn lớn khơng làm khơ da Việc giữ ẩm da tốt làm giảm tính đối kháng lớp sừng, giúp dược chất thấm tốt da khiến hiệu điều trị mụn tăng lên Ngồi ra, màng sau hình thành bị che phủ lớp trang điểm mỏng mà khơng ảnh hưởng đến điều trị (hình 3.8) 33 Hình Màng da (a) (b) Hình Bề mặt da sau sử dụng mỹ phẩm nghiên cứu (a) Bề mặt da sau bôi gel (b) Bề mặt da sau phủ phấn màng Bảng 17 Kết đo độ dẫn điện da trước sau bôi gel STT Trước bơi gel (uS) Sau bóc màng (uS) 993 1546 142 319 90 417 336 357 34 Bảng 18 Thời gian tạo màng da người Lần Thời gian tạo màng (giây) 145 135 138 142 Trung bình (giây) (n=4) 140 RSD (%) (n=4) 35 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu bào chế gel tạo màng trị mụn da” bào chế gel tạo màng trị mụn, với công thức sau: Allantoin Eudragit RS100 Hydroxypropyl methyl cellulose K100M Ethanol Nước tinh khiết Propylen glycol 0,04 g 4,0 g 0,6 g 32,0 g 8,0 g 2,0 g Gel bào chế chất mềm mịn, suốt đồng Hàm lượng allantoin chiếm 0,084% Sau bôi lên da khoảng 140 giây, màng tạo thành trong, mỏng, nhẵn phẳng, có độ mềm dẻo định, phù hợp với độ đàn hồi da Màng bóc được, bám dính tốt da giải phóng hồn tồn dược chất sau Mặc dù dung môi bay nhanh màng lưu lại da nhiều chế phẩm không làm khô da sử dụng Việc giữ ẩm da tốt làm giảm tính đối kháng lớp sừng, giúp dược chất thấm tốt da khiến hiệu điều trị mụn tăng lên Sản phẩm nghiên cứu không gây kích ứng da có khả khu trú tốt để màng tạo thành phủ kín mụn Màng bao phủ dễ dàng lớp phấn mỏng trang điểm để che giấu mụn KIẾN NGHỊ Để tiếp tục hướng nghiên cứu đề tài chúng tơi xin đưa đề xuất sau: • Hồn thiện cơng thức quy trình để đảm bảo dược chất giải phóng kéo dài • Nâng cấp quy mơ bào chế, xây dựng tiêu chuẩn, nghiên cứu đánh giá độ ổn định tác dụng dược lí sản phẩm 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ môn Bào Chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2021), Bào chế sinh dược học, pp 1-4 Nguyễn Hữu Sáu (2010), "Cập nhật điều trị bệnh trứng cá", Tạp chí thơng tin YDược, 7, pp 2-6 TIẾNG ANH Akhavan Arash, Bershad Susan (2003), "Topical acne drugs", American journal of clinical dermatology, 4(7), pp 473-492 Araujo LU Grabe-Guimaraes A, Mosqueira VC, Carneiro CM, Silva-Barcellos NM (2010), "Profile of wound healing process induced by allantoin", Acta Cir Bras, pp 6 Becker Lillian C, et al (2010), "Final report of the safety assessment of allantoin and its related complexes", International journal of toxicology, 29(3_suppl), pp 84-97 Bialecka Anna, Mak Monika, et al (2005), "Different pro-inflammatory and immunogenic potentials of Propionibacterium acnes and Staphylococcus epidermidis: implications for chronic inflammatory acne", Arch Immunol Ther 10 11 12 Exp (Warsz), 53(1), pp 79-85 Brown Marc B, Martin Gary P, et al (2006), "Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects", Drug delivery, 13(3), pp 175187 Burkhart Craig G, Burkhart Craig N, et al (1999), "Acne: a review of immunologic and microbiologic factors", Postgraduate medical journal, 75(884), pp 328-331 Crawford RR, Esmerian OK (1971), "Effect of plasticizers on some physical properties of cellulose acetate phthalate films", Journal of pharmaceutical sciences, 60(2), pp 312-314 Feldman Steven, Careccia Rachel E, et al (2004), "Diagnosis and treatment of acne", American Family Physician, 69(9), pp 2123-2130 Fox Lizelle, Csongradi Candice, et al (2016), "Treatment modalities for acne", Molecules, 21(8), pp 1063 Frederiksen Kit, Guy Richard H, et al (2016), "The potential of polymeric filmforming systems as sustained delivery platforms for topical drugs", Expert opinion on drug delivery, 13(3), pp 349-360 37 13 14 15 16 17 18 G.O.Igile G.A.Essiet, F.E.Uboh, E.E.Edet (2014), "Rapid Method for the Identification and Quantification of Allantoin in Body Creams and Lotions for Regulatory Activities", Int.J.Curr.Microbiol.App.Sci, 3(7), pp Han An Seop, Kim Jaemin, et al (2022), "Novel acyclovir-loaded film-forming gel with enhanced mechanical properties and skin permeability", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 70, pp 103213 Kashmira Kathe Harsha Kathpalia (2017), "Film forming systems for topical and transdermal drug delivery", Asian journal of pharmaceutical sciences, pp Khasraghi Abeer H, Thomas Lena Murad (2019), "Preparation and evaluation of lornoxicam film-forming gel", Drug Invention Today, 11(8), pp Kit Frederiksen Richard H Guy & Karsten Petersson (2015), "The potential of polymeric film-forming systems as sustained delivery platforms for topical drugs", Expert Opinion on Drug Delivery pp Krautheim Andrea, Gollnick Harald (2003), "Transdermal penetration of topical drugs used in the treatment of acne", Clinical pharmacokinetics, 42(14), pp 1287-1304 19 20 21 22 23 24 25 26 Lin Shan-Yang, Lee Chau-Jen, et al (1991), "The effect of plasticizers on compatibility, mechanical properties, and adhesion strength of drug-free Eudragit E films", Pharmaceutical Research, 8(9), pp 1137-1143 Lukasiak J, Jamrogiewicz Z, et al (1987), "Some remarks on the UV spectrophotometric determination of allantoin", Die Pharmazie, 42(3), pp 200201 Maksimović Zoran, Malenović Anđelija, et al (2004), "Quantification of allantoin in various Zea mays L hybrids by RP–HPLC with UV detection", Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 59(7), pp 524527 Masahiko Toyoda Masaaki Morohashi (2001), "Pathogenesis of acne", Med Electron Microsc pp Namazi Mohammad R (2007), "Nicotinamide in dermatology: a capsule summary", International journal of dermatology, 46(12), pp 1229-1231 Oh Dong-Won, Kang Ji-Hyun, et al (2017), "Formulation and in vitro/in vivo evaluation of chitosan-based film forming gel containing ketoprofen", Drug delivery, 24(1), pp 1056-1066 Pünnel Larissa Carine, Lunter Dominique Jasmin (2021), "Film-forming systems for dermal drug delivery", Pharmaceutics, 13(7), pp 932 Samuels LAWRENCE (2012), "Managing patient expectations in acne treatment", Practical Dermatology, pp 28-30 38 27 28 29 30 31 32 33 Saudagar RB (2014), "Formulation, development and evaluation of film-forming gel for prolonged dermal delivery of terbinafine hydrochloride", Int J Pharm Sci Res, 5, pp 537-54 Saudagar RB, Gangurde PA (2017), "Film forming gels: A review", International Journal of Current Pharmaceutical Review and Research, 8(3), pp 244-8 Schröder Ines Zurdo (2007), Film forming polymeric solutions as drug delivery systems for the skin, Saarland University, Saarbrücken, Germany pp Srivastava Shefali, Verma Utkarsh, et al (2021), "Preparation and evaluation of econazole nitrate containing film-forming gel", European Journal of Molecular & Clinical Medicine, 8(3), pp 2881-2895 Tan Jerry KL, Bhate K (2015), "A global perspective on the epidemiology of acne", British Journal of Dermatology, 172, pp 3-12 Tanngoen P, Lamlertthon S, et al (2020), "Characterization and Evaluation of?Mangostin-loaded Film-forming Gels for Acne Treatment", Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 82(1), pp 157-165 Thomas J Slaga Paul W Snyder, et al (2010), "Final Report of the Safety Assessment of Allantoin and Its Related Complexes", International Journal of Toxicology 29, pp 84-97 34 35 36 37 Toyoda M, Morohashi M (1998), "An overview of topical antibiotics for acne treatment", Dermatology, 196(1), pp 130-134 Vieira Melissa Gurgel Adeodato Mariana d S et al (2011), "Natural based plasticizers and biopolymer films: A review", European Polymer Journal, 47(3), pp 254-263 Wegiel Lindsay A, Mauer Lisa J, et al (2013), "Crystallization of amorphous solid dispersions of resveratrol during preparation and storage—Impact of different polymers", Journal of pharmaceutical sciences, 102(1), pp 171-184 Zaidi ZR, Sena FJ, et al (1982), "Stability assay of allantoin in lotions and creams by high-pressure liquid chromatography", Journal of Pharmaceutical Sciences, 71(9), pp 997-999 39 PHỤ LỤC Phụ lục Dụng cụ đo độ bền kéo Phụ lục Thiết bị nghiên cứu da Derma Combo 40 Phụ lục Gel tạo màng trị mụn da 41 ... ngày cao điều trị bệnh chăm sóc da, đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế gel tạo màng trị mụn da chứa allantoin? ?? thực với mục tiêu: Bào chế đánh giá số đặc tính gel tạo màng trị mụn da chứa allantoin CHƯƠNG...BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI CHU THÚY HẰNG MÃ SINH VIÊN: 1701148 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL TẠO MÀNG TRỊ MỤN TRÊN DA CHỨA ALLANTOIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn... CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế gel tạo màng trị mụn da? ?? bào chế gel tạo màng trị mụn, với công thức sau: Allantoin Eudragit RS100 Hydroxypropyl