Nguyễn mai hương nghiên cứu nâng cấp quy mô điều chế một số chất trung gian hướng tổng hợp zucapsaicin khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

3 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI –––––––––– NGUYỄN MAI HƯƠNG NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY MÔ ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN HƯỚNG TỔNG HỢP ZUCAPSAICIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI –––––––––– NGUYỄN MAI HƯƠNG Mã sinh viên: 1801287 NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY MÔ ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN HƯỚNG TỔNG HỢP ZUCAPSAICIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ mơn Kỹ thuật Hóa dược Chiết xuất Khoa Cơng nghệ Hóa Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Nguyễn Văn Giang – người thầy đồng hành tơi suốt chặng đường thực khóa luận, ln quan tâm, động viên, cổ vũ tơi khó khăn tạo điều kiện tốt để hồn thành khóa luận Tơi chân thành cảm ơn thầy GS.TS Nguyễn Đình Luyện, thầy PGS.TS Nguyễn Văn Hải, cô TS Đào Nguyệt Sương Huyền, chị NCS Bùi Thị Thanh Châm, chị DS Từ Thị Thu Trang anh HVCH Lê Huy Cường ln tận tình hướng dẫn, quan tâm, động viên cho kinh nghiệm quý báu công việc sống Tôi xin trân trọng cảm ơn đơn vị: Bộ mơn Kỹ thuật Hóa dược Chiết Xuất – Khoa Cơng nghệ Hóa Dược, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Cơng nghệ Việt Nam, Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội nhiệt tình giúp đỡ tơi thời gian thực khóa luận Chân thành cảm ơn anh chị, bạn em đồng hành suốt thời gian làm thực nghiệm phịng thí nghiệm mơn Kỹ thuật Hóa dược Chiết xuất (đặc biệt bạn Nguyễn Thị Mỹ Linh, Đặng Thái Hoàng em Bùi Văn Trường, Chu Thị Phương) Cảm ơn đồng hành đường học hỏi, tìm kiếm kiến thức hồn khóa luận Đặc biệt, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bạn Nguyễn Quốc Khánh, bạn Lê Thị Hà bạn Nguyễn Thùy Trang ủng hộ, động viên tơi suốt q trình thực khóa luận Cuối cùng, xin dành biết ơn sâu sắc đến bố mẹ, em gia đình thân yêu Cảm ơn gia đình ln bên tơi, ủng hộ tạo điều kiện để nghiên cứu khoa học thực khóa luận Mặc dù cố gắng tạo điều kiện thuận lợi, song thời gian thực nghiệm chưa nhiều kiến thức thân hạn chế nên khóa luận chắn cịn nhiều thiếu sót Tơi mong nhận lời đóng góp, góp ý quý báu thầy cô bạn để khóa luận tơi hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Nguyễn Mai Hương MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU VỀ ZUCAPSAICIN 1.1.1 Nguồn gốc cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất vật lý 1.1.3 Tính chất hóa học 1.1.4 Ứng dụng điều trị 1.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP ZUCAPSAICIN 1.2.1 Tổng hợp zucapsaicin từ nguyên liệu ε-caprolacton 1.2.2 Tổng hợp zucapsaicin từ nguyên liệu acid 6-bromohexanoic 1.3 MỘT SỐ PHẢN ỨNG HÓA HỌC TẠO ĐỒNG PHÂN Z-ALKEN 1.3.1 Phản ứng Wittig 1.3.2 Phản ứng Horner-Wadsworth–Emmons 10 1.4 LỰA CHỌN CON ĐƯỜNG TỔNG HỢP ZUCAPSAICIN 11 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ 13 2.2 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.2.1 Nâng cấp quy mô phản ứng tổng hợp hóa học 15 2.2.2 Khẳng định cấu trúc chất tổng hợp phương pháp phổ 17 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 18 3.1 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ 18 3.1.1 Tổng hợp vanillin oxim (10a) 18 3.1.2 Nâng cấp quy mô tổng hợp vanillylamin (11) 19 3.1.3 Nâng cấp quy mô tổng hợp methyl 6-hydroxyhexanoat (4) 22 3.1.4 Nâng cấp quy mô tổng hợp methyl 6-oxohexanoat (5) 23 3.1.5 Nâng cấp quy mô tổng hợp isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) 25 3.1.6 Nâng cấp quy mô tổng hợp acid 6-bromohexanoic (3) 27 3.1.7 Nâng cấp quy mô tổng hợp (5-carboxypentyl)triphenylphosphoni bromid (7) 28 3.1.8 Bước đầu khảo sát phản ứng tổng hợp acid (Z)-8-methyl-6-nonenoic (8) 31 3.2 BÀN LUẬN 33 3.2.1 Bàn luận phản ứng tổng hợp q trình nâng cấp quy mơ 33 3.2.2 Bàn luận kết phân tích phổ cấu trúc chất 42 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR H-NMR AR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear magnetic resonance) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) Hóa chất phân tích Aδ (Analytical Reagent) Sợi thần kinh truyền thông tin cảm giác liên quan đến đau CGRP Peptid liên quan đến gen calcitonin COX-2 Enzym cyclooxygenase-2 CTCT CTPT d Công thức cấu tạo Công thức phân tử doublet dd dt DCM DMF doublet of doublets doublet of triplets Dicloromethan N,N-Dimethylformaldehyd đvC Et2O EtOH Đơn vị Carbon Diethyl ether Ethanol ESI Phương pháp ion hóa phun bụi điện tử (Electrospray ionization) Nhóm hút điện tử (Electron-withdrawing group) Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) EWG FDA h IR KLPT J LD50 Giờ Phổ hồng ngoại (Infrared) Khối lượng phân tử Hằng số tương tác Liều gây chết 50 % (Lethal dose 50) m multiplet m/z MeOH Tỷ số khối lượng điện tích ion Methanol phút MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) NMR PCC Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear magnetic resonance) Pyridin clorocromat PPh3 Triphenylphosphin q quartet ref Đun hồi lưu (Reflux) Nhiệt độ phòng (room temperature) r.t s SKLM Hệ số lưu giữ (Retention factor) singlet Sắc ký lớp mỏng STT t t-BuOK Số thứ tự triplet Kali tert-butoxid THF TLTK tonc tos tt/ tt TPPO Tetrahydrofuran Tài liệu tham khảo Nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ sơi Thể tích/ thể tích Triphenylphosphin oxyd TRPV1 Kênh cation tiềm thụ thể tạm thời phân họ V thành viên 1, gọi thụ thể capsaicin (The transient receptor potential cation channel subfamily V member 1) Độ chuyển dịch hóa học Rf δ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phần trăm khối lượng (m) nguyên tố phân tử zucapsaicin Bảng 2.1 Danh mục dung mơi hóa chất Bảng 2.2 Danh mục cụng cụ, thiết bị Bảng 3.1 Kết khối lượng sản phẩm kết tinh hiệu suất phản ứng tổng hợp vanillin oxim (10a) Bảng 3.2 Khảo sát ảnh hưởng tác nhân khử hóa đến phản ứng tổng hợp 11 Bảng 3.3 Kết nâng cấp quy mô tổng hợp acid 6-bromohexanoic (3) Bảng 3.4 Ảnh hưởng tỷ lệ dung môi kết tinh đến hiệu suất phản ứng tạo muối Bảng 3.5 Ảnh hưởng lượng dung môi đến hiệu suất kết tinh muối nâng quy mô Bảng 3.6 Kết nâng cấp quy mô tổng hợp muối Bảng 3.7 Ảnh hưởng dung môi phản ứng đến sản phẩm Bảng PL.1 Đặc điểm sắc ký sản phẩm tổng hợp Bảng PL.2 Nhiệt độ nóng chảy sản phẩm rắn tổng hợp DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo zucapsaicin (1) Hình 1.2 Các vùng cấu trúc phân tử zucapsaicin (1) Bảng 3.2 Khảo sát ảnh hưởng tác nhân khử hóa đến phản ứng tổng hợp 11 Hình 3.1 Cơng thức Newman giải thích lý chọn lọc tạo (Z)-alken Hình 3.2 Phổ IR vanillylamin (11) Hình 3.3 Phổ IR chất Hình 3.4 Cơng thức cấu tạo chất isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) Hình 3.5 Phổ 1H-NMR giãn rộng chất 6b Hình 3.6 Cơng thức cấu tạo (5-carboxypentyl)triphosphoni bromid (7) Hình 3.7 Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất trung gian DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Phản ứng thủy phân zucapsaicin Sơ đồ 1.2 Phản ứng khử thành amin zucapsaicin Sơ đồ 1.4 Phản ứng tạo phenolat zucapsaicin base mạnh Sơ đồ 1.5 Phản ứng khử nối đôi zucapsaicin Sơ đồ 1.6 Các phương pháp tổng hợp zucapsaicin Sơ đồ 1.7 Tổng hợp zucapsaicin (1) từ nguyên liệu ɛ-caprolacton (2) Sơ đồ 1.8 Tổng hợp zucapsaicin (1) từ nguyên liệu acid 6-bromohexanoic (3) Sơ đồ 1.9 Phản ứng Wittig Sơ đồ 1.10 Sự chuyển dạng thuốc thử Wittig Sơ đồ 1.11 Cơ chế phản ứng Wittig Sơ đồ 1.12 Phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons Sơ đồ 1.13 Cơ chế phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons Sơ đồ 1.14 Sơ đồ dự kiến điều chế chất trung gian hướng tổng hợp zucapsaicin (1) Sơ đồ 2.1 Tổng hợp vanillylamin (11) từ vanillin (9) Sơ đồ 2.2 Tổng hợp methyl 6-oxohexanoat (5) từ ε-caprolacton (2) Sơ đồ 2.3 Tổng hợp isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) từ 1-bromo-2methylpropan (6a) Sơ đồ 2.4 Tổng hợp (5-carboxypentyl)triphenylphosphoni bromid (7) từ ε-caprolacton (2) Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tổng hợp vanillin oxim (10a) Sơ đồ 3.2 Sơ đồ tổng hợp vanillylamin (11) dùng NaBH4 Sơ đồ 3.3 Sơ đồ tổng hợp vanillylamin (11) dùng bột kẽm Sơ đồ 3.4 Sơ đồ tổng hợp methyl 6-hydroxyhexanoat (4) Sơ đồ 3.5 Sơ đồ tổng hợp methyl 6-oxohexanoat (5) Sơ đồ 3.6 Sơ đồ tổng hợp pyridin clorocromat (PCC) Sơ đồ 3.7 Sơ đồ tổng hợp isobutyltriphenylphosphoni bromid (6b) Phụ lục 12 Phổ 13C-NMR chất Phụ lục 13 Phổ MS-ESI+ chất 6b Phụ lục 14 Phổ IR chất 6b Phụ lục 15 Phổ 1H-NMR chất 6b Phụ lục 16 Phổ 1H-NMR giãn rộng chất 6b Phụ lục 17 Phổ 13C-NMR chất 6b Phụ lục 18 Phổ MS-ESI+ chất Phụ lục 19 Phổ IR chất Phụ lục 20 Phổ 1H-NMR chất Phụ lục 21 Phổ 1H-NMR giãn rộng chất Phụ lục 22 Phổ 13C-NMR chất Phụ lục 23 Phổ MS-ESI+ chất Phụ lục 24 Phổ GC-MS chất Phụ lục 25 Kết phổ GC-MS chất Phụ lục 26 Phổ 1H-NMR chất