NGUYỄN vân ANH NGHIÊN cứu điều CHẾ TRUNG GIAN METHYL 2 OXOINDOLIN 6 CARBOXYLAT TRONG QUY TRÌNH TỔNG hợp NINTEDANIB KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -š›&š› - NGUYỄN VÂN ANH NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ TRUNG GIAN METHYL 2-OXOINDOLIN-6CARBOXYLAT TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP NINTEDANIB KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI -š›&š› - NGUYỄN VÂN ANH Mà SINH VIÊN: 1701030 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ TRUNG GIAN METHYL 2-OXOINDOLIN-6CARBOXYLAT TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP NINTEDANIB KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Hải TS Đào Nguyệt Sương Huyền Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Trường Đại học Dược Hà NộI HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy TS Nguyễn Văn Hải cô TS Đào Nguyệt Sương Huyền đồng hành tơi vượt qua bao khó khăn, ln quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn tơi, tạo điều kiện tốt cho tơi hồn thành khóa luận Tôi vô biết ơn xin chân thành cảm ơn thầy GS.TS Nguyễn Đình Luyện, thầy TS Nguyễn Văn Giang, chị DS Từ Thị Thu Trang quan tâm, động viên, hướng dẫn tôi, cho kinh nghiệm quý báu công việc sống Tôi xin trân trọng cảm ơn đơn vị: Bộ mơn Cơng Nghiệp dược, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, Khoa Hóa – Trường Đại học Khoa học tự nhiên nhiệt tình, giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận Tơi gửi lời cảm ơn sâu sắc tới anh chị khóa 71, em khóa 73 đặc biệt bạn khóa 72 tơi thực khóa luận phịng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược Cảm ơn bạn bên cạnh, tấu hài, động viên, giúp đỡ cho tơi tơi gặp khó khăn Cuối cùng, tơi xin dành biết ơn sâu sắc tới gia đình tơi ln u thương, chăm sóc, tạo điều kiện cho tơi thực khố luận Ngồi ra, tơi xin chân thành cảm ơn chị Bùi Thị Thanh Châm, anh Dương Tiến Anh, anh Nguyễn Hồ Bình, chị Lê Minh Ngọc, bạn Nguyễn Thị Thu Hằng nhiệt tình giải đáp thắc mắc, cho tơi lời khuyên chân thành gặp vướng mắc Mặc dù cố gắng tạo điều kiện song thời gian nghiên cứu ngắn, kiến thức thân hạn chế nên chắn khóa luận cịn nhiều thiếu sót Rất mong nhận đóng góp q báu thầy bạn để khóa luận hồn thiện Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2022 Sinh viên Nguyễn Vân Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu nintedanib 1.1.1 Cấu trúc hoá học 1.1.2 Tính chất lý hố 1.1.3 Dược lý – dược động học 1.1.4 Dạng bào chế biệt dược 1.1.5 Các phương pháp tổng hợp nintedanib 1.2 Giới thiệu khung 2-indolinon 1.3 Phân tích lựa chọn phương pháp tổng hợp trung gian methyl 2oxoindolin-6-carboxylat (4) 1.3.1 Phương pháp J Merten cộng 1.3.2 Phương pháp G J Roth cộng 1.3.3 Phương pháp D YanYan 10 1.3.4 Phương pháp T Powers cộng 10 1.3.5 Lựa chọn phương pháp tổng hợp trung gian 11 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Hóa chất thiết bị sử dụng 12 2.2 Nội dung phương pháp nghiên cứu 13 2.2.1 Tổng hợp hoá học 13 2.2.2 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp 14 2.2.3 Xác định cấu trúc chất tổng hợp 14 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 16 3.1 Thực nghiệm, kết 16 3.1.1 Tổng hợp acid 4-cloro-3-nitrobenzoic (1) 16 3.1.2 Tổng hợp methyl 4-cloro-3-nitrobenzoat (2) 17 3.1.3 Tổng hợp dimethyl 2-(4-(methoxycarbonyl)-2-nitrophenyl)malonat (3) 18 3.1.4 Tổng hợp methyl 2-oxoindolin-6-carboxylat (4) 20 3.1.5 Tóm tắt giai đoạn tổng hợp trung gian 22 3.2 Xác định cấu trúc chất phương pháp phổ 22 3.2.1 Kết phân tích phổ hồng ngoại (IR) 22 3.2.2 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) 23 3.2.3 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 24 3.3 Bàn luận 25 3.3.1 Bàn luận đường tổng hợp 25 3.3.2 Bàn luận phản ứng tổng hợp hoá học 26 3.3.3 Bàn luận kết phân tích phổ 33 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 13 AR ATP DCM DĐVN V DMF DMM Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 (Carbon 13 nuclear magnetic resonance) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) Analytical reagent Adenosin triphosphat Dicloromethan Dược điển Việt Nam V Dimethylformamid Dimethyl malonat DMSO EtOAc FGFR Dimethyl sulfoxid Ethyl acetat Thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (Fibroblast Growth g Factor Receptor) Gam C-NMR H-NMR H IR J M m/z MeOH MS NMP NSCLC PDGFR Rf SKLM STT TLTK TMS VND δ Hiệu suất Phổ hồng ngoại (Infrared) Hằng số tương tác Khối lượng phân tử Tỷ số khối lượng điện tích ion Methanol Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) N-Methyl-2-pyrrolidon Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-Small Cell Lung Cancer) Thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PlateletDerived Growth Factor Receptor) Hệ số lưu giữ (Retention factor) Sắc ký lớp mỏng Số thứ tự Tài liệu tham khảo Tetramethylsilan Đồng Việt Nam Độ chuyển dịch hóa học DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục dung mơi, hố chất 12 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị 12 Bảng 3.1 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol HNO3 : 39 đến hiệu suất phản ứng 16 Bảng 3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol SOCl2 : đến hiệu suất phản ứng 18 Bảng 3.3 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol DMM : đến hiệu suất phản ứng 19 Bảng 3.4 Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 19 Bảng 3.5 Khảo sát tác nhân khử 20 Bảng 3.6 Khảo sát ảnh hưởng khí trơ tới phản ứng 21 Bảng 3.7 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol sắt : tới hiệu suất phản ứng 21 Bảng 3.8 Kết phổ IR chất 23 Bảng 3.9 Kết phổ MS chất 23 Bảng 3.10 Kết phổ 1H-NMR chất 24 Bảng 3.11 Kết phổ 13C-NMR chất 25 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo nintedanib Hình 1.2 Cơng thức cấu tạo oxindol Hình 3.1 Phổ 1H-NMR giãn chất 36 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1 Phân tích ngược cấu trúc nintedanib Sơ đồ 1.2 Tổng hợp nintedanib theo phương pháp J Merten cộng Sơ đồ 1.3 Tổng hợp nintedanib theo phương pháp L Zeng cộng Sơ đồ 1.4 Tổng hợp nintedanib theo phương pháp G J Roth cộng Sơ đồ 1.5 Các phương pháp tổng hợp oxindol Sơ đồ 1.6 Tổng hợp chất theo phương pháp J Merten cộng Sơ đồ 1.7 Tổng hợp chất từ dẫn chất acid acetic Sơ đồ 1.8 Tổng hợp chất từ dẫn chất methyl benzoat 10 Sơ đồ 1.9 Tổng hợp chất theo phương pháp D YanYan 10 Sơ đồ 1.10 Tổng hợp chất từ methyl 4-(bromomethyl)benzoat 11 Sơ đồ 1.11 Các giai đoạn tổng hợp trung gian dự kiến 11 Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng hợp trung gian dự kiến 13 Sơ đồ 3.1 Phản ứng nitro hoá tạo 16 Sơ đồ 3.2 Phản ứng ester hoá tạo acid sulfuric 17 Sơ đồ 3.3 Phản ứng ester hoá tạo thionyl clorid 17 Sơ đồ 3.4 Phản ứng alkyl hoá tạo 18 Sơ đồ 3.5 Phản ứng tổng hợp từ 20 Sơ đồ 3.6 Tóm tắt giai đoạn tổng hợp trung gian 22 Sơ đồ 3.7 Cơ chế phản ứng tạo 26 Sơ đồ 3.8 Cơ chế phản ứng tạo sử dụng xúc tác acid sulfuric 27 Sơ đồ 3.9 Cơ chế phản ứng tạo sử dụng tác nhân thionyl clorid 28 Sơ đồ 3.10 Cơ chế tạo sản phẩm phụ CH3Cl 28 Sơ đồ 3.11 Cơ chế phản ứng tạo 29 Sơ đồ 3.12 Phản ứng tạo sản phẩm phụ di ester 30 Sơ đồ 3.13 Cơ chế phản ứng tạo 31 Sơ đồ 3.14 Các chất trung gian sản phẩm phụ phản ứng khử 31 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê Tổ chức Y tế giới (WHO), ung thư phổi ba ung thư thường gặp nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung thư giới [54] Theo thống kê GLOBOCAN 2020, Việt Nam, ung thư phổi xếp thứ hai số ca mắc hai giới, sau ung thư gan nam giới ung thư vú nữ giới Năm 2020, số ca mắc 26.200 ca, số ca tử vong gần 23.800 ca [39] Trong đó, ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm tỉ lệ khoảng 85% [1] phần lớn bệnh nhân phát giai đoạn cuối phẫu thuật Phương pháp sử dụng thuốc điều trị đích chứng minh có hiệu cao tác dụng phụ so với phương pháp hoá trị thường dùng trước [46] Trong đó, nghiên cứu dẫn xuất 2-indolinon đem lại kết đáng kì vọng điều trị NSCLC [26], [38] Nintedanib thuốc ức chế tyrosin kinase, cấp phép định điều trị NSCLC với tên biệt dược Vargatef [16], nintedanib sử dụng điều trị xơ phổi vô với tên biệt dược Ofev [15] Nhờ có cấu trúc 2-indolinon, thuốc gắn vào vị trí adenosin triphosphat thụ thể liên quan đến hình thành mạch, ức chế đường truyền tín hiệu xuống Sự kết hợp nintedanib docetaxel cho thấy cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót điều trị NSCLC di nước châu Âu công nhận liệu pháp thay sau thất bại điều trị với hoá trị liệu [12] Tuy nhiên Việt Nam, giá thuốc lại đắt với bệnh nhân (1.027.689 VND/viên 100 mg 150 mg) [57], nintedanib thời gian bảo hộ độc quyền, phương pháp tổng hợp nintedanib cơng bố cịn hạn chế Vì vậy, dựa số đường tổng hợp nintedanib, đề tài “Nghiên cứu điều chế trung gian methyl 2oxoindolin-6-carboxylat quy trình tổng hợp nintedanib” thực với mục tiêu: Điều chế trung gian methyl 2-oxoindolin-6-carboxylat làm nguyên liệu để tổng hợp nintedanib quy mơ phịng thí nghiệm CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Giới thiệu nintedanib 1.1.1 Cấu trúc hoá học - Cơng thức hố học (hình 1.1): H3COOC H N O NH N N H 3C N CH3 O Hình 1.1 Công thức cấu tạo nintedanib - Tên khoa học: methyl (Z)-3-[[[4-[N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1yl)acetamido]phenyl]amino]phenylmethylen]-2-oxoindolin-6-carboxylat - Công thức phân tử: C31H33N5O4 - Khối lượng phân tử: 539,62 g/mol (dạng base tự do); 649,76 g/mol (dạng muối dược dụng ethansulfonat) 1.1.2 Tính chất lý hoá - Cảm quan: bột kết tinh màu vàng [16] - Nhiệt độ nóng chảy: dạng muối ethansulfonat: 305 ± oC [7] Độ tan: • Dạng base: tan tốt môi trường acid (> mg/mL), tan nước (< 0,001 mg/mL pH ≥ 7) [7] • Dạng muối ethansulfonat: tan tốt nước (> 20 mg/mL) [30] - pK ! : pK !! = 7,9 ± 0,2, pK !" = 2,1 ± 0,2 [7] - log D = 3,0 (pH 7,4) [7] 1.1.3 Dược lý – dược động học 1.1.3.1 Cơ chế tác dụng Nintedanib chất ức chế tyrosin kinase phân tử nhỏ bao gồm ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGFR) α ß, thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR) 1-3 thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR 1-3) Nintedanib gắn kết cạnh tranh vào ổ gắn kết adenosin triphosphat (ATP) thụ thể ngăn chặn việc truyền tín hiệu nội bào, trình định đến phát triển, di biến đổi nguyên bào sợi đại diện cho chế chủ yếu bệnh xơ phổi vơ [15], [16] Bên cạnh đó, nintedanib ức chế đường truyền tín hiệu protein kinase Akt kích hoạt phân bào loại tế bào góp phần 1/10/2022 1:12:10 PM Department of Inorganic Chemistry, HUS-VNU Instrument: FTIR Affinity - 1S 100 Ester-1 NO2 Cl 1539.20 60 526.57 474.49 694.37 659.66 1718.58 50 744.52 1141.86 1112.93 1049.28 972.12 885.33 821.68 767.67 1’ 1294.24 1246.02 2’ H3COOC 1442.75 70 1357.89 80 1604.77 3099.61 3057.17 90 2960.73 %T 40 30 4000 3750 Ester-1 3500 3250 3000 2750 2500 2250 2000 1750 Comment: File name: D:\IR 2020\DH Duoc\luvynva 0969287048\Ester-1.ispd No of Scans: 20 Intensity Mode: %Transmittance Min: 400 cm-1 Max: 4000 cm-1 Resolution: [cm-1] Atmosphere Correction: OFF Phụ lục Phổ IR chất 1500 1250 1000 750 500 cm-1 1/20/2022 2:26:35 PM Department of Inorganic Chemistry, HUS-VNU Instrument: FTIR Affinity - 1S 100 3’ 6’ COOCH3 4’’ 1757.15 1730.15 20 1541.12 553.57 487.99 449.41 671.23 1124.50 1’ 3’’ COOCH3 1201.65 5’ 40 1361.74 2’ 1029.99 NO2 4’ 736.81 1’’ 1301.95 2’’ H3COOC 1440.83 60 985.62 908.47 80 1620.21 3097.68 3045.60 2962.66 2935.66 2852.72 %T 771.53 alkyl01 4000 3750 alkyl01 3500 3250 3000 2750 2500 2250 2000 1750 Comment: File name: D:\IR 2020\DH Duoc\luvynva 0969287048\alkyl01.ispd No of Scans: 20 Intensity Mode: %Transmittance Min: 400 cm-1 Max: 4000 cm-1 Resolution: [cm-1] Atmosphere Correction: OFF Phụ lục Phổ IR chất 1500 1250 1000 750 500 cm-1 100 1503.77cm-1 1388.19cm-1 98 866.68 978.26cm-1 96 94 92 2780.80 521.50cm-1 3320.06cm-1 2953.74cm-1 %T 90 2890.50 3042.67 88 564.29 2844.16 1591.36cm-1 1456.33cm-1 1627.09cm-1 86 1373.48 882.64cm-1 82 2’ 1’ H3COOC 1437.23cm-1 7a 80 78 76 4000 4a 3500 1284.15cm-1 H N 757.50cm-1 930.02cm-1 804.05cm-1 1208.13cm-1 1261.23cm-1 O 3000 692.71cm-1 1088.08cm-1 1171.11 84 547.39cm-1 1707.34cm-1 2500 2000 1750 cm-1 1500 Phụ lục Phổ IR chất 1250 1000 750 500 400 Display Report - Selected Window Selected Analysis Analysis Name: Nitro-1.d Quang_2020.m Method: Sample Name: Nitro-1 Analysis Info: Instrument: LC-MSD-Trap-SL 2195410AE0000514 Operator: MSD Trap Report v (A4-Opt2) Print Date: 1/11/2022 3:07:45 PM Acq Date: 1/11/2022 3:04:21 PM Page of Display Report - Selected Window Selected Analysis Analysis Name: Nitro-1.d Quang_2020.m Method: Sample Name: Nitro-1 Analysis Info: Instrument: LC-MSD-Trap-SL 2195410AE0000514 Operator: 1’ HOOC NO2 Cl KLPT: 201,5 g/mol MSD Trap Report v (A4-Opt2) Page of Phụ lục Phổ MS chất Print Date: 1/11/2022 3:08:02 PM Acq Date: 1/11/2022 3:04:21 PM Display Report - Selected Window Selected Analysis Analysis Name: Ester-1.d Quang_2020.m Method: Sample Name: Ester-1 Analysis Info: 2’ 1’ H3COOC Instrument: LC-MSD-Trap-SL 2195410AE0000514 Operator: NO2 Cl KLPT: 215,5 g/mol MSD Trap Report v (A4-Opt2) Page of Phụ lục Phổ MS chất Print Date: 1/11/2022 2:56:52 PM Acq Date: 1/11/2022 2:50:36 PM Display Report - Selected Window Selected Analysis Analysis Name: Alkyl-01.d Quang_2020.m Method: Sample Name: Alkyl-01 Analysis Info: 2’’ 1’’ H3COOC Instrument: LC-MSD-Trap-SL 2195410AE0000514 Operator: 3’ NO2 4’ 2’ 5’ 1’ 3’’ COOCH3 6’ COOCH3 4’’ KLPT: 311,0 g/mol MSD Trap Report v (A4-Opt2) Page of Phụ lục Phổ MS chất Print Date: 1/19/2022 1:27:20 PM Acq Date: 1/19/2022 1:25:26 PM Display Report - Selected Window Selected Analysis Analysis Name: Amin-1.d Quang_2020.m Method: Sample Name: Amin-1 Analysis Info: 2’ 1’ H3COOC Instrument: LC-MSD-Trap-SL 2195410AE0000514 Operator: 7a H N 4a O KLPT: 191,0 g/mol MSD Trap Report v (A4-Opt2) Page of Phụ lục Phổ MS chất (thô) Print Date: 6/7/2022 1:12:17 PM Acq Date: 6/7/2022 1:09:34 PM 8.590 8.587 8.240 8.237 8.226 8.223 7.712 7.698 7.261 -0.000 NITRO1-CDCl3-1H 1’ HOOC Current Data Parameters NAME VANANH_NITRO1 EXPNO 10 PROCNO F2 - Acquisition Parameters Date_ 20220106 Time 9.35 h INSTRUM AvanceNEO_600MHz PROBHD Z814601_0129 ( PULPROG zg30 TD 65536 SOLVENT CDCl3 NS 16 DS SWH 11904.762 Hz FIDRES 0.363304 Hz AQ 2.7525120 sec RG 101 DW 42.000 usec DE 9.08 usec TE 298.2 K D1 1.00000000 sec TD0 SFO1 600.3637072 MHz NUC1 1H P0 2.77 usec P1 8.30 usec PLW1 13.36600018 W NO2 Cl F2 - Processing parameters SI 65536 SF 600.3600134 MHz WDW EM SSB LB 0.30 Hz GB PC 1.00 12 11 10 1.13 13 1.00 1.16 14 Phụ lục Phổ 1H-NMR chất 1 -1 ppm 2’ 1’ H3COOC -0.000 3.978 8.514 8.511 8.178 8.175 8.164 8.161 7.663 7.649 7.275 ESTER1-CDCl3-1H Current Data Parameters NAME VANANH_ESTER1 EXPNO 10 PROCNO F2 - Acquisition Parameters Date_ 20220106 Time 9.30 h INSTRUM AvanceNEO_600MHz PROBHD Z814601_0129 ( PULPROG zg30 TD 65536 SOLVENT CDCl3 NS 16 DS SWH 11904.762 Hz FIDRES 0.363304 Hz AQ 2.7525120 sec RG 101 DW 42.000 usec DE 9.08 usec TE 298.3 K D1 1.00000000 sec TD0 SFO1 600.3637072 MHz NUC1 1H P0 2.77 usec P1 8.30 usec PLW1 13.36600018 W NO2 Cl F2 - Processing parameters SI 65536 SF 600.3600048 MHz WDW EM SSB LB 0.30 Hz GB PC 1.00 13 12 11 10 3.45 14 1.00 1.07 1.07 15 Phụ lục 10 Phổ 1H-NMR chất -1 -2 ppm 2’’ 1’’ H3COOC -0.000 3.984 3.815 5.369 8.690 8.687 8.294 8.291 8.281 8.277 7.638 7.625 Alkyl01-CDCl3-1H Current Data Parameters NAME VANANH_Alkyl01 EXPNO 10 PROCNO F2 - Acquisition Parameters Date_ 20220117 Time 15.58 h INSTRUM AvanceNEO_600MHz PROBHD Z814601_0129 ( PULPROG zg30 TD 65536 SOLVENT CDCl3 NS 16 DS SWH 11904.762 Hz FIDRES 0.363304 Hz AQ 2.7525120 sec RG 32 DW 42.000 usec DE 9.08 usec TE 297.2 K D1 1.00000000 sec TD0 SFO1 600.3637072 MHz NUC1 1H P0 2.77 usec P1 8.30 usec PLW1 13.36600018 W 3’ NO2 4’ 2’ 5’ 1’ 3’’ COOCH3 6’ COOCH3 4’’ F2 - Processing parameters SI 65536 SF 600.3599951 MHz WDW EM SSB LB 0.30 Hz GB PC 1.00 10 3.13 6.13 11 1.02 12 1.00 13 Phụ lục 11 Phổ 1H-NMR chất ppm 1’ H3COOC 4a 3.834 3.560 3.346 2.506 2.503 2.500 2.497 2.494 F2 - Acquisition Parameters Date_ 20220615 Time 15.39 h INSTRUM AvanceNEO_600MHz PROBHD Z814601_0129 ( PULPROG zg30 TD 65536 SOLVENT DMSO NS 16 DS SWH 11904.762 Hz FIDRES 0.363304 Hz AQ 2.7525120 sec RG 84.6058 DW 42.000 usec DE 9.08 usec TE 303.2 K D1 1.00000000 sec TD0 SFO1 600.4037075 MHz NUC1 1H P0 2.77 usec P1 8.30 usec PLW1 13.36600018 W H N Current Data Parameters NAME VANANH_TG EXPNO 10 PROCNO 1 7a O F2 - Processing parameters SI 65536 SF 600.4000047 MHz WDW EM SSB LB 0.30 Hz GB PC 1.00 11 10 3.12 2.11 12 1.01 2.00 13 1.01 2’ 7.578 7.575 7.565 7.562 7.341 7.330 7.328 10.525 TG-DMSO-1H Phụ lục 12 Phổ 1H-NMR chất ppm 1’ HOOC -0.00 77.30 77.04 76.79 133.96 132.84 132.49 129.19 127.19 148.45 167.95 NITRO1-CDCl3-C13CPD Current Data Parameters NAME VANANH_NITRO1 EXPNO PROCNO F2 - Acquisition Parameters Date_ 20220106 Time 17.42 INSTRUM spect PROBHD mm PABBO BB/ PULPROG zgpg30 TD 65536 SOLVENT CDCl3 NS 512 DS SWH 31250.000 Hz FIDRES 0.476837 Hz AQ 1.0485760 sec RG 198.57 DW 16.000 usec DE 6.50 usec TE 333.0 K D1 2.00000000 sec D11 0.03000000 sec TD0 NO2 Cl ======== CHANNEL f1 ======== SFO1 125.7990330 MHz NUC1 13C P1 10.00 usec PLW1 88.00000000 W ======== CHANNEL f2 ======== SFO2 500.2410010 MHz NUC2 1H CPDPRG[2 waltz16 PCPD2 80.00 usec PLW2 22.00000000 W PLW12 0.35764000 W PLW13 0.17989001 W F2 - Processing parameters SI 32768 SF 125.7851780 MHz WDW EM SSB LB 1.00 Hz GB PC 1.40 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 Phụ lục 13 Phổ 13C-NMR chất 20 ppm 2’ 1’ H3COOC 52.94 77.25 77.04 76.83 133.59 132.20 131.67 130.06 126.61 147.92 164.21 ESTER1-CDCl3-C13CPD Current Data Parameters NAME VANANH_ESTER1 EXPNO PROCNO F2 - Acquisition Parameters Date_ 20220106 Time 11.44 h INSTRUM AvanceNEO_600MHz PROBHD Z814601_0129 ( PULPROG zgpg30 TD 65536 SOLVENT CDCl3 NS 128 DS SWH 38461.539 Hz FIDRES 1.173753 Hz AQ 0.8519680 sec RG 101 DW 13.000 usec DE 6.50 usec TE 298.7 K D1 2.00000000 sec D11 0.03000000 sec TD0 SFO1 150.9772477 MHz NUC1 13C P0 5.33 usec P1 16.00 usec PLW1 113.90000153 W SFO2 600.3624014 MHz NUC2 1H CPDPRG[2 waltz65 PCPD2 70.00 usec PLW2 13.36600018 W PLW12 0.18792000 W PLW13 0.09452000 W NO2 Cl F2 - Processing parameters SI 32768 SF 150.9606421 MHz WDW EM SSB LB 1.00 Hz GB PC 1.40 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 Phụ lục 14 Phổ 13C-NMR chất 20 ppm 2’’ 1’’ H3COOC 54.11 53.35 52.86 77.30 77.08 76.87 133.94 132.09 131.94 131.58 126.24 148.76 167.07 164.48 Alkyl01-CDCl3-C13CPD Current Data Parameters NAME VANANH_Alkyl01 EXPNO PROCNO F2 - Acquisition Parameters Date_ 20220117 Time 17.27 h INSTRUM AvanceNEO_600MHz PROBHD Z814601_0129 ( PULPROG zgpg30 TD 65536 SOLVENT CDCl3 NS 256 DS SWH 38461.539 Hz FIDRES 1.173753 Hz AQ 0.8519680 sec RG 101 DW 13.000 usec DE 6.50 usec TE 297.4 K D1 2.00000000 sec D11 0.03000000 sec TD0 SFO1 150.9772477 MHz NUC1 13C P0 5.33 usec P1 16.00 usec PLW1 113.90000153 W SFO2 600.3624014 MHz NUC2 1H CPDPRG[2 waltz65 PCPD2 70.00 usec PLW2 13.36600018 W PLW12 0.18792000 W PLW13 0.09452000 W 3’ NO2 4’ 2’ 5’ 1’ 3’’ COOCH3 6’ COOCH3 4’’ F2 - Processing parameters SI 32768 SF 150.9606421 MHz WDW EM SSB LB 1.00 Hz GB PC 1.40 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 Phụ lục 15 Phổ 13C-NMR chất 20 ppm 2’ 1’ H3COOC 4a 52.10 39.91 39.77 39.64 39.50 39.36 39.22 39.08 35.89 108.92 131.70 128.88 124.50 122.56 144.10 Current Data Parameters NAME VANANH_TG EXPNO PROCNO F2 - Acquisition Parameters Date_ 20220615 Time 18.14 h INSTRUM AvanceNEO_600MHz PROBHD Z814601_0129 ( PULPROG zgpg30 TD 65536 SOLVENT DMSO NS 256 DS SWH 38461.539 Hz FIDRES 1.173753 Hz AQ 0.8519680 sec RG 101 DW 13.000 usec DE 6.50 usec TE 303.1 K D1 2.00000000 sec D11 0.03000000 sec TD0 SFO1 150.9873069 MHz NUC1 13C P0 5.33 usec P1 16.00 usec PLW1 113.90000153 W SFO2 600.4024016 MHz NUC2 1H CPDPRG[2 waltz65 PCPD2 70.00 usec PLW2 13.36600018 W PLW12 0.18792000 W PLW13 0.09452000 W 7a H N 166.12 176.06 TG-DMSO-C13CPD O F2 - Processing parameters SI 32768 SF 150.9707742 MHz WDW EM SSB LB 1.00 Hz GB PC 1.40 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 Phụ lục 16 Phổ 13C-NMR chất 20 ppm ... đường tổng hợp nintedanib, đề tài ? ?Nghiên cứu điều chế trung gian methyl 2oxoindolin- 6- carboxylat quy trình tổng hợp nintedanib? ?? thực với mục tiêu: Điều chế trung gian methyl 2- oxoindolin- 6- carboxylat. .. HỌC DƯỢC HÀ NỘI -š›&š› - NGUYỄN VÂN ANH Mà SINH VIÊN: 1701030 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ TRUNG GIAN METHYL 2- OXOINDOLIN- 6CARBOXYLAT TRONG QUY TRÌNH TỔNG HỢP NINTEDANIB KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ... NGHIÊN CỨU 12 2.1 Hóa chất thiết bị sử dụng 12 2 .2 Nội dung phương pháp nghiên cứu 13 2. 2.1 Tổng hợp hoá học 13 2. 2 .2 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp 14 2. 2.3