Nghiên cứu điều chế một số chất trung gian để tổng hợp nintedanib

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ HUY CƯỜNG NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN ĐỂ TỔNG HỢP NINTEDANIB KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2021 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ HUY CƯỜNG MÃ SINH VIÊN: 1601098 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ CHẤT TRUNG GIAN ĐỂ TỔNG HỢP NINTEDANIB KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Hải TS Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến hai thầy TS Nguyễn Văn Hải TS Nguyễn Văn Giang, người trực tiếp hướng dẫn bảo tận tình, ln quan tâm động viên đồng hành vượt qua khó khăn thời gian thực khóa luận tốt nghiệp Tôi vô biết ơn xin chân thành cảm ơn GS TS Nguyễn Đình Luyện TS Đào Nguyệt Sương Huyền quan tâm, sát tạo điều kiện tốt cho thực khóa luận Tơi xin cảm ơn chị kỹ thuật viên Từ Thị Thu Trang Bùi Thị Thắng nhiệt tình giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận Tơi muốn gửi lời cảm ơn đến ThS Đặng Vũ Lương, Phịng NMR, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam hỗ trợ tơi nhiệt tình q trình thực khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn đơn vị: Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ mơn Vật lý – Hóa lý, Trường Đại học Dược Hà Nội Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam nhiệt tình, giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn anh chị, bạn (đặc biệt bạn Trần Hồng Vũ) em thực khóa luận phịng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược, Bộ mơn Cơng nghiệp Dược hỗ trợ tơi thực khóa luận Tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến hai bạn Nguyễn Thị Hằng Nguyễn Thị Hoa, người bạn đặc biệt đồng hành tám năm học, động lực để chọn Trường Đại học Dược Hà Nội Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bà nội, bố mẹ em gái tôi, người yêu thương ủng hộ để có ngày hơm Hà Nội, ngày 07 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Lê Huy Cường MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan nintedanib 1.1.1 Khái quát nintedanib 1.1.2 Ứng dụng lâm sàng nintedanib 1.1.3 Một số phương pháp tổng hợp nintedanib 1.1.3.1 Phương pháp Gerald J Roth cộng [8] 1.1.3.2 Phương pháp Joern Merten cộng [9] 1.1.4 Các phương pháp tổng hợp chất trung gian N-(4-aminophenyl)-N-methyl-2-(4methylpiperazin-1-yl)acetamid 1.1.4.1 Phương pháp Gerald J Roth cộng [8] 1.1.4.2 Phương pháp Joern Merten cộng [9] 1.2 Đề xuất hướng nghiên cứu điều chế số chất trung gian để tổng hợp N-(4aminophenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamid 1.2.1 Các phương pháp điều chế 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid 1.2.2 Phương pháp điều chế 1-methylpiperazin CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11 2.1 Hóa chất thiết bị sử dụng 11 C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 2.2 Nội dung nghiên cứu 12 2.2.1 Tổng hợp hóa học 12 2.2.2 Kiểm tra độ tinh khiết khẳng định cấu trúc chất trung gian tổng hợp 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Tổng hợp hóa học 14 2.3.2 Kiểm tra độ tinh khiết chất tổng hợp 14 2.3.3 Xác định cấu trúc chất tổng hợp 15 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 16 3.1 Thực nghiệm, kết 16 3.1.1 Tổng hợp 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid theo phương pháp 16 3.1.1.1 Tổng hợp 4-nitroacetanilid 16 3.1.1.2 Tổng hợp N-methyl-4-nitroanilin 17 3.1.1.3 Tổng hợp 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid 18 3.1.2 Tổng hợp 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid theo phương pháp 20 3.1.2.1 Tổng hợp 4-nitroanilin 20 3.1.2.2 Tổng hợp 2-cloro-N-(4-nitrophenyl)acetamid 21 3.1.2.3 Tổng hợp 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid 23 3.1.3 Tổng hợp 1-methylpiperazin dihydroclorid monohydrat 24 3.1.3.1 Tổng hợp 4,4’-methylenbis(1-benzoylpiperazin) 24 3.1.3.2 Tổng hợp 1-methylpiperazin dihydroclorid monohydrat 26 3.2 Xác định cấu trúc chất phương pháp phổ 27 3.2.1 Kết phân tích phổ khối lượng (MS) 27 3.2.2 Kết phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 28 3.2.2.1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) 28 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 3.2.2.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (13C-NMR) 29 3.3 Bàn luận 30 3.3.1 Bàn luận phương pháp điều chế chất trung gian để tổng hợp nintedanib 30 3.3.1.1 Bàn luận phương pháp điều chế 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid 30 3.3.1.2 Bàn luận phương pháp điều chế 1-methylpiperazin dihydroclorid monohydrat 30 3.3.2 Bàn luận phản ứng hóa học 31 3.3.2.1 Phản ứng acyl hóa điều chế 1-benzoylpiperazin, 2-cloro-N-(4- nitrophenyl)acetamid 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid 31 3.3.2.2 Phản ứng methyl hóa Eschweiler–Clarke điều chế 1-benzoyl-4-methylpiperazin32 3.3.2.3 Phản ứng thủy phân điều chế 1-methylpiperazin dihydroclorid monohydrat 4nitroanilin 33 3.3.2.4 Phản ứng nitro hóa điều chế 4-nitroacetanilid 34 3.3.2.5 Phản ứng methyl hóa kết hợp với thủy phân điều chế N-methyl-4-nitroanilin 35 3.3.3 Bàn luận kết phân tích phổ 37 3.3.3.1 Phổ cấu trúc 1-methylpiperazin dihydroclorid monohydrat 37 3.3.3.2 Phổ cấu trúc N-methyl-4-nitroanilin 37 3.3.3.3 Phổ cấu trúc 2-cloro-N-(4-nitrophenyl)acetamid 38 3.3.3.4 Phổ cấu trúc 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid 38 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 KẾT LUẬN 40 KIẾN NGHỊ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT δ 13 Độ chuyển dịch hóa học C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon-13 nuclear magnetic resonance) H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic resonance) Ac2O Anhydrid acetic AcOH Acid acetic CTPT Công thức phân tử DCM Dicloromethan DĐVN V Dược điển Việt Nam V DMF N,N-dimethylformamid DMSO Dimethyl sulfoxid EGFR Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (Epidermal growth factor receptor) Et3N Triethylamin EtOAc Ethyl acetat EtOH Ethanol IPA Isopropanol IPF Xơ phổi vô (Idiopathic pulmonary fibrosis) m/z Tỷ số khối lượng điện tích ion MeOH Methanol MeONa Natri methanolat MS Phổ khối lượng (Mass spectrometry) NMP N-methyl-2-pyrrolidon NSCLC Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-small cell lung cancer) psi Pound inch vuông (Pounds per square inch) Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) r.t Nhiệt độ phòng (Room temparature) SCLC Ung thư phổi tế bào nhỏ (Small cell lung cancer) Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an SKLM Sắc ký lớp mỏng SSc-ILD Bệnh phổi kẽ liên quan đến xơ cứng toàn thân (Systemic sclerosis- associated interstitial lung disease) STT Số thứ tự t-BuOK Kali tert-butoxid THF Tetrahydrofuran TKIs Thuốc ức chế tyrosin kinase (Tyrosine kinase inhibitors) TMS Tetramethylsilan Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục dung mơi, hóa chất 11 Bảng 2.2 Danh mục dụng cụ, thiết bị 12 Bảng 3.1 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol 4-nitroacetanilid : CH3I đến hiệu suất tạo thành N-methyl-4-nitroanilin 18 Bảng 3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol N-methyl-4-nitroanilin : cloroacetyl clorid đến tạo thành 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid 20 Bảng 3.3 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol 4-nitroanilin : cloroacetyl clorid đến tạo thành 2-cloro-N-(4-nitrophenyl)acetamid 22 Bảng 3.4 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ mol piperazin : benzoyl clorid đến tạo thành 4,4’-methylenbis(1-benzoylpiperazin) 26 Bảng 3.5 Kết phổ MS chất 27 Bảng 3.6 Kết phổ 1H-NMR chất 28 Bảng 3.7 Kết phổ 13C-NMR chất 29 Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc hóa học nintedanib Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an 12 Rebecca K Toghiani, Hossein Toghiani, et al (2008), "Prediction of physicochemical properties of energetic materials", Fluid Phase Equilibria, 264(1-2), pp 86-92 13 S.A.Katke, S.V.Amrutkar, et al (2011), "Synthesis of biologically active 2-chloro- N-alkyl/aryl acetamide derivatives", Int J Pharm Sci Res., 2(7), pp 148-156 TRANG WEB 14 Boehringer Ingelheim (2015), "OFEV® (nintedanib*) approved in the EU for the treatment of IPF", Retrieved 05/05/2021, from https://www.boehringer- ingelheim.pt/press-release/ofevr-nintedanib-approved-eu-treatment-ipf 15 Boehringer Ingelheim (2014), "Vargatef® (nintedanib*) approved in the EU for lung cancer patients with advanced adenocarcinoma after first-line chemotherapy", Retrieved 05/05/2021, from https://www.boehringer-ingelheim.pt/press-release/vargatefrnintedanib-approved-eu-nsclc 16 Chemical Retrieved Book (2017), "2-chloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamide", 05/05/2021, from https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB71489052_EN.htm 17 Chemical Book (2017), "N-methyl-4-nitroaniline", Retrieved 05/05/2021, from https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB1387643_EN.htm 18 Cục Quản lý Dược, "DrugBank│Ngân hàng liệu ngành Dược", Retrieved 05/05/2021, from https://drugbank.vn/tim-kiem?search=nintedanib&entity=hoatChat 19 Scientific Instrument Services, "Exact Mass Calculator, Single Isotope Version", Retrieved 05/05/2021, from https://www.sisweb.com/referenc/tools/exactmass.htm Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an PHỤ LỤC Phụ lục Phổ MS dương 1-methylpiperazin dihydroclorid monohydrat Phụ lục Phổ MS âm N-methyl-4-nitroanilin Phụ lục Phổ 1H-NMR 1-methylpiperazin dihydroclorid monohydrat Phụ lục Phổ 1H-NMR N-methyl-4-nitroanilin Phụ lục Phổ 1H-NMR 2-cloro-N-(4-nitrophenyl)acetamid Phụ lục Phổ 1H-NMR 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid Phụ lục Phổ 1H-NMR giãn rộng phạm vi độ dịch chuyển hóa học 7,50-8,50 ppm 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid Phụ lục Phổ 13C-NMR 1-methylpiperazin dihydroclorid monohydrat Phụ lục Phổ 13C-NMR N-methyl-4-nitroanilin Phụ lục 10 Phổ 13C-NMR 2-cloro-N-(4-nitrophenyl)acetamid Phụ lục 11 Phổ 13C-NMR 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid Phụ lục 12 Phổ 13C-NMR giãn rộng phạm vi độ dịch chuyển hóa học 121-168 ppm 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid Phụ lục 13 Phổ 13 C-NMR giãn rộng phạm vi độ dịch chuyển hóa học 28-65 ppm 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ MS dương 1-methylpiperazin dihydroclorid monohydrat Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ MS âm N-methyl-4-nitroanilin Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ 1H-NMR 1-methylpiperazin dihydroclorid monohydrat Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ 1H-NMR N-methyl-4-nitroanilin Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ 1H-NMR 2-cloro-N-(4-nitrophenyl)acetamid Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ 1H-NMR 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ 1H-NMR giãn rộng phạm vi độ dịch chuyển hóa học 7,50-8,50 ppm 2-cloro-N-methyl-N-(4nitrophenyl)acetamid Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ 13C-NMR 1-methylpiperazin dihydroclorid monohydrat Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục Phổ 13C-NMR N-methyl-4-nitroanilin Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 10 Phổ 13C-NMR 2-cloro-N-(4-nitrophenyl)acetamid Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 11 Phổ 13C-NMR 2-cloro-N-methyl-N-(4-nitrophenyl)acetamid Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Phụ lục 12 Phổ 13C-NMR giãn rộng phạm vi độ dịch chuyển hóa học 121-168 ppm 2-cloro-N-methyl-N-(4nitrophenyl)acetamid Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn C.33.44.55.54.78.65.5.43.22.2.4 22.Tai lieu Luan 66.55.77.99 van Luan an.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.C.33.44.55.54.78.655.43.22.2.4.55.22 Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an.Tai lieu Luan van Luan an Do an Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhd 77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77.77.99.44.45.67.22.55.77.C.37.99.44.45.67.22.55.77t@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn.Stt.010.Mssv.BKD002ac.email.ninhddtt@edu.gmail.com.vn.bkc19134.hmu.edu.vn