Nghiên cứu thiết kế dẫn xuất của veratridine theo hướng tăng tác dụng biểu hiện ubxn2a và giảm tương tác với kênh kiểm soát điện áp natri khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ QUANG BẢO NGHIÊN CỨU THIẾT KẾ DẪN XUẤT CỦA VERATRIDINE THEO HƯỚNG TĂNG TÁC DỤNG BIỂU HIỆN UBXN2A VÀ GIẢM TƯƠNG TÁC VỚI KÊNH KIỂM SỐT ĐIỆN ÁP NATRI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ QUANG BẢO MÃ SINH VIÊN: 1801064 NGHIÊN CỨU THIẾT KẾ DẪN XUẤT CỦA VERATRIDINE THEO HƯỚNG TĂNG TÁC DỤNG BIỂU HIỆN UBXN2A VÀ GIẢM TƯƠNG TÁC VỚI KÊNH KIỂM SOÁT ĐIỆN ÁP NATRI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Phạm Thế Hải Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa dược Khoa Cơng nghệ Hóa dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn đến thầy cô, bạn bè hỗ trợ trình hồn thành khóa luận tốt nghiệp dược sĩ Đầu tiên người thầy đáng kính mà tơi theo học suốt năm – PGS.TS Phạm Thế Hải – giảng viên Bộ mơn Hóa dược, Khoa Cơng nghệ Hóa dược Thầy người dẫn tận tình cho từ kiến thức, kĩ việc nghiên cứu dù thầy bận Và nữa, thầy cịn cho tơi nhiều hội để phát triển đường nghiên cứu khoa học tham gia cộng tác nhóm nghiên cứu khác, viết báo khoa học, báo cáo Hội nghị khoa học nước Cảm ơn thầy truyền cho động lực để bước đường đầy chông gai Và muốn gửi lời cảm ơn đến anh cựu sinh viên: anh Lại Đức Anh K71 anh Lê Đăng Huy K72 dạy cho phương pháp nghiên cứu, giúp đỡ, giảng giải cho vấn đề khó khăn q trình nghiên cứu Sự xuất sắc anh gương để noi theo đường nghiên cứu khoa học Trong q trình thực đề tài, tơi cô Nguyễn Phương Nhung tư vấn cho hướng nghiên cứu, bạn Đặng Thái Hoàng M1K73 em Dương Quang Q M1K74 hỗ trợ máy tính giúp tơi tối ưu thời gian thực đề tài Xin chân thành cảm ơn hai bạn Ngồi ra, tơi muốn bày tỏ lòng biết ơn đến Nhà trường tồn thể thầy giảng dạy, cung cấp kiến thức cho tơi để thực khóa luận tốt nghiệp Và cuối gia đình tơi, cảm ơn bố mẹ, chị gái, dì bác ln chăm sóc, lo lắng, ủng hộ suốt năm học Đại học để tơi chạm đến đích ngày hơm Hà Nội, ngày 22 tháng 05 năm 2023 Sinh viên Lê Quang Bảo MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan kênh kiểm soát điện áp Natri 1.1.1 Đặc điểm cấu trúc kênh kiểm soát điện áp Natri 1.1.2 Sinh lý kênh kiểm soát điện áp Natri .4 1.2 Tổng quan protein chứa miền X điều hòa Ubiquitin (Ubiquitin regulatory X domain-containing protein 2A – UBXN2A) 1.2.1 Nguồn gốc đặc điểm protein UBXN2A .6 1.2.2 UBXN2A-Mortalin-2 – đích tiềm điều trị ung thư 1.3 Tổng quan Veratridine 1.3.1 Nguồn gốc, cấu trúc tính chất Veratridine 1.3.2 Độc tính kênh kiểm soát điện áp Natri Veratridine 1.3.3 Tiềm chống ung thư Veratridine 1.4 Tổng quan mạng lưới tương tác protein – protein 10 1.4.1 Khái niệm, nguyên lý đặc điểm mạng lưới tương tác protein – protein 10 1.4.2 Quy trình xây dựng phân tích PPINs 12 1.5 Tổng quan Gene Ontology (GO), đường KEGG (KEGG pathway) 13 1.5.1 Bản thể học gen (Gene Ontology – GO) 13 1.5.2 Con đường KEGG (KEGG pathway) 15 1.6 Tổng quan phương pháp mô tương tác phân tử (Molecular docking) 15 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .18 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu .18 2.3.1 Xây dựng phân tích mạng lưới tương tác protein – protein 19 2.3.2 Thiết kế cấu trúc dẫn chất Veratridine 20 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Dự đốn đích tiềm tác động giúp tăng biểu UBXN2A .25 3.1.1 Xây dựng phân tích mạng lưới tương tác protein – protein 25 3.1.2 Phân tích làm giàu GO đường KEGG .28 3.2 Các chất thiết kế tiềm giúp tăng biểu UBXN2A giảm tương tác kênh kiểm soát điện áp Natri 32 3.2.1 So sánh tương đồng loại kênh Nav 32 3.2.2 Thiết kế cấu trúc dẫn chất Veratridine giảm tương tác kênh Nav tăng khả biểu UBXN2A .33 3.3 Bàn luận 39 3.3.1 Ưu điểm phương pháp nghiên cứu 39 3.3.2 Nhược điểm phương pháp nghiên cứu 40 3.3.3 Tính đề tài 40 3.3.4 Khó khăn thực đề tài 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .42 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 2D Two dimensional (Hai chiều) 3D Three dimensional (Ba chiều) Å Angstrom (đơn vị đo chiều dài) ACT Aconitin Ala Alanin ARN Acid Ribo Nucleic Asn Asparagin Asp Aspartic acid ATX Antillatoxin AURKA Serin/Threonin-protein kinase Aurora-A BP Biological Processes (Quá trình sinh học) BTX Batrachotoxin CC Cellular Components (Thành phần tế bào) CHIP Carboxyl terminus of Hsc70 Interacting Protein (Đầu cuối carboxyl Protein tương tác Hsc70) ChIP Chromatin Immunoprecipitation (Kích thích miễn dịch nhiễm sắc thể) COP9 Constitutive photomorphogenesis (Quá trình phát quang liên tục 9) Cys Cystein DMSO Dimethyl sulfoxid EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) ERAD Endoplasmic reticulum-associated degradation (Suy thoái liên quan đến mạng lưới nội chất) ERBB Erythroblastic oncogene B (Gen ung thư thuộc nguyên hồng cầu B) ERBB2IP Erythroblastic oncogene B2 Interacting Protein (Protein tương tác gen ung thư thuộc nguyên hồng cầu B2) FDR False Discovery Rate (Tỷ lệ phát sai) FE Fold Enrichment (Độ bội làm giàu) FoxO Forkhead box O FRET Fluorescence Resonance Energy Transfer (Chuyển đổi lượng cộng hưởng huỳnh quang) Gln Glutamin Glu Glutamic acid Gly Glycin GO Gene Ontology (Bản thể học gen) GRB2 Growth factor receptor-bound protein (Protein liên kết với thụ thể yếu tố tăng trưởng 2) GTX Grayanotoxin His Histidin hmot-2 human mortalin-2 (mortalin-2 người) HSP70 Heat Shock Protein 70 (Protein sốc nhiệt 70) IC50 Half maximal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế 50% số lượng tế bào) Ile Isoleucin ITK Interleukin-2-inducible T-cell kinase (Interleukin-2-cảm ứng tế bào T kinase) kDa kilo Dalton (đơn vị đo khối lượng phân tử) KEGG Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes LCK Lymphocyte-specific protein tyrosine kinase (Tyrosine kinase protein đặc hiệu tế bào lympho) LD50 Lethal Dose 50% (Liều gây chết 50%) Leu Leucin Lys Lysin MD Molecular Dynamic (Động lực học phân tử) Met Methionin MF Molecular Functions (Chức phân tử) MMFF Merck Molecular Force Field MOE Molecular Operating Environment MSA Multiple Sequence Alignment (Bắt cặp nhiều trình tự) NCBI National Center for Biotechnology Information (Trung tâm thông tin Công nghệ Sinh học Quốc gia) nM nanomol/lit (đơn vị đo nồng độ) PDB Protein Data Bank (Ngân hàng liệu protein) PDGFRB Platelet-derived growth factor receptor β (Thụ thể β yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu) Phe Phenylalanin PI3K Phosphatidyl Inositol Kinase PIK3CA Phosphatidyl Inositol 3-kinase p110-α subunit (Tiểu đơn vị α Phosphatidyl Inositol 3-kinase p110) PIK3CG Phosphatidyl Inositol 3-kinase p110-γ subunit (Tiểu đơn vị γ Phosphatidyl Inositol 3-kinase p110) PPINs Protein – Protein Interaction Networks (Mạng lưới tương tác protein – protein) Pro Prolin QSAR Quantitative Structure – Activity Relationship (Định lượng tương quan cấu trúc – tác dụng) RMSD Root Mean Square Deviation (Độ lệch bình phương gốc) Ser Serin SMILES Simplified Molecular Input Line Entry System (Hệ thống nhập dòng phân tử đơn giản hóa) SPR Surface Plasmon Resonance (Cộng hưởng bề mặt Plasmon) ssNMR solid-state Nuclear Magnetic Resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân mẫu rắn) Thr Threonin TRK Tropomyosin-Related Kinase Tyr Tyrosin UBA Ubiquitin-associated domain UBX Ubiquitin regulatory X UBXD Ubiquitin regulatory X domain-containing proteins UBXN2A Ubiquitin regulatory X domain-containing protein 2A (Protein chứa miền X điều hòa Ubiquitin 2A) Val Valin VRC Veracevine VTD Veratridine WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Vị trí thể bệnh lý liên quan loại kênh Natri Bảng 1.2 12 chất có khả tăng biểu UBXN2A in vitro .10 Bảng 1.3 Một số sở liệu tương tác phân tử 11 Bảng 3.1 đích chung có liên quan đến khả tăng biểu UBXN2A đích tác dụng tiềm VTD 25 Bảng 3.2 Giá trị bậc, độ trung tâm, độ gần đích chung 27 Bảng 3.3 Vị trí lượng liên kết VTD dẫn chất kênh Nav 1.4 .33 Bảng 3.4 25 dẫn chất VTD có lượng liên kết với kênh Nav 1.4 VRC 36 Bảng 3.5 Tương tác cấu dạng có lượng liên kết thấp thấp VTD, chất tiềm với đích 38 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc tổng quát tiểu đơn vị α kênh Natri Hình 1.2 Cơ chế phân tử trình khử cực tái cực kênh Natri Hình 1.3 Các trạng thái kênh Natri Hình 1.4 vùng liên kết khác chất kênh Natri Hình 1.5 Nguyên lý phương pháp Molecular Docking 16 Hình 2.1 Quy trình thực nghiên cứu 19 Hình 2.2 Cấu trúc VTD dẫn chất 21 Hình 2.3 Phân mảnh cấu trúc chất có khả tăng biểu UBXN2A để thiết kế dẫn chất VTD 23 Hình 3.1 Mạng lưới tương tác protein – protein 131 đích tác dụng 26 Hình 3.2 Biểu đồ ven xác định đích có giá trị thông số bậc, độ trung tâm độ gần cao 27 Hình 3.3 Mối quan hệ ngắn UBXN2A đích tiềm 28 Hình 3.4 Kết làm giàu GO chức phân tử đích tiềm 29 Hình 3.5 Kết làm giàu GO thành phần tế bào đích tiềm 29 Hình 3.6 Kết làm giàu GO trình sinh học đích tiềm 29 Hình 3.7 Kết phần tích đường KEGG đích tiềm 30 Hình 3.8 Phân tích đường KEGG đích tiềm .31 Hình 3.9 Bắt cặp nhiều trình tự chuỗi acid amin loại kênh Natri người loại chuột .32 Hình 3.10 Tương tác 2D VTD, Bz-VTD, Cy-VTD với miền I-II III-IV kênh Nav .34 Hình 3.11 Thiết kế dẫn xuất VTD 35 Hình 3.12 Biểu đồ nhiệt mơ lượng liên kết 25 dẫn chất thiết kế từ VTD với đích tiềm .36 Hình 3.13 Biểu đồ ven xác định chất có tương tác tốt so với VTD đích tiềm 37 Hình 3.14 Cấu trúc dẫn chất tiềm VTD sàng lọc .37 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 Q01433 Q86V81 Q9UKW4 Q9UMX0 Q53GQ0 Q9NWS8 O75962 Q14847 Q13404 Q9BV10 O43196 Q96PU8 Q9HCJ0 Q12965 Q15545 O75791 Q96PM9 Q86X52 Q3SXY8 Q13492 Q5T6F2 Q5T2R2 P25789 Q9Y3R4 P52735 Q5T6S3 Q96C45 O94979 Q8N142 P0DJJ0 Q9H2A9 Q9ULV4 Q9H1D9 Q16584 O75528 P14384 O15479 Q9Y252 O60906 Q9NR56 Q9NRR5 O15218 O43491 Q06547 Q8NFP7 P14866 P63272 Q9H0A6 O00180 Q14CS0 AMPD2 ALYREF VAV3 UBQLN1 HSD17B12 RMND1 TRIO LASP1 UBE2V1 ALG12 MSH5 QKI TNRC6C MYO1E TAF7 GRAP2 ZNF385A CHSY1 ARL13B PICALM UBAP2 PDSS1 PSMA4 NEU2 VAV2 PHF19 ULK4 SEC31A ADSS1 SRGAP2C CHST8 CORO1C POLR3F MAP3K11 TADA3 CPM MAGEB2 RNF6 SMPD2 MBNL1 UBQLN4 GPR182 EPB41L2 GABPB1 NUDT10 HNRNPL SUPT4H1 RNF32 KCNK1 UBXN2B 4.930 4.924 4.894 4.893 4.888 4.881 4.870 4.860 4.858 4.856 4.847 4.823 4.798 4.791 4.785 4.782 4.779 4.770 4.755 4.754 4.753 4.738 4.735 4.733 4.732 4.725 4.694 4.676 4.669 4.667 4.666 4.665 4.663 4.659 4.636 4.604 4.602 4.596 4.593 4.582 4.571 4.569 4.566 4.548 4.539 4.535 4.534 4.527 4.513 4.507 956 957 958 959 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 Q9UQ03 A6NDY0 Q8TEJ3 Q9BWT6 Q9BSE4 Q15006 Q9NRX6 Q9C0K7 Q8WYQ9 Q96IZ6 Q8N7F7 Q96C74 Q8WV16 Q9Y3C0 O15498 Q3MIX3 Q9BYC8 Q5VTE0 Q96MY7 Q96IW7 A4D1S5 Q9H069 Q8IZD4 Q8NHQ9 Q9H6B1 Q8NFA0 O43739 Q6NVV1 Q9HCJ3 O43237 Q9BQS2 Q8NCG7 Q8N9N7 Q7L0R7 Q96LJ8 Q8TEA8 Q92575 Q86XD8 Q8WUN7 Q8IY45 Q5TA50 Q96CP6 Q92537 O43402 Q9NSY0 O14562 P84101 Q8WVY7 Q5JXB2 Q2TAL6 CORO2B PABPN1L SH3RF3 MND1 HERPUD2 EMC2 TMEM167B STRADB ZCCHC14 METTL2A UBL4B ROPN1L DCAF4 WASHC3 YKT6 ADCK5 MRPL32 EEF1A1P5 FAM161B SEC22A RAB19 DRC3 DCP1B DDX55 ZNF385D USP32 CYTH3 RPL13AP3 RAVER2 DYNC1LI2 SYT15 DAGLB LRRC57 RNF44 UBXN10 DTD1 UBXN4 ZFAND4 UBTD2 AMN1 CPTP GRAMD1A SUSD6 EMC8 NRBP2 UBFD1 SERF2 UBLCP1 UBE2NL VWC2 1.723 1.720 1.718 1.711 1.710 1.707 1.686 1.678 1.668 1.664 1.657 1.656 1.650 1.647 1.646 1.644 1.637 1.636 1.634 1.631 1.604 1.603 1.584 1.574 1.572 1.572 1.571 1.571 1.570 1.556 1.553 1.552 1.548 1.545 1.544 1.544 1.541 1.538 1.534 1.533 1.526 1.523 1.522 1.518 1.513 1.513 1.513 1.496 1.490 1.489 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 Q16774 Q6ZU65 P51784 Q9UJU6 P63146 P84090 P55884 Q8TCT9 O60721 P48454 Q86Z14 O75311 P42566 P61956 P51965 O14929 Q9UBT6 Q96GW7 Q9NX40 Q96DF8 P46459 Q9P0U3 Q96SL4 P15374 P13584 O95232 Q9GZU7 Q9UL25 O15212 Q8WWI5 Q9UKS6 P20618 Q9P1U0 O43813 P08754 O43172 P29803 Q9UNP4 Q9NZN4 Q07960 Q14139 Q6ZVD8 Q9NVW2 O75436 Q9UK59 Q96KP4 Q6EEV6 O60547 O95402 Q96BT7 GUK1 UBN2 USP11 DBNL UBE2B ERH EIF3B HM13 SLC24A1 PPP3CC KLB GLRA3 EPS15 SUMO2 UBE2E1 HAT1 POLK BCAN OCIAD1 ESS2 NSF SENP1 GPX7 UCHL3 CYP4B1 LUC7L3 CTDSP1 RAB21 PFDN6 SLC44A1 PACSIN3 PSMB1 POLR1H LANCL1 GNAI3 PRPF4 PDHA2 ST3GAL5 EHD2 ARHGAP1 UBE4A PHLPP2 RLIM VPS26A DBR1 CNDP2 SUMO4 GMDS MED26 ALKBH8 4.506 4.505 4.496 4.486 4.475 4.446 4.437 4.431 4.428 4.422 4.422 4.415 4.406 4.401 4.399 4.391 4.390 4.387 4.384 4.380 4.377 4.369 4.368 4.357 4.342 4.333 4.312 4.303 4.296 4.280 4.252 4.252 4.250 4.249 4.239 4.235 4.228 4.223 4.204 4.192 4.187 4.179 4.168 4.168 4.152 4.149 4.131 4.127 4.110 4.108 1006 Q8N136 1007 Q6QEF8 1008 Q5BKX6 1009 Q6UY11 1010 Q9Y2X8 1011 Q5TGY1 1012 Q12982 1013 Q9NWL6 1014 Q9UPR0 1015 Q7L8S5 1016 Q9Y2C4 1017 A4QPH2 1018 Q70EL4 1019 Q86XH1 1020 Q6ZSS7 1021 Q8NA75 1022 Q8N4M1 1023 Q96BX8 1024 Q9H079 1025 Q9BT17 1026 Q9NY43 1027 Q9UDW3 1028 O95848 1029 1030 A0A096LNW5 1031 Q8N7W2 1032 Q5TCH4 1033 A6XGL0 1034 P62312 1035 Q8TBQ9 1036 Q96ND0 1037 Q6ZTN6 1038 Q9H720 1039 Q9BTV6 1040 A4FU49 1041 Q8N7A1 1042 Q8TCB7 1043 Q7L9L4 1044 Q8IYU4 1045 Q5JR98 1046 A6NJW4 1047 Q9Y225 1048 Q96MH6 1049 P0C7L1 1050 Q6UX82 1051 Q9NWM3 1052 Q8N6Q1 1053 H3BV60 1054 Q9C099 1055 Q765I0 DAW1 CORO6 SLC45A4 DLK2 UBE2D4 TMCO4 BNIP2 ASNSD1 PLCL2 OTUD6A EXOG PI4KAP2 USP43 IQCA1 MFSD6 DCAF4L2 SLC44A3 MOB3A KATNBL1 MTG1 BARHL2 ZMAT5 NUDT14 DNAJC27-AS1 NOTCH2NLR BEND7 CYP4A22 YJEFN3 LSM6 TMEM167A FAM210A ANKRD13D CWH43 DPH7 SH3D21 KLHDC1 METTL6 MOB1B UBQLNL DYNLT4 LRRC3C RNF24 TMEM68 SPINK8 LYPD8 CUEDC1 TMCO5A TGFBR3L LRRCC1 UTS2B 1.488 1.484 1.462 1.453 1.442 1.433 1.425 1.421 1.407 1.404 1.395 1.394 1.394 1.380 1.375 1.371 1.366 1.360 1.358 1.355 1.337 1.336 1.319 1.316 1.304 1.303 1.299 1.296 1.296 1.281 1.261 1.260 1.253 1.228 1.222 1.193 1.189 1.187 1.171 1.156 1.148 1.145 1.138 1.131 1.124 1.110 1.108 1.100 1.098 1.087 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 O75356 Q9NS28 Q562E7 Q96KJ9 Q16763 Q8IX03 O76094 Q9UBE0 Q13564 P52294 Q6ZNA4 Q06033 ENTPD5 RGS18 WDR81 COX4I2 UBE2S WWC1 SRP72 SAE1 NAE1 KPNA1 RNF111 ITIH3 4.100 4.096 4.069 4.064 4.059 4.058 4.031 4.027 4.023 4.019 4.016 4.012 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 510 Q6RI45 BRWD3 4.005 1068 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 Q9H6R7 Q99961 Q9UIK4 P48751 Q9NZ52 P45974 O60504 Q9Y5K5 O94875 Q86TM6 Q14684 A1X283 Q9NSD9 Q6FI81 Q9BUN8 Q9BZL1 Q5VZF2 Q16401 Q9Y3C5 Q92541 Q4LDG9 P62891 O43295 Q9UM13 Q9HB75 Q9H2D6 P60604 Q8IVI9 O00591 Q8NB49 Q9H4B6 Q8NEP3 Q8NDN9 Q92530 Q9Y2U5 Q9ULH1 O75715 WDCP SH3GL1 DAPK2 SLC4A3 GGA3 USP5 SORBS3 UCHL5 SORBS2 SYVN1 RRP1B SH3PXD2B FARSB CIAPIN1 DERL1 UBL5 MBNL2 PSMD5 RNF11 RTF1 DNAL1 RPL39 SRGAP3 ANAPC10 PIDD1 TRIOBP UBE2G2 NOSTRIN GABRP ATP11C SAV1 DNAAF1 RCBTB1 PSMF1 MAP3K2 ASAP1 GPX5 4.004 4.001 3.991 3.991 3.983 3.977 3.965 3.954 3.948 3.946 3.930 3.923 3.918 3.917 3.914 3.905 3.897 3.887 3.879 3.877 3.875 3.866 3.861 3.861 3.857 3.837 3.835 3.817 3.816 3.813 3.789 3.788 3.776 3.775 3.770 3.770 3.762 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 Q96CD2 A6NH11 A8MUP2 Q8TEC5 Q96IM9 Q9H9A6 Q8WY98 Q59GN2 Q8NEK8 Q8N1L4 Q8IUZ0 Q8NEG5 Q6UXR4 Q0D2K2 Q17RR3 Q96D70 Q8N5S1 Q5VVX9 A1IGU5 O95397 Q6ZSG1 Q8N8V4 Q9BQN1 Q96JM4 A6NCM1 A0A024RBG1 Q96M69 Q96EH8 A6NCI4 Q7Z7G2 Q9BV99 Q9Y6U7 Q8NF67 Q1W4C9 Q8WX39 Q6ZMD2 Q6UXD7 A0PK00 Q8TAQ9 Q6UXU4 A6NKP2 Q8IUY3 Q5JPI9 Q86Y33 Q8N6N7 Q5SXM8 Q8IZM8 Q96FV0 Q8N6R1 PPCDC GLTPD2 CSKMT SH3RF2 DYDC2 LRRC40 TMEM234 RPL39P5 TENT5D CYP4Z2P LRRC49 ZSWIM2 RNF103CHMP3 SERPINA13P KLHL30 PNLIPRP3 R3HDM4 SLC25A41 UBE2U ARHGEF37 PLEKHA8P1 ARK2C ANKS4B FAM83C LRRIQ1 IQCA1L NUDT4B LRGUK NEURL3 VWA3A CPLX4 LRRC61 RNF215 ANKRD20A12P SPINK13 LCN9 SPNS3 SLC49A3 TMEM120B SUN3 GSG1L SDR42E2 GRAMD2A EEF1AKMT2 CDC20B ACBD7 DNLZ ZNF654 LRRC46 SERP2 1.079 1.078 1.075 1.074 1.069 1.056 1.050 1.047 1.047 1.037 1.032 1.032 1.026 1.011 1.002 0.998 0.997 0.990 0.988 0.977 0.977 0.974 0.970 0.961 0.961 0.939 0.938 0.929 0.923 0.918 0.905 0.903 0.892 0.891 0.885 0.884 0.875 0.869 0.856 0.850 0.827 0.811 0.806 0.789 0.766 0.764 0.760 0.757 0.753 0.753 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 Q9UHY1 Q12967 P35125 Q9UKA9 Q8NFA2 P19086 P55345 Q06190 Q8TAT6 Q70E73 P98171 NRBP1 RALGDS USP6 PTBP2 NOXO1 GNAZ PRMT2 PPP2R3A NPLOC4 RAPH1 ARHGAP4 3.762 3.756 3.725 3.716 3.715 3.712 3.711 3.709 3.687 3.664 3.653 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 Q7Z6V5 Q9Y3B6 Q70IA8 A6PVS8 Q8N2H4 Q5SY68 Q8N2U9 A8MYJ7 Q96DC7 Q1X8D7 Q8N6H7 ADAT2 EMC9 MOB3C LRRIQ3 SYS1 S100A7L2 SLC66A2 TTC34 TMCO6 LRRC36 ARFGAP2 0.749 0.737 0.731 0.729 0.695 0.638 0.634 0.594 0.588 0.575 0.545 Phụ lục Các đích tác dụng Veratridine STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Ký hiệu gen IMPDH1 IMPDH2 GNRHR SYK AMY1A SERPINE1 PTPN2 SQLE HSP90AA1 CCR3 FLT3 ROCK2 AKT3 ADRB2 DOT1L PIK3CD PIK3CB PIK3CA PRKDC NR3C1 PDGFRB NPY1R AKT2 RPS6KA1 ROCK1 GRB2 AKT1 UGCG GBA GBA2 TYMS MET DDOST BRAF Mã Uniprot P20839 P12268 P30968 P43405 P04745 P05121 P17706 Q14534 P07900 P51677 P36888 O75116 Q9Y243 P07550 Q8TEK3 O00329 P42338 P42336 P78527 P04150 P09619 P25929 P31751 Q15418 Q13464 P62993 P31749 Q16739 P04062 Q9HCG7 P04818 P08581 P39656 P15056 STT 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 Ký hiệu gen MTOR MMP1 SLC9A1 HDAC6 ADORA2A AKR1B1 KCNJ1 ERBB2 IGF1R MMP3 MMP9 PDE4B S1PR1 CHEK1 CHRM4 HTR2B HTR3A ADRA2C CHRM5 CHRM3 SHBG INSR CA2 CA1 ITK PARP1 MMP2 ADAM17 HCAR2 MMP14 MMP7 MMP8 ADAM10 BACE1 Mã Uniprot P42345 P03956 P19634 Q9UBN7 P29274 P15121 P48048 P04626 P08069 P08254 P14780 Q07343 P21453 O14757 P08173 P41595 P46098 P18825 P08912 P20309 P04278 P06213 P00918 P00915 Q08881 P09874 P08253 P78536 Q8TDS4 P50281 P09237 P22894 O14672 P56817 STT 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 Ký hiệu gen IARS EDNRB KDR CCKBR PDE7A S1PR3 CCNT1 CTSD SRD5A1 RET ITGA4 GPR4 ALK ROS1 GPR55 NTRK1 GHSR AURKA CCR1 SRC DCK CDK4 ITGB1 ITGA4 PIM1 LCK PIK3CG CA9 TEK PIM2 PIM3 TAAR1 CSF1R ATIC Mã Uniprot P41252 P24530 P35968 P32239 Q13946 Q99500 O60563 P07339 P18405 P07949 P13612 P46093 Q9UM73 P08922 Q9Y2T6 P04629 Q92847 O14965 P32246 P12931 P27707 P11802 P05556 P13612 P11309 P06239 P48736 Q16790 Q02763 Q9P1W9 Q86V86 Q96RJ0 P07333 H7C1S2 Phụ lục Kết phân tích làm giàu GO đích tiềm FDR Gen tham gia gen đầu vào Số gen tham gia FE vào đường GO Chức phân tử (MF) Con đường 0.005065 PIK3CA GRB2 GRB2 0.005065 PIK3CA 1266.444 0.005065 PIK3CA 1085.524 0.005065 PIK3CA 1085.524 0.005065 PIK3CA 1085.524 0.005788 0.005788 0.009866 0.010043 0.01211 PIK3CA PIK3CA GRB2 GRB2 GRB2 PIK3CA AKT3 PIK3CA AKT3 PIK3CA AKT3 10 12 29 33 44 759.8667 633.2222 262.023 230.2626 172.697 Liên kết với thụ thể Neurotrophin TRK Hoạt tính Phosphatidylinositol-3,4bisphosphate 5-kinase Hoạt tính 1-phosphatidylinositol-4-photphat 3kinase Hoạt tính Phosphatidylinositol-4,5bisphosphate 3-kinase Hoạt tính Phosphatidylinositol bisphosphate kinase Hoạt tính 1-phosphatidylinositol-3-kinase Hoạt tính 3-kinase phosphatidylinositol Liên kết với thụ thể ephrin Liên kết thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì Liên kết dư lượng phosphotyrosine 378 40.20459 Hoạt tính protein Sersin kinase 742 20.48158 Hoạt tính phosphotransferase 848 17.92138 Hoạt tính Kinase 2.79E-05 0.005065 0.00854 0.009886 0.005044 0.017705 0.020384 0.020384 0.02547 0.00879 0.017705 0.02547 PIK3CA PIK3CA GRB2 PIK3CA PIK3CA PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 11 1381.576 Liên kết chất thụ thể insulin 1266.444 30 51 54 80 GO Thành phần tế bào (CC) 2532.889 Phức hợp Phosphatidylinositol 3-kinase, nhóm IA 253.2889 Phức hợp Phosphatidylinositol 3-kinase 148.9935 Tín hiệu COP9 140.716 Vạch bậc thang (intercalated discs) 94.98333 Vùng tiếp xúc tế bào-tế bào 519 29.28195 Liên kết tế bào-tế bào 907 16.7556 Mối nối tế bào (Anchoring junction ) 1415 10.74016 Phức hợp protein màng GO Quá trình sinh học (BP) 0.002592 0.002724 0.002724 0.002724 0.002724 0.002724 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 32 474.9167 Đường dẫn tín hiệu ERBB2 64 237.4583 Kích thích tế bào T 66 230.2626 Kích thích tế bào lympho 80 189.9667 Con đường truyền tín hiệu thụ thể bề mặt tế bào điều hòa đáp ứng miễn dịch liên quan đến p 82 185.3333 Con đường truyền tín hiệu thụ thể Fc-γ 86 176.7132 Con đường truyền tín hiệu kích thích qua trung gian thụ thể Fc 0.00473 0.005263 0.006884 0.006884 0.006884 0.006884 0.006884 0.006884 0.006884 0.005263 0.006884 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA AKT3 PIK3CA GRB2 AKT3 PIK3CA GRB2 AKT3 121 125.5978 Con đường truyền tín hiệu thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 143 106.2751 Đường dẫn tín hiệu ERBB 203 74.86371 Điều hòa trùng hợp khử trùng hợp actin 204 74.49673 Điều hòa chiều dài sợi actin 239 63.58717 Actin trùng hợp depolyme hóa 290 52.4046 Đường dẫn sợi trục 301 50.48948 Đáp ứng với insulin 308 49.34199 Thực bào 311 48.86602 Di tế bào biểu mô 1183 19.26965 Sự hình thành cấu trúc giải phẫu liên quan đến phát sinh hình thái 1590 14.33711 Di tế bào Phụ lục Kết phân tích đường KEGG đích tiềm FDR 0.000389 0.000389 0.000389 0.000389 0.000389 0.000389 0.000389 0.000389 0.000389 0.000389 0.000389 0.000389 Gen tham gia gen đầu vào PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 Số gen tham gia vào đường FE 58 262.023 67 226.8259 Bệnh bạch cầu myeloid cấp tính 68 223.4902 Con đường truyền tín hiệu FcεRI 68 223.4902 Ung thư biểu mô tế bào thận 70 217.1048 Con đường truyền tín hiệu prolactin 72 211.0741 Ung thư phổi tế bào nhỏ 75 202.6311 U thần kinh đệm 76 199.9649 Bệnh bạch cầu myeloid mãn tính 79 192.3713 Kháng thuốc ức chế tyrosine kinase EGFR 81 187.6214 Con đường truyền tín hiệu thụ thể tế bào B 84 180.9206 Con đường truyền tín hiệu ERBB 86 176.7132 Ung thư đại trực tràng Con đường Ung thư nội mạc tử cung 0.000405 0.000405 0.000405 0.000494 0.000494 0.000494 0.000494 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 PIK3CA GRB2 95 159.9719 Đề kháng nội tiết 97 156.6735 Ung thư tuyến tiền liệt 98 155.0748 Chuyển hóa choline ung thư 119 127.7087 Con đường tín hiệu neurotrophin 126 120.6138 Biệt hóa hủy cốt bào 130 116.9026 131 116.0102 Con đường truyền tín hiệu FoxO Gây độc tế bào qua trung gian tế bào tiêu diệt tự nhiên Phụ lục Danh sách mã SMILES 80 dẫn xuất thiết kế VTD Mã 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Mã SMILES CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1c2ccc(cc2ncc1)Cl)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCN1CCN(C)CC1)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN1CCCC1)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCCC)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCC(=O)NO)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(C)C)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ncccn1)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCC1CCCO1)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(CC)CC)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1cccc2ccccc12)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(C(C)C)C(C)C)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1cc(c(cc1)OC)OC)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ccccc1)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OC1CCCCC1)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1c(ccc(c1)C)O)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ccc(cc1)OC)OCCCC)C)OCCCC)OCCCC)O)(C)OCCCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1c2ccc(cc2ncc1)Cl)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCN1CCN(C)CC1)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN1CCCC1)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCCC)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCC(=O)NO)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(C)C)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ncccn1)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCC1CCCO1)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(CC)CC)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1cccc2ccccc12)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(C(C)C)C(C)C)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1cc(c(cc1)OC)OC)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ccccc1)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OC1CCCCC1)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1c(ccc(c1)C)O)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ccc(cc1)OC)OCC)C)OCC)OCC)O)(C)OCC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1c2ccc(cc2ncc1)Cl)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCN1CCN(C)CC1)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN1CCCC1)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCCC)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCC(=O)NO)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(C)C)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ncccn1)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCC1CCCO1)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(CC)CC)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1cccc2ccccc12)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(C(C)C)C(C)C)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1cc(c(cc1)OC)OC)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ccccc1)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OC1CCCCC1)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1c(ccc(c1)C)O)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ccc(cc1)OC)OC(=O)C)C)OC(=O)C)OC(=O)C)O)(C)OC(=O)C CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1c2ccc(cc2ncc1)Cl)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCN1CCN(C)CC1)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN1CCCC1)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCCC)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCC(=O)NO)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(C)C)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ncccn1)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCC1CCCO1)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(CC)CC)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1cccc2ccccc12)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(C(C)C)C(C)C)OC)C)OC)OC)O)(C)OC 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1cc(c(cc1)OC)OC)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ccccc1)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OC1CCCCC1)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1c(ccc(c1)C)O)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ccc(cc1)OC)OC)C)OC)OC)O)(C)OC CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1c2ccc(cc2ncc1)Cl)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCN1CCN(C)CC1)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN1CCCC1)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCCC)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCC(=O)NO)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(C)C)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ncccn1)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCC1CCCO1)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(CC)CC)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1cccc2ccccc12)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OCCN(C(C)C)C(C)C)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1cc(c(cc1)OC)OC)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ccccc1)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)OC1CCCCC1)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1c(ccc(c1)C)O)O)C)O)O)O)(C)O CC1CCC2C(C3(C(CC4(C5CCC6C7(C5(CC4(C3CN2C1)O)OC6(C(CC7)Oc1ccc(cc1)OC)O)C)O)O)O)(C)O Phụ lục Năng lượng liên kết (kcal/mol) VRC 80 dẫn xuất VTD với Nav 1.4 Mã 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 VRC Năng lượng (kcal/mol) -10.37954 -7.775827 -13.57554 -8.744027 -8.975887 -7.578265 -10.78876 -11.54814 -13.12215 -13.79123 -9.697596 -16.89829 -9.123671 -9.367873 -10.75626 -16.08953 -20.21243 -13.31106 -11.23527 -15.88871 -14.12534 Mã 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Năng lượng (kcal/mol) -16.44016 -13.27008 -14.37272 -14.61319 -17.74215 -24.57426 -17.98439 -17.41215 -14.73641 -13.54016 -15.72959 -18.70249 -18.56751 -16.14862 -18.69854 -15.49118 -22.08507 -11.10069 -17.73741 -13.61652 Mã 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 Năng lượng (kcal/mol) -17.21923 -17.52583 -15.76745 -19.49626 -18.35597 -14.2336 -12.87886 -16.33403 -23.9817 -21.1149 -18.52484 -13.99338 -18.84338 -23.07635 -17.98656 -10.99962 -18.95487 -23.10585 -18.39335 -25.67497 Mã 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 Năng lượng (kcal/mol) -15.34454 -17.10928 -22.96566 -19.52924 -21.61013 -20.60774 -14.23951 -17.16043 -13.37197 -13.50006 -17.09535 -18.05551 -20.21333 -24.09149 -20.49043 -21.49348 -21.221 -20.09897 -23.74297 -21.6208 Phụ lục Năng lượng liên kết (kcal/mol) VTD 25 dẫn xuất với đích tác dụng tiềm Mã 13 14 11 15 56 38 19 Năng lượng (kcal/mol) Mã AKT3 GRB2 PIK3CA -17.78922 -3.008047 -11.17051 47 -2.563421 -4.993004 -17.8922 -6.75088 -4.166518 -10.547 22 -6.631014 -2.224413 -11.11966 18 -13.53373 -2.31695 -12.03608 69 -5.569472 -6.295673 -18.78697 70 -1.654606 -6.5926 -18.2496 30 -9.858462 -5.486813 -14.18875 -9.512302 -2.594564 -12.21471 40 -9.68658 -8.661486 -15.59213 10 -13.70576 -12.15675 -18.18457 52 -16.50598 -9.21869 -17.58978 -8.596464 -8.222206 -1.827606 VTD Năng lượng (kcal/mol) AKT3 GRB2 PIK3CA -6.948572 -5.085943 -9.53784 -18.00417 -11.40901 -18.02404 -1.462357 -3.69626 -11.77165 -12.84691 -13.85951 -15.28321 -10.93534 -8.748588 -17.779 -21.7479 -15.92737 -19.31958 -15.94086 -12.09084 -17.62347 -10.95259 -9.58583 -10.59489 -8.978739 -8.159537 -14.22597 -12.76117 -9.538122 -9.48605 -5.948904 -4.815038 -4.772123 -18.49667 -7.029225 -4.052399 -12.85199 -7.82252 -13.27799 Phụ lục Tương tác 2D cấu dạng có lượng liên kết thấp VTD, chất tiềm với đích Kênh Nav 1.4 38 47 56 69 70 VTD AKT3 38 47 56 69 70 VTD GRB2 38 47 69 70 56 VTD PIK3CA 38 69 47 70 56 VTD