Nghiên Cứu Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Hiệu Quả Điều Trị Phác Đồ Methotrexate Liều Cao Phối Hợp Rituximab Trong Điều Trị Lymphoma Não Nguyên Phát Tế Bào B Lớn L.pdf

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TOẢ LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TOẢ Chuyên ngành: Huyết học truyền máu Mã số: 9720107 Ngành: Nội khoa LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Phạm Quang Vinh PGS.TS Nguyễn Trường Sơn HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Hoàn thành luận án này, xin chân thành cảm ơn tới: Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học - Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội Đảng ủy, Ban Lãnh đạo Bệnh viện Chợ Rẫy, Ban Lãnh đạo Khoa Huyết học giúp đỡ tạo điều kiện cho học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Phạm Quang Vinh người thầy dẫn dắt tơi từ cịn sinh viên, thầy động viên, trực tiếp hướng dẫn suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Trường Sơn – Thứ trưởng Bộ Y tế, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học- Truyền máu Trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, Nguyên Giám đốc Bệnh viện Chợ Rẫy, người thầy, người lãnh đạo ln định hướng, động viên tận tình bảo Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể Bác sỹ, Điều dưỡng, Kỹ thuật viên Khoa Huyết học, Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Chợ Rẫy, người tạo điều kiện, giúp đỡ trình làm việc, học tập, thu nhập số liệu Tơi xin gửi tới tồn thể thầy cơ, anh chị bạn đồng nghiệp lời biết ơn chân thành tình cảm giúp đỡ quý báu mà người dành cho suốt năm qua Tơi xin nói lời cảm ơn đến gia đình ln gần gũi, động viên động lực để phấn đấu vươn lên Xin cảm ơn bệnh nhân thân yêu đồng thuận tham gia nghiên cứu, cung cấp cho liệu để tiến hành nghiên cứu Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2023 Hoàng Thị Thúy Hà LỜI CAM ĐOAN Tơi Hồng Thị Thúy Hà, nghiên cứu sinh Trường Đại Học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học - Truyền máu khóa 34, xin cam đoan: Đây Luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn GS.TS Phạm Quang Vinh PGS.TS Nguyễn Trường Sơn Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực, khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2023 Người viết cam đoan Hoàng Thị Thúy Hà DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Tên tiếng Anh Tên tiếng Việt ABC Activated B-cell-like Tế bào B hoạt hóa AIDS Acquired Immuno Deficiency Syndrom Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải BN Patient Bệnh nhân CCr Clearance creatinine Độ lọc cầu thận CD Cluster of Differentiation Cụm biệt hóa CHOP Cyclophosphamide, doxorubicin , vincristin, prednisone CT Computed Tomography CTCAE Common Terminology Criteria Tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất for Adverse Events lợi DLBCL Diffused Large B-cell Lymphoma DNA Deoxyribonucleic Acid ĐƯHT Complete response Đáp ứng hoàn toàn ĐƯMP Partial response Đáp ứng phần EBV Epstein Barr virus Virus Epstein Barr FDG Fluorodeoxyglucose Fluorodeoxyglucose FISH Flourescent In-Situ Hybridization Lai huỳnh quang chỗ GCB Germinal center B-cell-like Tế bào B tâm mầm GEP Gene Expression Profiling Hình thái biểu gen Chụp cắt lớp vi tính Lymphoma tế bào B lớn lan toả GTBGTM Hemapoetic cell transplantation Ghép tế bào gốc tạo máu HIV Human Immuno-deficiency Virus Virus gây suy giảm miễn dịch mắc phải người HLA Human Leucocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người HTLV-1 Human T-lymphotropic Virus type- Virus hướng tế bào lympho T người type IELSG International Extranodal Nhóm nghiên cứu quốc tế Lymphoma Study Group lymphoma hạch IgHV Immunoglobulin variable heavy Chuỗi nặng biến thiên globulin miễn dịch IL Interleukine KT Refractory LDH Lactac dehydrogenase LKH Non Hodgkin lymphoma LKHNNP Primary cerebral lymphoma Kháng trị Lymphoma không Hodgkin Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát MATRix Methotrexate, cytarabine, thiotepa, rituximab MPV Methotrexate, procarbazine, vincristin MPV-A Methotrexate, procarbazine, vincristin, cytarabine MRI Magnetic Resonance Imaging MTR Methotrexate, temozolomide, rituximab MTX Methotrexate NOS Not otherwise specified Khơng có định danh khác NST Chromosome Nhiễm sắc thể OS Overal survival Sống thêm toàn PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase PET-CT Positron emission tomography scans Chụp cắt lớp phát xạ positron PFS Progression-free survival Sống thêm bệnh không tiến triển R-MP Rituximab, methotrexate, procarbazine R-MPL Rituximab, methotrexate, procarbazine, lomustin SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results Program TT Progressive disease Bệnh tiến triển TV Death Tử vong ƯCMD Immunosuppressor Ức chế miễn dịch WBRT Whole brain radiotherapy Xạ toàn não WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới Chụp cộng hưởng từ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giới thiệu bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Đặc điểm dịch tễ học 1.1.3 Tiên lượng bệnh 1.1.4 Nguy mắc bệnh 1.1.5 Sinh bệnh học 1.1.6 Đặc điểm mô bệnh học 1.1.7 Bất thường gen 12 1.1.8 Đặc điểm lâm sàng 15 1.1.9 Hình ảnh học 16 1.1.10 Chẩn đoán 19 1.1.11 Đánh giá yếu tố nguy 22 1.2 Các phương pháp điều trị Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát kết nghiên cứu lâm sàng 23 1.2.1 Đánh giá trước điều trị 23 1.2.2 Các phương pháp điều trị 24 1.2.3 Phác đồ điều trị cơng với tảng có methotrexate liều cao 27 1.2.4 Đánh giá đáp ứng điều trị công 32 1.2.5 Điều trị củng cố 33 1.2.6 Điều trị hỗ trợ 36 1.2.7 Điều trị trường hợp đặc biệt 37 1.2.8 Theo dõi 39 1.2.9 Điều trị bệnh tái phát kháng trị 40 1.2.10 Tiên lượng 42 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.1 Đối tượng nghiên cứu 43 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 43 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 44 2.2 Phương pháp nghiên cứu 44 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 44 2.2.2 Cơng thức tính cỡ mẫu 44 2.2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 45 2.3 Nội dung nghiên cứu 45 2.3.1 Các bước nghiên cứu 45 2.3.2 Các thông số nghiên cứu 51 2.3.3 Định nghĩa biến số nghiên cứu 52 2.3.4 Các tiêu chí đánh giá 55 2.3.5 Vật liệu nghiên cứu 58 2.3.6 Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu 59 2.3.7 Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng nghiên cứu 59 2.4 Phương pháp phân tích kết 60 2.4.1 Cách mô tả kết 60 2.4.2 So sánh kết 60 2.5 Đạo đức nghiên cứu 61 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa 63 3.1.1 Đặc điểm độ tuổi 63 3.1.2 Đặc điểm giới tính 64 3.1.3 Bệnh lý kèm 64 3.1.4 Toàn trạng bệnh nhân thời điểm chẩn đoán 65 3.1.5 Phương pháp phẫu thuật 65 3.1.6 Vị trí tổn thương 66 3.1.7 Triệu chứng lâm sàng trước chẩn đoán 67 3.1.8 Một số số huyết học thời điểm chẩn đoán 68 3.1.9 Một số số sinh hóa thời điểm chẩn đốn 68 3.1.10 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u 69 3.1.11 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 70 3.1.12 Đặc điểm bất thường di truyền khối u 70 3.1.13 Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG 71 3.2 Hiệu điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab 71 3.2.1 Kết đáp ứng sau hóa trị 71 3.2.2 Thời gian sống thêm sau điều trị 74 3.2.3 Thay đổi số huyết học, sinh hóa trước sau điều trị 75 3.2.4 Liên quan số yếu tố tới kết điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab 76 3.2.5 Biến cố bất lợi hóa trị 87 Chương BÀN LUẬN 94 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa 94 4.1.1 Đặc điểm tuổi 95 4.1.2 Đặc điểm giới tính 96 4.1.3 Bệnh lý kèm 96 4.1.4 Toàn trạng bệnh nhân thời điểm chẩn đoán 97 4.1.5 Phương pháp phẫu thuật 97 4.1.6 Vị trí tổn thương 99 4.1.7 Triệu chứng lâm sàng trước chẩn đoán 100 4.1.8 Một số số huyết học thời điểm chẩn đoán 101 4.1.9 Một số số sinh hóa thời điểm chẩn đoán 103 4.1.10 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u 104 4.1.11 Đặc điểm dấu ấn miễn dịch Ki67 106 4.1.12 Đặc điểm bất thường di truyền khối u 106 4.1.13 Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG 109 4.2 Hiệu điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab 110 4.2.1 Kết đáp ứng sau hóa trị 110 4.2.2 Thời gian sống thêm sau điều trị 113 4.2.3 Thay đổi số huyết học, sinh hóa trước sau điều trị 114 4.2.4 Liên quan số yếu tố tới kết điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab 115 4.2.5 Biến cố bất lợi 123 KẾT LUẬN 129 KIẾN NGHỊ 131 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC