TỔNG QUAN
Đại cương về xơ gan
Xơ gan được xác định như một quá trình xơ hóa lan t a và sự hình thành các khối tăng sinh (nodules) với cấu trúc bất thường Đây được gọi là kết quả cuối cùng của quá trình tăng sinh xơ xuất hiện cùng với tổn thương gan mạn tính 12].
1.1.1 Dịch tễ học của xơ gan
Từ năm 1819 Laennec đ mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với dấu hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Bệnh xơ gan khá phổ biến trên thế giới, t lệ mắc bệnh giữa các nước rất khác nhau Ở các nước phương Tây như Anh, Pháp, Đức, Mỹ có thói quen uống nhiều rượu mạnh và k o dài 5 - 10 năm thì có 10 - 15% người bị xơ gan. Ở Mỹ mỗi năm có 26.000 - 35.000 trường hợp tử vong do viêm gan mạn tính và xơ gan, trong đó xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 9 chiếm 1,2% Thống kê cũng cho thấy nhiều bệnh nhân xơ gan chết ở tuổi
50, 60 và nguyên nhân hàng đầu là do rượu 18]. Ởcác nước Đông Nam Á, nam Châu Phi viêm gan virus B, C là nguyên nhân chủ yếu đưa đến xơ gan hoảng 15% dân số nhiễm virus viêm gan B và khoảng 1/4 số người này bị chuyển thành viêm gan mạn tính và xơ gan Cứ 100.000 người bị nhiễm virus viêm gan B có 10.000 dẫn đến viêm gan mạn và 4.000 người xơ gan. Ở Việt Nam, xơ gan là bệnh thường gặp Tuy nhiên cho đến nay, hiện vẫn chưa có con số thống kê chính xác Nguyên nhân chủ yếu là do rượu, và do nhiễm virus viêm gan B, C, sau đó là do thuốc, hóa chất Năm 1998 tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai có 224 bệnh nhân xơ gan và năm 2002 có
440 bệnh nhân vào điều trị, đứng hàng thứ nhất trong các bệnh tại khoa Tiêu hóa 19] T lệ mắc bệnh và tử vong do xơ gan gia tăng một cách nhanh chóng.
Những năm gần đây và dự báo trong thời gian tới, bệnh có khuynh hướng tăng lên do tình trạng sử dụng bia, rượu tăng ở nhiều khu vực của các châu lục Ước tính mỗi năm trên thế giới có khoảng 800.000 trường hợp chết vì xơ gan 12].
1.1.2 Phân loại xơ gan theo nguyên nhân [12]
Xơ gan do nhiều nguyên nhân gây nên, trong đó nguyên nhân thường gặp là do rượu và do nhiễm virus viêm gan B, C Đây là những nguyên nhân chính chiếm trên 90% các trường hợp xơ gan Ngoài ra có thể gặp một số nguyên nhân khác như:
-Nhiễm khuẩn: sán máng, giang mai, HIV gây viêm đường mật xơ hóa.
- Các bệnh chuyển hóa, bệnh di truyền: bệnh Wilson, bệnh gan ứ đọng glycogen, bệnh gan xơ hóa dạng nang, tăng tyrosin, tăng galactose máu, thiếu hụt alpha 1 - antitripsin
-Do bệnh đường mật: tắc mật trong và ngoài gan.
- Do bệnh tự miễn: viêm gan tự miễn, xơ gan mật tiên phát, viêm đường mật xơ hóa tiên phát.
-Bệnh mạch máu: hội chứng Budd - Chiari, suy tim.
- Do thuốc và nhiễm độc: Isoniazide, Diclofenac, Aflatoxin, Halouracil,
-Các nguyên nhân khác: suy dinh dưỡng, thiếu máu, sarcoidosis.
1.1.3 Chẩn đoán xác định xơ gan : dựa vào các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng [12].
+ Mệt m i, giảm cân, chán ăn, đau hạ sườn phải.
+ Có thể có các đợt chảy máu mũi hay các đám bầm tím dưới da. + hả năng làm việc cũng như hoạt động tình dục k m.
+ Có thể có vàng da hoặc sạm da.
+ Gi n mao mạch dưới da - thường thấy ở cổ, mặt, lưng, ngực dưới dạng tĩnh mạch chân chim hoặc sao mạch.
+ Gan có thể to, mật độ chắc hoặc cứng, bờ sắc, lách mấp m bờ sườn.
-Hội chứng suy tế bào gan: + Sức kh e sa sút, ăn k m + Xuất huyết dưới da.
+ Chảy máu mũi, chảy máu chân răng.
+ Vàng da từ nhẹ đến nặng.
+ Phù hai chi: phù mềm, ấn lõm.
+ Rối loạn tiêu hóa: đầy bụng, chướng hơi, ăn uống k m.
+ Có thể có sốt nhẹ k o dài do tổn thương gan tiến triển
+ Gan nếu sờ thấy - mật độ cứng.
-Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
+ Cổ trướng ở các mức độ.
+ Lách to: với các mức độ khác nhau - phần lớn giới hạn ở độ 1 và 2.+ Tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ, chủ - chủ.
+ Gi n tĩnh mạch thực quản với các mức độ khác nhau (thường phát hiện qua nội soi hoặc khi bệnh nhân nôn nhiều máu).
+ Có thể có các rối loạn về thần kinh và tâm thần: run tay, chậm chạp, mất ngủ.
-SGOT/AST và SGPT/ALT: có thể bình thường hoặc cao vừa phải.
-GGT: thường cao trong xơ gan, nhất là những trường hợp nghiện rượu hoặc vàng da.
-Albumin thấp, gamaglobulin tăng, IgG, IgM tăng.
-Công thức máu: thường có thiếu máu nhược sắc, tiểu cầu giảm.
+ Bờ gan không đều, gan to hay teo nh , phần thùy dưới to.
+Tĩnh mạch cửa gi n rộng, đường kính > 1,2 cm Tĩnh mạch lách, tĩnh mạc mạc treo tràng trên bị giãn.
+ Lách tăng kích thước, có thể có cổ trướng.
-Nội soi thực quản - dạ dày: gi n tĩnh mạch thực quản từ độ 1 đến độ 3.
Gi n tĩnh mạch tâm vị và phình vị (thường ít gặp) Bệnh lý dạ dày do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, có vằn đ trên niêm mạc dạ dày.
- Chụp cắt lớp vi tính: vừa có giá trị chẩn đoán vừa giúp phát hiện ung thư gan.
-Sinh thiết gan: thường được dùng với các trường hợp xơ gan giai đoạn sớm để chẩn đoán xác định hoặc để phân biệt với các khối tăng sinh trong xơ gan với ung thư gan.
1.1.4 Chẩn đoán giai đoạn xơ gan : Theo bảng điểm Child - Pugh [3]
Tiêu chuẩn để đánh giá 1 điểm 2 điểm 3 điểm
Bilirubin huyết thanh (àmol/l) < 35 35-50 > 50 Albumin huyết thanh (g/l) > 35 28-35 < 28
Hội chứng n o gan Không có Tiền hôn mê Hôn mê
Cổ trướng Không có Ít Nhiều
Child - Pugh A: 5 - 6 điểm, xơ gan c n bù, tiên lượng tốt
Child - Pugh B: 7 - 9 điểm, xơ gan mất bù, tiên lượng d dặt
Child - Pugh C: 10 - 15 điểm, xơ gan mất bù, tiên lượng xấu.
1.1.5 Các biến chứng của xơ gan [12]
-Xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực tĩnh mạch cửa: thường gặp nhất là do gi n vỡ tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch phình vị Đây là một biến chứng nặng, có t lệ tử vong cao T lệ xuất huyết và tử vong phụ thuộc vào mức độ xơ gan.
- Bệnh lý não gan: đây cũng là biến chứng thường gặp, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống cũng như khả năng sống thêm của người bệnh Có nhiều yếu tố gây nên bệnh lý này, trong đó quan trong nhất là vai tr của amoniac máu.
- Nhiễm trùng dịch cổ trướng: là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan Phần lớn là tự phát, không phát hiện được đường vào Chẩn đoán xác định khi bạch cầu đa nhân trong dịch cổ trướng > 250/mm 3
-Hội chứng gan - thận: là tình trạng suy thận xuất hiện ở bệnh nhân xơ gan cổ trướng x t nghiệm creatinin > 133 mmol/l và không có bệnh lý thận phát hiện trước đó.
- Ung thư biểu mô tế bào gan: xơ gan được coi là yếu tố hàng đầu gây ung thư gan nguyên phát Có khoảng > 80% các trường hợp ung thư gan xuất hiện trên nền gan xơ.
- Huyết khối tĩnh mạch cửa: có khoảng gần 40% bệnh nhân xơ gan có nguy cơ gặp biến chứng này, trong khi chảy máu tiêu hóa chỉ khoảng 10%.
- Rối loạn glucose máu: Tăng glucose máu nhẹ thường gặp trong xơ gan do tăng kháng thứ phát ở ngoại biên với insulin Điều trị tăng glucose máu này khó, chống chỉ định dùng sulfamid hạ glucose máu và biguanid vì có nguy cơ hạ glucose máu và nhiễm toan acid lactic Trên thực tế chỉ thực hiện chế độ ăn bệnh lý và tiêm insulin.
Insulin
1.2.1 Sinh tổng h p và c u tr c của insulin
Insulin là hormon chính chịu trách nhiệm trong chuyển hóa glucose, nó được tổng hợp từ tế bào β của tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy.
Tế bào β chủ yếu có ở phần trước đầu, thân và đuôi tụy (70 - 80%), phần sau đuôi tụy chỉ có 15 - 20% Các tế bào β nằm ở trung tâm của đảo tụy, d ng máu chảy từ trung tâm mang theo hàm lượng insulin cao ra ngoại vi s ức chế các tế bào α bài tiết glucagon. Ở người, gen điều h a bài tiết insulin nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 11 Quá trình sinh tổng hợp insulin có thể tóm tắt qua các bước sau:
- Đầu tiên ở ribosom tổng hợp chất preproinsulin, một polypeptid có đoạn g m 23 acid amin ở đầu N - tận, có trọng lượng phân tử khoảng 11.500. Chuỗi này có tác dụng như một chuỗi tín hiệu, giúp protein được tổng hợp bởi
- Chất preproinsulin được chuyển đến lưới nội nguyên sinh và chuyển thành proinsulin có trọng lượng phân tử khoảng 9.000.
- Tiếp đó, phần lớn các proinsulin được chuyển đến bộ Golgi, ở đó xảy ra quá trình cắt chuỗi peptid nối g m 31 acid amin, tức C - peptid Sự tạo thành insulin từ proinsulin tiếp tục ở nang bài tiết Dưới tác dụng của ion Ca +
+, các nang bài tiết được chuyển đến sát màng tế bào, những nang này s giải phóng insulin và C - peptid bởi hiện tượng ngoại thực bào Như vậy preproinsulin và proinsulin không hoạt động và là những tiền thân của insulin hoạt động Có khoảng 1/6 sản phẩm được bài tiết dưới dạng proinsulin Ở trong máu insulin chủ yếu ở dưới dạng tự do, phần nh ở dạng kết hợp với protein kiềm, dạng tự do là dạng hoạt động c n dạng kết hợp và proinsulin là dạng không hoạt động Do đó một số trường hợp dạng kết hợp của insulin có n ng độ bình thường, nhưng dạng insulin tự do giảm vẫn gây nên bệnh đái tháo đường 1 , 2
-Cơ chế kích thích tổng hợp insulin
Nhiều kích thích tham gia vào sự tổng hợp insulin, quá trình tổng hợp insulin chậm hơn so với quá trình đẩy những hạt bài tiết insulin ra ngoài tế bào Glucagon từ tế bào alpha của tiểu đảo Langerhans kết hợp với những thụ thể màng của tế bào bêta, những thụ thể này (sau khi kết hợp với hormon) hoạt hóa protein G, protein G được hoạt hóa, hoạt hóa hệ thống adenylat - cyclase (AC), tạo ra AMP v ng (AMPc) Những yếu tố peptid khác bài tiết bởi ruột, cũng tới và kết hợp với thụ thể màng tế bào bêta của tiểu đảo tụy, hoạt hóa hệ AMPc Những yếu tố trên cấu thành một trục ruột - tụy , từ ruột tới tiểu đảo Langerhans có thể điều chỉnh sự bài tiết của insulin theo nhu cầu tăng lên bởi sự tiêu hóa Cholecystokinin tạo thành bởi tế bào tá tràng hoạt hóa sự tổng hợp và bài tiết insulin.
Những yếu tố trên (Glucagon, Cholecystokinin) hoạt hóa adenylat - cyclase và hoạt hóa protein - kinase A của tế bào bêta Nhiều protein được phosphoryl hóa bởi kinase trên có thể một số yếu tố phiên m như HNF - 1 (Hepatic nuclear factor - 1) được phosphoryl hóa, tới nhân, ở đó yếu tố phiên m kết hợp với những trình tự đặc hiệu của DNA, có thể hoạt hóa sự phiên m của gen insulin 1
Tuyến tụy của người bình thường bài tiết khoảng 30 đơn vị insulin/ngày N ng độ insulin cơ bản trong máu ở người khi đói trung bình là
10 UI/mL (0,4 ng/mL hoặc 61 pmol/L) Ở nhóm chứng kh e mạnh, n ng độ insulin hiếm khi tăng vượt quá 100 UI/mL (610 pmol/L) sau một bữa ăn chuẩn N ng độ insulin ở ngoại vi tăng lên sau ăn 8 - 10 phút và đạt đỉnh sau
30 - 45 phút o theo đó là sự giảm nhanh chóng của n ng độ glucose sau ăn và trở về giá trị cơ bản bình thường sau 90 - 120 phút [17].
Kháng insulin
1.3.1 ại c ơng háng insulin là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của insulin trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng n ng độ insulin trong máu Có thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu Một trong những tác dụng chính của insulin là giúp chuyển hóa glucose, vì thế bất thường về tác dụng của insulin s đưa đến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng Insulin từ tế bào bêta lưu hành trong máu tác dụng đến tế bào đích, các biến cố xảy ra ở bất cứ khâu nào cũng s ảnh hưởng tác dụng của hormon này 1 , 2 , [20].
1.3.2 Kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan háng insulin máu xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin máu háng insulin được xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của bệnh Giai đoạn này thường kết hợp với các rối loạn khác háng insulin dẫn đến tăng glucose máu, tăng insulin máu và một số rối loạn chuyển hóa khác Người ta đ đặt ra giả thuyết là liệu có sự suy giảm hoạt động của insulin nội sinh Sự suy giảm này có thể xảy ra ở các khâu: giảm độ nhạy của insulin, giảm đáp ứng trong bài tiết insulin và cuối cùng vừa giảm độ nhạy, vừa giảm đáp ứng.
Vị trí kháng insulin t n tại cả ở gan và các mô ngoại vi Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao g m: giảm khả năng ức chế sản xuất glucose (ở gan), giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả năng sử dụng glucose (ở các cơ quan).
Sau khi ăn, glucose máu tăng, insulin máu được tiết ra s ức chế glucose được sản xuất từ gan. Ở người bình thường vào ban đêm, khi người bệnh đ ngủ, lượng glucose cần với t lệ từ 1,8 - 2,0 mg/kg/phút Lượng glucose cung cấp chủ yếu cho n o và các mô thần kinh khác, trong đó n o chiếm 50 - 60% tổng số năng lượng hi n ng độ insulin máu lúc đói tăng cao gấp hai lần bình thường s ức chế mạnh sản xuất glucose từ gan Chính điều này buộc phải có tình trạng kháng insulin tại gan thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng theo yêu cầu của cơ thể.
Mặt khác khi glucose máu lúc đói (GMLĐ) tăng lên, từ mức nhẹ đến mức trung bình (7,8 - 11,0 mmol/l), lượng các sản phẩm glucose từ gan s tăng khoảng 0,5 mg/kg/phút.
Chính tình trạng tăng gánh glucose máu này buộc gan phải có phản ứng kháng lại tăng insulin máu Từ đó gây ra các hậu quả:
-Làm nặng lên quá trình giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan.
- Những khiếm khuyết trong việc ức chế sản xuất glucose tại gan vẫn tiếp tục Tăng sản xuất glucose tại gan được thực hiện theo hai con đường là tăng sản xuất glucose mới và tăng phân hủy glycogen 16
Một trong những yếu tố có thể đóng vai tr kháng insulin rõ rệt đó là sự giảm tuyệt đối khả năng của gan trong chuyển hóa một lượng glucose lớn vì giảm số lượng lớn tế bào gan chức năng Cũng có bằng chứng cho rằng có sự giảm đáp ứng của insulin do thiếu hụt của cả thụ thể (receptor) và hậu thụ thể trong các tế bào gan của bệnh nhân xơ gan Thêm nữa, cả việc tăng insulin máu và tăng glycogen máu ở bệnh nhân xơ gan đều có thể xuất hiện do gan giảm thanh thải các hormon này, hậu quả của lu ng thông cửa - chủ Tuy nhiên, ở những bệnh nhân bị nhiễm sắt, n ng độ insulin có thể thực sự thấp do sự lắng đọng sắt ở tụy và đôi khi là đ ng phát với bệnh đái tháo đường Các bệnh nhân xơ gan cũng có thể gặp hạ glucose máu nhưng thường gặp trong xơ gan giai đoạn cuối, có thể do giảm dự trữ glycogen, giảm độ nhạy glucagon hoặc giảm khả năng tổng hợp glycogen do sự phá hủy nhu mô lan rộng.
Năm 1985 Cavalloperin P và cộng sự đ tìm ra cơ chế kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan, nêu ra được bằng chứng của sự khiếm khuyết receptor và hậu receptor 27 Một số tác giả lại cho rằng kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan là hậu quả của thoái hóa mỡ và xơ hóa ở gan có nguyên nhân từ viêm gan virus C Kháng insulin c n liên quan đến yếu tố viêm 34
Michael F và cộng sự đ nghiên cứu và thấy rằng rối loạn dung nạp glucose (RLDNG) là đặc điểm nổi bật ở bệnh nhân xơ gan, đó có thể là kết quả từ việc sản xuất glucose quá mức, giảm sử dụng glucose, thiếu hụt sự bài tiết insulin hoặc kết hợp tất cả các yếu tố trên Ở người kh e mạnh, n ng độ glucose hiếm khi vượt quá 8 mmol/l Ở bệnh nhân xơ gan sự chuyển hóa cacbohydrat làm tăng glucose máu một cách bền vững Có một vài rối loạn có thể chứng minh được điều này, đó là sự bài tiết insulin có thể bị chậm lại hoặc bị giảm Hơn nữa ở người xơ gan có đặc điểm là kháng insulin, làm thay đổi dung nạp glucose 58 hi glucose máu lúc đói cao ở bệnh nhân xơ gan đ ng nghĩa với đái tháo đường Những bệnh nhân xơ gan có n ng độ insulin lúc đói cao bất thường và sau khi uống glucose thể hiện tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan, phản ánh độ tập trung của insulin và C - peptid huyết thanh ở máu ngoại vi Gan bình thường chuyển hóa 50% insulin được bài tiết vào tĩnh mạch cửa, nhưng ở người xơ gan thì phần lớn insulin được bài tiết ra tuần hoàn ngoại vi Bất cứ nguyên nhân gì dẫn đến tăng ALTMC hoặc tăng insulin máu thì bệnh nhân xơ gan đều có nguy cơ tăng glucose máu phản ứng và sự kháng insulin có thể là chuyển hóa thích nghi cho việc chống lại giảm glucose máu.
1.3.2.1 Tăng áp lực tĩnh mạch cửa và kháng insulin (trích từ [67])
Giả thuyết về kháng insulin gây ra do tăng áp lực tĩnh mạch cửa c n chưa được thống nhất, kết quả của các nghiên cứu gần đây tập trung về vấn đề này vẫn c n đang tranh c i Một số biến đổi thích nghi của tuần hoàn tạng chủ yếu do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, như shunt cửa - chủ tự phát được coi là nguyên nhân gây tăng insulin tuần hoàn hệ thống Các dấu hiệu chính ủng hộ giả thuyết này là cung lượng tạng của glucagon tăng lên và độ thanh thải insulin giảm đi bởi vì do giảm chuyển hóa bước đầu qua gan, gây tăng hàm lượng insulin so với hàm lượng bình thường của C - peptid, và kết quả là giảm t lệ của C - peptid/insulin thấy ở các bệnh nhân xơ gan có tăng áp lực tĩnh mạch cửa Trong khi đó rất hiếm thấy tình trạng kháng insulin và dung nạp glucose bình thường sau làm nghiệm pháp dung nạp đường uống, nhưng có sự tăng insulin máu ngoại vi đáng kể Điều này ủng hộ cơ chế của giảm chuyển hóa bước đầu qua gan và tăng insulin ngoại vi đối với sự kháng insulin Một nghiên cứu h i cứu gần đây ở các bệnh nhân đái tháo đường được làm thủ thuật nối thông tĩnh mạch trên gan qua đường tĩnh mạch cảnh (TIPS) nhằm đánh giá vai tr của các shunt cửa - chủ đối với rối loạn chuyển hóa glucose, người ta thấy sự kiểm soát glucose máu bị suy giảm sau làm TIPS thông qua việc có tới gần 20% số bệnh nhân đ i h i cần phải tăng liều thuốc hạ đường huyết Một nghiên cứu khác về các bệnh nhân xơ gan không đái tháo đường được làm TIPS cho thấy, trong khi thủ thuật không làm ảnh hưởng đến việc kiểm soát glucose máu cơ bản, và hàm lượng C - peptid cũng như tiền chất insulin không thay đổi thì hàm lượng insulin trong tuần hoàn vẫn tăng lên có ý nghĩa so với trước khi làm thủ thuật; và điều này gợi ý rằng shunt tĩnh mạch cửa - chủ làm cho giảm thanh thải insulin bởi gan, tăng insulin máu và vì vậy gây ra tình trạng kháng insulin Những quan sát này gợi ý là tăng áp lực tĩnh mạch cửa ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose chủ yếu thông qua tăng hàm lượng insulin hệ thống, và điều này có thể đóng góp tới sự tiến triển kháng insulin, có thể giảm điều h a thụ thể insulin.
1.3.2.2 Bệnh gan do rượu và kháng insulin (trích từ [67])
Nhiễm độc rượu mạn tính ít làm tổn thương trực tiếp lên các tiểu bào quan dạng ống, ty lạp thể, màng bào tương và làm thay đổi các protein của gan hoặc chất độc hoạt động như là một hapten kết hợp với protein của gan tạo thành tự kháng nguyên, gây lên viêm gan tự miễn, gặp nhiều ở người có HLA - B8 hoặc HLA - DRw3, trong huyết thanh của họ có các tự kháng thể kháng nhân, kháng cơ trơn, kháng ty lạp thể Các lympho bào ở bệnh nhân viêm gan do rượu này có thể gây độc trực tiếp cho nhu mô gan Các acetaldehyt, chất chuyển hóa của rượu không ngừng là chất độc với các enzym của gan mà c n có vai tr kích thích sinh kháng thể chống kháng nguyên của màng tế bào gan.
Hiện nay có nhiều bằng chứng cho rằng uống quá nhiều rượu có thể gây suy giảm sự chuyển hóa glucose Thực tế các nghiên cứu dịch tễ đ ước tính đái tháo đường tăng gấp hai lần ở các trường hợp nghiện rượu so với những người uống vừa phải Tổn thương tụy mạn tính do ethanol có thể do giảm giải phóng insulin bởi tụy đảo vì vậy gây suy giảm kiểm soát đường huyết Tuy nhiên ngoài việc gây tổn thương tế bào tụy đảo, sự hấp thu ethanol mạn tính c n ảnh hưởng đáng kể đến chuyển hoá glucose trực tiếp thông qua rối loạn chuyển hóa cả lipid và carbohydrat Các nghiên cứu thực nghiệm trên người thấy rằng, sau khi thu nạp ethanol cấp tính, ethanol s thay thế cả chất b o và carbohydrat trở thành ngu n nguyên liệu chính cho chuyển hóa oxy hóa, đ ng thời làm giảm quá trình không oxy hóa của glucose, và đó gọi là kháng insulin cấp tính (hiệu quả gây đái tháo đường của ethanol) Tuy vậy, ở các giai đoạn sớm hiệu quả này của ethanol thường không phát hiện được bằng lâm sàng do nó không ảnh hưởng đến dung nạp glucose, bởi vì tình trạng kháng insulin được bù trừ bởi tăng tiết insulin kích thích bởi glucose Theo thời gian cùng với sự tiến triển của bệnh gan, hàm lượng glucose s giảm xuống và phát triển rối loạn dung nạp glucose.
Các hiệu quả sinh đái tháo đường (diabetogenic effects) của ethanol không chỉ thấy ở gan mà c n thấy ở các mô ngoại vi Nghiên cứu trên các mẫu động vật chỉ ra rằng sự suy giảm hoạt tính của insulin xảy ra cả ở gan và các mô mỡ Sự hấp thu ethanol mạn tính vừa làm suy giảm khả năng gắn kết của insulin đối với các thụ thể ở gan, vừa làm thay đổi chuyển hóa glucose do giảm tổng hợp glycogen và tăng phân giải glycogen ở trên gan chuột được truyền ethanol.
Các kết quả này cũng được xác nhận invivo, cả sự hấp thu ethanol cấp tính và mạn tính đều gây suy giảm ức chế điều h a của insulin đối với sản xuất glucose của gan và giảm việc thu nạp glucose của các tế bào gan được điều h a bởi insulin Các hiệu quả tương tự cũng được thấy ở cơ xương, trong đó sự hấp thu rượu cấp tính và mạn tính cũng gây ra suy giảm hoạt động của insulin, ảnh hưởng đến sự thu nạp glucose kích thích bởi insulin Cơ chế kháng insulin sau phơi nhiễm với ethanol đ được nghiên cứu ở cấp độ phân tử, ảnh hưởng trực tiếp đến glucose ở gan, cơ xương và mô mỡ Ở chuột sự phơi nhiễm ethanol cấp tính và mạn tính làm thúc đẩy sự phosphoryl hóa gây ra bởi insulin của các IR, IRS - 1, IRS - 2 (IRS - 2 chỉ có ở gan), đ ng thời làm tăng hoạt tính của PI3 ở cơ xương, gan và mô mỡ Tuy nhiên tăng phosphoryl hóa các IR và các IRS cũng như tăng hoạt tính của PI3 thứ phát sau phơi nhiễm với ethanol không giải thích đầy đủ sự xuất hiện của tình trạng kháng insulin Trái lại, chúng dường như chỉ điểm sự tắc ngh n trên chuỗi truyền tin với vai tr của PI3 Thực tế, hoạt tính của PI3 phụ thuộc trực tiếp vào sự phosphoryl hóa các IR và IRS, và rất cần thiết cho hoạt tính của chất vận chuyển glucose nhạy cảm insulin (GLTU - 4) ở cơ xương và mô mỡ.
Vì vậy tăng hoạt động của chuỗi truyền tin từ insulin tới PI3 thông qua IRS -
1, IRS - 2 có thể thúc đẩy tính nhạy cảm của insulin hơn là kháng insulin Ở chuột cho phơi nhiễm ethanol mạn tính, hoạt tính của GLTU - 4 giảm ít nhất là ở các tế bào mỡ, cùng với sự suy giảm thu nạp glucose kích thích bởi insulin cho thấy một sự khuyết hổng đoạn cuối của chuỗi truyền tin insulin. Các dấu hiệu này cho thấy có mối liên quan trực tiếp của thu nạp ethanol (cả cấp và mạn tính) lên hoạt tính của insulin ở các khu vực khác nhau của gan, mô mỡ và cơ xương, và vai tr của các cytokin tiền viêm như TNF - α, IL - 6 cùng các stress oxy hóa Phản ứng viêm mạn tính và stress oxy hóa có tác động cộng hưởng lên sự tổn thương gan, thông qua hoạt tính của tế bào hình sao gan và sản xuất dịch gian bào, tác động đến độ nhạy cảm insulin mà trong đó TNF - α đóng vai tr chỉ đạo.
1.3.2.3 Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và kháng insulin (trích từ [67])
Chuyển hóa glucose ở bệnh gan mạn tính - xơ gan
Gan là một trong số các cơ quan lớn nhất của cơ thể Gan là cơ quan điều h a chuyển hóa glucid trong cơ thể Nó tiếp nhận glucose từ ruột để sản xuất glycogen và đưa glucose vào máu khi n ng độ ở máu thấp hơn 0,8 g/l và nhận ở máu nếu n ng độ glucose trên 1,2 g/l, n ng độ glucose trên 1,7 g/l bắt đầu thải qua nước tiểu Gan là cơ quan chính chuyển galactose và fructose thành glucose và glycogen để sử dụng hi thiếu men glucose - 1- phosphat - uridyltransferase (một men trong quá trình chuyển galactose thành glucose) s làm ứ đọng galactose - 1- phosphat trong tế bào, gây xơ gan chuyển hóa.
Gan có khả năng sinh đường từ các acid amin sinh đường, từ glycerol, acid b o và acid lactic Gan không chỉ là nơi tổng hợp glycogen mà c n có khả năng phân giải glycogen thành glucose khi cần thiết để cung cấp cho cơ thể. Dưới sự điều h a của hệ thần kinh và nội tiết, gan đảm bảo lượng đường huyết luôn hằng định.
Một số hormon và yếu tố chuyển hóa tham gia vào duy trì ổn định đường huyết Trong các điều kiện sinh lý, các tế bào gan là đơn vị chính của chuyển hóa glucose ở gan; ngoài ra, một phần nh nhưng rất quan trọng có vai tr trong chuyển hóa insulin là các tế bào không phải nhu mô gan, bao g m các tế bào uffer, các tế bào nội mô xoang gan và các tế bào hình sao gan (hay c n gọi là tế bào Ito) tham gia vào thoái biến insulin và liên quan với điều h a chuyển hóa glucose ở gan thông qua các quá trình đáp ứng viêm giải phóng các cytokin Insulin là chất trung gian chính trong điều h a đường huyết và bất cứ một sự thay đổi trong hoạt tính của nó s gây ra rối loạn chuyển hóa glucose Thụ thể tiếp nhận insulin (insulin receptor - IR) không chỉ có trên bề mặt các tế bào nhu mô gan mà c n có trên các tế bào khác của gan Sự kết hợp insulin với thụ thể gây ra sự tự phosphoryl của các thụ thể đối với các phân tử tyrosin Sự hoạt hóa của IR dẫn tới sự phosphoryl hóa tyrosin của các protein cơ chất thụ thể insulin (IRS); phosphotyrosin định vị trên IRS gắn với phần SH 2 đặc hiệu của các phân tử truyền tin và gây ra hoạt hóa một số yếu tố hiệu ứng Trong cuỗi các protein IRS, chất trung gian chính của tín hiệu insulin là phosphatidylinositol - 3 kinase (PI3 ), có vai tr kích thích vận chuyển glucose, hoạt hóa sự tổng hợp glycogen và ức chế sự sinh tổng hợp glucose của gan Một số các hormon, các cytokin và các chất trung gian khác có thể tác động ở các mức độ khác nhau trong chuỗi truyền tin của insulin gây ra sự suy giảm chức năng insulin và tình trạng kháng insulin 67
Mối liên quan giữa xơ gan và các bệnh gan mạn tính (choronic liver disease) với rối loạn chuyển hóa glucose đ được đề cập từ những năm đầu của thế k 19, đưa đến thuật ngữ đái tháo đường do gan (hepatogenous diabetes). Rối loạn chuyển hóa glucose trở nên trầm trọng hơn trong tiến trình của bệnh gan mạn tính đến xơ gan Ước tính ở bệnh nhân xơ gan khoảng 60 - 80% rối loạn dung nạp glucose và 7 - 15% có đái tháo đường thực thụ Bởi vì, ở bệnh gan mạn tính, rất nhiều yếu tố căn nguyên, môi trường, dinh dưỡng và các yếu tố chuyển hóa cùng tham gia, và bản thân bệnh gan mạn tính bao g m cả các giai đoạn khác nhau của suy chức năng gan, cho nên cơ chế bệnh sinh của mối liên quan giữa rối loạn chuyển hóa glucose với xơ gan và các bệnh gan mạn tính là khá phức tạp và chưa hoàn toàn sáng t [26], [67].
Các phương pháp xác định sự kháng insulin
Nhiều phương pháp được dùng để xác định sự kháng insulin [24] Mỗi phương pháp đều có những ưu điểm và hạn chế riêng Người ta chia các phương pháp đánh giá sự kháng insulin ra làm 3 nhóm:
- Các kỹ thuật trong trạng thái tĩnh (steady - state): truyền tĩnh mạch insulin liên tục có k m theo hoặc không k m theo glucose cho tới khi đạt được n ng độ glucose huyết tương gần hằng định.
-Các phương pháp động học (dynamic): sử dụng một lượng lớn insulin tĩnh mạch hoặc glucose uống hoặc tĩnh mạch, cho ph p hấp thụ glucose được chuyển hóa từ những biến đổi trong n ng độ glucose huyết tương.
- Các phương pháp trong trạng thái cơ bản (basal - state): tính mức kháng insulin bằng n ng độ glucose và insulin đ ng thời.
1.5.1 Các ph ơng pháp trạng thái tĩnh
- ẹp đẳng glucose huyết - cường insulin (Euglycaemic - hyperinsulinaemic clamp, viết tắt: EHC): De Fronzo và cộng sự (1979) giới thiệu phương pháp này và nhanh chóng trở thành tiêu chuẩn vàng để đánh giá sự nhạy cảm insulin [31] Nguyên tắc của phương pháp này là truyền tĩnh mạch insulin và ngăn cản hạ glucose máu bằng cách truyền liên tục glucose Glucose máu được duy trì ổn định như một tụy tạng nhân tạo Phương pháp này c n gọi là phương pháp kìm, giữ, cố định (clamp, fixer) Sự nhạy cảm insulin dựa vào lượng glucose cần truyền để đảm bảo glucose máu ở tình trạng ổn định Có thể nói đây là một phương pháp lý tưởng, được dùng để đánh giá một cách chính xác, nhưng hạn chế trong ứng dụng lâm sàng.
- Đo lượng glucose sản xuất từ gan (Measurement of hepatic glucose output, viết tắt: HGO): thường được tiến hành cùng EHC, phương pháp này giả định rằng gan là ngu n duy nhất sản xuất glucose nội sinh trong khi truyền glucose ở trạng thái tĩnh, như vậy lượng glucose sản xuất từ gan được tính bằng hiệu số giữa glucose có trong máu ngoại vi (G a ) và glucose sử dụng (G d ) bằng thuật toán của Steele:
Người ta truyền một lượng glucose hằng định được đánh dấu bởi đ ng vị phóng xạ tritium ở vị trí C3 (3- 3 H-glucose) vào tĩnh mạch ngoại vi hi glucose bị oxy hóa, C3 s không tái sinh, vì vậy tritium s không tái nhập vào glucose nữa Người ta lấy máu ở khoảng thời gian 20 phút để đo glucose huyết tương và hoạt tính đặc biệt Vì được tiến hành cùng EHC nên rất có nguy cơ hạ đường huyết Nhược điểm của phương pháp này là sử dụng công thức của Steele là quá đơn giản để mô tả chuyển hóa glucose.
- Các nghiệm pháp đánh giá sự nhạy cảm của insulin (Insulin sensitivity tests, viết tắt: ISTSs): g m nhiều phương pháp trong đó đ ng thời truyền cả insulin và glucose ở những liều cố định cho tới khi đạt đến một trạng thái tĩnh, kết hợp truyền epinephrin để ngăn chặn tiết insulin nội sinh và propranolon để ức chế tác dụng phụ của epinephrin Sự nhạy cảm của insulin được ước tính qua n ng độ glucose máu trạng thái tĩnh giữa phút 90 và 150. Nhược điểm của phương pháp này khó đánh giá các đối tượng kháng insulin nhiều hơn, vì đạt tới mức glucose máu ở trạng thái tĩnh cao hơn Bởi vậy phương pháp đánh giá thấp sự kháng đối với tiêu thụ glucose được kích thích bởi tiết insulin.
-Nghiệm pháp truyền glucose tĩnh mạch liên tục với phương pháp định mẫu (Continuous infusion of glucose with model assessment, viết tắt: CIGMA): là mẫu 11 biến xử lý bằng vi tính động được ứng dụng để phù hợp trạng thái sinh lý hơn là duy trì lượng lớn insulin máu trong EHC Nghiệm pháp này đánh giá đáp ứng sinh lý của insulin đối với truyền glucose tĩnh mạch, việc đo độ nhạy insulin và chức năng tế bào bêta được tính toán theo mẫu Sự kháng insulin được tính là t lệ insulin huyết tương cho thấy với insulin chuẩn ở người bình thường Tuy nhiên phương pháp đ i h i trang thiết bị kỹ thuật, không được áp dụng phổ biến trong lâm sàng.
1.5.2 Các ph ơng pháp động
- Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (Oral glucose tolerance test, viết tắt: OGTT): là phương pháp định lượng n ng độ insulin và glucose trước và sau khi làm OGTT Người ta đánh giá kháng insulin khi có sự gia tăng bất thường n ng độ insulin và/hay glucose máu đói và/hay sau khi uống glucose so với nhóm chứng Đây là phương pháp sử dụng đầu tiên và cho đến nay vẫn c n áp dụng trong nghiên cứu dịch tễ học cũng như trên lâm sàng vì đơn giản, không tai biến, có thể lập lại nếu cần Sự hạn chế của phương pháp này là n ng độ insulin và glucose bị ảnh hưởng bởi các yếu tố nội sinh.
- Nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường tĩnh mạch lấy máu liên tục (Frequently sampled intravenous glucose tolerance test, viết tắt: FSIVGTT): độ nhạy của insulin được ước tính bằng các biến đổi mẫu tối thiểu được xử lý vi tính của n ng độ insulin và glucose huyết tương sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh một lượng glucose Để cải thiện đánh giá độ nhạy insulin, người ta có thể cải biên nghiệm pháp này bằng truyền tĩnh mạch một lượng insulin hoặc tolbutamid Hạn chế của phương pháp này là thời gian k o dài, phải lấy máu nhiều lần để đo glucose và insulin máu, có nguy cơ hạ glucose huyết cao nếu thực hiện theo cải biên.
- Nghiệm pháp dung nạp insulin (Insulin tolerance test - ITT): được sử dụng đánh giá độ nhạy insulin qua t lệ n ng độ glucose máu bị k o xuống sau khi truyền tĩnh mạch một lượng insulin Phương pháp này có nhược điểm là t lệ và khoảng hạ thấp của glucose máu không kiểm soát được và hay thay đổi. Mặc dù là phương pháp đơn giản nhưng hiện nay ít dùng vì nguy cơ hạ glucose máu thứ phát và có thể khởi phát các đáp ứng ngược của hormon.
1.5.3 Các ph ơng pháp trong trạng thái cơ bản
- Nghiệm pháp đánh giá mẫu nội môi hằng định (Homeostasis Model
Assessment, viết tắt: HOMA): là phương pháp được sử dụng rộng r i hiện nay do Matthews và các cộng sự đưa ra 55 Người ta đo n ng độ glucose và insulin máu khi đói để tính các chỉ số của cả độ nhạy insulin và chức năng tế bào bêta.
Công thức tính chỉ số kháng insulin (Homeostasis Model Assessment
I0 : n ng độ insulin mỏu lỳc đúi, đơn vị đo là àU/ml.
G0 : n ng độ glucose máu lúc đói, đơn vị đo là mmol/l.
- Chỉ số kiểm tra độ nhạy insulin định lượng (Quantitative Insulin
Sensitivity Check Index - QUICKI): atz và cộng sự đề xuất một tiêu chuẩn khác xuất phát từ sự liên quan giữa n ng độ insulin và glucose khi đói với công thức sau:
QUICKI = 1 / [ log(I 0 ) + log(G 0 )] Ở người bình thường chỉ số QUIC I có tính chất tham khảo dựa trên một số nghiên cứu như ở Nhật: 0,389 ± 0,054; Ở Newzeland: 0,42 ± 0,01; Ở Mỹ: 0,0382 ± 0,007 Theo WHO quy định có kháng insulin khi chỉ số QUIC I nh hơn tứ phân vị dưới của nhóm chứng Trong một số nghiên cứu các tác giả đ lấy chỉ số QUIC I nh hơn 0,33 là có kháng insulin.
Tóm lại, để chọn một phương pháp khả thi trên lâm sàng, chúng tôi chọn nghiệm pháp HOMA với mục đích phát hiện kháng insulin trong bệnh xơ gan.
Nghiên cứu về kháng insulin và rối loạn dung nạp glucose ở bệnh nhân xơ gan tại Việt Nam và trên thế giới
Năm 2002, Holstein A, Hinze S và cộng sự nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của đái tháo đường có nguyên nhân từ gan ở bệnh nhân xơ gan Các tác giả nghiên cứu ở 52 bệnh nhân được chẩn đoán là xơ gan (trong đó 4% làChild A, 37% Child B, 19% Child C) Tiến hành kiểm tra toàn bộ về tiền sử,
HbA1c, test dung nạp glucose, C - peptid huyết thanh, xác định tổn thương võng mạc trên những bệnh nhân này ết quả cho thấy 25% bệnh nhân xơ gan có giảm dung nạp glucose, 71% có biểu hiện đái tháo đường, và chỉ có 4% dung nạp glucose bình thường Trong v ng 5,6 ± 4,5 năm sau khi được chẩn đoán là xơ gan có 52% bệnh nhân đái tháo đường bị chết, chủ yếu do các biến chứng của xơ gan, không có tử vong do bệnh đái tháo đường 44].
Năm 2003, Maeno T và cộng sự đ tìm ra cơ chế kháng insulin ở bệnh nhân viêm gan virus C Các nhà nghiên cứu tập trung vào những bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính chưa có đái tháo đường và chưa có xơ gan và đánh giá các yếu tố làm tăng tình trạng kháng insulin Nghiên cứu tiến hành trên 56 bệnh nhân viêm gan mạn tính, thu thập các thông tin và các x t nghiệm sinh hóa g m: BMI, AST, ALT, HbA1c, insulin miễn dịch hoạt động, TNF - α, HCV - RNA các x t nghiệm được làm vào lúc đói Hằng định nội môi của kháng insulin đ được tính toán Mối liên quan giữa giai đoạn của xơ hóa và hằng định nội môi của kháng insulin, yếu tố lâm sàng làm gia tăng hằng định nội môi của kháng insulin ở bệnh nhân không có đái tháo đường đ được điều tra ết quả: đánh giá hằng định nội môi của kháng insulin và mức độ insulin miễn dịch hoạt động liên quan đến tình trạng xơ hóa Xơ gan giai đoạn trung bình, BMI, AST và TNF-α có liên quan đến hằng định nội môi của kháng insulin Như vậy xơ hóa gan đóng vai tr then chốt làm tăng tình trạng kháng insulin ở những bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C 54
Năm 2005, Fartoux L và cộng sự nghiên cứu 141 bệnh nhân viêm gan C.Các bệnh nhân được sinh thiết gan, 10 giờ sau khi ăn bệnh nhân được lấy máu tĩnh mạch làm x t nghiệm: AST, ALT, glucose, insulin và C - Peptide huyết thanh Các x t nghiệm được làm trước 9 giờ sáng Độ tập trung glucose được đo bằng phương pháp oxy hóa glucose Chỉ số kháng insulin được tính toán dựa trên giá trị của glucose máu và insulin máu lúc đói theo phương pháp xác định hằng định nội môi (HOMA 1) và đ đưa ra kết luận kháng insulin là nguyên nhân của tiến trình xơ hóa và thoái hóa mỡ ở viêm gan C mạn tính 34].
Năm 2006, Taura N và cộng sự đ điều tra mối liên quan giữa xơ gan và không dung nạp glucose ở bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C bằng cách đo tính nhạy cảm của insulin và chức năng tế bào bêta Trong 83 bệnh nhân có nhiễm virus viêm gan C nghiên cứu đ tiến hành đánh giá tính nhạy cảm của insulin và chức năng tế bào bêta của tất cả bệnh nhân vào lúc đói, xác định hằng định nội môi của kháng insulin (HOMA - IR) và hằng định nội môi của chức năng tế bào bêta, sau uống 75 gram glucose ết quả: xơ gan giai đoạn cuối là yếu tố liên kết độc lập với kháng insulin và sự phát triển của xơ gan được liên kết với kháng insulin ở những bệnh nhân nhiễm virus viêm gan C 74].
Nishida T và cộng sự (2006) đ nghiên cứu và đưa ra kết luận là test dung nạp glucose bằng đường uống rất có lợi cho đánh giá tiên lượng của bệnh nhân xơ gan Nghiên cứu tiến hành ở 56 bệnh nhân theo phương pháp nghiên cứu thuần tập tương lai, thấy rằng trong tất cả các trường hợp sự dung nạp glucose được chẩn đoán bằng cách cho uống 75 gam glucose theo tiêu chuẩn của WHO ết quả: giảm dung nạp glucose được chẩn đoán trong 13 trường hợp (23%), đái tháo đường trong 31 trường hợp (38%), dung nạp glucose bình thường trong 22 trường hợp (39%) T lệ sống sót ở bệnh nhân xơ gan có dung nạp glucose bình thường là 94,7% trong 5 năm, xơ gan có giảm dung nạp glucose là 68,8% trong 5 năm, xơ gan có đái tháo đường là 56,6% trong 5 năm Phân tích đơn biến đ chứng minh rằng albumin huyết thanh, bilirubin toàn phần, prothrombin và thang điểm Child - Pugh và không dung nạp glucose là yếu tố tiên lượng có ý nghĩa cao [65].
Trong những năm gần đây ở Việt Nam có rất nhiều công trình nghiên cứu về kháng insulin và rối loạn chuyển hóa glucose ở bệnh nhân đái tháo đường, tăng huyết áp, bệnh mạch vành, tai biến mạch máu n o cũng đ có một số báo cáo về kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan dựa vào các phương pháp xác định kháng insulin khác nhau Có rất ít công trình nghiên cứu về rối loạn dung nạp glucose ở bệnh nhân xơ gan Năm 2008, Nguyễn Hoàng Hội đ tiến hành nghiên cứu rối loạn dung nạp glucose ở 83 bệnh nhân xơ gan bằng nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống ết quả cho thấy có 29 trường hợp rối loạn dung nạp glucose, chiếm t lệ 34,9%, 36 trường hợp có glucose máu bình thường (43,4%) và 18 trường hợp có đái tháo đường (21,7%) 11
Như vậy vấn đề rối loạn dung nạp glucose và kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan vẫn c n cần thiết nghiên cứu, bổ sung những hiểu biết giúp cho quá trình chẩn đoán, điều trị bệnh xơ gan.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Địa điểm và thời gian nghiên cứu
- Địa điểm nghiên cứu: khoa nội Tiêu hóa - Tiết niệu - Huyết học lâm sàng Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên.
-Thời gian nghiên cứu: tháng 04 năm 2013 đến tháng 10 năm 2013.
Phương pháp nghiên cứu
-Sử dụng phương pháp mô tả, thiết kế nghiên cứu cắt ngang.
-Chọn mẫu có chủ đích.
- Cỡ mẫu thuận tiện: chọn tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn,không bị loại trừ vào nghiên cứu Đ chọn được 62 bệnh nhân xơ gan điều trị nội trú tại khoa nội Tiêu hóa - Tiết niệu - Huyết học lâm sàng Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên.
Chỉ tiêu nghiên cứu
-Thời gian phát hiện bệnh: < 1 năm, 1 - 3 năm, > 3 năm.
-Tinh thần: tỉnh, lơ mơ, hôn mê.
- Triệu chứng lâm sàng: vàng da, vàng mắt, sao mạch, l ng bàn tay son, phù, cổ trướng, xuất huyết dưới da, gan to, lách to, tuần hoàn bàng hệ, xuất huyết tiêu hóa.
*Chỉ tiêu cận lâm sàng:
- Huyết học: h ng cầu, huyết sắc tố, hematocrit, thể tích trung bình h ng cầu (MCV), bạch cầu, tiểu cầu.
- X t nghiệm đông máu cơ bản: t lệ prothrombin.
- Sinh hóa: định lượng insulin lúc đói, glucose lúc đói, SGOT/AST,
- Siêu âm gan: kích thước gan, kích thước lách, đường kính tĩnh mạch cửa, dịch ổ bụng.
-Nội soi dạ dày, thực quản.
-Đánh giá mức độ xơ gan dựa vào bảng điểm phân loại của Child – Pugh.
2.5 Phương pháp thu th p số liệu
2.5.1 Hỏi bệnh và thăm khám lâm sàng
- H i tên, tuổi của bệnh nhân: hiện nay một số nghiên cứu trong nước áp dụng chia tuổi của bệnh nhân xơ gan thành ba nhóm: < 40 tuổi, 40 - 60 tuổi và > 60 tuổi 11 vì xơ gan gặp nhiều ở lứa tuổi 40 - 60 và ít hơn ở lứa tuổi < 40 và > 60 Để tiện so sánh, tham khảo chúng tôi cũng áp dụng cách chia tuổi thành ba nhóm < 40, 40 - 60 và > 60 tuổi.
-H i kỹ về bệnh sử và các triệu chứng của bệnh như mệt m i, chán ăn, đầy bụng, rối loạn tiêu hóa, gày sút cân, xuất huyết tiêu hóa
- H i tiền sử của bệnh nhân đ được chẩn đoán xơ gan, đái tháo đường trước khi vào viện không để chọn hoặc loại trừ bệnh nhân đưa vào đối tượng nghiên cứu.
- H i bệnh nhân về thói quen uống rượu, nếu bệnh nhân uống ≥ 30 ml rượu mạnh/ngày và uống liên tục k o dài ≥ 6 tháng, th m rượu khi không uống được coi là nghiện rượu (theo ICD - 10).
* Khám lâm sàng: tất cả các đối tượng đ ng ý tham gia nghiên cứu được khám lâm sàng t mỉ, đánh giá trạng thái tinh thần, khám vàng da, khám phù, cổ trướng, tuần hoàn bàng hệ, gan to, lách to để bổ sung cho hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, hội chứng suy tế bào gan và để phân mức độ xơ gan theo Child - Pugh.
2.5.2 Xét nghiệm cận lâm sàng
- Công thức máu: lấy 1ml máu tĩnh mạch có chất chống đông EDTA, x t nghiệm số lượng h ng cầu, huyết sắc tố, hematocrit, bạch cầu, tiểu cầu bằng máy đếm Laser Đánh giá kết quả theo hằng số bình thường của người Việt Nam.
+ H ng cầu: giới hạn bình thường từ 3,8 - 6,2 x 10 12 / l.
+ Bạch cầu: giới hạn bình thường từ 4 - 10 x 10 9 / l.
+ Huyết sắc tố: giới hạn bình thường từ 110 - 180 g/l.
+ Hematocrit: giới hạn bình thường > 45%.
+ Tiểu cầu: giới hạn bình thường từ 150 - 500 x 10 9 /l.
-Sinh hóa máu: lấy 2ml máu tĩnh mạch có chất chống đông Heparin, ly tâm lấy huyết thanh Các x t nghiệm này được thực hiện trên máy sinh hóa tự động AU - 640 (Beckman Coulter) và máy miễn dịch INMULITE 1000
+ Định lượng Bilirubin toàn phần: phương pháp enzym so màu
(bromocel green), giới hạn bỡnh thường ≤ 17,1 àmol/l.
+ Định lượng Albumin: phương pháp enzym so màu (bromocel green), giới hạn bình thường 35 - 50 g/l.
+Định lượng SGOT, SGPT, GGT: theo phương pháp động học enzym, bình thường SGOT ≤ 37 U/l/37 0 C (nam), ≤ 31 U/l/37 0 C (nữ) SGPT ≤ 40 U/l/37 0 C (nam), ≤ 31 U/l/37 0 C (nữ) GGT ≤ 11 - 49 U/l/37 0 C (nam), 7 - 32 U/ l/37 0 C (nữ).
+ Định lượng Glucose: phương pháp enzym so màu (hexokinase), bình thường 3,9 - 5,5 mmol/l.
+ Định lượng Insulin: phương pháp hóa phát quang trực tiếp.
-Định lượng t lệ prothrombin (PT): giới hạn bình thường 75 - 140%.
+ HBsAg dương tính: có kháng nguyên virus viêm gan B trong máu. +Anti HCV dương tính: có kháng thể kháng virus viêm gan C trong máu. Các x t nghiệm được làm tại khoa Sinh hóa, Huyết học Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên.
- Siêu âm ổ bụng: do các bác sỹ khoa Thăm d chức năng Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên thực hiện ết quả siêu âm:
+ Gan: kích thước bình thường, to hay teo nh
+ Tĩnh mạch cửa: đánh giá đường kính tĩnh mạch cửa để thêm dữ liệu xác định tăng áp lực tĩnh mạch cửa khi lâm sàng không rõ (tăng ALTMC đường kính > 12mm).
+ Lách: to, đường kính tĩnh mạch lách > 9mm.
+ Dịch ổ bụng: ít, vừa hay nhiều Xác định dịch ổ bụng trong trường hợp ít, trên lâm sàng không xác định được để có chỉ tiêu đánh giá mức độ xơ gan.
- Nội soi thực quản - dạ dày: do các bác sỹ khoa Tiêu hóa và khoa Thăm d chức năng Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên thực hiện. Đánh giá gi n tĩnh mạch thực quản hay không gi n để bổ sung cho hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
2.5.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan
Chẩn đoán xơ gan khi có các triệu chứng của hai hội chứng: tăng áp lực tĩnh mạch cửa và suy tế bào gan.
-Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa
+ Lách to từ độ 1 đến độ 4.
+ Tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ, chủ - chủ: tĩnh mạch ở thành bụng, vùng từ rốn trở lên, nhìn rõ khi bệnh nhân ng i, ho hay rặn.
+ Cổ trướng tự do ở các mức độ.
+ Gi n tĩnh mạch thực quản từ độ 1 đến độ 3.
-Hội chứng suy tế bào gan
+ Mệt m i, đầy bụng, chậm tiêu, ăn k m.
+ Xuất huyết dưới da và niêm mạc.
+ Chảy máu mũi, chảy máu chân răng.
+ Vàng da từ nhẹ đến nặng.
+ Sao mạch ở cổ, ngực, l ng bàn tay son.
+ Phù hai chi dưới: phù mềm, ấn lõm.
+ Gan nếu sờ thấy - mật độ cứng.
2.5.4 ánh giá kháng insulin theo ph ơng pháp HOMA 1
Hiện nay có nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá tình trạng kháng insulin như phương pháp kẹp insulin, HOMA 1, HOMA 2, QUICKI
Trong nghiên cứu chúng tôi sử dụng phương pháp HOMA 1 vì phương pháp này đơn giản, dễ thực hiện trên lâm sàng và có độ chính xác cao.
- Chuẩn bị đối tượng: trước khi tiến hành lấy máu làm x t nghiệm đối tượng nghiên cứu được thông báo trước về mục đích, yêu cầu của nghiệm pháp, đảm bảo không ăn uống gì 8 giờ trước đó.
-Tiến hành: lấy 2,5 ml máu tĩnh mạch có chống đông (Heparin) của đối tượng nghiên cứu theo đúng quy trình về vô trùng và kỹ thuật.
-Định lượng glucose huyết tương:
+ Phương pháp định lượng: phương pháp enzym so màu (hexokinase). + Nguyên lý: đường bị phosphoryl hoá bởi hexokinase với sự có mặt của ATP và Mg tạo thành glucose - 6 - phosphate và ADP Glucose - 6 - phosphate tiếp tục bị oxy hoá bởi glucose - 6 - phosphat dehdrogenase tạo thành glucose - 6 - phosphat, đ ng thời NAD chuyển thành NADH Sự tăng lên của độ hấp thụ tại bước sóng 340 mm t lệ với n ng độ glucose trong mẫu bệnh phẩm.
+Độ nhạy: đạt tới 0,04 mmol/l Hoá chất của h ng Olympus (Nhật Bản) - Định lượng insulin huyết tương:
+ Phương pháp: hóa phát quang trực tiếp.
+ Tiến hành: kháng nguyên (insulin) có trong mẫu cần được phân tích kết hợp với một kháng thể insulin được gắn cố định trên hạt nhựa trong test unit, và một kháng thể kháng insulin khác được gắn với một loại enzyme oxy hoá trong thuốc thử, khi cho thêm cơ chất phát quang vào hỗn dịch, phản ứng oxy hoá s xảy ra đ ng thời ánh sáng s phát ra từ phản ứng N ng độ insulin t lệ thuận với cường độ ánh sáng đo được.
Hoá chất sử dụng: test unit chứa hạt nhựa có gắn kháng thể kháng insulin, thuốc thử insulin chứa kháng thể kháng insulin liên kết phosphatase kiềm, insulin mẫu (huyết thanh chuẩn), insulin kiểm tra (huyết thanh kiểm tra), dung dịch hoà tan insulin, cơ chất phát quang.
Chuẩn máy: cài đặt thông số x t nghiệm, chuẩn máy và chạy huyết thanh kiểm tra theo đúng quy trình.
Phương pháp xử lý số liệu
- Tất cả các số liệu thu được từ nghiên cứu xử lý theo phương pháp thống kê y học bằng phần mềm SPSS 16.0.
-Tính hệ số tương quan: r (+) tương quan thuận, r (-) tương quan nghịch + r ≥ 0,7: tương quan rất chặt ch
+ 0,5 ≤ r < 0,7: tương quan khá chặt ch
-Giá trị p < 0,05 tính toán trong các so sánh được coi là có ý nghĩa thống kê.
Đạo đức trong nghiên cứu
-Bệnh nhân hoàn toàn tự nguyện tham gia vào nghiên cứu.
-Mọi thông tin cá nhân của đối tượng nghiên cứu được giữ bí mật.
-Nghiên cứu được sự đ ng ý của hội đ ng khoa học.
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
H i bệnh, khám lâm sàng, x t nghiệm cận lâm sàng
Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống
Xơ gan có RLDNG Xơ gan có GMBT
Tính chỉ số HOMA - IR
Xơ gan có kháng insulin Xơ gan không kháng insulin
Xử lý và phân tích số liệu
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Đặc điểm lâm sàng, c n lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu
Bảng 3.1 ặc điểm về tuổi của đối t ng nghiên cứu Đặc điểm Số bệnh nhân Tỷ lệ
- Nhóm tuổi 40 - 60 chiếm t lệ cao nhất (64,5%), thấp nhất ở nhóm tuổi
Biểu đồ 3.1: ặc điểm về giới của đối t ng nghiên cứu
- Bệnh nhân xơ gan nam chiếm ưu thế so với nữ, t lệ nam/nữ ≈ 14/1.
Bảng 3.2 ặc điểm về thời gian phát hiện bệnh của đối t ng nghiên cứu
Thời gian phát hiện bệnh Số bệnh nhân Tỷ lệ
- Tổng số bệnh nhân phát hiện xơ gan từ 1 - 3 năm chiếm t lệ cao nhất (51,6%) và trên 3 năm chiếm t lệ thấp nhất (19,4%).
Bảng 3.3 ặc điểm lâm sàng xơ gan của đối t ng nghiên cứu Đặc điểm Số bệnh nhân Tỷ lệ
Mệt m i, giảm khả năng lao động 56 90,3
Sao mạch, bàn tay son 41 61,1
- Triệu chứng lâm sàng thường gặp nhất là mệt m i, vàng da, phù chân, cổ trướng, và tuần hoàn bàng hệ Các triệu chứng khác gặp với tlệ ít hơn.
Bảng 3.4 ặc điểm một số xét nghiệm huyết học, sinh h a của đối t ng nghiên cứu
Chỉ số x t nghiệm Max Min X ± SD
- Giá trị trung bình các chỉ số prothrombin, albumin, h ng cầu, huyết sắc tố, tiểu cầu giảm; chỉ số bilirubin máu, men SGOT, SGPT, GGT và insulin máu tăng cao.
Bảng 3.5 Nguyên nhân xơ gan của đối t ng nghiên cứu
Nguyên nhân xơ gan Số bệnh nhân Tỷ lệ
- Xơ gan do rượu đơn thuần chiếm t lệ cao nhất (61,3%).
- Xơ gan do virus và do rượu phối hợp virus chiếm t lệ tương đương nhau (19,4%).
Bảng 3.6 Mức độ xơ gan theo Child - Pugh của đối t ng nghiên cứu
Child - Pugh Số bệnh nhân (n = 62) Tỷ lệ (%)
- Hầu hết đối tượng nghiên cứu đều có xơ gan Child B và Child C, trong đó xơ gan Child C chiếm t lệ cao nhất 50,0% Bệnh nhân xơ gan Child
A gặp với t lệ ít hơn 12,9%.
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose của đối t ng nghiên cứu
- Xơ gan có rối loạn dung nạp glucose chiếm t lệ cao hơn hẳn so với xơ gan có glucose máu bình thường (69,4% so với 30,6%).
Bảng 3.7 Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA -của đối t ng nghiên cứu
HOMA - IR Số bệnh nhân Tỷ lệ
- Bệnh nhân xơ gan có t lệ kháng insulin là 53,2%, cao hơn so với bệnh nhân xơ gan không kháng insulin (46,8%).
3.2 Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, c n lâm sàng của đối tƣợng nghiên cứu với rối loạn dung nạp glucose và kháng insulin
3.2.1 Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối t ng nghiên cứu với rối loạn dung nạp glucose
Bảng 3.8 Liên quan giữa nh m tuổi với rối loạn dung nạp glucose
Xơ gan có RLDNG Xơ gan có GMBT
Số lượng T lệ (%) Số lượng T lệ (%)
- Các nhóm tuổi đều có t lệ RLDNG cao, cao nhất ở nhóm tuổi
40 - 60 (70%) Tuy nhiên không có sự khác biệt giữa các nhóm tuổi với rối loạn dung nạp glucose (p > 0,05).
-Tuổi trung bình giữa hai nhóm nghiên cứu là tương đương (p > 0,05).
Bảng 3.9 Liên quan rối loạn dung nạp glucose theo giới
Xơ gan có RLDNG Xơ gan có GMBT
- hông có sự khác biệt về t lệ rối loạn dung nạp glucose theo giới ở bệnh nhân xơ gan với p > 0,05.
Bảng 3.10 Liên quan giữa thời gian phát hiện bệnh với rối loạn dung nạp glucose
Xơ gan có RLDNG Xơ gan có GMBT
Số lượng T lệ (%) Số lượng T lệ (%)
- Thời gian phát hiện bệnh xơ gan không ảnh hưởng đến t lệ rối loạn dung nạp glucose (p > 0,05).
Bảng 3.11 Liên quan nguyên nhân xơ gan với rối loạn dung nạp glucose
Nguyên Xơ gan có RLDNG Xơ gan có GMBT
Số lượng T lệ (%) Số lượng T lệ (%)
- Xơ gan do rượu phối hợp virus có t lệ rối loạn dung nạp glucose cao (75%).
- hông có sự khác biệt về các nguyên nhân xơ gan với t lệ rối loạn dung nạp glucose với p > 0,05.
Bảng 3.12 Liên quan giữa mức độ xơ gan theo Child - Pugh với rối loạn dung nạp glucose
Xơ gan có RLDNG Xơ gan có GMBT
Số lượng T lệ (%) Số lượng T lệ (%)
- T lệ RLDNG tăng lên cùng với mức độ xơ gan theo Child - Pugh.Tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Bảng 3.13 Liên quan giữa một số đặc điểm về siêu âm và LDN
Xơ gan có Xơ gan có Đặc điểm về siêu âm RLDNG GMBT p n % n %
- Không có mối liên quan giữa cổ trướng, tĩnh mạch cửa và hình thái gan teo với rối loạn dung nạp glucose (p > 0,05).
Bảng 3.14 Nồng độ glucose, insulin trung bình của đối t ng nghiên cứu
Nhóm Xơ gan có RLDNG Xơ gan có GMBT p
- N ng độ insulin máu trung bình ở nhóm xơ gan có RLDNG cao hơn hẳn so với nhóm xơ gan có GMBT Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
- N ng độ glucose máu trung bình ở nhóm xơ gan có RLDNG không cao, nhưng cao hơn so với nhóm xơ gan có GMBT Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
3.2.2 Liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối t ng nghiên cứu với tình trạng kháng insulin
Bảng 3.15 Liên quan giữa nh m tuổi và kháng insulin
Nhóm tu i Kháng insulin Kh ng kháng insulin p n % n %
- Nhóm tuổi dưới 40 và 40 - 60 có t lệ kháng insulin cao, chiếm t lệ lần lượt là 66,7% và 60%.
-T lệ kháng insulin theo nhóm tuổi không có sự khác biệt với p > 0,05.
Bảng 3.16 Liên quan giữa kháng insulin theo giới của đối t ng nghiên cứu
Giới Kháng insulin Kh ng kháng insulin p n % n %
-T lệ kháng insulin ở giới nam cao hơn so với nữ (55,2% so với 25%)
Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Bảng 3.17 Liên quan giữa thời gian phát hiện xơ gan và kháng insulin
Thời gian xơ Kháng insulin Kh ng kháng insulin p gan (năm) n % n %
-T lệ kháng insulin ở bệnh nhân phát hiện xơ gan dưới 1 năm cao hơn so với bệnh nhân xơ gan từ 1 - 3 năm và trên 3 năm.
- hông có mối liên quan giữa thời gian phát hiện bệnh xơ gan và kháng insulin (p > 0,05).
Bảng 3.18 Liên quan giữa nguyên nhân xơ gan và kháng insulin
Kháng insulin Kh ng kháng
Nguyên nhân xơ gan insulin p n % n %
- T lệ kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan do rượu và do rượu phối hợp virus chiếm t lệ cao (52,6% và 66,7%).
-Các nguyên nhân xơ gan không liên quan với kháng insulin (p > 0,05).
Bảng 3.19 Liên quan giữa mức độ xơ gan theo Child - Pugh và kháng insulin
- Sự khác nhau về các mức độ xơ gan theo Child - Pugh với kháng insulin là có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
Bảng 3.20 Liên quan giữa một số đặc điểm về siêu âm và kháng insulin
Kháng insulin Không kháng Đặc điểm về siêu âm insulin p n % n %
- Cổ trướng ở bệnh nhân xơ gan không có mối liên quan với kháng insulin (p > 0,05).
- Đa số bệnh nhân gi n tĩnh mạch cửa có tình trạng kháng insulin
(63,9%) Có mối liên quan giữa sự biến đổi tĩnh mạch cửa với kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan với p < 0,05.
-T lệ kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan teo chiếm 78,8% cao hơn hẳn so với xơ gan không teo, có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
Bảng 3.21 T ơng quan giữa các xét nghiệm sinh h a với chỉ số kháng insulin ở đối t ng nghiên cứu
Các chỉ số x t nghiệm r Phương trình p
Albumin (g/l) 0,064 Y = 2,83 + 0,07*X 0,310 Bilirubin TP (àmol/l) 0,21 Y = 4,74 + 0,01*X 0,437 Prothrombin (%) 0,22 Y = 0,65 + 0,07*X 0,045 HOMA - IR SGOT (U/l) 0,10 Y = 3,84 + 0,005*X 2,216
SGPT (U/l) 0,03 Y = 4,82 - 0,002*X 0,401 Insulin (àU/ml) 0,99 Y = 0,07 + 0,25*X < 0,0001 Glucose (mmol/l) 0,08 Y = - 1,23 + 0,6*X 0,258
Biểu đồ 3.3: Biểu đồ t ơng quan giữa HOMA - với insulin máu l c đ i
- Có mối tương quan chặt ch giữa Insulin máu lúc đói với chỉ số
- Chưa thấy có sự tương quan giữa chỉ số HOMA - IR với các chức năng gan và glucose máu.
BÀN LUẬN
Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu với tình trạng kháng insulin theo chỉ số HOMA - IR
1 Đặc điểm lâm sàng, c n lâm sàng, tình trạng rối loạn dung nạp glucose và kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan
- Nhóm tuổi 40 - 60 chiếm t lệ cao nhất với 64,5% Bệnh nhân xơ gan nam chiếm ưu thế hơn hẳn so với nữ, t lệ nam/nữ ≈ 14/1.
- Thời gian phát hiện bệnh xơ gan từ 1 - 3 năm chiếm t lệ cao nhất 51,6%.
- Các triệu chứng lâm sàng thường gặp: mệt m i 90,3%, vàng da
88,7%, phù chân 88,7%, cổ trướng 80,6%, tuần hoàn bàng hệ 82,3%.
- ết quả cận lâm sàng: giá trị trung bình các chỉ số bilirubin toàn phần, men transaminase và insulin máu tăng cao, chỉ số prothrombin, albumin giảm nhiều.
- Nguyên nhân xơ gan chủ yếu là do rượu, chiếm t lệ 61,3%.
- Xơ gan mức độ nặng (Child C) chiếm một nửa các bệnh nhân với t là 50,0%.
- Bệnh nhân xơ gan có t lệ rối loạn dung nạp glucose cao 69,4% T kháng insulin là 53,2%. lệ lệ
2 Mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng và c n lâm sàng của xơ gan với RLDNG và kháng insulin
- Rối loạn dung nạp glucose không có mối liên quan với tuổi, giới, thời gian mắc bệnh cũng như nguyên nhân xơ gan và mức độ xơ gan (p > 0,05).
- hông có mối liên quan giữa cổ trướng, sự biến đổi tĩnh mạch cửa và hình thái gan teo với rối loạn dung nạp glucose ở bệnh nhân xơ gan
- Có mối liên quan giữa n ng độ trung bình glucose và insulin với rối loạn dung nạp glucose (p < 0,05).