BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYÊN THU HÀ NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG BẢO VỆ THẦN KINH CỦA TAM THẤT HOANG (PANAX STIPULEANATUS) TRÊN MỒ HÌNH ĐỘT QUỴ NÃO THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI 20[.]
BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYÊN THU HÀ NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG BẢO VỆ THẦN KINH CỦA TAM THẤT HOANG (PANAX STIPULEANATUS) TRÊN MỒ HÌNH ĐỘT QUỴ NÃO THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI - 2022 BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THU HÀ Mã sinh viên: 1701132 NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG BẢO VỆ THẦN KINH CỦA TAM THẤT HOANG (PANAX STIPULEANATƯS) TRÊN MƠ HÌNH ĐỘT QUỴ NÃO THỰC NGHIỆM KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ Người hưởng dẫn: TS Đỗ Thị Nguyệt Quế TS Lê Thị Xoan Nơỉ thực hiện: Viện Dược Liệu • HÀ NỘI - 2022 • • LỜI CẢM ON Trong trình học tập rèn luyện Trường Đại học Dược Hà Nội, em đà nhận nhiều giúp đỡ từ thầy cơ, gia đình bạn bè Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy cô anh chị trực tiếp hướng dẫn em hồn thành khóa luận tốt nghiệp: TS Đỗ Thị Nguyệt Quế - Bộ môn Dược lực - tạo điều kiện có góp ý để giúp em hồn thành khóa luận tốt nghiệp TS Lê Thị Xoan - Khoa Dược lý, sinh hoá Viện Dược Liệu - với kinh nghiệm quý báu người trước, cô tận tình hướng dẫn, giúp đờ tạo điều kiện suốt trình làm thực nghiệm TS Hà Vân Oanh - Bộ môn Dược học cồ truyền - cô hết lòng giúp đỡ em từ lúc bắt đầu tới lúc gặp khó khăn q trình thực đề tài ThS Nguyễn Thị Thanh Loan - Nghiên cứu sinh Viện Dược Liệu, ThS Trần Nguyên Hồng - nghiên cứu viên Viện Dược Liệu nhiệt tình hướng dẫn, truyền đạt cho em kiến thức thực tế quý báu có góp ý kịp thời giúp em hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới toàn thề cán Khoa Dược lý, sinh hoá Viện Dược Liệu ln nhiệt tình giúp đờ, bảo cho em lời động viên, khích lệ để em có thêm động lực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin cảm ơn thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đà luôn nhiệt huyết giảng dạy, quan tâm tạo điều kiện tốt cho sinh viên suốt năm học tập rèn luyện trường thân yêu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè ln bên động viên, khích lệ học tập sống Hà Nội, ngày 27 tháng năm 2022 Sinh viên, Nguyễn Thu Hà MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐÈ CHƯƠNG I TỒNG QUAN Tổng quan tai biến mạch máu não 1.1 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Phân loại, nguyên nhân 1.1.3 Đặc điểm hệ thống động mạch máu não .3 1.1.4 Đặc điểm sinh lý tuần hồn não co chế tự điều hịa cung lượng máu não 1.1.5 Co chế bệnh sinh đột quỵ nhồi máu não 1.1.5.1 Vùng lõi thiếu máu vùng penumbra (vùng tranh tối tranh sáng) 1.1.5.2 Ảnh hưởng thiếu máu não cục cấp độ tế bào 1.1.5.3 Ảnh hưởng thiếu máu não cục toàn cấu trúc não 1.1.5.4 Phù não 1.1.6 1.2 Điều trị đột quỵ nhồi máu não Mơ hình gây nhồi máu não thực nghiệm 10 1.2.1 Tổng quan mơ hình 10 1.2.2 Thuyên tắc động mạch não (MCAO)- Mơ hình Intraluminal suture 12 1.3 Tổng quan tam thất hoang {Panax stỉpuleanatus H.T.Tsai & K.M.Feng) 13 1.3.1 Vị trí phân loại 13 1.3.2 Đặc điểm thực vật,phân bố 13 1.3.3 Thành phần hóa học 14 1.3.4 Tác dụng dược lý 16 1.3.4.1 Tác dụng tiêu sợi huyết 16 1.3.4.2 Tác dụng giảm đau chống viêm 16 1.3.4.3 Tác dụng chống ung thư 17 1.3.4.4 Tác dụng sinh sản 17 1.3.4.5 Tác dụng tăng sức đề kháng củacơ thể 17 1.3.4.6 Tác dụng bảo vệ thần kinh 18 1.3.5 Công dụng 18 CHƯƠNG 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu 19 2.1 Đối tượng nghiên cứu 19 2.1.1 Nguyên liệu 19 2.1.2 Động vật thí nghiệm 19 2.1.3 Hoá chất, trang thiết bị 19 2.1.3.1 Hoá chất 19 2.1.3.2 Trang thiết bị, dụng cụ 20 2.2 Phương pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Mơ hình gây tắc động mạch não (Middle cerebral artery occlusion -MCAO) 22 2.2.2 Đánh giá tổn thương thần kinh 23 2.2.3 Thí nghiệm quay góc (corner test) 24 2.2.4 Định lượng nồng độ malondialdehyd (MDA) vỏ não chuột phương pháp đo quang 24 2.2.5 Đánh giá chức hàng rào máu não 25 2.2.6 Phương pháp phân tích số liệu 26 CHƯƠNG KẾT QƯẢ 27 3.1 Ảnh hưởng cao chiết tam thất hoang lên cân nặng chuột sau phẫu thuật MC AO 27 3.2 Ảnh hưởng cao chiết tam thất hoang lên chức thần kinh vận động chuột MCAO 28 3.2.1 Cao tam thất hoang cải thiện điểm chức thần kinh chuột MCAO 28 3.2.2 Cao tam thất hoang cải thiện chức vận động chuột MCAO thử nghiệm quay góc 29 3.3 Ảnh hưởng cao chiết tam thất hoang lên nồng độ malondialdehyde (MDA) não chuột MCAO 30 3.4 Ánh hưởng cao chiết tam thất lên chức nãng hàng rào máu não chuột MC AO 31 3.4.1 Ảnh hưởng cao chiết tam thất hoang đến mức độ phù não chuột 31 3.4.2 Ành hưởng cao chiết tam thất hoang đến tính thấm hàng rào máu não 32 CHƯƠNG BÀN LUẬN 34 4.1 Mơ hình thun tắc động mạch não (MCAO) - Mơ hình Intralumianl suture 34 4.2 Tác dụng bảo vệ thần kinh tam thất hoang 36 4.3 Co chế tác dụng bảo vệ thần kinh cao chiết tam thất hoang mơ hình MCAO 38 4.3.1 Tác dụng chống oxy hóa cao chiết tam thất hoang 38 4.3.2 Tác dụng bảo vệ hàng rào máu não tam thất hoang 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AHA/ASA American Heart Association/ American Stroke Association (Hiệp hội Tim mạch học/ Hiệp hội Đột quỵ Hoa Kỳ) CBF Cerebrospinal fluid CCA Common carotid artery (Động mạch cảnh chung) ECA External carotid artery (Động mạch cảnh ngoài) EtOH Ethanol ICA Internal carotid artery (Động mạch cảnh trong) MCA Middle cerebral artery (Động mạch não giữa) MCAO Middle cerebral artery occlusion (Thuyên tắc động mạch não giữa) MDA Malondialdehyd tpA Human tissue-type plasminogen activator TTH 150 mg/kg lô chuột MCAO xử lý với mẫu thử liều 150mg/kg DANH MỤC BẢNG Bảng Trang 1.1 Các hợp chất saponin phân lập từ tam thất hoang 15 2.1 Hóa chất sử dụng đề tài 19 2.2 Các lô chuột tiến hành thử tác dụng dược lý 21 3.1 Cân nặng chuột sau phẫu thuật MCAO 27 3.2 Điểm đánh giá tốn thương thần kinh chuột sau phẫu thuật MCAO 28 DANH MỤC HÌNH Hình Trang 1.1 Một số mơ hình gây thiếu máu não cục invivo 11 1.2 Hình ảnh rễ củ tam thất hoang 14 1.3 Saponin dẫn chất oleanolic 14 2.1 So đồ bố trí thí nghiệm nghiên cứu tác dụng dược lý cao chiết tam thất hoang 2.2 So đồ gây tắc động mạch não 2.3 Hình ảnh chuột sau phẫu thuật MCAO với thang điểm đánh giá theo thang điểm thằn kinh 20 23 23 2.4 Hình ảnh chuột di chuyển thí nghiệm quay góc 24 2.5 Hình ảnh chuột sau tiêm Evans Blue theo đường tiêm tĩnh mạch đuôi 26 3.1 Đồ thị số lằn quay trái chuột 29 3.2 Đồ thị biểu diễn nồng độ MDA não chuột 30 3.3 Hình ảnh não chuột sau tiêm Evans Blue qua đường tiêm tĩnh mạch đuôi 31 3.4 ĐÒ thị biếu diễn khối lượng hai bán cầu não chuột 32 3.5 Đồ thị biểu diễn nồng độ Evans Blue (pg/g) não chuột 33 ĐẶT VẤN ĐÈ Theo thống kê Hội Đột Quỵ Hoa Kỳ, đột quỵ nguyên nhân tử vong phổ biến thứ hai giới sau bệnh tim thiếu máu cục bộ, nguyên nhân hàng đầu gây tàn tật người trưởng thành, bệnh lý thường gặp có tỷ lệ tử vong di chứng cao, đòi hỏi chi phí y học xã hội Tỹ lệ mắc bệnh tăng lên theo tuối nam cao nữ [36], [7] Do dân số già nên gánh nặng tăng lên nhiều 20 năm tới, đặc biệt nước phát triến Đột quỵ gây 9% tống số ca tử vong giới, tỷ lệ tử vong đột quỵ 10 - 12 % nước phương Tây 12% số người 65 tuổi Tỷ lệ tử vong thay đối phụ thuộc vào độ tuổi, có khác biệt quốc gia [36] Tại nước ta, ước tính hàng năm có khoảng 200000 người bị đột quỵ, tỉ lệ tử vong khoảng 50% Bệnh đột quỵ xảy phần não bị tổn thương tắc nghẽn mạch máu nuôi não gây đột quỵ nhồi máu não (xấp xỉ 85%) vờ mạch máu não gây đột quỵ xuất huyết não Lúc này, não không cung cấp oxy đủ để hoạt động nên vùng nào ngưng hoạt động kéo theo khơng điều khiển quan khác hoạt động, gây liệt nửa người, tay, chân, rối loạn ngôn ngữ, ý thức vào mê không cấp cứu kịp thời, cách vùng não chết người bệnh tử vong Trong lần đột quỵ đầu tiên, khoảng 1/3 số bệnh nhân bị ảnh hướng nhẹ, 1/3 bị tàn phế nặng 1/3 bị tử vong; lần đột quỵ tái phát có nguy tử vong tàn phế cao [14] Việc điều trị bệnh đột quỵ não nhiều hạn chế Cho đến nay, tPA (human tissue type plasminogen activator - yeu to hoạt hóa plasminogen mơ) liệu pháp FDA (Food and Drug Administration) phê chuẩn điều trị đột quỵ nhồi máu não với khả làm tan cục máu đông phục hồi tưới máu đến vùng não bị thiếu máu Tuy nhiên, t-PA có giới hạn phạm vi tác dụng 4,5 tính từ thời điểm bắt đầu bị đột quỵ việc sử dụng thuốc mang đến nguy tử vong xuất huyết não Do đó, phát triển liệu pháp điều trị đột quỵ não cần thiết [14] Nhu cầu sử dụng thuốc để phòng chống lại bệnh ngày cao, đặc biệt sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên Các thuốc cố truyền, thuốc có nguồn gốc dược liệu có tiềm điều trị đột quỵ hoạt tính chống viêm, chống oxy hóa, chống chết tế bào theo chương trình, bảo vệ thần kinh an toàn sử dụng thời gian dài [41] Tam thất hoang có tên khoa học Panax stipuleanatus Tsai & Feng, thuộc chi Panax L, họ Ngũ gia bì (Nhân sâm) Araliaceae Theo y học cồ truyền, tam thất hoang sử dụng để tán ứ, chảy máu suy nhược thề Một số nghiên cứu chứng minh rễ củ Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn khối lượng hai bán cầu não số liệu biểu diễn dạng giá trị trung bình ± sai số chuấn vói *p < 0,05; **p < 0,01 so sánh vói lơ chứng bệnh lý; ###p < 0,001 so sánh vói lơ chứng sinh lý; nsp > 0,05, AAp < 0,01 so sánh bán cầu não trái vói bán cầu não phải lơ Nhận xét: - Khối lượng bán cầu não trái phải lô sinh lý gần khác biệt có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) - Lô bệnh lý không điều trị cho kết cân nặng hai bán cầu não khác nhau, cụ thể bán cầu não trái lớn hon não phải Đồng thời, khối lượng bán cầu não trái lô bệnh lý lớn hon rõ rệt so với lơ sinh lý khác biệt có ý nghĩa thông kê với pbi-si < 0,01 Như vậy, chuột sau 72 phẫu thuật MCAO gây tắc động mạch não trái bị phù bán cầu não trái đột quỵ não - Lơ TTH 150 mg/kg có khối lượng bán cầu não trái giảm rõ rệt so với lơ bệnh lý khác biệt có ý nghĩa thống kê với pTTHi50-bi 0,05) Nguyên nhân chuột làm phẫu thuật MCAO gây tắc động mạch não trái sau 72 nên tế bào mô bán cầu não phải bị tốn thương không đáng kể Lô Edaravon 6mg/kg cho kết làm giảm mức độ phù não trái rõ ràng so sánh với lơ bệnh lý với pedaravon-bi < 0,01 từ kết luận Edaravon 6mg/kg có tác dụng làm giảm phù não điều trị đột quỵ não TTH 150mg/kg cho kết giảm rõ rệt mức độ phù não trái so với lô bệnh lý không đươc điều trị (piTH-bi < 0,05) Như vậy, cao chiết rễ củ TTH 150mg/kg cho thấy tác dụng chống phù não điều trị đột quỵ nhồi não Tác dụng cải thiện tính thắm hàng rào máu não Hàng rào máu não (Blood-Brain Barrier BBB) màng sinh học có tính chất chọn lọc ngăn cản chất có hại cho tế bào não Hàng rào máu não bao gồm tế bào nội mô (endothelial cell), tế bào hình (astroglia), tế bào ngoại mạch (pericyte), đại thực bào ngoại mạch màng đáy, chúng liên kết chặt chẽ với Với đặc tính đó, chúng hạn chế chặt chẽ di chuyển chất từ máu vào não, tế bào nội mô mao mạch phận khác thể lại khơng có đặc tính [55] Tình trạng viêm, stress oxy hóa kích thích liên quan đến miễn dịch sang chấn chấn thương sọ não, đột quỵ, nguyên nhân chủ yếu liên quan đến thay đối tính thấm hàng rào máu não [28] chúng gây phá vỡ cấu trúc hoạt động vịng dính (các phức hợp protein liên kết tế bào biểu mô nội mơ) dải bịt (có vai trị ngăn chặn chất 39 hòa tan nước rò rỉ, khơng cho chất vào khoảng gian bào phía dưới) làm giảm hoạt động protein kết nối [591, [691 Evans Blue loại thuốc nhuộm liên kết với albumin Trong điều kiện sinh lý, nội mô thấm nước, ion khơng thấm protein albumin, Evans Blue liên kết với albumin lưu thông mạch máu Khi hàng rào máu não bị tổn thương làm tăng tính thấm thành mạch nên cho protein nhỏ albumin qua Do đó, Evans Blue mạch vào mơ Các mơ bị tăng tính thấm cho thấy màu xanh lam tăng lên đáng kế so với mơ có nội mạc ngun vẹn Chúng lựa chọn phương pháp định lượng nồng độ Evans Blue để đánh giá tính thấm hàng rào máu não đột quỵ nhồi máu tính đơn giản, dễ thực tương đối xác [571 Ket định lượng Evans Blue não chuột sau 72 phẫu thuật MCAO cho thấy nồng độ Evans Blue não trái phải lô chuột bệnh lý cao rõ rệt so với lô sinh lý không làm thú thuật MCAO (###pbi-si< 0,001) Như vậy, chuột bị đột quỵ não có hàng rào máu não bị tổn thương hai bán cầu não dẫn đến tăng tính thấm gây rị rỉ Evans Blue ngồi Lơ Edaravon 6mg/kg có nồng độ Evans Blue cao rõ rệt so với lô sinh lý (###Pedaravon-si < 0,001), nhiên khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê so với lô chứng bệnh lý không điều trị (pedaravon-bi> 0,05) Do đó, lơ chuột điều trị Edaravon khơng có tác dụng cải thiện mức độ tồn thương hàng rào máu não gây thiếu máu não cục Lơ TTH 150 mg/kg có nồng độ Evans Blue hai bán cầu não giảm rõ rệt so với lô chứng bệnh lý không điều trị (p < 0,05) chứng tở cao chiết rễ củ TTH 150 mg/kg có tác dụng cải thiện mức độ tồn thương tính thấm hàng rào máu não chuột MCAO, tác dụng TTH vượt trội so với edaravone Như vậy, chế tác dụng cao chiết rễ củ TTH 150mg/kg thông qua chế giảm stress oxy hóa bảo vệ hàng rào máu não chuột MCAO 40 KÉT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận: - Cao chiết rễ củ tam thất hoang liều 150 mg/kg có tác dụng bảo vệ thần kinh chuột gây đột quỵ thiếu máu não cục phương pháp gây thuyên tắc động mạch não (MCAO) - Tác dụng bảo vệ thần kinh chuột bị đột quỵ thiếu máu não cục cao chiết tam thất hoang theo chế chống oxy hóa bảo vệ hàng rào máu não Kiến nghị - Đây bước đầu nghiên cứu chế tác dụng chống đột quỵ rễ củ tam thất hoang, cần tiến hành thêm đề tài để tìm hiểu rõ chế tác dụng rễ củ tam thất hoang với thời gian nghiên cứu dài - Tìm hiểu thành phần hoạt chất có tác dụng bảo vệ thần kinh chuột MCAO 41 TÃI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 10 11 12 13 14 15 Đỗ Huy Bích (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, NXB Khoa học Kỹ Thuật, tr 560-600 Nguyên Văn Chương, Bài giảng chuyên đê: Thân kinh học: Đại cương đột quỵ não, tr 13-16 Nguyễn Văn Đăng (2006), Tai biến mạch mãu não, NXB Y học, Hà Nội Lê Huy Hòa (2002), "Nghiên cứu xâm nhiễm ung thư đại tràng", Tạp chí Y học thưc hành, (431), tr 101-104 Trần Công Luận (2002), "Phân tích thành phần hóa học tác dụng dược lý thân rễ củ hai loài sâm Panax bipinatifidus Seem Panax Stipuleanatus H Tsai et K.M.Feng", Đẻ tài cấp Bộ Trần Công Luận, Lưu Thảo Nguyên (2009), "Nghiên cứu thành phần hóa học hai lồi sâm vũ diệp (Panax bipinatifidus Seem.) tam thất hoang (Panax stipuleanatus H Tsai et K.M.Feng)", Tạp chí Dược Liệu, 14, tr 17-23 Lê Thị Luyến (2007), Bệnh học, Bộ Y Tế, Hà Nội, tr 342 Phan Tố Như (2021), Bài giảng phát tay: Đột quỵ não, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 1-4 Nguyễn Tập (2007), "Kết nghiên cứu phân bố, sinh thái Sâm vũ diệp Tam thất hoang Việt Nam", Tạp chí Dược Liệu, 11(5), tr 177-181 Trần Mỹ Tiên , Nguyễn Thị Thu Hương (2006), "Xây dựng thử nghiệm tránh né thụ động đê nghiên cứu tác dụng sâm Việt Nam trí nhớ", Tạp chí Dược Liệu, 11(5), tr 202-206 Trường Đại học Y Hà Nội - Bộ môn Sinh lý học (2006), Sinh lý học, NXB Y học, Hà NỘI Viện Dược Liệu (2020), Cơng trình nghiên cứu khoa học Viện Dược Liệu 2016 2020, NXB Khoa học kỹ thuật, Viện Dược liệu, tr 441-446 Viện Dược Liệu (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, NXB Khoa học kỹ thuật, Hà Nội, tr 711-714 Lê Thị Xoan (2018), Nghiên cứu tác dụng chống đột quỵ não số dược liệu, Viện Dược Liệu Lê Thị Xoan, Đặng Thị Hạnh (2018), "Tác dụng bảo vệ thần kinh cao chiết giàu flavonoid từ hồng mơ hình đột quỵ não thực nghiệm", Tạp Dược Liệu, 23(2), tr 104-110 Tiếng Anh 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 Yang p F., SongX Y., et al (2016), "Advances in pharmacological studies of Panax notoginseng saponins on brain ischemia-reperfusion injury", Yao Xue Xue Bao, 51(7), pp 1039-46 Chongren Yang, Zhidong Jiang, et al (1985), " Two new oleanolic acid-type saponins from Panax Stipuleanatus ", 7(01), pp Dipiro Joseph T, Talbert Robert L, et al (2016), Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach 10th Kikuchi K, Miura N, et al (2011), "Beneficial effects of the free radical scavenger edaravone (Radicut) in neurologic diseases" Li Fuhai, Fisher Marc %J Stroke therapy (2001), "Animal modeling for developing stroke therapy", pp 83-96 Liang Chun, Ding Yan, et al (2011), "Polyacetylenes from Panax stipuleanatus and their cytotoxic effects on human cancer cells", 32(9), pp 3513-3516 Noda Noriko, Wakasugi Hiro %J Japan Medical Association Journal (2001), "Cancer and oxidative stress", 44(12), pp 535-539 Wu z Y Raven p H., Hong D Y (2007), "Flora of china", Science Press, Beijing, and Missouri Botanical Garden Press, St Louis, pp 489-491 Xoan Le Thi, Phuong Nguyen Thi (2016), "Neuroprotective effect of Panax notoginseng against ischemic neuronal injury in mice", Journal of Medical Materials, 21(3), pp 169-174 Zou K, Zhu s, et al (2002), "Analysis of saponins of Panax stipuleanatus by using HPLC and APIMS/MS techniques", 24, pp 355-357 Takhtajan Armen (2009), Flowering plants, Springer Science & Business Media Aguilar Diaz De Leon J., Borges c R (2020), "Evaluation of Oxidative Stress in Biological Samples Using the Thiobarbituric Acid Reactive Substances Assay", J Vis Exp, (159) Banks w A (2015), "The blood-brain barrier in neuroimmunology: Tales of separation and assimilation", Brain Behav Immun, 44, pp 1-8 Barth T M., Jones T A., et al (1990), "Functional subdivisions of the rat somatic sensorimotor cortex", Behav Brain Res, 39(1), pp 73-95 Brinker G., Franke c., et al (1999), "Thrombolysis of cerebral clot embolism in rat: effect of treatment delay", Neuroreport, 10(16), pp 3269-72 Brouns R., De Deyn p p (2009), "The complexity of neurobiological processes in acute ischemic stroke", Clin Neurol Neurosurg, 111(6), pp 483-95 Chen J., Zacharek A., et al (2005), "Endothelial nitric oxide synthase regulates brain-derived neurotrophic factor expression and neurogenesis after stroke in mice", JNeurosci, 25(9), pp 2366-75 Chiang T., Messing R o., et al (2011), "Mouse model of middle cerebral artery occlusion", J Vis Exp, (48) 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 Deb p., Sharma s., et al (2010), "Pathophysiologic mechanisms of acute ischemic stroke: An overview with emphasis on therapeutic significance beyond thrombolysis", Pathophysiology, 17(3), pp 197-218 Dirnagl u., ladecola c., et al (1999), "Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view", Trends Neurosci, 22(9), pp 391-7 Donnan G A., Fisher M., et al (2008), "Stroke", Lancet, 371(9624), pp 1612-23 Durukan A., Tatlisumak T (2007), "Acute ischemic stroke: overview of major experimental rodent models, pathophysiology, and therapy of focal cerebral ischemia", Pharmacol Biochem Behav, 87(1), pp 179-97 Engel o., Kolodziej s., et al (2011), "Modeling stroke in mice - middle cerebral artery occlusion with the filament model", J Vis Exp, (47) Fluri F., Schuhmann M K., et al (2015), "Animal models of ischemic stroke and their application in clinical research", Drug Des Devel Ther, 9, pp 3445-54 Fujimura M., Morita-Fujimura Y., et al (1999), "Manganese superoxide dismutase mediates the early release of mitochondrial cytochrome c and subsequent DNA fragmentation after permanent focal cerebral ischemia in mice", J Neurosci, 19(9), pp 3414-22 Gaire B p (2018), "Herbal Medicine in Ischemic Stroke: Challenges and Prospective", Chin J Integr Med, 24(4), pp 243-246 Ghosh N., Ghosh R., et al (2014), "Advances in herbal medicine for treatment of ischemic brain injury", Nat Prod Commun, 9(7), pp 1045-55 Goldim M p s., Della Giustina A., et al (2019), "Using Evans Blue Dye to Determine Blood-Brain Barrier Integrity in Rodents", Curr Protoc Immunol, 126(1), pp e83 Huang Y., McNamara J o (2004), "Ischemic stroke: "acidotoxicity" is a perpetrator", Cell, 118(6), pp 665-6 Jaiswal M K (2019), "Riluzole and edaravone: A tale of two amyotrophic lateral sclerosis drugs", Med Res Rev, 39(2), pp 733-748 Janero D R (1990), "Malondialdehyde and thiobarbituric acid-reactivity as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue injury", Free Radic Biol Med, 9(6), pp 515-40 Jia D., Deng Y., et al (2014), "Neuroprotective effect of Panax notoginseng plysaccharides against focal cerebral ischemia reperfusion injury in rats", Int J Biol Macromol, 63, pp 177-80 Li Q., Han X., et al (2016), "Organotypic Hippocampal Slices as Models for Stroke and Traumatic Brain Injury", Mol Neurobiol, 53(6), pp 4226-4237 Liang c., Ding Y., et al (2010), "Oleanane-type triterpenoids from Panax stipuleanatus and their anticancer activities", Bioorg Med Chem Lett, 20(23), pp 7110-5 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 Liang c., Ding Y., et al (2013), "Oleanane-triterpenoids from Panax stipuleanatus inhibit NF-kB", J Ginseng Res, 37(1), pp 74-9 Luo H., Hu J., et al (2018), "In vivo and in vitro neuroprotective effects of Panax ginseng glycoproteins", Int J Biol Macromol, 113, pp 607-615 Menzies s A., Hoff J T., et al (1992), "Middle cerebral artery occlusion in rats: a neurological and pathological evaluation of a reproducible model", Neurosurgery, 31(1), pp 100-6; discussion 106-7 Mergenthaler p., Dirnagl u., et al (2004), "Pathophysiology of stroke: lessons from animal models", Metab Brain Dis, 19(3-4), pp 151-67 Mhairi Macrae I (1992), "New models of focal cerebral ischaemia", Br J Clin Pharmacol, 34(4), pp 302-8 Patel J p., Frey B N (2015), "Disruption in the Blood-Brain Barrier: The Missing Link between Brain and Body Inflammation in Bipolar Disorder?", Neural Plast, 2015, pp 708306 Perse M (2013), "Oxidative stress in the pathogenesis of colorectal cancer: cause or consequence?", Biomed Res Int, 2013, pp 725710 Radu M., Chemoff J (2013), "An in vivo assay to test blood vessel permeability", J Vis Exp, (73), pp e50062 Rousselet E., Kriz J., et al (2012), "Mouse model of intraluminal MCAO: cerebral infarct evaluation by cresyl violet staining", J Vis Exp, (69), pp Saraiva c., Praẹa c., et al (2016), "Nanoparticle-mediated brain drug delivery: Overcoming blood-brain barrier to treat neurodegenerative diseases", J Control Release, 235, pp 34-47 Shi z Y., Zeng J z., et al (2019), "Chemical Structures and Pharmacological Profiles of Ginseng Saponins", Molecules, 24(13) Shu p p., Li L X., et al (2021), "Identification and quantification of oleanane triterpenoid saponins and potential analgesic and anti-inflammatory activities from the roots and rhizomes of Panax stipuleanatus", J Ginseng Res, 45(2), pp 305-315 Siesjo B K., Katsura K., et al (1996), "Acidosis-related damage", Adv Neurol, 71, pp 209-33; discussion 234-6 Takizawa s., Hogan M., et al (1991), "The effects of a competitive NMDA receptor antagonist (CGS-19755) on cerebral blood flow and pH in focal ischemia", J Cereb Blood Flow Metab, 11(5), pp 786-93 Tillerson J L., Cohen A D., et al (2001), "Forced limb-use effects on the behavioral and neurochemical effects of 6-hydroxydopamine", J Neurosci, 21(12), pp 442735 White D J., Camfield D A., et al (2020), "Effects of Panax quinquefolius (American ginseng) on the steady state visually evoked potential during cognitive performance", Hum Psychopharmacol, 35(6), pp 1-6 Woodruff T M., Thundyil J., et al (2011), "Pathophysiology, treatment, and animal and cellular models of human ischemic stroke", Mol Neurodegener, 6(1), pp 11 67 Zhang D., Dong Y., et al (2017), "Efficacy and Safety of Cerebrolysin for Acute Ischemic Stroke: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials", Biomed Res Int, 2017, pp 4191670 68 Zhang L., Schallert T., et al (2002), "A test for detecting long-term sensorimotor dysfunction in the mouse after focal cerebral ischemia", J Neurosci Methods, 117(2), pp 207-14 69 Zhao z., Hu J., et al (2014), "Activation of AMPK attenuates lipopolysaccharideimpaired integrity and function of blood-brain barrier in human brain microvascular endothelial cells", Exp Mol Pathol, 97(3), pp 386-92 70 Dirnagl u (2010), Rodent Models of Stroke, Neuromethods Trang web 66 71 https://www.thuocdantoc.org/duoc-lieu/sam-vu-diep