0 Tr−êng ®¹i häc y hμ néi Bé m«n d−îc lý D−îc lý häc l©m sμng NHÀ XUẤT BẢN THÔNG TIN VÀ TRUYỀN THÔNG NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC 1 DƯỢC LÝ HỌC LÂM SÀNG NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC Địa chỉ Số 352 Đội Cấn Ba Đình Hà Nội[.]
Trờng đại học y h nội Bộ môn dợc lý Dợc lý học lâm sng NH XUT BN THễNG TIN VÀ TRUYỀN THÔNG NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC DƯỢC LÝ HỌC LÂM SÀNG NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC Địa chỉ: Số 352 - Đội Cấn - Ba Đình - Hà Nội Email: xuatbanyhoc@fpt.com.vn; xbyh@xuatbanyhoc.vn Số điện thoại: 024.37625934 - Fax: 024.37625923 Chịu trách nhiệm xuất NHÀ XUẤT BẢN THÔNG TIN VÀ TRUYỀN THÔNG GIÁM ĐỐC-TỔNG BIÊN TẬP TRẦN CHÍ ĐẠT Chịu trách nhiệm nội dung NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC TỔNG GIÁM ĐỐC CHU HÙNG CƯỜNG Biên tập viên NXB Y học: BS Đặng Thị Cẩm Thúy Biên tập viên NXB Thông tin Truyền thông: Nguyễn Tiến Phát - Bùi Hữu Lộ Tác giả: Trường Đại học Y Hà Nội Trình bày bìa: Nguyệt Thu NHÀ XUẤT BẢN THÔNG TIN VÀ TRUYỀN THÔNG Địa chỉ: Tầng 6, tòa nhà 115 Trần Duy Hưng, Cầu Giấy, Hà Nội ĐT: 024 35772139/ Fax: 024.35579858 Email: nxb.tttt@mic.gov.vn; Website: http://www.nxbthongtintruyenthong.vn Số xác nhận đăng ký xuất bản: 4198-2018/CXBIPH/4-188/TTTT Quyết định xuất số: 94/QĐ-NXB TTTT ngày 18 tháng 12 năm 2018 Mã số sách tiêu chuẩn quốc tế - ISBN: 978-604-80-3510-5 Nộp lưu chiểu quý IV 2018 Chñ biên: GS.TS Đào Văn Phan Các tác giả: GS.TS Đào Văn Phan PGS.TS Nguyễn Trọng Thông PGS.TS Nguyễn Trần Giáng Hương Lời nói đầu Chỉ vòng gần hai thập kỷ trở lại đây, nhờ sách mở cửa, từ tình trạng thiếu thuốc, đà có tới gần 10.000 biệt dược lưu hành thị trường Ngoài ra, dựa thành tựu ngành khoa học kỹ thuật khác, chất lượng thuốc nâng cao vượt bậc Đích tác dụng thuốc ngày xác định, ngày mang tính đặc hiệu hơn, làm cho việc định thuốc ngày trở nên tinh tế Phương châm sử dụng thuốc an toàn hợp lý phải đứng trước thách thức Những sách giáo khoa Dược lý trước nhằm trang bị cho sinh viên Đại học y kiến thức dược lực học để họ hiểu chế tác dụng nhóm thuốc, từ hiểu rõ định ®éc tÝnh cđa tõng nhãm thc Cn s¸ch gi¸o khoa nhiệm vụ lấy việc ứng dụng lâm sàng làm mục tiêu, đà mang tên Dược lý học lâm sàng Với mục tiêu này, đà mở rộng thêm phần động học thuốc, áp dụng lâm sàng, định, chống định tác dụng không mong muốn thuốc nhằm giúp cho việc sử dụng thuốc an toàn hợp lý Chính vậy, đối tượng sách mở rộng cho học viên sau đại học, cho thầy thuốc điều trị, người cần cập nhật kiến thức thuốc Việc tra cứu biệt dược mục tiêu sách này, nhiên hầu hết thuốc có danh mục thuốc thiết yếu lần thứ IV (1999), lần thứ V (2005) lần thứ VI (2013) sách tái lần thứ ba đề cập đến Dù tác giả đà cố gắng, song sách chắn không tránh khỏi thiếu sót, mong nhận ý kiến bảo, bổ sung đồng nghiệp y - dược Các tác giả Mục lục Lời nói đầu Khái niệm dược lý học Phần I: Dược lý học đại cương Đại cương dược động học Đào Văn Phan Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học Đào Văn Phan Các thông số dược động học Đào Văn Phan ý nghĩa thực hành điều trị Những biến đổi dược động học Đào Văn Phan Đại cương dược lực học Đào Văn Phan Tương tác thuốc Đào Văn Phan Phần II: Thuốc tác dụng hệ thần kinh thực vật Bài đại cương Đào Văn Phan Thuốc tác dụng hệ cholinergic Đào Văn Phan Thuốc tác dụng hệ adrenergic Đào Văn Phan Phần III: Thuốc tác dụng hệ thần kinh trung ương Thuốc mê Đào Văn Phan Thuốc tê Đào Văn Phan Thuốc ngủ Ng.Trần Giáng Hương Rượu Ng.Trần Giáng Hương Thuốc giảm đau loại morphin Ng.Trần Giáng Hương Thuốc hạ sốt - giảm đau - chống viêm Đào Văn Phan Thuốc chữa gout Đào Văn Phan Dược lý tâm thần Đào Văn Phan Thuốc an thần kinh (thuốc an thần chủ yếu) Đào Văn Phan Thuốc bình thần (thuốc an thần thứ yếu) Đào Văn Phan Thuốc chống trầm cảm Đào Văn Phan Thuốc điều hoà hoạt động tâm thần Đào Văn Phan Các chất gây rối loạn tâm thần Đào Văn Phan Thuốc chữa động kinh Đào Văn Phan Thuốc chữa Parkinson Đào Văn Phan Thuốc giÃn vân Đào Văn Phan Phần IV: Hóa học trị liệu Thuốc kháng sinh Đào Văn Phan Thuốc chống nấm Đào Văn Phan Thuốc chống lao Nguyễn Trọng Thông Thuốc điều trị phong Nguyễn Trọng Thông Thuốc kháng virus Đào Văn Phan Thuốc điều trị sốt rét Ng.Trần Giáng Hương Thuốc chống amíp Ng.Trần GiángHương Thuốc diệt Trichomonas Ng.Trần Giáng Hương 10 11 31 43 49 62 69 70 77 94 115 119 129 136 144 149 169 184 189 191 202 210 219 224 225 235 240 245 246 277 283 293 297 309 329 337 Thuèc chống giun sán Ng.Trần Giáng Hương Thuốc sát khuẩn - Thuốc tẩy uế Đào Văn Phan Phần V: Thuốc tác dụng quan máu Thuốc trợ tim Đào Văn Phan Thuốc điều trị loạn nhịp tim Đào Văn Phan Thuốc chữa đau thắt ngực Đào Văn Phan Thuốc chữa tăng huyết áp Đào Văn Phan Thuốc lợi niệu Đào Văn Phan Các chất điện giải Đào Văn Phan Các dịch thay huyết tương Đào Văn Phan Các dịch điều chỉnh rối loạn dinh dưỡng Đào Văn Phan Điều chỉnh thăng acid - base Đào Văn Phan Thuốc điều chỉnh rối loạn tiêu hoá Đào Văn Phan Thuốc điều chỉnh rối loạn hô hấp Đào Văn Phan Thuốc chữa thiếu máu Nguyễn Trọng Thông Thuốc tác dụng trình đông máu Nguyễn Trọng Thông tiêu fibrin Phần VI: Thuốc tác dụng chuyển hoá mô Thuốc hạ lipoprotein máu Nguyễn Trọng Thông Thuốc hạ glucose máu Nguyễn Trọng Thông Histamin thuốc kháng histamin Nguyễn Trọng Thông Vitamin Nguyễn Trọng Thông Thuốc chống ung thư Nguyễn Trọng Thông Thuốc tác dụng hệ thống miễn dịch Nguyễn Trọng Thông Phần VII: Hormon thuốc điều chỉnh rối loạn nội tiết Đại cương Đào Văn Phan Hormon tuyến yên Đào Văn Phan Hormon tuyến giáp Đào Văn Phan Thuốc kháng giáp trạng tổng hợp Đào Văn Phan Hormon tuyến cận giáp Đào Văn Phan Hormon tuyến tuỵ Đào Văn Phan Hormon vỏ thượng thận Đào Văn Phan Hormon tuyến sinh dục Đào Văn Phan Thuốc tránh thai Đào Văn Phan Thuốc tác dụng co bóp tử cung Đào Văn Phan Phần VIII: Điều trị ngộ độc thuốc cấp tính Điều trị ngộ độc thuốc cấp tính Đào Văn Phan Phần IX: Phụ lục Các prostaglandin Đào Văn Phan Receptor tế bào Đào Văn Phan Tài liệu tham khảo 338 354 359 360 370 386 393 410 424 436 438 440 448 469 486 499 521 522 533 546 555 573 591 605 606 608 612 615 618 619 623 632 643 649 657 658 669 670 680 694 Khái niệm dược lý học Dược lý học (pharmacology) theo tu từ học môn khoa học thuốc Nhưng để tránh ý nghĩa rộng từ này, dược lý học bao hàm nghiên cứu tương tác thuốc với hệ sinh học Thuốc chất hợp chất có tác dụng điều trị dự phòng bệnh tật cho người súc vật, dùng chẩn đoán bệnh lâm sàng, dùng để khôi phục, điều chỉnh chøc phËn cđa c¬ quan Thc cã thĨ cã ngn gèc tõ thùc vËt (c©y Canh ki na, c©y Ba gạc), từ động vật (insulin chiết xuất từ tuỵ tạng bò, lợn), từ khoáng vật, kim loại (kaolin, thuỷ ngân, muối vàng) chất bán tổng hợp, tổng hợp hoá học (ampicilin, sulfamid) Đầu tiên, thuốc phải nghiên cứu súc vật thực nghiệm, để xác định tác dụng, chế tác dụng, độc tính, liều điều trị, liều độc, tác dụng gây đột biến, gây quái thai, gây ung thư Đó đối tượng môn Dược lý học thực nghiệm (experimental pharmacology) Những nghiên cứu nhằm đảm bảo an toàn đến mức ®é tèi ®a cho ngêi dïng thuèc ChØ sau có đủ số liệu đáng tin cậy thực nghiệm súc vật áp dụng cho người Tuy nhiên, súc vật phản ứng với thuốc không hoàn toàn giống người; sau giai đoạn thực nghiệm súc vật, thuốc phải thử nhóm người tình nguyện, nhóm bệnh nhân sở kh¸c nhau, cã so s¸nh víi c¸c nhãm dïng thc kinh điển thuốc vờ (placebo), nhằm đánh giá lại tác dụng đà gặp thực nghiệm đồng thời phát triệu chứng mới, tác dụng không mong muốn chưa thấy thấy súc vật (buồn nôn, chóng mặt, nhức đầu, phản ứng dị ứng v.v ) Những nghiên cứu mục tiêu môn Dược lý học lâm sàng (clinical pharmacology) Cuốn sách giáo khoa mang tính chÊt dỵc lý y häc (medical pharmacology), viÕt cho sinh viên trường y thầy thuốc thực hành, nhằm cung cấp kiến thức tác dụng thuốc vấn đề liên quan đến điều trị để thầy thuốc kê đơn an toàn hợp lý Dược lý học dựa thành tựu ngành khoa học có liên quan nh sinh lý, ho¸ häc, sinh häc, di trun häc để ngày hiểu sâu chế phân tử thuốc, giúp cho nghiên cứu sản xuất thuốc ngày có tính đặc hiệu, không ngừng nâng cao hiệu điều trị Dược lý học chia thành: Dược lực học (Pharmacodynamics) nghiên cứu tác động thuốc thể sống Mỗi thuốc, tuỳ theo liều dùng có tác dụng sớm, đặc hiệu mô, quan hay hệ thống thể, sử dụng để điều trị bệnh, gọi tác dụng Ngoài ra, thuốc có nhiều tác dụng khác, không dùng để điều trị, trái lại gây phiền hà cho người dùng thuốc (buồn nôn, chóng mặt, đánh trống ngực ) gọi tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn hay tác dụng ngoại ý Tất tác dụng đối tượng nghiên cứu dược lực học Trong sách này, ý trình bày mục "tác dụng dược lý" Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu tác động thể đến thuốc, động học hấp thu, phân phối, chuyển hoá thải trừ thuốc Người thầy thuốc cần thông tin để biết cách chọn đường đưa thuốc vào thể (uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch ), số lần dùng thuốc ngày, liều lượng thuốc tuỳ theo trường hợp (tuổi, trạng thái bệnh, trạng thái sinh lý ) Dược lý thời khắc (Chronopharmacology) nghiên cứu ảnh hưởng nhịp sinh học ngày, năm đến tác động thuốc Hoạt động sinh lý người động vật chịu ảnh hưởng rõ rệt thay đổi môi trường sống ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm Các hoạt động biến đổi nhịp nhàng, có chu kỳ, gọi nhịp sinh học (trong ngày, tháng, năm) Tác động thuốc thay đổi theo nhịp Người thầy thuốc cần biết để chọn thời điểm liều lượng thuốc tối ưu Dược lý di truyền (Pharmacogenetics) nghiên cứu thay đổi tính cảm thụ cá thể, gia đình hay chủng tộc với thuốc nguyên nhân di truyền Ví dụ người thiếu G6PD dễ bị thiếu máu tan m¸u dïng sulfamid, thuèc chèng sèt rÐt với liều điều trị thông thường Có thể nói dược lý di truyền môn giao thoa dược lý - di truyền - hoá sinh dược động học Dược lý cảnh giác hay cảnh giác thuốc (Pharmacovigilance) chuyên thu thập đánh giá cách có hệ thống phản ứng độc hại có liên quan đến việc dùng thuốc cộng đồng Phản ứng độc hại phản ứng không mong muốn (ngoại ý) xảy cách ngẫu nhiên với liều thuốc dùng để dự phòng, chẩn đoán hay điều trị bệnh Phenacetin thuốc hạ sốt, phải 75 năm sau dùng phổ biến phát tác dụng gây độc thuốc; sau 30 năm thấy chứng suy giảm bạch cầu amidopyrin Những môn học chuyên khoa sâu dược lý học Người thầy thuốc biết rõ thuốc nắm "nghệ thuật" kê đơn an toàn hợp lý Vì điều kiện thời gian khuôn khổ, sách chủ yếu cung cấp kiến thức dược lực học, dược động học với số thuốc đặc biệt, có lưu ý đến dược lý di truyền, dược lý cảnh giác Mục tiêu môn dược lý học để sinh viên sau học xong có thể: Trình bày giải thích chế tác dụng, áp dụng điều trị thuốc đại diện nhóm Phân tích tác dụng không mong muốn độc tính thuốc để biết cách phòng xử trí Kê đơn thuốc nguyên tắc, đùng chuyên môn, pháp lý Người thầy thuốc nên nhớ rằng: Không có thuốc vô hại Chỉ dùng thật cần, tránh lạm dụng thuốc Không phải thuốc đắt tiền luôn thuốc tốt Trong trình hành nghề, thầy thuốc phải luôn học hỏi để nắm kiến thức dược lý thuốc mới, hiểu biết mới, áp dụng thuốc cũ Phần I Dược lý học đại cương 1.4 Vị trí tác dụng Các receptor chia làm loại với chế hoàn toàn khác nhau: Các receptor nhân hoạt hóa ligand gắn vị trí đặc hiệu acid desoxyribonucleic (ADN) nằm vùng điều hòa gen, gây chép gen đặc hiệu Các receptor màng xa nhân nên không tham gia trực tiếp vào chương trình biểu gen Khi ligand tác động lên receptor làm sản xuất phân tử trung gian, "người truyền tin thứ hai" Chất gây loạt phản ứng tế bào, dẫn tới thay đổi chuyển hóa tế bào, với thay đổi biểu gen C¸c tÝnh chÊt trung gian cđa receptor 2.1 T¸c dụng tương hỗ ligand - receptor 2.1.1 Receptor có lực cao với ligand (phân tử thông tin) 2.1.2 Receptor có số lượng hạn chế: tế bào đích có số lượng receptor tương đối cao, thay đổi từ 10.000 đến 100.000 Các tế bào "đích" cã thĨ cã c¸c receptor kh¸c nhau, nhng chØ víi số lượng ít, điều giải thích thể có thừa ligand (ví dụ hormon tăng bệnh lý), gây tác dụng tế bào khác 2.1.3 Receptor có tính đặc hiệu cao với ligand : có đặc hiệu chéo: receptor cortisol có lực với aldosteron, 10 lần 2.1.4 Sự liên kết ligand - receptor có tính thuận nghịch 2.1.5 Khái niệm hiệp đồng đối lập: vị trí gắn ligand vào receptor khác với vị trí thực (effector site) tác động: receptor phân tử hoạt hóa tác động chất chủ vận thay đổi hình dáng, làm cho vị trí thực "thi hành" lệnh Nhưng chất đối kháng tranh chấp gắn vào receptor, khả gây thay đổi hình dáng để hoạt hóa receptor, vậy, vị trí thực bị phong tỏa, lệnh không thực (thí dụ receptor benzodiazepin, insulin) 2.2 Receptor: máy khuếch đại Khi lingand gắn vào receptor tạo thông tin, vào tế bào, thông tin khuếch đại cách "kinh khủng" số lượng, chất lượng (hình 9.5) Chỉ photon tác động lên receptor nhận cảm ánh sáng (photo receptor) hoạt hóa 100 - 500 phân tử transducin (một loại protein G) 681 Một phân tử transducin hoạt hóa thủy phân khoảng 3700 phân tử GMPv giây GMPv tế bào giảm làm đóng kênh Na+, gây ưu cực hóa Về mặt chất lượng, hoạt hóa receptor steroid nội bào tác dộng từ hàng chục đến hàng trăm hàng nghìn gen khác Photon Võng mạc Transducin GDP Phosphodiesterase không hoạt tính Transducin GTP Hoạt tính GMPv 5' GMP Màng bào tương + Kênh Na Hình 9.5 Sự khuếch đại receptor quang học Hiện tượng tiết kiệm tối đa lượng cho thể Ngoài người ta nhận thấy có hàng trăn phân tử "thông tin", nhng chØ cã díi 10 hƯ thèng trun tin tế bào, nghĩa hệ thống dùng chung để tiết kiệm cho tế bào 2.3 Số phận phức hợp ligand - receptor Sau hoạt hóa receptor, phức hợp lingand - receptor hoạt tÝnh: Ligand sau t¸ch khái receptor cã thĨ bị hủy tế bào, tái thu hồi (như chất dẫn truyền thần kinh), trở lại tuần hoàn bị chuyển hóa Receptor hoạt tính cách tạo phức với protein tế bào, repceptor steroid tạo phức với hsp 90 (heat shock protein, hay protein nhiÖt tan, 90 kDa) Hoặc nhập riêng, nhập với lisosomes) tiêu hủy, tái tạo trở lại màng tế bào 682 Các receptor phân tử sống tế bào, tổng hợp hệ thống lưới nội bào (reticulum endoplasmic system) di chuyển vị trí nhân màng tế bào Phức hợp receptor-ligand vào tế bào Quay vòng Quay vòng Tổng hợp (lưới nội bào) Thể tiêu bào hạt ARNm: acid ribonucléic thông tin Hình 9.6 Số phận phức hợp ligand - receptor Receptor nhân tế bào 3.1 Cấu trúc 3.1.1 Các receptor nhân tế bào có cấu trúc thành vùng chức phận Theo đó, chia loại: C¸c receptor cđa steroid, cã: Glucocorticoid Aldosteron Progesteron Androgen Các receptor nhân khác: Hormon giáp trạng Acid retinoic, vitamin D3 Estrogen 683 3.1.2 Các receptor nhân cấu tạo thành vùng chủ yếu, cách biệt khoảng xác định Vùng N - tận (- NH2), thay đổi độ dài (hypervariable), có vai trò liên kết với hormon thực chép phụ thuộc vào hormon Vùng trung tâm, có 66 acid amin, vùng đặc hiệu để phân biệt receptor loài, vùng nhận dạng để gắn vào ADN Vùng C tận (-COOH), có khoảng 250 acid amin, có vai trò liên kết víi hormon vµ thùc hiƯn chÐp phơ thc vµo hormon 3.2 Cơ chế phân tử Ban đầu, receptor có mặt tương bào, ligand (hormon) thâm nhập vào tế bào, gắn vào receptor, phức hợp ligand - receptor chuyển vào nhân, receptor đà hoạt hóa, gắn vị trí đặc hiệu ADN, khởi đầu m·, dÉn tíi tỉng hỵp protein NhiỊu receptor steroid có mặt bào tương dạng không hoạt tính kết hợp với protein (hsp 90 immunophillin), gọi protein "che phủ" Protein gắn vào receptor làm cho receptor khả nhận dạng vị trí gắn vào ADN Khi ligand gắn vào receptor, protein "che phủ" bị tách receptor hoạt hóa, có khả di chuyển vào nhân, gắn vào vị trí tác động ADN Receptor màng tế bào Các receptor màng tế bào có chức Nhận dạng ligand màng tế bào Tạo tÝn hiƯu vµo tÕ bµo qua mét trung gian khác Các receptor gắn vào màng bào tương vùng xuyên màng (domaines transmembranaires) đoạn không ưa nước gồm khoảng 20 acid amin Có kiểu xuyên màng: lần (vùng) xuyên màng Các receptor có đầu tận N - nằm tế bào đầu tận C nằm tế bào Ligand gắn vào đầu vào đoạn xuyên màng receptor Đầu tế bào receptor g¾n víi chÊt trung gian (thÝ dơ protein G) có vai trò điều hòa thực thông tin ligand Receptor màng hoạt động tế bào Các receptor màng kiểm tra hoạt động tế bào nhiều cách, đặc biệt quan trọng kiểm tra tình trạng phosphoryl hóa protein, phosphoryl hóa khử phosphoryl cách phổ biến để kiểm tra nhanh tạm thời chức phận protein, không cần tham gia gen, cho phép tiết kiệm trình tổng hợp protein Các protein để phoshoryl hóa gọi kinase 684 Phần lớn phosphoprotein tế bào phosphoryl hãa ë serin hc treonin proteinkinase phơ thc không phụ thuộc vào AMPv Chỉ có 1% protein phosphoryl hóa tyrosin lại đóng vai trò định tác dụng hormon yếu tố phát triển Các loại receptor màng Các receptor màng chia thành loại lớn: Các receptor gắn với kênh ion: receptor N-cholinergic Các receptor có vùng xuyên màng Các receptor có vùng xuyên màng: receptor cặp đôi với protein G 4.1 Receptor gắn với kênh ion Receptor gắn với kênh hay gọi receptor kênh (channel receptor) receptor có liên quan đến kênh dẫn truyền ion qua màng tế bào Tại synap thần kinh, tác dụng tương hỗ ligand - receptor chuyển thành tín hiệu điện, nghĩa làm thay đổi điện mµng: Na+ nhËp vµo tÕ bµo, sÏ lµ xung tác ức chế Tại synap, kênh ion cho phép dẫn trun tÝn hiƯu rÊt nhanh, díi msec, receptor cặp đôi với protein, tín hiệu trun ®i rÊt chËm, tõ msec ®Õn sec Các receptor kênh có nhiều vùng qua màng thường có nhiều đơn vị nhỏ (dưới đơn vị - subunit) Các receptor N cholinergic có đơn vị alpha đơn vị khác (beta, gama delta) (Hình 9.7) Trong hệ thần kinh trung ương, glutamat chÊt dÉn trun thÇn kinh (hay trung gian hãa häc - TGHH) có tác dụng kích thích, glycin GABA TGHH ức chế Các receptor GABA gắn với kênh Cl có đơn vị (2, 1, 1, 1, 1), GABA gắn vào đơn vị , benzodiazepin gắn vào , receptor hoạt hóa, mở kênh Cl Kênh Na+ Hình 9.7 Receptor N-cholinergic 685 4.2 Các receptor có vùng xuyên màng Đó receptor mà phân tử xuyên qua màng tế bào có lần Có loại 4.2.1 Receptor hoạt tính nội Các receptor yếu tố phát triển thần kinh (NGF), hormon tăng trưởng, prolactin interleukin, cytokin không hoạt hóa tyrosin kinase Cơ chế tác dụng cha biÕt râ 4.2.2 Receptor cã ho¹t tÝnh néi t¹i tyrosin kinase tyrosin phosphatase Loại gồm receptor cđa insulin, cđa u tè ph¸t triĨn gièng insulin (insulin - like growth factor 1), cđa u tè ph¸t triển thượng bì (epidermal growth factor), hoạt hóa tyrosin kinase Các tyrosin kinase giống Các receptor hoạt hóa dẫn đến: Receptor tự phosphoryl hóa (autophosphorylation) Phosphoryl hóa chất khác với receptor, mở đầu cho dòng thác phosphoryl hóa - khử phosphoryl Bản chất xác chất cho tyrosin kinase nghiên cứu Các receptor để hoạt hóa tyrosin phosphatase khử phosphoryl tyrosin chất 4.2.3 Receptor có hoạt tính nội guanylyl cyclase Một hormon tìm ra, peptid tâm nhĩ gây đái natri (atrial natriuretic peptid - ANP), gắn vào receptor màng, làm hoạt hóa guanylyl cyclase, enzym xúc tác cho tạo thµnh guanosin monophosphat cyclic (GMPv) tõ guanosin triphosphat (GTP) Ngoµi tìm thấy receptor BNP (brain natriuretic peptide - peptid nÃo gây đái natri) Như vậy, receptor NAP BNP gồm: phần tế bào để gắn với hormon, vùng xuyên màng thành phần tế bào guanylyl cyclase (Hình 9.8) ANP BNP Guanylyl cyclase Màng GTP GMPv Hình 9.8 Receptor có hoạt tính nội 686 4.3 Các receptor có bảy vùng xuyên màng (receptor cặp đôi với protein G) Các receptor có vùng xuyên màng hay gọi receptor cặp đôi với protein G (RCPG) nhóm receptor đa dạng có đến hàng trăm, chí hàng nghìn loại gen người Hiện đà phân lập khoảng 60 receptor người Thí dụ có loại receptor adrenergic: c¸c receptor ( 1, 2, 3), c¸c receptor ( 1a, 1b, 1c) receptor Thông tin dẫn truyền từ tế bào vào tế bào nhờ loại protein màng: protein nhận thông tin mặt tế bào (receptor), protein dẫn truyền (transmitter) lµ protein G vµ protein thùc hiƯn (effector) lµ enzym kênh ion 4.3.1 Cấu trúc chung RCPG Cấu trúc chung RCPG gồm đầu N - tận nằm tế bào, chuỗi polypeptid có vùng không ưa nước xuyên qua màng lần đầu C - tận tế bào Các vùng xuyên màng (VXM) đóng vai trò tạo liên kết với ligand, đặc biệt số acid amin cã cùc (gèc aspartat vµ serin) ë VXM có vai trò chủ đạo (Hình 9.9) -NH2 Vùng tế bào Asparagin vùng xuyên màng COOH Vùng tế bào Hình 9.9 Receptor có vùng xuyên màng 4.3.2 Cấu trúc đại cương protein G Các protein G thuộc "siêu họ" (superfamily) protein gắn GTP (guanosin triphosphat) thuộc protein typ ras (1) Các protein G hétérotrimères gồm đơn vị biệt lập: alpha (39 - 46 kDa), beta (37 kDa) gama (8 kDa) Các protein G hoạt động ngắt phân tử (molecular interrupter) receptor phận thực Sự hoạt hóa kiểm tra 687 chu kỳ ATPase Dưới đơn vị alpha gắn nucleotid guanyl với lực cao, có hoạt tính ATPase nội Các đơn vị bêta gama kết hợp chặt chẽ với để tạo nên phức hợp chức phận Các protein phân loại dựa theo chất đơn vị alpha Hiện có tới 21 đơn vị alpha chia thµnh nhãm nhá: Gs, Gi, Gq, G12 Dưới đơn vị alpha Bộ phận thực (effector) Gs s (stimulant) Adenylat cyclase kªnh Ca2+ olf (olfactif) Adenylat cyclase Gi (1, 2, inhibant) Adenyl cyclase kªnh K+ Gq (11, 14) Phospholipase C- G12 (12, 13) Ngoài phân biệt nhóm vµ nhãm Trong cÊu tróc cđa díi đơn vị người ta đà xác định vùng, từ G1 đến G5, có vai trò xác việc gắn thủy phân nucleotid guanyl cofactor chúng, ion magnesi Đầu tận NH2 tham gia vào việc gắn với phức hợp - làm giảm phân ly GDP Đầu tận - COO vai trò kết hợp với receptor màng Cấu trúc chức phận đơn vị , chưa biết rõ đơn vị , đà xác định phức hợp ức chế phân ly GDP (do giữ đơn vị bất hoạt), cần thiết cho việc cặp đôi protein G vào receptor, trực tiếp tham gia điều hòa số phận thực gắn màng tế bào 4.3.3 Cơ chế hoạt động RCPG 4.3.3.1 trạng thái không hoạt động, đơn vị protein G gắn vào vào receptor, đó, đơn vị dạng không hoạt động (Hình 9.10a) (1) Michael Bishop Harold Vermus (được giải Nobel, 1989) đà phát tế bào bình thường có gen sinh ung th (oncogen) nh ®· thÊy ë virus sinh u, gọi C - oncogen (cellular oncogen) Thông qua protein chúng mà hoá, C-oncogen có vai trò điều hòa nhiều chức quan trọng: phân bào, sinh trưởng, xương tế bào, tiết, thực bào Các C - oncogen chia thành họ: Hä ras (H - ras, K - ras, N - ras): có vai trò oxy hóa, thực bào Họ rho (A, B, C G): giữ khung tế bào di chuyển Họ rab, mạng lưới nội nguyên sinh (hoạt động tế bào) 688 4.3.3.2 Khi ligand (người truyền tin thứ nhất) gắn vào receptor màng, làm thay đổi thể cấu tạo receptor, nghĩa receptor hoạt hóa dẫn đến loạt thay đổi sau: GDP chuyển thành GTP Dưới đơn vị hoạt hóa, tách khỏi phức hợp , Phức hợp receptor đơn vị di chuyển gần đến adenyl cyclase (AC) (Hình 9.10b) AC hoạt hóa, chuyển ATP thành AMPv (Hình 9.10c), AMPv đóng vai trò người truyền tin thứ hai, truyền thông tin cho phận thực (enzym, kênh ion) 4.3.3.3 Ngay sau đó, GTP gắn với đơn vị bị khử phosphoryl thành GDP, đơn vị hoạt tính, tách khỏi AC, lại gắn với , trở vị trí ban đầu (Hình 9.10c) R R (c) AC AC ATP Prot G (a) AMPv GDP (Enzym, kªnh ion ) GTP GDP -P R AC (b) GDP GTP Hình 9.10 Cơ chế hoạt động RCPG 4.3.3.4 Vai trò đặc tính cđa RCPG - RCPG cã vai trß sinh lý rÊt đa dạng: hormon chất trung gian thần kinh lại gây nhiều tác dơng sinh lý rÊt kh¸c cÊu tróc kh¸c cđa c¸c receptor, c¸c protein G kh¸c (cấu trúc đơn vị), khác "ngêi trun tin thø 2" vµ cđa bé phËn thùc (các cyclases, phosholipase, kênh ion) Như vậy, hormon (H) gắn với receptor khác (R) tác dụng nhiều phận (E): 689 E1 H R1 E1 H E2 R1 E3 H R1 H R2 R1 E1 H R2 R3 E1 E2 E3 Thí dụ adrenalin gắn receptor adrenergic, hoạt hóa ức chế adenyl cyclase Dopamin kÝch thÝch adenylat cyclase t¹i receptor D1, nhng l¹i øc chÕ nã t¹i receptor D2 Khi cã đột biến vài acid amin protein G, gây ung thư rối loạn chuyển hóa dẫn tới vài tình trạng bệnh lý như: Trong suy tuyến cận giáp trạng giả (pseudohypoparathyroidisme) lại thấy có tăng PTH, Ca - máu hạ P - máu tăng Hiện thấy lượng protein G giảm tế bào nên không đáp ứng đầy đủ với hormon, nên lượng hormon tăng mà thể tình trạng suy tuyến Trong bệnh tả, vi khuẩn tả gắn vào receptor làm receptor gắn chặt với protein G, GTP không trở lại thành GDP được, adenyl cyclase bị kích thích liên tục gây tăng AMPv làm thành ruột tăng tiết nước điện giải Ngoài đà giải thích số bệnh khác mang tính đột biến gen teo xương di trun Albright, mét sè u thỵng thËn bng trøng, bệnh đái tháo đường typ II, bệnh giÃn tim 4.3.4 Các cách hoạt động receptor 4.3.4.1 Các loại chất dẫn truyền "người truyền tin thứ hai" Các loại chất dẫn truyền trung gian Danh sách loại chất dẫn truyền ngày dài, chia theo cấu trúc sau: Các phân tử nhỏ: Adr, NA, DA, ACh, 5- HT (serotonin), histamin, adenosin, acid glutamic, c¸c prostaglandin (PGs), c¸c leucotrien, thromboxan, prostacyclin, PAF (platelet activating factor) C¸c peptid: enkephalin, c¸c endorphin, cholecystokinin, c¸c neurokinin (chÊt P, K ), neurotensin, neuropeptid Y, bradykinin, oxytocin, angiotensin II, VIP (vaso intestinal peptid), TRH (thyrotropin releasing hormone), somatostatin, bombesin C¸c protein: Chorio - gonadotropin (CG), thyrotropin (TSH), LH, FSH, interleukin - 8, trombin, vasopressin, calcitonin 690 C¸c "ngêi trun tin thø hai": AMPv, GMPv, IP3, acid arachidonic, c¸c ion Ca2+, Na+, K+, DAG (diacetylglycerol) 4.3.4.2 Các cách hoạt động receptor màng Cã hƯ thèng trun tin rÊt phỉ biÕn ë mµng tÕ bµo lµ adenylat cyclase vµ inositol phosphat Hệ thống adenylat cyclase Receptor màng hoạt hóa, kích thích adenylat cyclase, chất thủy phân ATP thành AMPv Chính AMPv hoạt hóa protein kinase tế bào gây đáp ứng phận thực Bản chất đáp ứng tùy thuộc vào loại kinase (Hình 9.11) AMPv + Mg2+ C: Adenyl cyclase Gs: Protein G kÝch thích Gi: Protein G ức chế Hình 9.11 Receptor hoạt động qua adenyl cyclase Các chất chủ vận (hoặc đối kháng) tác động receptor (RCPG) kích thích (hoặc ức chế) để hoạt hóa adenylcyclase, tăng tổng hợp AMPv, gây tác dụng sinh lý Các receptor hoạt động qua adenylat cyclase: Receptor M2 691 Receptor 2 vµ adrenergic Receptor cđa dopamin, lo¹i D1 Receptor cđa serotonin, lo¹i - HT1 Receptor cđa histamin, lo¹i H2 Receptor cña glucagon, ACTH, TSH, LH, FSH, receptor cđa vasopressin gi·n m¹ch, lo¹i V2 Receptor cđa VIP Hệ thống inositol phosphat (IP) Khi receptor màng kích thích hoạt hóa enzym phospholipase C, enzym thủy phân polyphosphoinositid inositol triphosphat 1, 4, (IP3) diacetylglycerol (DAG) IP3 giải phóng Ca2+ khái líi néi bµo Sè IP3 thõa sÏ bị esterase nội bào giáng hóa thành inositol diphosphat (IP2), inositol monophosphat (IP) inositol (I) DAG màng tế bào hoạt hóa protein kinase C, làm Ca2+ từ tế bào dễ thâm nhập vào tế bào DAG thừa bị thủy phân thành glycerol acid acetic Tác dụng IP3 DAG dẫn tới làm tăng nồng độ Ca2+ tế bào, làm calmodulin hoạt hóa, tạo phức với Ca2+ để hoạt hóa enzym khác nhau, gây đáp ứng tế bào (Hình 9.12) Chất chủ vận Receptor Phospholipase C Polyphosphoinositid I IP1 IP2 IP3 + DAG Gi¶i phãng tõ tói líi néi bµo Ca2+ Glyc NhËp tõ ngoµi tế bào Calmodulin Calmodulin hoạt hoá Calmodulin - Ca2+ Ca2+ Enzym hoạt hoá Đáp ứng tế bào Hình 9.12 Hệ thống inositol phosphat 692 Acid acetic Các receptor hoạt động qua inositol phosphat Receptor 1 adrenergic Receptor muscarinic M1, M3 Receptor cđa serotonin, lo¹i 5-HT2 Receptor cđa histamin, lo¹i H1 Receptor cđa vasopressin co m¹ch, loại V1 4.3.4.3 Các hoạt động receptor với hormon loại steroid Các steroid tự (estrogen, androgen, progesteron, cortiroid) sau tách khỏi phức hợp SG với globulin (G) vận chuyển thâm nhập vào bào tương, gắn với protein bào tương để tạo thành phức hợp SPbt Phức hợp hoạt hóa thành S*P, giải phóng S* dạng hoạt hóa để vào nhân Tại nhân, S* kết hợp vị trí receptor chromatin Rn để tạo thành phức S*Rn, dẫn đến hình thành ARNm đặc hiệu kết hoàn thành việc tổng hợp protein đặc hiệu Ps, phù hợp với tác dụng hormon (Hình 9.13) SG S S+P SP bt S*P S* + P S*Rn Bµo tương Nhân ARM-m Ps Hình 9.13 Sơ đồ chế tác động steroid 693 Tài liệu tham khảo Tiếng việt Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội (2000): Dược lâm sàng đại cương - NXBYH Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội (1998): Dược lý học - NXBYH Bộ môn Ký sinh trùng Trường Đại học Y học Hµ Néi (1997): Ký sinh trïng y häc - NXBYH Các môn Nội Trường Đại học Y Hà Nội (2000): Điều trị học nội khoa - NXBYH Tiếng anh - ph¸p American Medical Association (1993): Drug evaluation annual Bart Chernow (1994): The pharmacologic approach to the critically ill patient 3rd edition - Williams & Wilkins Bertram G Katzung (2010): Basic and clinical pharmacology 11th edition - Appleton & Lange USA Bradley R Williams (1994): Essentials of clinical pharmacology in nursing, 2nd edition - Springhousse corporation Pennsylvania Bristish national formulary (BNF) (2011) 61 BMJ group and the Royal pharmaceutical society of Great - Britain 10 Cohen Y (2008): Pharmacologie Ìme Ðdition - Masson 11 Eric J Nestler (2001): Molecular neuropharmacology - McGraw - Hill Companies, Inc 12 Goodman & Gilman's (2001): The pharmacological basis of therapeutics 10th edition - McGraw-Hill; (2011), 12th edition 13 Graham Smith D.G (2002) Aronson J.K: Oxford textbook of clinical pharmacology and drug therapy 3th edition - Oxford university press 14 Harrison's principles of internal medicine 1998), 14th edition - McGraw Hill 15 Ingeborg C Radde (1993): Pediatric pharmacology & therapeutics - Mosby 16 Lechat P: Pharmacologie mÐdicale - Masson 17 Martindale (1999): The complete drug, 32th edition - (2009), 36th edition Pharmaceutical press 18 Melmon and Morrelli's (1992): Clinical pharmacology - McGraw-Hill, Inc 694 19 Porl Krogsgaard - Larsen and Hans Bundgaard (1991): A textbook of drug design and development - Harwood Academic publishers - Switzerland 20 Rang and Dale’s (2007): Pharmacology - 6th edition - Churchill Livingstore - Elsevier 21 Smith and Reynard (1992): Textbook of pharmacology - W.B Saunders company 22 Wingard, L.B (1991): Human pharmacology melecular - to - clinical Mosby 23 Yakoub Aden Abdi (1995): Handbook of drugs of tropical parasitic infections 2nd edition - Taylor & Francis Các tạp chí Drug discovery today: 1998 - 2011 Le concours mÐdical: 1998 - 2011 La lettre du pharmacologue: 1998 - 2011 La revue du praticien: 1998 - 2011 WHO technical report series: 1998 - 2011 695