Dược lý phân tử (từ phân tử đến lâm sàng)

Trong thời kỳ năm 1940 đến 1950, sự liên quan về tác dụng dược lý vả cấu trúc phân tứ thuốc gán liền chặt chẽ với hóa học hữu cư trong việc tống hợp tim ra thuốc mới: Từ thời kỳ nảm 1960

GS.TS NGUYỄN XUÂN THĂNG

(TỪ PHÂN TỬ ĐẾN LÂM SÀNG)

Biên mục trên xuất bán phẩm cúa Thư viện Quóc gia Việt Nam

LỜI NÓI ĐẦU

Hiện nay, cuộc cách mạng khoa học công nghệ đã tiến dến đỉnh cao ngay từ

dí-.u thố ký XXI, thê kỷ của sinh học với những thành tựu nổi bật giải mã hệ gen người, nhân bản vô tính Những thành công về kỹ thuật di truyền phân tử đã di vào y học làm cho y dược học phát triển vô cùng mạnh mẽ chuyển sang giai đoạn

m il như diều trị gen, sán xuâ't các dược phârn bằng công nghệ ADN tái tổ hợp

kỹ thuật gen Trong công tác phòng và chùa bệnh, tác dụng của thuốc gắn liềnvci dược lý học, một môn khoa học nghiên cứu tác động của thuốc trên cơ thê

sóng Dựa vào thành tựu của các môn khoa học khác như sinh học, sinh lý, hóa sinh, hóa dược, bào chế học v.v nghiên cứu tác dụng của thuốc không ngừngphát triển, nhằm tìm ra thuốc mới và hiểu rõ hơn cơ chế sâu xa của thuốc dể

việc dùng thuốc ngày càng được an toàn, hợp lý và đạt hiệu lực cao

Góp phần vào mục đích trên, dược lý phân tủ có vai trò quan trọng cungcáp về sự hiểu biết tác dụng của thuốc ở mức phân tử dưỏi tế bào Cuốn sách

"Dược lý phấn tử" giới thiệu những nguyên lý cơ bản, những cơ chế chủ yếu về tác dụng của thuốc ở mức độ phân tử Trong sách có phẩn giói thiệu một sô'

thuốc, dặc biệt ở chương 12 và 13 giới thiệu cơ chế tác dụng của thuốc làm thí dụ cho nhiểu có chế dược lý phân tử của nhiều loại thuốc khác Phần mói nhất

tring cuốn sách này là dược lý phân tử của thuốc đối với những vấn để vê kỹ thuật gen, thuốc chông virus cúm

Sách nhằm phục vụ sinh viên các trường đại học y dược, sinh học, chànnuôi, thúy sản, các giảng viên, cán bộ giảng dạy các hệ đào tạo chuyên khoa, cao

hoc, nghiên cứu sinh, cán bộ nghiên cứu ỏ các viện, trường nhâ't là cốc bác sĩ,dược sì và các bạn đọc quan tâm vể vấn đề này

Tác giả cảm ơn Nhà xuất bản Y học đâ quan tâm tạo điểu kiện để cuốn

sách sám đến tay bạn dọc

Dù dã cố gáng nhiều, cuô'n sách chắc chắn còn hạn chế và thiếu sót, chúng

tói rốt mong được các ý kiến chỉ bảo, bổ sung của các đồng nghiệp và bạn đọc

Tác giả

GS TS NGUYỄN XUÂN THẮNG

Nguyên Chù nhiệm Bộ môn Hóa sinh

Trường Đại học Dược Hà Nội

MỤC LỤC

2 Con đường nghiên cứu dược lý phân tử đối với receptor màng tế bào 14

3 Con đường nghiên cứu dược lý phân tử đô'i với enzym tế bào 15

4 Vai trò càc liên kết c = C và C - c trong phân tử thuốc 25

5 Vai trò các mảnh phân tử thuốc liên quan đến tác dụng dược lý 26

7 Sự thế đảng cấu điện tử của phân tử thuốc 30

8 Sự liên quan về hoá lập thể và tác dụng dược lý 32

1 Liên quan giữa câ'u trúc hoả học và vị 35

Chương 3 Tốc động dược lý phân tử đối với cơ thể 42

1 Những thông sô'cơ bản dược động học 43

2 Những nguyên lý cơ bản công nghệ tối tô hợp gen 103

3 Các chức phận sinh học chủ yếu của lớp áo bề mật tế bào 126

5 Hệ thống kênh chuyển ion màng tế bào 141

3 Thuốc tác dụng lên kênh chuyển lon và receptor màng tế bào 144

2 Thuốc tác dộng thông qua receptor 148

V Liên quan cấu trúc receptor và tác dụng 156

1 Sự liên quan cấu trúc receptor và tác dụng dược lý phán tử 156

qua receptor màng tế bào

II Tinh chất kết dinh của ligand vđi receptor 170

3 Hoá học lập thể của thuốc đối với receptor 195

5 Yếu tô' ảnh hưởng đến sự kết dính của ligand với receptor 200

4 Điều hòa bàng sự nhận chìm vào trong 203

V Sự liên quan giữa receptor và enzym màng tế bào đối với tác dụng 230

của thuốc

qua receptor tạo kênh chuyển ion

/ Hoá sinh phản tử receptor tạo kên chuyển lon 234

Chương 10 Dược lý phân tử receptor kết dinh protein G (GPR) 268

// Cấu tạo phân tử của receptor kết dính protein G 269

5 Receptor cúạ natriuretic và angiotensin 330

6 Receptor peptid trong dẫn truyền thồnkinh 335

( ’ hương 11 Dược lý phân từ receptor kết dinh 343

2 Đặc điểm chuyển hoá của tổ chức thần kinh 372

2 Liên quan cơ chế tác dụng đến lâm sàng 395

2 Cơ chế dược lý phân tử vể thuốc giảm đau 399

Chương 13 Dược lý phân tử thuốc điều trị bệnh tăng 405

huyết áp

2 Từ dược lý phân tư đến lâm sàng

lỉl Thuốc chẹn kênh calci

1, Được lý phân tử thuốc chẹn kênh calci

2 Từ dược lý phân tứ đến lâm sàng

1 Dược lý phân tử thuốc ức chê adrenergic receptor

2 Các thuốc ức chế thụ thê giao cãm p

3 Các thuốc ức chê thụ thè giao cảm al

V Thuốc tác động đến thổn kinh giao câm

1 Dược lý phân tử

2 Từ dược lý phân tứ dến lâm sàng

VII Các thuốc giãn mạch trực tiếp

1 Hydralazin

2 Diazoxid (Hyperrstat)

3 Minoxidil (Lonoten)

4 Natri nitroprussiat

1 Phân loại các thuốc lợi niệu

2 Lợi niệu thiazid

3 Thuốc lợi niệu quai

4 Thuốc lợi niệu giũ K‘ máu

IX Phối hợp thuốc

1 Sự cần thiết phổi hợp thuốc trong điểu trị tàng huyết áp

2 Các phối hợp thuốc dược xem là hợp lý

3 Các phôi hợp thuốc được xem là không hợp lý, nên tránh

Tài liệu ĩ tham khảo

415

418418420424

424

424

427

428428429431

432

433

434434

435436436437438438438438439439442

Chương I

GIỚI THIỆU VỀ DƯỢC LÝ PHÀN TỬ

I KHÁI NIỆM VỂ DƯỢC LÝ PHÀN TỬ

Khái niệm dược lý phân tử bao gồm nhiều lĩnh vực về tác dụng cứaphán lứ thuốc đến toàn bộ cơ thể Dựa vào những sự hiểu biết của hóa sinh, sinh

lý bệnh học, sinh học phân tứ và hóa hữu cơ dê thấy rõ tác dụng của thuốc ở

mức phân tữ đưa đến áp dụng trong lâm sàng Nhừ có dược lý phân tứ người ta

có thế hiểu sâu sác CƯ chê phân tứ tác dụng của thuốc, phát hiện thuốc mới dề

xuất những hướng dần dùng thuốc an toàn, hiệu quá trong điều trị hoặc ngăn

chặn những phán ửng có hại cua thuốc khi sứ dụng Nội dung chú yêu của dược

lý phản tử (molecular pharmacology) là dược lý học vê tác dụng của thuốc ỏ mức dưới tế bào (siêu tế bào) Trong thời kỳ năm 1940 đến 1950, sự liên quan về tác dụng dược lý vả cấu trúc phân tứ thuốc gán liền chặt chẽ với hóa học hữu cư

trong việc tống hợp tim ra thuốc mới: Từ thời kỳ nảm 1960 đến nay với sự phát

tnến mạnh mẽ cúa chuyên ngành hóa sinh học đã có vai trò quan trọng trong sự tạo dựng dưực một cơ sở khoa học vững chắc cho ngành dược lý học phân tứ Tiêp

đó đã ra dời một chuyên ngành là hóa sinh dược lý mà đỉnh cao trong lĩnh vực này là hóa sinh dược lý phân tử dã giãi thích được nhiều nguyên lý,

cơ chê tác dụng của thuốc mà trước đây chưa giái thích đưực, tìm dược nhiều loại

thuốc mới rất dạc hiệu, hướng dẫn dùng thuốc trong trị liệu hợp lý an toàn và

hiệu quả cao

Dược lý phân tử thê hiện ờ nhiều giai đoạn của quá trình thuốc tác dộng

trong cơ thể, có thê tông quát như trong hình 1.1 chi cho thây sự tác động của

phân tứ thuốc trong quá trình dược động học (pharmacokinetics) và dược

lực học (pharmacodynamics) dà liên quan chặt chẽ với nồng độ của thuốc tại

tế bào đích để tạo nên sự dáp ứng trong lâm sàng nhưng đồng thời cũng có thế

gây độc do thuốc gây ra

Trong từng giai đoạn tác dụng của phân tử thuốc trong cơ thể, biểu hiện

hóa sinh của thuốc rất khác nhau và rất phức tạp không những do các phản ứnghóa học xây ra trong cơ thể mà còn do tính riêng biệt của từng cơ thể có thê gây

ra Để thấy rõ vấn dề này, chúng ta có thể lấy thí dụ digitalis khi uông vào cơ thê (hình 1.2) Nhiều quá trình hóa sinh học xẩy ra khi dùng thuốc dê tạo nên tác dụng trị liệu Khi thuốc vào cơ thể, digitalis sẽ kết hợp đặc hiệu với K’ Na’ ATPase cùa màng tê bào tim ức chế enzym này gây tăng nồng dộ Na’ nội bào dẫn đến tăng nồng độ Ca*' bơi ánh hưởng đến sự trao dôi Na' và Ca* ’, dẫn Ca2’

từ ngoài vào màng lưôi cơ tim cúa tim, phóng thích vào bào thê nâng nồng độ

Ca2’ sau khi màng bị kích thích, dẫn đến sự tương tác cúa Ca2’ với troponin c đê

ửc chê tropomyosin di chuyển, nâng cao sự tương tác myosin-actin, nâng cao lực

co bóp tim cái thiện hệ thống tuần hoàn dẫn đến có tác dụng khứ dấu hiệu và

triệu chứng suy yếu tim

Liêu Ihuóc sử dung

Sanh khả dọng

Thuốc phân phỗi t/ong lê bào

Nống dô thuổc trong

hô thống tuán hoàn

Thuóc chuyển hỏa

hay bài tiết

Dược dộng học

Hiộu lục

Dược lực học

luận rất quan trọng trong việc tạo thuốc mổi bởi sự thay đổi cấu trúc khung, đặc

biệt việc thay đổi thêm bớt các nhóm chức trong phân tủ dể tăng giảm tác dụng

của thuốc vê' tính hòa tan, hoạt tính sinh học Một trong những thành công nổibật là nghiên cứu nhũng thuốc chống viêm phi steroid có cấu trúc gọn nhẹ nhưng tác dụng không kém thuốc chống viêm steroid Ngày nay dược học phân

tử còn đi xa hơn nhiều, đó là sự tác dụng của phân tử thuốc trong hầu hết các quá trình sinh lý, hóa sinh xảy ra trong cơ thể, từ đó người ta xác định được

khâu chủ chất của phân tử thuốc tác dụng trên một thành phần, một phân tử,một nhóm tế bào của cơ thể Dược lý phân tử được thực hiện trên invitro và

invivo vỏi nhiều kỹ thuật rất hiện đại

Với nhũng tiến bộ mạnh mẽ cúa sinh học phân tử nhất là còng nghệ gen,

dược học phân tử còn được định hưóng thêm về tác dụng của thuốc đối với ADN,

ARN không chỉ về tính di truyền mà còn dùng thuốc để làm thay đôì hay cảm

ứng vật liệu di truyền, sự tổng hợp protein nhằm đưa đến tác dụng chữa bệnh

Sự thiếu hụt enzym, sự mất mát sai lạc receptor của tế bào chỉ được điểu trị tốt

bàng phương pháp gen học Phương hướng dược học phân tủ điểu trị bằng gen có

nhiều triển vọng đầy hứa hẹn giải quyết nhiều bệnh tật hiểm nghèo mà trưỏc

dây chưa thê giái quyết được

Nâng nống đỏ

Na ’ nôi báo

Rỏnh nhân uống

digitalis - Digitalis linn kết đAc hiAu VỚI

Na’ K ’ ATPase mang tim - ► ức chế Na * K * ATPase

co bốp tim tương cùa tim

Nàng cao tương tóc myosin-actin

-* ương tác Ca 2 ’ VỚI Trcpamin c và ửc chế

di chuyển tropomyosin

4 -bàoPhóng thểthích sau khi Ca7’ màngvao

bị kích thích

Hinh 1.2 Sự tương tác phân tử của digitalis với các thành phần của cơ thể dẫn đến

đáp ứng dược lý trong điều trị bệnh nhân suy giảm chức năng tâm thất trái

II NHỮNG CON ĐƯỜNG NGHIÊN cứu DƯỢC LÝ PHÀN TỬ

Dược lý phân tử bao gồm tất cả mọi quá trình tác dụng thuốc trong cơ thể

dưới biêu hiện của phân lử thuốc tác dộng gây ra Do vậy nhiểu con dường do

thuốc gây ra trong cd thể nhưng tựu trung hai cách chính xảy ra:

1 Những tác dụng của thuốc tạo ra

2. Những thay đổi và tác động trở lại của cơ thể đối với phân tử thuốc

Hai quá trình này có mối hên quan khăng khít với nhau liên quan chặt chẽdược lý phân tử ó mức tế bào Nghiên cứu dược lý phân tử thường phải dựa vào các kỹ thuật hóa sinh phân tư được sứ dụng như một công cụ sấc bén để nghiên

cứu Nói đến dược lý học, chúng ta không thể không nói đến sử dụng súc vật đế thứ tàc dụng, nghiên cứu in vivo này rất quan trọng vì sẽ cho ta biết được kết quá cuối cùng của tác dụng Thế nhưng nếu chỉ dừng ở mức độ dược lý kinh điển này thì chưa thế hiểu được cơ chế phân tử của thuốc tác dụng dưối tế bào Ngày nay dược lý kinh điển dược nâng lên mửc dược lý invivo phân tử, nghĩa là trên những động vật thứ tác dụng dược lý mang gen bệnh như đả xảy ra ở người Bằng công nghệ chuyển gen, người ta đã bắt đầu tạo ra những con chuột mang

gen quý giá như vậy dể nghiên cửu quá trình bệnh sinh, tác dụng của thuốc.Tính ưu việt của nhừng con vật này đốì vối việc nghiên cứu dược lý sẽ gần với

con người hơn khác han ihứ trên những con chuột binh thường như hiện nay do tác dụng dược lý cùa các con vật nhiều trường hợp không giống nhau, khác xa

đối với con người, (’hang hạn morphin gây hưng phấn (cơn diên morphin) ớ mèo.chuột nhắt, loài nhai lại cá nhưng tác dụng ức chế rõ ó người, chó thó chuột

lang Trong tương lai người ta sẽ tạo được những súc vật mang những gen dặc

trưng về bệnh dê thứ tác dụng của thuốc, mở ra những vấn dề mới về dược lýphân tử được thê hiện ở súc vật thi nghiêm

1 Nghiên cứu tác dụng của thuốc lên màng tê bào

Màng tế bào là nơi thê hiện đầu tiên về dược lý phán tử do tác dụng của

thuốc lên màng tế bào ảnh hương đến các quá trình hoạt dộng của màng như sự

vận chuyển các chất qua màng, các loại enzym của màng nhất là hộ thòng receptor của màng Dè nghiên cứu tác dụng của thuốc lên màng tê bào người ta

thường chế tạo màng tế bào từ các loại tô chức khácnhau như màng tim màng não màng gan Tuy màng có những đặc tính cơ bán giống nhau nhưng mỗi mộtloại màng lại có một dặc lính riêng cho nên kỹ thuật tách màng riêng cho mỗi

loại Thí dụ giai đoạn dầu tiên nghiên cứu tách màng cần dược đồng thể màng ómôi trường khác nhau (báng 1.1)

Bàng 1.1 Môi trường đống thể cho tẻ' bào động vật

Tế

bào

dụng

Gan 1 0,25 M sucrose; 1mM EDTA hepes-NaOH; pH 7,4,

2 0,2 manitol; 50mM sucrose; 1mM EDTA 10Mm hepes-NaOH; pH 7.4.

3 Như (1) cộng thêm 0.1% etinanoi

4 0,25 M sucrose; 25mM KCI; 5 mM MgCI; 20 mM tris-HCI; pH 7,4

Mục đích chung Mitochondria Peroxison

Nhản (nuclei) Não 0,35 M sucrose 1mM EDTA; 0,5mM MgCI2; 20 mM MES-NaOH; pH 6,5 Synaptosom

Màng tế bào dược tách ra ở dạng thô bàng sự phân loại những phần ngoài

màng bằng phương pháp tâm lạnh 4 - o°c vài lần ồ tốc độ thay đổi từ 800 vòng/

phút giai đoạn dâu lấy dịch nổi, sau đó ly tâm 3000 vòng/ phút thời gian20 phútlấy phần cặn màng dược đồng thể hóa trong môi trường 0,25 M sucrose có 1 mMdithiothreitol Đê có loại màng tinh sạch, người ta thực hiện siêu âm ly Lâm

gradien nồng độ sucrose, thí dụ màng plasma ở tỷ trọng 1,07 -1.19: màng Golgi

tý trọng 1,05 1.12 Phương pháp siêu ly tâm theo gradien tý trọng cho phép

tách riêng các phần màng và tế bào ra từng phân đoạn

2 Con đưàng nghiên cứu dược lý phân tử đôi vối receptor mảng tế bào

Dược lý phân tứ về recepto (receptor) màng tế bảo rất đa dạng và phức tạp liên quan về tác dụng và các biêu hiện hóa sinh phân tứ ở mức dưới tế bào (xem

chương 8 9 và 10) Hai phương pháp chú yêu nghiên cứu hóa sinh dược lý phân

tứ receptor màng tế bào là nghiên cứu hóa sinh tế bào và hóa sinh phóng xạ

Đặc trưng cùa receptor nói chung và receptor màng nói riêng là sự kết dính đặchiệu của ligADN VỚI receptor màng tê bào Do vậy dể nghiên cứu một receptor

dạc trưng nào dó cúa màng tố bào người ta thường dùng chất ligADN (chất liên

kết) dược gan II hay l4(' dê’ xác dinh receptó của chúng Kill cho ligADN gán

phóng xạ phan ưng vói receptor của màng, chúng sẽ tạo hên kêt vững bền phức

họp hgADN receptor Xác định tý lệ mức độ liên kết và hĩnh dạng liên kết dạc tiling có thè cho biết nhùng đặc tinh của quá trình này Hiện nay dôi VỚI thuốc hên quan đến receptor màng tế bào thì tất cá các thuốc này trước khi dem thủinvivo dều dưực thư invitro về tính hên kết đế loại bó nhúng thuốc không cótinh hên kêt cao Bói vì tinh hèn kết càng cao thi hoạt tinh tác dụng càng lờn. Có

the nói dây là phương pháp thứ sàng lọc rất tốt, hữu hiệu mà hầu hêt các nưdcphát triển nghiên cứu vế thuốc đều áp dụng phương pháp này Phương pháp này cỏn cho phép phân dinh dược ái lực của thuốc đối vởi receptor, phân loại thè

năng từng loại thuốc

3 Con đường nghiên cứu dược lý phân tử đối vởi enzym tế bào

Tế bào có khoáng 50.000 loại protein mà phần lỏn chúng là những enzym

và protein có tác dụng sinh học Đo vậy con đường nghiên cứu hóa sinh dược lýphân tứ qua enzym tê bào râì rộng mô và chính nhờ lác dộng của thuốc lên

cnzyni đã dưa đến những tác dụng dược lý phân tứ hữu hiệu trong diều trị bệnh Enzym tê bào chia làm hai loại lỏn về vị trí ờ trong tê bào

a Enzym màng tẽ báo. Loại enzym này có nhiều vai trò về tác dụng thuốc

Nhiều enzym hên quan chặt chẽ VỚI tác dụng hóa sinh dược lý phân tử thuốc

như adenylcyclase, guanincyclase, ATPase Con dường nghiên cửu hóa sinh dược

lý phân tử qua những enzym này cho biết được nhiều cơ chè thuốc quan trọng

(xem chương 8, 9 và 10) Nhiều phát hiện mới về cơ chế tác dụng dược lý phân tửcùng xuất phát từ những nghiên cứu này đã được áp dụng trong lâm sàng

b Enzym nội bào. Enzym nội bào đủ các loại enzym thực hiện các quá

trình xúc tác chuyển hóa các chết bao gồm enzym hệ thống oxy hóa khử (oxidoreductase), enzym vận chuyển (transferase), enzym thủy phân(hydrolase), enzym phân cắt (lyase), enzym đồng phân hóa (isomerase) và enzymtống hợp (ligase) Những loại enzym này chịu sự tác động kích thích hay kìmhãm bởi phán tứ thuốc Để thây rõ diều này có thể lấy thí dụ trong chu trình Krebs, một chu trình hóa sinh quan trọng liên quan dén nhiều quá trình chuyểnhóa cùng chịu nhiều tác động bởi phân tử thuốc, dược thấy ờ hình 1.3 Trong hình này chi cho thấy mepaccrin (atebrin), thuốc phòng chống sốt rét, tác dụng

tiêu diệt thể vô tính ký sinh trùng sốt rét ức chế enzym rnalat dehydrogenase

xúc tác thành oxaỉoacetat Sự tổng hợp acid citric của chu trình Krebs giai đoạn

dầu tiên của chu trình dược xúc tác bởi citrat synthase bị ức chế bởi kháng sinh

streptomycin, cocain, salicylat Sự chuyển isocitrat thành o^alosuccinat nhờ isocitrat dehydrogenase bị kìm hãm bởi morphin, thuốc tè, thuoc ngủ Giai đoạn

a-cetoglutarat dược chuyển hóa thành succinyl- CoA nhờ phức hợp enzym a- cetoglutarat dehydrogenase có 5 coenzym tham gia là TPP, acid lipoic, CoA,

FAD NAD' VỚI ba enzym xúc tác là a-cetoglutarat dehydrogenase, trans

succinylase, dihydro lipoyl dehydrogenase đã bị ức chế bởi kháng sinh tetracyclin, aureomycin và salicylat Ờ giai này arsenit củng ức chê phức hợpenzym trên

*

Quá trình khứ hydro cúa succinat thành fumarat nhờ sự xúc tác bóisuccinat dehydrogenase bị kìm hãm bời malonat và morphin cũng như salicylat.

FAD - Malonal

KADHtK HAD

CMj—co*s Ct

Ac«ty<-C»A Ictriur

CHt-COO’

Ộh-coo'

hO-CH-COO“

Iftocibat MAO

ItOCITAAT DfHY0AO««MA»r ỗHr-éoo"

CH-COO"

O = C-COO' O««U»WCC>MAf

I_ •••«S’**’ '1 [PinVÕAOStMAO [

NAOH

iw-coo"

O»C*S-CcA Stf<c>Rwl-CoA

NAOH* H

CO

ĩtỉrđcyciin

COẤ CHg—COO

O=C-C00’

a- K< Í «f/vte

Saticyldt

Hình 1.3 Tác động của một số loại thuốc đến enzym của chu trinh Krebs

Được 'í’ phân tứ thuốc được nói kỹ nhất đó ĩà những loại vitamin dùng làmthuốc, bói vì cơ chế phân tử tác động của loại này được nghiên cứu rất kỹ và có

nhiều tác dụng trong cuộc sống bình thường cũng như chừa bệnh

Cơ chế dược lý phân tử của vitamin được biết từ lồu khi một số bệnh do thiếu vitamin gây ra như bệnh tê phù, chảy máu, viêm loét, thiếu máu Vitamin là thành phần coenzym của nhiều loại enzym cần thiết cho sự hoạt

động của enzym Chẳng hạn sự hoạt động bình thường của enzym oxy hóa khứ

loại dehydrogenaza (dehydrogenase) cẩn có coenzym NAD’ và NADP' mà trong

thành phan cấu tạo này có vitamin pp Thiếu vitamin pp (ngày nay gọi niacin làlén chung cùa acid nicotinic và dẫn xuất) sinh bệnh viêm lưỡi, viêm miệng, sụtcán bệnh nặng đặc trưng là bệnh penllagra, viêm da, tiêu cháy, sa sút trí tuệ.Vitamin Bj (riboflavin) là thành phần

covnzym PAD DMN cần cho 20 loại

enzym dehydrogenase hoạt động Khi

thiêu vitamin này sẽ gây bệnh rối loạn

tiêu hóa cương tụ kết mạc, viêm giác

mạc viêm lưỡi, loét môi, nứt mép

viêm da tăng tiết bã nhờn, da khô có

vẩy thiếu máu

Trên đây chỉ nêu một vài thí dụ

về tam quan trọng biêu hiện dược lý

phân tứ về coenzym mà thành phần

chứa các loại vitamin Dưực lý phàn tử

về vitamin dược nói và viết nhiều ở các

sách hóa sinh, dược lý về cơ chế tác

dụng và ứng dụng trong cuộc sống,

trong chăn nuôi, trong điều trị

Nhiều con dường nghiên cứu dược

lý phân tứ trên enzym đã phát hiện

được những cơ chế phân tứ về tác dụng

thuốc đến tế bào đã góp phần chính

xác dùng thuốc trong điều trị chăng

hạn việc tìm ra cơ chế ửc chế enzym

trong diều trị tàng huyết áp như

enalapril (vasotec) có cơ chế dược lý

Đoan diuyỉn ming

irí xúc tác carboxy 1Ịn

■I’l’gA’ w 'W1»

Trong fi'bão

COOH

Hlnh 1.4 Cơ chế phẳn tử chất ửc chế

enzym chuyển angiotensin. ACE: enzym

chuyển angiotensin (angiotensin

converting enzym) Enalapril (vasotec):

chất ức chế enzym chuyển angiotensin

Cơ chế ức chế enzym chuyển angiotensin là do sự tương tác giữa phân tử

enzym chuyển angiotensin vỏi enalapril, ửc chế vị trí Zn2+ cần cho sự xúc tác.Enzym chuyến angiotensin là loại kininase II, EC.3.4.11.1 là một protease có hai nhóm kẽm, nên nó là loại metalloprotease

Enalapril kìm hãm men chuyển cản trở việc hình thành angiotensin II là

chất gây co mạch rất mạnh đồng thời ức chế thoái hóa bradykinin là chất giãn mạch Do không có angiotensin II nên vỏ thượng thận không tiết aldosteron đê

tang tái hấp thu nước và Na', hệ giao cảm bớt tảng hoạt động, vùng dưới đổi -

yên cũng được tiết ra arginin - vasopresin chống lợi niệu Bradykinin còn thúc

đây làm tăng các prostagladin giãn mạch PGI2 và PGE2

Con đường nghiên cứu dược lý phân tử enzym còn có thể cho biết kiểu tác dụng của thuốc, chảng hạn nghiên cứu về cơ chế giác ngủ của nuciferin, alcaloid của cây sen và chlopromazin, Nguyễn Xuân Thắng đã thấy rằng, sự ức chê K*,

Na

*

ATPase màng não chuột của nuciferin là sự ửc chế không cạnh tranh

ĐAI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI, TRUNG TAM THÔNG TIN THƯ VIỆN

(noncompetitive) nghĩa là nuciferin có thể ửc chế K’ Na' ATPase và phức hợpenzym K* Na* ATPase với cơ chất ATP Trong khi đó chlopromazin chỉ ức chè K'

Na’ ATPase theo kiểu ức chế không cạnh tranh một phía (uncompetitive), nghĩa

là chỉ khi enzym K* Na* ATPase liên kết với cơ chất ATP tạo phức hợp thànhphần: ATPase - ATP - chloromazin không cho ATPase phân hủy thành ADP và giải phóng năng lượng Từ sự khác biệt trên đà có thê cho phép giải thích tinh

ữu việt của nuciferin, alcaloid của tâm sen đã gây giấc ngủ sinh lý không mệtmỏi như giấc ngủ do chlopromazin gáy ra Hơn thế nửa có thề giải thích cơ chế

aminazin dùng cho người thần kinh thao cuồng hay hoạt dộng, cuồng phá phai dùng chlopromazin vì người bị bệnh luôn hoạt động cần phân húy nhiều ATI’ để

có năng lượng thì khi tạo phức ATPase - ATP đã bị chlopromazin chặn lại Mật

khác bơm K* Na’ liên quan chặt chẽ hoạt động của ATPase gắn liền với quá

trình thay đổi điện thế dọc màng tế bào

Nhiều quá trình dược lý phân tử của thuốc tác động đến enzym dê ức chế

hay hoạt hóa enzym cũng như tác động của thuốc lên enzym tạo ra nhùng chất

thông tin thứ hai, nhửng tín hiệu màng đã và đang được nghiên cứu sâu sắc dế

hiểu rõ thêm cơ chế dược phân tử của thuốc tác dụng ở mức dưới tế bào trong cơ

thê của con người

4 Con đường nghiên cứu dược lý phân tử trên gen

Ngày nay gen học đà phát triển đến đỉnh cao đâ dược áp dụng trong nhiều

ngành sinh học Công nghệ gen đã được áp dụng trong ngành y dược để sản xuấtthuốc, chân đoán và liệu pháp điểu trị gen Do vậy con dường nghiên cứu dược lýphân tử trên gen đã và đang được quan tâm và phát triển mạnh mẽ Hiện nay

nói đến thuốc, người ta không chỉ quan tâm đến tác dụng chữa bệnh của thuốc

mà lưu ý rất nhiều đến hậu quả của thuốc về những tính chất liên quan đến gen

học như vấn để thuốc gây đột biến gen, tác hại xấu lâu dài của thuốc Trước đây,việc nghiên cứu dược lý phân tủ trên gen chưa thuận lợi, nhưng ngày nay, nhờ các kỹ thuật hiện đại về công nghệ gen người ta có thè đi sâu được tác dụng cùathuốc trên gen bằng kỹ thuật PCR (polymerase chain reaction) Phản ứng trùng

hợp này cho phép khuếch đại những đoạn rất nhỏ ADN (axit desoxyribonucleic) tảng lên hàng chục triệu lần để nghiên cứu và phân tích Nhiều kỹ thuật khác như tách dòng từ hệ ADN, truyền ADN, chọn lọc và phân tích các thể tái tổ hợp cho biết được nhiều điểm mỏi rõ ràng vê gen mà thuốc đã tác động như thê nàođến gen hoặc ảnh hưởng đến gan Kỹ thuật di truyền có thế cho phép nghiên cứu

vể tác dụng thuốc đến sự tổng hợp protein vả từ đó bằng con dường ngược dònghiểu được thuốc tác động vào gen nào Hiện nay bằng phương pháp nhân bânngược dòng sau khi tách được protein receptor, con người đã tìm được những gen sản sinh ra các loại receptor đó.

Kỹ thuật di truyền phân tứ là con đường rộng lớn cho nghiên cửu dược lý

phân tử trên gen sẽ cho nhiều kết quả mới về sự hiểu biết sâu sắc dược lý phàn

tử mà từ đỏ sẽ tìm ra thuốc mới như mong muốn của con người cũng như hiểu

biết về việc sử dụng thuốc ngày càng tốt hơn nữa

III Dược LÝ PHÀN TỬ TRONG ĐIỂU TRỊ

Nguyên tắc cơ ban dùng thuốc là phái đúng loại thuốc dùng dể chữa bệnh

dung heu lượng, đúng con dường dưa thuốc vào cơ thế, nhàm mục đích có tác dụng điểu trị cao nhất mà không gây tác dụng có hại Để thực hiện được nguyên tác cư bán này người thầy thuốc cần phải hiểu đầy đủ dược lý phồn tử cũa thuốc

sú dụng cho bệnh nhân Chảng hạn thuốc điều trị tăng huyết áp bao gồm nhiêu

loại thuốc mà mỗi loại có tác dụng riêng đê làm hạ huyết áp Tâng huyết áp chi

là biểu hiện cúa triệu chứng mà chưa phái là nguyên nhân Cho nên khi hiểu dược dược lý phân tứ thì sử dụng thuốc sẽ tốt hơn, có hiệu quá Ví dụ như người

bệnh lãng huyết áp do quá trình rối loạn chuyển hóa mỡ gây xơ vửa động mạchdang có cơn tăng huyết áp cao đe dọa đứt động mạch máu não thì hiểu cơ chê tác dụng cúa thuốc ở mức hóa sinh dược lý phân từ gây ra tác dụng nhanh

chóng làm hạ huyết áp lúc đó là tối cần thiết Trong trường hợp này, ngoài

những thuốc làm hạ huyết áp, an thần thì biện pháp giảm áp lực huyết âp

bằng thuốc 1Ợ1 niệu mạnh là cần thiết vi thuốc 1Ợ1 tiểu tác dộng lên ống thậnxúc tiên dào thải natri và nước, kết quả giảm thể tích trong mạch nên giảm áp lực máu Trong thực tế thuốc điểu trị tảng huyết áp làm giảm áp lực máu bàngnhiều cách:

1 Giám tốc độ, sức co bóp và công suất tim, hiệu quả sẽ giảm bớt lực lưu thông của máu dè lên thành mạch

2. Khử bớt nhịp của tim làm cho mạch máu giảm ãp lực căng phồng, kết

quả giảm áp lực ép thành mạch và giảm cung lượng tim

3 Giám thể tích máu lưu thông bởi ngăn chặn sự hấp thu trở lại nước và các chất điện giải của thận

Như vậy đê’ điều trị tãng huyết áp sè thực hiện nhiều cơ chế tác động khác

nhau tùy theo mức độ bệnh và tình trạng người bệnh Rõ ràng ràng, trong trường

hợp này phái hiếu sâu sắc hóa sinh dược lý phân tử của thuốc cần sử dụng.

Trên cơ sỏ nghiên cứu các thuốc điếu trị tăng huyết áp về mặt dược lý phân

tủ người ta đã chia được chín loại chủ yếu mà cơ chế hóa sinh dược lý phân tửkhông giống nhau, có thể nêu như sau:

1 Giả chất chủ vận adrenergic kích thích các receptor a ỏ trung ương não

để làm giảm trương lực ngoại vi Kìm hãm sự co bóp tim bởi sự kích thích trung

tâm vận mạch não làm giảm sức chảy dòng máu nên giảm áp lực ép thành mạch Tốc độ tim giảm

2. Phong bê hạch khử kích thích thần kinh giao cảm của tim và mạch máu.Tuy nhiên, sự giám áp lực mạch máu chỉ áp dụng trong sự lên cơn

3. Giám tác động catecholamin ngoại vi bằng sự khử nhịp mạch, khử kích

thích thần kinh giao cảm của mạch máu, giảm sự kháng và áp lực máu bởi sự ngàn chặn thu nhận và phóng thích noradrenalin, hủy tác dụng bởi MAO

4. Phong bế a ■ adrenergic giảm sức cản thành mạch và áp lực máu bởi sự

ức chê receptor a, - adrenergic

5 Úc chê' kênh chuyển calci, giảm sức cản ngoại VI co bóp cơ trơn, do khứ

8 Úc chê enzym chuyên angiotensin

9 Thuốc lợi tiêu, đào thải muối nước, giâm thê tích máu trong mạch nên giám áp lực máu

Thí dụ trên chỉ là một trong râ't nhiều thí dụ về sự liên quan hóa sinhdược lý phân tử dược ửng dụng trong lâm sàng Hiện nay, do sự phát triểnmạnh mẽ của y học thì dược lý phân tứ càng dược quan tâm và chú ý hơn vì

chính nó đà đưa lại nhiểu tiến bộ trong công tác điều trị bệnh chính xác, an

toàn và hữu hiệu hơn

Ch ương 2

LIÊN QUAN VỀ CẤU TRÚC PHÂN TỬ THUỐC

VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

Sự liên quan về cấu trúc phân tử thuốc và tác dụng dược lý rất phức tạp

Đê hiểu vấn dê này người ta chú ý nghiên cứu sự tương quan: câu trúc hóa học

- tính chất hóa lý - tác dụng sinh học Khái niệm vể câ'u trúc bao gồm vị trí không gian cúa các nguyên tử trong phân tử thuốc, các liên kết giữa chúng vớinhau và các ãnh hưởng tương hỗ cùa các nguyên tử không liên kết trực tiếp với nhau Cấu trúc hóa học có sự tương quan đến tính chất hóa lý của phân tứ thuốc

như độ hòa tan, khá năng khuếch tán của thuốc Trong nhiều thập kỷ qua, người

ta sứ dụng giá thiết ' Tương tự cấu trúc dẫn đến sự giống nhau về tác dụng'' đê tông hợp các chát tương tự các "chất dẫn đường" rồi sau đó thử sàng lọc tác dụng

dưực lý Sự liên quan dịnh tinh cấu trúc hóa học với tác dụng dược lý được môhình hóa hình 2.1

Hình 2.1. Mó hình vé sự liên quan cấu trúc phân tử thuốc và tàc dụng dược lý

Nhóm mang dược tính (pharmacophores) là các nhóm nguyên tử haymột đoạn cấu trúc phân tử là phần cần thiết của phân tủ thuốc Nhiều nhóm

chức hữu cơ là nhóm mang dược tính khi chúng được gắn vào một khung phân

tử thích hợp, các nhỏm này thường là alcol, -OH phenol, -NO2, -SO2 NHR, halogen v.v thường gặp trong các phân tử thuấc Ví dụ nhóm thuốc kháng sinhquen thuộc nitrofuran có công thức:

Nhóm -NO2 của nhóm kháng sinh nàỵ là cần thiết cho tác dụng kháng khuân, đó là nhóm mang dược tính Có thể thấy nhiều nhóm mang dược tínhtrong các dãy khác nhau như sau:

0,N

h 2 c - ch

i I

Từ công thửc nên trên, ta có thể thấy ( ) các nhóm nguyên tử trong đó n =

2 hoặc 3 còn X là ( ) hoặc ( ) là nhóm mang dược tính Nhóm ( ) dâ được

đưa vào hàng loạt chất thuốc tổng hợp như: thuốc kháng histamin, thuốc tê v.v Sau đây là ví dụ điển hình:

Dãy đồng đẳng và mạch phân nhánh liên quan nhiều đến tính chất hóa lý

và hoạt tính *5>nh học Năm 1901 Overton đã khảo sát môi liên quan tốc dụnggây tê và tính ái dầu Wilson thây rằng tác dụng gây tê của dimethisoquin thay

dôi khi nhóm thế alliphatic ở vị trí 3 của nhân isoquinolin lừ -CH3 đến nC5H1( (bảng 2.1)

Bàng 2.1 Thời gian gây tê của các dẫn xuất dimethisoquin,

dung dịch 0,1% trên giác mạc thỏ

Có thế nhận thấy ràng hoạt tính gây tê tăng song song với sự tảng độ dài

mạch c cùa gốc R; đạt cực dại với nhóm n-butyl; sau đó hoạt tính gây tê giảmkhi gốc R có số c > 5 (từ gốc n-amyl trờ lên)

Một ví dụ khác vể ảnh hưởng của độ dài mạch c đôi với hoạt tính sinh học

là tác dụng kháng khuân của các chất n-alkylresorcinol (n=5) có hoạt tính tối

da sau dó khi dộ dài mạch c tăng lên, tác dụng giảm dần

Một ví dụ cổ diển dã dược tìm thấy với các dẫn xuất của penicillin là hoạt

tính tối đa đạt dược VỎ1 methicillin (R = CH3), còn các dẫn xuất khác, khi gốc R lỡn hơn nghĩa là dộ ái dầu tăng lên (hệ số phân tán n-octanol/ nưóc tảng lên) sẽ

làm giám hoạt tính kháng khuân (bảng 2.2)

Bảng 2.2 Hoạt tính của các dẫn xuất methicillin

Ảnh hưởng của sự phán nhánh Sự thay dồi vê' hoạt tính sinh học nhạycảm hơn khi so sảnh hợp chát có mạch phân nhánh VỚI các hợp chất có mạch

thắng Có thê lấy ví dụ về tác dụng dược lý của bốn chất phenothiazin dưới dãy:

Promrlhttm Ditlhatin

Clorpromaiin Trìmcpraxin

Diethiazin và promethazin có tác dụng kháng histamin và chống co that

chiếm ưu thế; còn đôi VỐI clopromazin thì có sự giam nhiều hai tác dụng trên, nhưng tác dụng an thần lại tàng đáng kê, trong khi đó tnmeprazin thế hiện sự giám tác dụng an thần nhưng lại tàng tác dụng chống ngửa

2 Sự biến đổi mạch thẳng - mạch vòng

Sự biến đôi mạch thảng - mạch vòng cũng làm thay đối tác dụng dược lý như

thí dụ về các chát phenothiazin khi mạch gán vào N

RP467O Proclorptraxìn Triỉlưoperaxin

Dẫn chất pyrolidinopropyl (RP4670) có tác dụng gần tương đương với clorpromazin Khi nhóm dimethylamino của clorpromazin được thê bàng vòng piperazin, ta thu được proclorperazin là chất có tác dụng an thần và chống nôn cao Tương tự chất này, nếu thế clor bằng nhóm triflomethyl (CFj), người ta thu dược chất thuốc trifluoperazin có hoạt tính cao

Các ví dụ trên đây cho ta thấy, sự biến đổi mạch vòng - mạch thẳng có thể dẩn tới các chất có hoạt tính sinh học tương tự, tuy có khác nhau vể mức độ Tuy

nhiên, ta có thê gập các trường hợp mà sự đóng vòng dã dẫn túi sự thay đối sâu sắc về hoạt tính sinh học So sánh cấu trúc và hoạt tính cáu amphetamin và tranylcypromin minh họa cho trường hợp nêu trên.

ch2-ch-nh2

CHj ƠCH—-CH-NHjch2

Amphtlđmln Trăn y Icy prorf'i"

Tranylcypromin là chất ức chè mạnh enzym MAO (được dùng làm thuốc chống trầm cám) trong kin amphetamm là chất kích thích thần kinh trung ương

vả có tác dụng ức chế enzym MAO chi bằng 1/5000 tác dụng của tranylcypromin

3 Sự biến dổi mạch vòng - mạch vòng

Sự biến đối mạch vòng - mạch vòng thì phức tạp hơn nhưng cùng làm thay

dôi nhiều vế tác dụng dược lý của thuốc Chẳng hạn cấu trúc của ba chất có tác

dụng giám đau morphin, benzomorphan và meperidin

CH

I

Din ehìị

Các dẫn chất benzomorphan có cấu trúc ba vòng, có hiệu lực, có tác dụng

giám đau tương tự như morphin có cấu trúc năm vòng Ngay cả meperidin có

cấu trúc hai vòng cũng có tác dụng giảm đau đáng kể Điểu này cho thấy phạm

VI biến đôi cho phép đối vởi hệ mạch vòng trong nhiều dãy thuốc cung cấp cơ hội

rộng rãi cho các nhà tổng hợp hóa dược trong hoạt động thiết kế thuốc

4 Vai trò các liên kết c=c và o c trong phân tử thuốc

Liên kết > c = c < làm tảng độ cứng của các mạch c, sự tồn tại đồng phânCỈS - trans cho phép nghiên cứu ảnh hưởng đối với tác dụng của thuốc gây ra bởi

sự thay đôi khoảng cách giữa các trung tâm hoạt động cũng như bởi sự giảmtinh mềm dẻo của mạch c Liên kết - c - c - có cấu trúc thẳng (góc hóa trị 180°)

và nó ngần gọn đáng kể so vổi liên kết đơn (C - C) hoặc liên kết kép (- c = c -)

Có thể nêu một ví dụ ảnh hưởng cúa các liên kết - c = c - và - c - c - khi so

sánh hoạt tính sinh học của một vài chất dãy hexanmethonium:

(H3C)3-N®-R - N®(CH3)3

R = ■ (CH2)6 - (hexamthonium) = - CH2 - CH = (CHj)3

-R = - CH2 - c = c - (CH2)3- = - (CH2)2 - - c B c - (CH2)2

-Việc đưa vào liên kết olefinic ở vị trí 2 - 3 và liên kết actylenic ờ vị trí 2 - 3 hoặc 3 - 4 cúa mạch 6C methylenic, đã chuyển hexamethonium thành các chất

có tác dụng giảm nhịp tim Sự có mặt của liên kết - c - c - ở vị trí 3 - 4 đã làm

tăng tàm lần thời gian làm hạ huyết áp so vói hexamethonium

5 Vai trò các mảnh phân tử thuốc có liên quan đến tác dụng dược lý

Phân tư thuốc có thể chia thành nhiều phân đoạn hay mảnh phân tư của loại

thuốc gốc mà những mảnh phân tử này có vai trò tạo nên tác dụng dược lý khác nhau Thí dụ cocain một chất tự nhiên được nghiên cứu điển hình về chia mảnh

Cocain là một alcaloid thu được từ lá cây Erythroxylon coca đã được sử

dụng như một phân tử gốc để phát triển các thuốc gây tê

trúc phân tử cocain với các phân tứ khác đơn gian hơn mà vẫn có tàc dụng gây tê

(tropacocain, p-eucain), ta có thể rút ra các yếu tô cấu trúc cần thiêt

Với càc nhận xét trên và so sánh cấu trúc phân tử của ba chất (cocain

trooacocain và |3-eucain) ta có thể rút ra yếu tố cấu trúc cần thiết cho tác dụng gây tê

là nhóm benzoyloxy (este) ưa dồu gấn với mạch 2C mạch này được gắn vào nhómamin ưa nước Từ suy luận trên của việc chia mảnh phân tử, người ta đã tổng hợp

thành công thuốc gây tê procain có cấu trúc đáp ứng điểu kiện nêu trên:

h2n COOCH2CH2N(C2H5)z

Pro Câm

Nhiều chất tương Lự procain có tác dụng gây tê mạnh Tiếp theo, việc

diethvalammoelhvl - N(CaH5)2 dã dẫn tới một châ't gây lê khác là benzocain

Benzocdin

Tuy nhiên, cơ chê tác dụng gày tê của benzocain thì khác với cơ chê tác dụng của procain Do dó ta phái thận trọng khi xem xét mối liên quan cếu trúc - tác dung Vì ràng có khi có sự thay dôi về cấu trúc nhưng tác dụng sinh học có

thê van giữ dược VỚI cơ chê tác dụng thay đổi.

(phytonadion) • một hợp châ't thiên nhiên có cấu trúc phán tử là vòng

naphloquinon có nhóm thế methyl ở vị trí 2 và nhóm phytyl (C2OH39) ở vị trí 3:

o

o

Viỉđmìn Kf

Vitamin có tác dụng cầm máu, được chỉ định điều trị các chứng xuất

huyết, chuẩn bị cho phẫu thuật ở gan - mật, khoa ràng, tai • mũi - họng, Dự

định điều chế các thuốc có cấu trúc đơn giản hơn nhưng vẫn duy trì được tác

dụng của vitamin K đã được thực hiện bàng cách oxy hóa p-methylnaphtalen với anhydnt cromic Menadion là chất tương tự vitamin Kị không có nhóm phytyl ở

vị trí 3

o

Một lĩnh vực khác trong dó sự nghiên cứu chia mảnh phân tử đã dẫn tớiviệc phát triển các thuốc được áp dụng điểu trị là các thuốc giảm đau có liên

quan đến morphin Cấu trúc của morphin đã dược xác định vào năm 1925 Sau dó,

nhiểu chất tương tự đã được điều chê và thử tác dụng giảm đau Trong nhiều

trường hợp, các chất được điểu chê nhằm mục tiêu giữ tác dụng giảm đau nhưng

không có các tác dụng phụ như buồn nôn, táo bón và suy giảm hô hấp Có thê nhậnthấy ràng, qua chia mánh phân tử, người ta có thể giảm số vòng trong các hệ mạch

vòng từ 5 vòng (morphin) tới 4 vòng (levorphanol), 3 vòng (pentazocin), 2 vòng (meperidin) và tới methadon (chi có vòng benzen của morphin được giữ lại)

Morpbin Levorphanol

Melhgdon

Từ cấu trúc các phân tử trên, có thế nhận thấy các yếu tố cấu trúc là nhóm

amin và vòng thơm dóng vai trò quan trọng dôi với tác dụng giám dau Các nguyên tử carbon trung gian giừ vòng thơm và nhóm amin không có câ'u hình

đặc hiệu dối vói phân tú có tốc dụng giảm đau

6 Sự thêm vào và biến đổi các nhóm thế của phàn tử thuốc

Một loại tiếp cận khác thường được sử dụng trong các mối liên quan cấu trúc - tác dụng là thêm các nhóm thế vào một phân tử có hoạt tính sinh học đã biết hoặc thay một nhóm thế có sẵn trong phân tử bằng các nhóm thế khác

Có thể ví dụ về ba dẫn xuất của morphin là etorphim N-phenethylnomorphin và

nalorphin:

Eiorphm N Phenethyỉnormor phin Ne la phin

Etorphin có câ’ut trúc phức tạp hơn morphin, tác dụng mạnh hơn morphin

1000 lần và được dùng trong thú y để làm bâ't động các động vật lỏn Khi thê

nhóm N* methyl của morphin bằng nhóm N-phenethyl tạo ra chất N-phenethyl

normorphin có tác dụng mạnh hơn morphin sáu lần Kết quả nghiên cứu cho

thấy khi biến đôì nhóm N-methyl của morphin không chỉ dẫn dến sự thay đổi

cương (lộ lác dụng như díi nên trôn, mà có thế làm thay dôi tinh chát tác dụng

nhu trường hợp chất N-allyl-normorphin (nalorphin) là một chất dối kháng

morphin Phát hiện này dã thúc dấy việc nghiên cứu tìm kiếm các chất dối

kháng morphin VÓI các nhóm thê khác nhau ở N và dã thu dược các thuốc như

naloxon naltrexon nâlbuphin

Nalorphin được dùng để giải độc do dùng liéu quá cao morphin hoặc dẫn

chất tổng hợp giám đau gây ngủ Naloxon được dùng để điều trị chửng suy hô hấp do morphin hoặc các thuốc giảm đau tổng hợp thay thế

Trong các loại thuốc khác, có thê nêu một ví dụ sau đây: tolazolin là chất

đối kháng (antagonist) của các chất thụ cảm (receptor) a-adrenergic, trong khi

nếu thêm một vòng phenyl khác thì tạo ra naphazolin, là một chất cạnh tranh

(agonist) a-adrenergic Đây là sự biến đổi khá bất thường của một chất đốikháng thành một chất cạnh tranh bàng cách thêm vào một nhóm thế

Tolazolin có tác dụng giãn nơ mạch ngoại vi (nhất là ở võng mạc), dược chỉ

định ớ khoa mát (glôcôm mạn bệnh đáy mắt, dây thần kinh thị giác hoặc chứng

ngón chết) Naphazolin có tác dụng chống xưng huyết, nhỏ vào niêm mạc mũi,điểu trị viêm mũi cấp mạn tính

7 Sự thế dẳng cấu điện tử của phân tử thuốc

Thuật ngủ đẳng cấu điện tử (isosteric replacements) do Langmuir nêu ra lần dầu tiên vào năm 1919 Ông định nghĩa các nhóm đấng cấu điện từ là cácphân tử hay các nhóm nguyên tử có củng số lượng và dạng electron, ví dụ: N, và

CO hoặc N3 và NCO là những đẳng cấu điện tử

Theo thời gian, định nghĩa ngày càng được hoàn thiện, chính xác hơn TheoErlemeyer, càc đẳng cấu điện tư là nguyên tử, ion hay phân tử mà lỏp diện tử

ngoài cùng có thể coi như giống nhau Một định nghĩa khác nêu rằng, chất dắngcấu điện tử là các châ't có cùng số điện tử 71 Theo định nghĩa này, có thể COI các nhân thơm như benzen, pyndin, thophen, pyrol, furan v.v là những đẳng câ'u điện tử và chúng có cùng sáu điện tủ 7T ứng dụng khái niệm dẳng cấu điện tứ

trong mô’i liên quan giữa cấu trúc và tác dụng sinh học, Friedman dưa ra thuật

ngữ đẳng cấu diện tử sinh học (bioisosteres) đê chỉ "các hợp chất phù hợp với

định nghĩa rộng rãi nhất của đẳng cấu điện tử và có kiêu hoạt tính sinh học tương tự hoặc có tác dụng đối kháng hay cạnh tranh Thuật ngữ này thường

được sử dụng khi thiết kế các chất kháng chuyển hóa (antimetabolites) Sự thếđẳng cấu điện tủ chuẩn mực được chia thành năm nhóm và minh họa ở bảng 2.3

Bảng 2.3 Các nhóm đảng cấu điện tử

Nhóm 1

(hóa trị 1)

Nhóm 2 (hóa trị 2)

Nhóm 3 (hóa trị 3)

Nhóm 4 (hóa trị 4)

Nhỏm 5 (các vàng)

Ngoài ra ta có thể gặp sự thế đẳng cấu điện tử sinh học không cổ điển như

các cặp H và F, -COOH và -SO3H, -CO- và -S02-

Dưới đây là một vài ví dụ về sự thế đắng cấu điện tử đã tạo ra các chấtthuốc được ứng dụng điều trị như:

a Thế H của uracil bằng F tạo ra 5- flouracil, một thuốc chống ung thư có

hiệu quả

"ĩ ' F ỉ

b Thế nhóm -OH của hypoxanthin bàng -SH tạo ra 6 - mercaptopurin,

một chất kháng chuyển hóa chông ung thư mạnh:

HO H

Hypoxanlhin

5H H.

Ế mercaptopurin

c Thể s của clopromazin bang o tạo ra chat, đang cấu diện tủ oxy có hoạt

tinh an thần bang 1/10 hoạt tính của clopromazin:

CH2CH2CH2NfCH3)2

N

c lopromaiin

CH2CH2CH2N(CH3)2 N

0

Chãt đãng cẳũ điện tử Oxy CÚa clopromaxìn

d Thế nhóm este trong procain bàng nhóm amid tạo ra procainamiđ là

thuốc diều trị loạn nhịp tim:

h2n COOCH2CH;N(C2H5)2 h2n CONHCHiCHjNiCjHjk

Procainamtd Proca in

Có thể nhận xét sự khác biệt giữa hai thuốc này là chức amin bền hơn vê mặt hóa học, có thế chỉ định đường uô'ng vì không tác động của enzym esterase, enzym này thúy phân procain

e Thế nhóm carboxyl của acid p- aminobenzoic bằng nhóm sulíbnamid

tạo ra sulfanilamid, chất đẩu dẫy của họ thuốc kháng khuẩn sulfamid:

M,N COOH HjN 502NH2

Stdỉanilamid

Acid p aminobenzoic

Đáy là một trong các dẳng cấu điện tử không cổ điển cũ nhất

g Một minh họa nữa vể sự thế đẳng cấu điện tử sinh học trong thiết kế

thuốc là sự thế nhỏm thioure của metinamid (một chốt ức chế histamin H2)

bằng nhóm cyano-guanidin đê tạo ra thuốc cimetidin

Sự thê đấng cấu sinh học này dã làm mất dộc lính, giám bạch cáu hạt dượcnhận thấy ở metiamid và dã dưa đến một thuốc chống viêm loét phô’ biên là

cimetidin

8 Sự liên quan vế hóa học lập thể và tác dụng dược lý

Nhiều loại thuốc cùng câu trúc phàn tứ giông nhau nhưng có tác dụng dược

lý khác nhau do hóa học lập thế khác nhau, chăng hạn hai chất pentobarbital và

amobarbital là hai chất thuộc họ barbiturat:

NH

AmobsrbHal

a Các đồng phán vị tri

Hai dồng phân trên khác nhau chỉ ở mạch 5C gắn vào vòng Pentobarbital

có tác dụng ngắn trong khi amobarbital có tác dụng trung bình Một vi dụ khác

về dồng phân vị trí là N-(tcrt - butyl) - norepinephrin và terbutalin

terbutalin (một chất kích thích 02- adrenergic chọn lọc, dùng để điều trị hen phê

quản, có thể uôìig) Có thể nhận xét rằng khác vói N- tert-butyl norepinephrin terbutalin không phải là cơ chất dô'i VỚI catecchin-O-methyltransferase (COMT)

là một enzym chuyên hóa quan trọng, và do đó, nó có tác dụng dài hơn

Một vài ví dụ quen thuộc về ảnh hướng của đồng phân uị trí tới hoạt tinhsinh học là:

- Trong tất cả cốc dồng phân của acid amino salicylic chỉ có acid

p-aminsalicylic có tác dụng kháng lao

- Trong tất cá dồng phân aminobenzesulfonamid chi có chất

p-aminobenzesulfonamid có tác dụng kháng khuẩn

b Các dồng phán hình học

('ác đồng phân hình học có thê khác nhau về hoạt tính sinh học Có thê

nêu vài ví dụ sau dây:

Đồng phân trans (E) cúa triprolidin có tác dụng đối kháng H|-

histamin mạnh hơn đồng phán cis (Z) 1000 lần

Stilbestrol trans có tác dụng mạnh hơn đồng phân cis 15 lần:

HO

í À

rOH

C 2 H5

Các kết quã nghiên cứu cho thấy muôn có tác dụng tối đa, khoảng cách cần

thiết giữa hai nhóm hydroxy là 14.5A" và vị trí trans của hai nhóm ethyl cũng

Bảng 2.4. So sánh tác dụng của một sỗ đóng phân quang hoc

Chất thuốc Công thức cáu tạo Tỷ sò tác dụng

Hyoscyamín (liệt phó giao cảm) g, JS0 H.C-M

Cũng có trường hợp dồng phân đối quang chỉ khác nhau rất ít về tác đụng

Điều này có thê giải thích là cấu hình và vị trí các nhóm của các dồng phân có

khả năng tương tác với ch’â”t thụ cảm đủ gây ra một tác dụng nào đó

II LIÊN QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC - TÁC DỤNG

(quantitative structure - activity relationships) là tìm cách xác lập mối liênquan giữa các thông số cấu tạo, các tính chất lý hóa và tác dụng sinh học cúamột dãy chất, nhàm tìm được chết có tác dụng sinh học tối da và giải thích cơ

chế tương tác với chốt thụ cảm

Các thông số liên quan tới câ'u trúc hóa học và tốc dụng dược lý

Một trong những giai đoạn quan trọng của nghiên cứu QSAR là chọn lựa

các thông sô' liên quan tói cấu trúc có thể giải thích họat tính sinh học Các

thông số này có thể chia thành các thông số lý hóa, cố'u trúc về lý thuyết

1 Mô hình tý - hóa của tác dụng sinh học giả thiết tác dụng của một

chất là hàm số cúa các thông số lý hóa (điện tử, lập thể, kỵ nưởc, hệ số phân tán)

và các yếu tố dự trữ về cấu trúc và lý thuyết:

Hoạt tính sinh học = f (điện tử) + f (lập thể) + f (kỵ nưôc) + [f (cấu trúc) + f

(lý thuyết)]

a Các thông sô điện tử: Hằng số thế sigma (ơ), hằng sô ion hóa (pKa)

b Các thông số lập thể: Hằng số lập thể (Es), khúc xạ phân tử (MR), khối

lượng phân tử (MW)

c Các thông số kỵ nước: Hệ số phân bó (logP), các hằng số pi (7t, n;)

d Các thông sô cấu trúc: Đốì với mô hình phân tử hai chiều (dạng và số

nguyên tử liên kết dạng nhóm chức, kích thước và hình dạng của vòng ); đôì

VÓI mô hình phàn tư ba chiền (nhóm nguyên tử và khoảng cách giữa các nguyên

(Elemo) nàng lượng cúa orbital đáy điện tử cao nhất (Ejiomo)

Ta có thê nhận thấy có nhiều thông số phản ánh các tính chất lý hóa, cấutrúc và lý thuyết của phân tử liên quan đến tác dụng dược lý ở mửc phân tử

III LIÉN QUAN GIỮA CẤU TRÚC HÓA HỌC VÀ MÙI VỊ

1 Liên quan giữa cấu trúc hóa học và vị

Giống như các hợp chất hữu cơ, sự liên quan về cấu trúc và vị của thuốc gồm bốn loại cơ bản: mặn, ngọt, đắng và cay sở dĩ con người có cảm giác vê

vị là do sự tiếp nhận cua receptor vị giác Đây là loại receptor kết dính với

protein G loại Gq Trên lưỡi, các cảm giác vị này thông qua tiếp nhận receptor

vi giác liên quan dến xung diện dẫn truyền vị giác Thuốc có đủ các loại vị giácnhưng nhiều nhất là vị đắng

VỊ là hiện tượng phức tạp, cơ sở của cảm giác vị là sự tương tác phân tử, các

xung điện được sinh ra và được truyền qua các dây thần kinh sọ não thứ 7, 9, 10

đến vùng não dành cho nhận thửc vị Một vài chồi vị giác có chức năng chuyên môn hỏa, làm cho các vùng nhạy cảm chỉ với một loại vị Tuy nhiên, não thườngnhận cảm vị như một cảm giác hỗn hợp, vì thế các thành phần của bất kỳ một

chất có hương vị nào không phán biệt rõ ràng Trẻ em có nhiều chồi vị giác hơn

người lớn, do đó chúng nhạy cảm hơn đối với vị

Cho dến nay, dã biết nhiều loại chất có vị, tuy nhiên cơ chế cảm giác vị còn

chưa dược giải thích hoàn toàn.

1.1 Liến quan giữa cấu trúc hóa học và vỊ có thể có một số nhận xổt sau đáy:

hưởng quyết định đến nhậy cảm vị giác của não

- VỊ chua gây ra bởi ion H và tỷ lệ với nồng độ H, độ tan trong lipidcứa hợp chất VỊ chua là đặc trưng của các loại chất acid, phenol, lacton, tanin

- Ví' đắng dược nhận thấy ớ các base tự do như các alcaloid (ancaloit) và các amin như amphetamin Các chất halogen hóa và các hợp chất thio mạch hở

cùng có thè có vị đãng

Các liên kết không no thường mang Lại cho các hợp chất mùi vị mạnh hơn

1.2 Vị ngọt dược nghiên cúu nhiều nhất và hiếu rỏ hơn các vị khác

Dưới đây chúng ta xem xét môi tương quan cấu trúc và vị ngọt của một sôloại chất hữu cơ có vị ngọt điển hình: Hydrat carbon, aminoacid (axit amin) và peptid' các imid và sulfamat và một vài chất khác

Các hydrat carbon có độ ngọt khác nhau Láy độ ngọt cúa sacarose (sacaroza)làm chuẩn để so sánh độ ngọt của các hydrat carbon thê hiện ở báng 2.5

Ngay cá sự khác nhau nhỏ về cấu trúc cũng ánh hướng đến vị Ví dụ: Cấu

hình của dồng phân anome của hexose như a-D ma nose có vị ngọt còn p • D

manose có vị dang

c< - ũ-minoỉt ịngọi) ft - D - mt no st (dđng)

Bảng 2.5 Độ ngọt của một sỏ' hydrat carbon

Hydrat carbon Độ ngọt trong dung dịch Độ ngọt của chất kết tinh

-Chất ngọt nhất trong tất cả các loại hydrat carbon bình thường lồ fructose

dạng P-D-piranose Độ ngọt tương đối của nó giám rỏ rệt khi tăng nhiệt độ dung

dịch thử và tàng bảo quản Hệ quả này có thể giải thích bằng sự chuyên quayphức tạp có thê xảy ra dối vôi fructose: P’Dfructopiranose có the chuyển thành

như đã thấy đôì với glucose, galactose, maltose và lactose nêu ở bảng 2.5.

1.3 Một số amino acid và peptid có vị ngọt

Một số amino acid (acid amin) như glycin, đa số các amino acid dạng đồng phân D và một vài amino acid dạng đồng phân L (alamin, serin, prolin, treonin)

có vị ngọt

Bảng 2.6, có thế thấy không cỏ một quy luật chung về liên quan cấu trúc

và vị ngọt của phân tứ Nhưng hầu hết các đồng phân D có vị ngọt, điều đó cho

phép giả thiết có tương tác đặc biệt giữa các đồng phản D vdi protein của các trung tâm thụ cảm ở các chồi vị giác

Trung tâm thụ cảm chứa nguyên tử carbon bất đối và có thể xảy ra tương tác ưu thế dẫn đến sự tạo thành phức chuyển tiếp đối quang của D-amino acid

với trung tâm thụ cảm

Gần đây dã có một phát hiện là các dipeptid (dipeptit) ví dụ chất este methyllic của L - aspartyl - L - phenylalanin cũng như một vài dẫn xuất của nó -

có độ ngọt hơn sacarose 200 lần

Este methylic của L-aspartyl-L-phenylalanin

Bảng 2.6. Vị của một số amino acid

Amino acid Đóng phân L Đóng phân D

Valin Hơi ngọt rồi có vị đắng Rát ngọt

Glycin Ngọt (không có đổng phân quang học)

Hợp chất tổng hợp này rất đáng chú ý vì rằng nó bao gồm các amino acidthiên nhiên Khi thủy phân bằng enzym dễ dàng thu được các amino acid thiên

nhiên chuyển hóa - acid aspartic dạng L và L - phenylalamin

Mazur và cộng sự dâ xác định ràng, thể nhóm L - aspartyl bàng bất kỳ gốc amino acid nào, ngay cả các nhóm có cấu trúc tương tự như L - glutamyl hay 1) - aspartyl, đểu dẫn đến sự tạo thành các sản phẩm không vị Các nhà nghiên cứucũng nhân thấy ràng, khi thay thế phenylalamin bàng methionin hoặc tyrosin

(dạng este methylic), vị ngọt được duy trì Dipeptid ờ dạng acid tự do tương ứng

với dạng este methylic trẽn đây (L -aspartyl ■ L phenylalanin) không có vị ngọt

Khi thế nhóm este methyi bằng nhóm este ethyl thi dộ ngọt giảm

Các nhà khoa học tổng hợp chất hữu cơ đã biết rằng, các hợp chất có vị

ngọt khi có sự thay đổi cấu trúc phân tử dù nhỏ cũng có thể làm mất vị ngọt Cóthể nêu các ví dụ sau đây:

- Sacarin là chất râ't ngọt, nhưng dẫn xuất N - alkyl của nó không vị:

2 C

X

N-CH 5<í

Ọ

V NMs<£

SíCirìn (ngọt) N- methyl SdCJrin

(hhStỹ vị)

- Muối kim loại kiểm cyclohexylsulfamat (cyclamat) có vị ngọt, trong

khi đó muối kiềm phenylsulfamat hồu như không vị:

2 Liên quan giữa cấu trúc hóa học và mùi

Cám giác mùi phức tạp, có liên quan với sự tương tác của hợp chất với thụcám khứu giác Loại thụ cảm này là receptor GRP (xem chương X) Tính dễ bay hơi cúa hợp chất là yếu tố quan trọng dẫn đến cảm giác mùi vì nhờ thế, châ't có

thế tiếp xúc với thụ câm khửu giác Cảm giác mùi phát hiện một lượng rất nhỏ (hàm lượng l:1012 phản không khí) và thường nhạy cảm hơn rất nhiêu khi phát

hiện sự có mặt của châ’t bay hơi

2.1 Phán loại mủi

Sau đây là báng phân loại mùi thường gặp ở một số chất hữu cơ (bảng 2.7)

Bảng 2.7 Một số loại mùi thường gặp

Mùi long não Mùi khó chịu Mùi ether

Ether ethylic Clorform

Carbon tetracloid Alcol propylic

Benzyl acetat

Geraniol

Terpineol

tert- Butylcarbinol Cyclohexan

Menthol

Menthon Piperitol

3a-ADNrostanol

Cyclohexadecanon

Pentdecanolacton Muscon (3-methyl-cyclopenladecanon)

Mùi tanh hôi

Amylmercaptan

Cadaverin (pentamethylendiamin)

Skatol (3-methylindol)

Indol (nống độ lớn) (trong dung dịch loăng - mùi hoa)

- Mùi da dạng các cảm giác khác (như vị, mầu )

Từ bảng trên ta thấy có hai cách phân loại mùi:

+ Theo cảm giác: Dễ chịu hay khó chịu;

t Theo hóa học: Mùi ether, mùi long não

2.2 Vế liên quan giữa cấu trúc hữu cơ và mùi

- Không tìm thấy môi liên quan chính xác giữa cấu trúc hóa học và mùi

- Có thể nhận xét mổì liên quan cấu trúc hữu cơ và mùi theo tóm tắt dưới dây:

Nhóm mang mùi: Thường các nhóm chức sau dây mang lại mùi như alcol

alđehyd, ceton, acid, este, dẫn chất nitro, amin

Tuy nhiên, cần thấy rằng, chỉ riêng nhóm chức không xác định mùi cúaphân tử Ví dụ acid acetic có mùi khó chịu, trong lúc acid butyric có mùi dầu

khét, còn các acid béo cao thì hầu như không mùi

Chuỗi đồng đẳng: Mùi thường giống nhau trong một chuỗi đồng đảng, tuy

nhiên cũng có nhiều biệt lệ Ví dụ người ta nhận thây mùi của hydrocarbon phụ thuộc cơ bản vào độ dài C: Metan không có mùi; n-pentan có mùi đặc trưng củachâ't lỏng dùng để nạp vào bật lửa ga, còn các alkan dạng octan và nonan có mùi

etsảng

Liên kết đôi và liên kết ba thường làm tăng độ mùi

pentyl (amyl) mang lại mùi đặc biệt cho hàng loạt châ't (như alcol amylic,

amylacetat), các gốc lớn thường làm giảm mùi, có lẽ vì làm hợp châ't khó bay hơi Đặc biệt gốc tert-butyl thường tạo mùi đặc biệt Người ta nhận thấy thường

xuyên phân tử carbon bậc 3 sẽ cho mùi long não

Halogen và mùi: Flo hầu như không có tác dụng gì, dẫn chất thế nhiều lần

do, brom, iod thường mang lại mùi đặc biệt mạnh Ví dụ cloroform, bromoform,iodoform và các dẫn chất khác

Hóa chất có oxy và mùi: Alcol, phenol, aldehyd, ceton, acid, este, lacton thường có mùi khá mạnh

Tuy nhiên ta thấy rằng mùi phụ thuộc vào cấu trúc toàn phân tử, chứkhông riêng nhóm chức, như đã biết rằng các este có mùi quả, nhưng mùi đặc trưng phụ thuộc vào các hợp phần alcol và acid của este Ví dụ: ethyl butyrat có

mùi dứa, còn n • octyl - acetat có mùi cam Đốì với lacton, có khi chỉ do thay dổi

nhóm thế mà dẫn tới sự thay đổi mùi Ví dụ: đối với y - lacton, dẫn xuất 5 - n -

pentyl có mùi dứa, còn dẫn xuất 5 ■ n - hexyl có mùi quả đào

Hợp chất có lưu huỳnh và mùi: Thiol và alkyl sulfid thường có mùi tỏi

Hợp chất có nitơ và mùi: Thường các amin có mùi kiểu amoniac, indol pha loãng có mùi bàng phiến nhưng dễ chịu hơn; các hợp chất nitro thơm thường cómùi mạnh

IV CÁC CHẤT CÓ MÚI, VỊ ỨNG DỤNG TRONG CÔNG NGHIỆP VÀ NGÀNH DƯỢC

Trong ngành công nghiệp hương liệu và công nghiệp thực phấm nhiều

chất mùi, vị đã được sản xuất và sử dụng nhằm tạo ra các sản phẩm có mùi, vị