TỔNG QUAN
Tổng quan về nhóm thuốc ức chế bơm proton
2.1.1 Lịch sử hình thành và phát triển
Thuốc kháng tiết acid đầu tiên được đưa ra thị trường vào năm 1976 là cimetidin với đăng ký để điều trị loét dạ dày tá tràng và bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) Chất này tác dụng theo cơ chế đối kháng cạnh tranh thuận nghịch với thụ thể H2 của histamin tại tế bào thành của dạ dày Tuy nhiên, sau đó các nghiên cứu đã chỉ ra rằng bơm proton mới là thành phần thiết yếu của quá trình tiết acid Do đó, các thuốc ức chế bơm proton đã được kết luận là hiệu quả hơn so với thuốc kháng H2 trong ức chế yếu tố gây loét tại này dạ dày.
Vào năm 1978, timoprazole được phát hiện có tác dụng ức chế trực tiếp H + /
K + -ATPase trong các tế bào thành Mặc dù chưa bao giờ xuất hiện trên thị trường nhưng hợp chất này là nền tảng cho việc nghiên cứu các chất ức chế bơm proton sau này Tất cả PPI đều là dẫn xuất của benzimidazole: các phân tử hữu cơ dị vòng bao gồm pyridine và benzimidazole được liên kết với nhau bởi nhóm methylsulfinyl.
Hình 2.1 Cấu trúc chung và pKa của các hoạt chất nhóm ức chế bơm proton
Sau PPI đầu tiên, omeprazol, được giới thiệu vào năm 1989 ở Hoa Kỳ, tính đến năm 2015, có sáu PPI được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ(FDA) phê duyệt là omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole, esomeprazole và dexlansoprazole [14]
Bước phát triển tiếp theo của nhóm thuốc này là sự ra đời của một thế hệ PPI được đặc trưng bởi thời gian bán hủy trong huyết tương kéo dài Chất duy nhất thuộc nhóm này đã được bán trên thị trường là ilaprazole Ilaprazole được tổng hợp bởi Il-Yang (Hàn Quốc) và hiện được phát triển bởi Livzon Pharmaceutical Group Inc (Trung Quốc), và đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Nhà nước Trung Quốc phê duyệt với liều khuyến cáo là 10 mg/ngày đối với loét dạ dày tá tràng Các nghiên cứu khác nhau cho thấy rằng ilaprazole có thời gian bán hủy trong huyết tương dài hơn so với tất cả các PPI đã được phê duyệt khác Ngoài ra, chuyển hóa ilaprazole không bị ảnh hưởng đáng kể bởi CYP2C19 [15].
PPI là những baze yếu dễ bị phân hủy trong môi trường axit, để ngăn chặn sự kích hoạt và phân hủy sớm bởi axit dạ dày ở dạ dày, các loại thuốc này thường được bào chế dưới dạng viên bao tan trong ruột Khi đến tá tràng (pH> 5,6), các màng bao tan trong ruột được tan ra và thuốc được hấp thu.
PPI được dùng theo hai đường khác nhau: uống hoặc tiêm tĩnh mạch (IV)
PPI dùng đường uống bao gồm viên bao tan trong ruột, viên nang gelatin, hoặc bột pha hỗn dịch tan trong ruột Chúng cũng có thể được bào chế ở dạng phối hợp với natri bicarbonat như omeprazol/ natri bicarbonate ở dạng bột hoặc viên nang giúp giữ cho omeprazol không bị phân hủy nhanh chóng trong acid dạ dày nhưng thời gian tác dụng tương đương với dạng thuốc thông thường Ngoài ra còn có các công thức tiêm tĩnh mạch dành cho lansoprazole, pantoprazole và esomeprazole, cung cấp khả năng ức chế axit ngay lập tức và rất phù hợp cho bệnh nhân nhập viện mà không dung nạp đường uống FDA đã phê duyệt dạng bào chế tiêm tĩnh mạch của lansoprazol (sử dụng tối đa 7 ngày), esomeprazol (tối đa 10 ngày) và pantoprazol (tối đa 10 ngày) trong điều trị viêm thực quản ăn mòn ở những bệnh nhân không thể dùng thuốc uống Pantoprazol tiêm tĩnh mạch cũng được phê duyệt điều trị tình trạng tăng tiết gastrin gây ra liên quan với hội chứng Zollinger-Ellison Quyết định sử dụng PPI IV phụ thuộc vào một số yếu tố như khả năng nuốt của bệnh nhân, nhu động dạ dày, vận chuyển và tính thấm của ruột, và hoạt động của cytochrom P450[16].
Chuyển hóa và thải trừ:[17], [18]
PPI chủ yếu được chuyển hóa bởi enzym CYP450; CYP2C19 và CYP3A4 là hai isoenzyme chính làm trung gian cho quá trình chuyển hóa của PPI Khác với các hoạt chất trong nhóm, rabeprazol chuyển hóa qua CYP2C19 và CYP3A4 rất ít, chủ yếu là qua con đường biến đổi không enzyme thành hợp chất thioethe, do sự khác biệt này nên rabeprazol ít tương tác với các thuốc khác hơn Pantoprazol cũng được chuyển hóa ban đầu bởi CYP2C19 và CYP3A4 nhưng nó khác ở chỗ nó có ái lực thấp hơn với P450 và sau đó nó được chuyển đổi nhanh chóng thành pantoprazol sulfate bởi một sulfotransferase, qua đó giảm thiểu đáng kể tương tác thuốc Tóm lại, omeprazol và esomeprazol có tỷ lệ tương tác thuốc cao nhất do chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C19 còn Pantoprazol là thấp nhất.
Sau quá trình chuyển hóa ở gan, hầu hết các benzimidoles thải trừ qua thận, ngoại trừ lansoprazol, dexlansoprazol đào thải qua đường mật
CYP2C19 thể hiện tính đa hình di truyền trong dân số Hầu hết dân số chuyển hóa PPI nhanh (thời gian bán thải 1-2 giờ) và một tỷ lệ nhỏ dân số chuyển hóa kém. Đặc điểm này được tìm thấy trong khoảng 3% người da trắng và người Mỹ gốc Phi và 13% đến 23% người châu Á
Axit dịch vị, được sản xuất bởi các tế bào viền của dạ dày, là một yếu tố gây tổn thương, làm mất đi tính toàn vẹn của lớp tế bào niêm mạc dạ dày tá tràng Quá trình tiết axit được kích thích bởi 3 thụ thể trên tế bào viền, gồm: (1) thụ thể gastrin,
(2) thụ thể histamin H2 và (3) thụ thể muscarinic M3 Khi các thụ thể này được kích thích sẽ hoạt hóa bơm H + /K + -ATPase (bơm proton) thông qua con đường Ca 2+ hoặc adenosine monophosphate vòng để bơm H + vào lòng dạ dày PPI ức chế quá trình tiết axit vào lòng dạ dày bằng cách ức chế không hồi phục các bơm proton này [1].
Thuốc ức chế bơm proton là các hợp chất không hoạt động, cần được kích hoạt ở độ pH thấp của tế bào thành Sau khi uống thuốc được hấp thu vào máu, phân bố ở tế bào thành dạ dày và trong môi trường axit cao ở ống tiểu quản chế tiết PPI được proton hóa thành dạng có hoạt tính là acid sulfenic và/hoặc sulfonamid. Các hợp chất này sau đó tạo liên kết cộng hóa trị -S-S- với các gốc cysteine trên H + /
K + -ATPase và hoạt động để ức chế tiết axit cho đến khi các bơm proton mới được tổng hợp [24] Bơm proton H + /K + -ATPase là một protein lớn bao gồm 2 tiểu đơn vị: alpha và beta Tiểu đơn vị alpha chứa tổng cộng 28 gốc cysteine (CYS) và CYS813 đã được xác định là CYS quan trọng nhất đối với hoạt động ức chế tiết axit của PPI [14].
Do chỉ ức chế những bơm đang hoạt động, PPI cần được uống tốt nhất là 30 đến 60 phút trước bữa ăn để đạt được nồng độ tối ưu tại các tế bào viền khi các bơm proton hoạt động mạnh nhất Hiệu quả ức chế tiết acid phụ thuộc liều và số lượng bơm proton bị ức chế Do đó, sau khi dùng thuốc, tác dụng giảm tiết acid sẽ tăng dần và đạt hiệu quả ổn định sau 3-4 ngày Mặc dù thời gian bán thải của thuốc ngắn, chỉ khoảng 1-2 giờ, nhưng do ức chế không hồi phục các bơm proton nên tác dụng của PPI kéo dài đến 18-20 giờ, do đó thuốc được dùng 1 lần/ngày (liều chuẩn) ở phần lớn các chỉ định [1].
Các PPI có hai giá trị pKa ảnh hưởng đến quá trình họat hóa của chúng (Hình 1.1) pKa đầu tiên nằm trong khoảng từ 3,83 đến 4,53 liên quan đến sự ion hóa của vòng pyridin trong môi trường axit có pH 1,0 của tiểu quản bài tiết, làm cho chúng ít thấm qua màng hơn, và giúp chúng tích lũy có chọn lọc trong tế bào thành pKa thứ hai nằm trong khoảng từ 0,11 đến 0,79 liên quan đến sự proton hóa của benzimidazole dẫn đến sự chuyển đổi sulfinyl thành axit sulfenic cation hoặc sulfenamit, để tạo liên kết disulfit với các gốc cysteine trên H + /K + -ATPase [19]
Tốc độ chuyển đổi giữa các PPI có sự khác biệt và nó tỷ lệ nghịch với pKa của benzimidazole (rabeprazole > omeprazole, esomeprazole và lansoprazole > pantoprazole) [17] Rabeprazole có pKa cao hơn do đó được kích hoạt nhanh chóng trong khoảng pH rộng hơn và bắt đầu ức chế bơm proton sớm hơn so với các PPI khác Trong nghiên cứu của Williams và Pounder, sự ức chế axit của Rabeprazole đã được chứng minh là vượt trội hơn đáng kể so với Omeprazole Sau liều ban đầu, Rabeprazole (20 mg) ức chế tiết axit 72% sau 11 giờ và 64% sau 23 giờ trong khi đó Omeprazole (20 mg) ức chế tiết axit lần lượt là 49% và 38% (P < 0,03) Qua đó thấy rằng ở liều tương đương 20 mg một lần mỗi ngày, nhưng rabeprazol khởi phát tác dụng nhanh hơn so với omeprazol Ngoài các tác dụng trong ngày đầu tiên, rabeprazole cũng tiếp tục duy trì thời gian giữ pH lớn hơn 3 và lớn hơn 4 trong dạ dày lâu hơn đáng kể so với omeprazole vào ngày thứ 8 của liều dùng [20].
Sự phục hồi của bơm proton [19] [21]
Tình trạng loét dạ dày do stress
Tổn thương niêm mạc do căng thẳng (SRMD) được định nghĩa là những tổn thương cấp tính ở bề mặt niêm mạc dạ dày, xuất hiện trong quá trình bệnh nhân bị bệnh nặng, trải qua biến cố căng thẳng do tổn thương tâm lý lớn đặc biệt là bệnh nhân trải qua phẫu thuật, chấn thương, suy tạng, nhiễm trùng huyết và tổn thương do bỏng [12] Xuất huyết tiêu hóa từ loét do stress là xuất huyết tiêu hóa thứ phát(nosocominal bleeding), để phân biệt với xuất huyết tiêu hóa tiên phát (xuất huyết tiêu hóa làm bệnh nhân phải nhập viện) Những tổn thương trong loét do stress thường ở bề mặt niê m mạc và không có triệu chứng, nhưng có thể lan vào lớp dưới niêm mạc, lớp đệm cơ và ăn mòn các mạch lớn hơn gây chảy máu rõ rệt và có ý nghĩa lâm sàng [24]
Loét do stress chia thành 4 thể sau [3]:
- Loét stress không triệu chứng: loét không có xuất huyết
- Thể loét có kèm theo xuất huyết thể ẩn với test FOBT hoặc FIT dương tính, cho thấy có máu trong phân Lâm sàng không nhìn thấy xuất huyết.
- Loét kèm theo chảy máu rõ ràng: được định nghĩa là nôn ra máu, dịch hút dạ dày và hoặc phân có máu, màu đen như bã cà phê.
- Loét stress có xuất huyết tiêu hóa nặng, có triệu chứng lâm sàng (clinically important bleeding - CIB) : xuất huyết tiêu hóa gây ảnh hưởng huyết động nặng (huyết áp tâm thu giảm trên 20mmHg trong vòng 24 giờ hoặc sau khi chảy máu, hoặc hạ huyết áp tư thế với mạch tăng thêm 20 lần, huyết áp giảm trên 10mmHg) hoặc cần phải truyền máu hoặc cần phải can thiệp thủ thuật, phẫu thuật Một số trường hợp nặng có biến chứng sốc cần sử dụng thuốc vận mạch.
Tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa trên thứ phát thay đổi theo định nghĩa chẩn đoán, điều trị dự phòng được kê đơn và thời điểm xuất bản Tỷ lệ “tổn thương niêm mạc” dựa trên các nghiên cứu nội soi là 75% - 100% và thường được quan sát thấy trong
24 giờ sau khi nhập viện vào đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) [25] Tỷ lệ xuất huyết ẩn dao động từ 15% đến 50% và tỷ lệ chảy máu quá mức là 5% đến 25% ở những bệnh nhân bị bệnh nặng không được điều trị dự phòng Loét nặng và chảy máu có thể kéo dài thời gian nằm ICU lên đến 8 ngày và tăng tỷ lệ tử vong lên gấp bốn lần
Do hậu quả nghiêm trọng có thể xảy ra của bệnh loét do căng thẳng, việc sử dụng thuốc dự phòng loét do căng thẳng là một phương pháp điều trị thường quy ở phần lớn các đơn vị chăm sóc đặc biệt vào đầu thế kỷ 21 [27] Vào thời điểm này, xuất huyết tiêu hóa quan trọng trên lâm sàng xảy ra ở 3,5% bệnh nhân ICU, dẫn đến tỷ lệ tử vong tăng 20 - 30% [28] Trong những năm tiếp theo, các lựa chọn chẩn đoán và điều trị cũng như quy trình chăm sóc tại khoa hồi sức cấp cứu ngày càng được cải thiện dẫn đến giảm tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa ở nhóm bệnh nhân này [29]. bệnh nhân bị bệnh nặng thực sự bị chảy máu Ước tính tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa (GIB) nằm trong khoảng từ 0,1% đến 31%, nhưng hầu hết các nghiên cứu đều kết luận rằng dưới 6% bệnh nhân bị bệnh nặng sẽ phát triển GIB trong thời gian nhập viện [30] [31] [32] [33] Vào năm 2015, một nghiên cứu thuần tập quốc tế kéo dài 7 ngày đã phát hiện ra một đợt xuất huyết tiêu hóa quan trọng trên lâm sàng ở 2,7% bệnh nhân ICU và tỷ lệ tử vong trong 90 ngày không tăng trong phân tích điều chỉnh yếu tố gây nhiễu [34].
Một trong những yếu tố chính làm giảm tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa có ý nghĩa lâm sàng là thực hiện nuôi dưỡng qua đường tiêu hóa Việc nuôi dưỡng qua đường tiêu hóa được bắt đầu trong vòng 48 giờ sau khi nhập viện ICU có thể bảo vệ chống lại loét do căng thẳng Dinh dưỡng cung cấp nhiên liệu cho quá trình trao đổi chất, làm giảm phản ứng căng thẳng dị hóa và ngăn ngừa tổn thương tế bào Ngoài ra, dinh dưỡng qua đường ruột có thể bảo vệ chống lại sự hình thành các vết loét do căng thẳng bằng cách dẫn đến sự gia tăng độ pH trong dạ dày và cung cấp sự bảo vệ khỏi độc tố tế bào [35].
Trái lại, việc hình thành vết loét do căng thẳng với chảy máu GI liên tiếp bên ngoài môi trường ICU dường như là một sự kiện hiếm gặp, xảy ra ở 0,26 - 0,27% bệnh nhân nội khoa không phải ICU Bất chấp thực tế này, thực hành SUP trong dân số ICU phần lớn được ngoại suy cho những bệnh nhân không thuộc ICU [36]. Béz và cộng sự phát hiện ra rằng trong số tất cả các bệnh nhân dùng liệu pháp ức chế axit (AST) cho SUP trong khoa phẫu thuật tổng quát, 79% không có yếu tố nguy cơ nào đối với loét do căng thẳng [37] Mối lo ngại ngày càng tăng về tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm ẩn của AST thách thức việc thực hành SUP được báo cáo ở những bệnh nhân không thuộc ICU [38] [39]
Cơ chế chính xác chưa được giải đáp đầy đủ nhưng các nghiên cứu đều đề cập về nguyên nhân loét do stress là sự mất cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ niêm mạc và sản xuất quá nhiều acid dạ dày Trong các sự kiện căng thẳng, các cơ chế bảo vệ bình thường bị thay đổi, bao gồm thay đổi biểu mô ở niêm mạc dạ dày, tiết chất nhầy và bicarbonate Những sự kiện này, kết hợp với việc giải phóng các chất trung gian khác nhau (ví dụ: chất chuyển hóa axit arachidonic, cytokine, gốc tự do oxy), dẫn đến xói mòn có thể tiến triển thành loét và chảy máu [12].
Hình 2.4 Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của loét do stress
Giảm lưu lượng máu niêm mạc thứ phát do giảm tưới máu nội tạng được cho là là một yếu tố chính trong sự phát triển của tổn thương niêm mạc liên quan đến căng thẳng Giảm tưới máu nội tạng có thể do bất kỳ yếu tố nào thường gặp trong bệnh hiểm nghèo như giảm thể tích tuần hoàn, giảm cung lượng tim, co mạch và
Sốc hoặc hạ huyết áp ↓ thể tích
Tăng co mạch ↓ cung lượng tim Tăng giải phóng cytokin tiền viêm
↓ tưới máu nội tạng và niêm mạc
Giảm nhu động dạ dày
Giảm yếu tố bảo vệ (HSP, TFF)
Tăng acid tiếp xúc với thành niêm mạc dạ dày
Loét do stress cấp tính các cytokine tiền viêm Sự giảm tưới máu này sau đó có thể dẫn đến suy giảm sản xuất bicarbonate bảo vệ, chất nhầy và prostaglandin và cũng có thể gây thiếu máu cục bộ niêm mạc trực tiếp Lưu lượng máu giảm cũng có thể làm giảm nhu động đường tiêu hóa, dẫn đến niêm mạc dạ dày tiếp xúc lâu với chất có tính axit Tổn thương do tái tưới máu cũng có thể liên quan đến sinh bệnh học của viêm dạ dày do stress và loét do stress; tình trạng giảm tưới máu trong thời gian dài sau đó là phục hồi lưu lượng máu có thể làm tăng nồng độ nitric oxide synthase dẫn đến sung huyết, phản ứng viêm và có thể gây chết tế bào Viêm dạ dày do căng thẳng và loét do căng thẳng phát triển do những thay đổi này, tất cả đều phổ biến trong giai đoạn bệnh nặng. Ở bệnh nhân ICU, nguyên nhân chính gây giảm tưới máu nội tạng và thiếu máu cục bộ niêm mạc là sốc hoặc thay đổi áp lực trong lồng ngực, hoặc thở máy. Thông khí cơ học thúc đẩy hoạt động của hệ thống renin angiotensin aldosterone và giải phóng catecholamine, đồng thời việc sử dụng áp suất dương cuối thì thở ra (PEEP) cao có thể làm giảm hồi lưu tĩnh mạch, giảm tiền tải và cung lượng tim Các yếu tố khác dẫn đến loét dạ dày ở bệnh nhân ICU là việc sử dụng các loại thuốc như thuốc giảm đau gây nghiện và thuốc an thần làm giảm nhu động ruột và giảm khả năng hồi lưu tĩnh mạch, thuốc vận mạch gây mất ổn định huyết động, gây co mạch nội tạng, đồng thời còn do bệnh nhân dùng liệu pháp glucocorticoid và NSAID. Hơn nữa, hai yếu tố quan trọng điều chỉnh sức căng mạch máu bị rối loạn ở bệnh nhân nặng: trong khi việc sản xuất oxit nitric làm giãn mạch bị giảm, thì mức độ endothelin-1, một chất co mạch mạnh, lại tăng lên đáng kể Sự thay đổi này có thể gây hại thêm cho niêm mạc dạ dày [40]
2.2.4 Các yếu tố nguy cơ
Bệnh nhân nằm trong ICU có rất nhiều yếu tố nguy cơ của loét do stress Việc xác định yếu tố nguy cơ của loét do stress là rất quan trọng Điều này giúp xác định được xem đối tượng nào nên dùng thuốc dự phòng, đối tượng nào không dùng thuốc dự phòng.
Năm 1999, một số yếu tố nguy cơ loét gây do stress đã được xác định và công bố bởi Hiệp hội Dược sĩ Hệ thống Y tế Hoa Kỳ (ASHP) ở những bệnh nhân nhập viện trong ICU Đây là hướng dẫn đầu tiên được xây dựng trong vấn đề dự phòng loét do stress, dựa trên tổng quan nhiều nghiên cứu lâm sàng và có đánh giá chất lượng bằng chứng bởi đội ngũ chuyên gia Theo hướng dẫn này, các yếu tố nguy cơ được phân thành hai nhóm yếu tố nguy cơ chính và yếu tố nguy cơ phụ và bệnh nhân nên có ít nhất một chỉ định tuyệt đối hoặc hai chỉ định tương đối trở lên để kê đơn SUP thích hợp (bảng 1.3) [12].
Các yếu tố nguy cơ của loét do stress được tóm tắt ở bảng 2.1 theo hướng dẫn của ASHP và một số nghiên cứu [12], [41], [42], [43].
Rối loạn đông máu là tình trạng ảnh hưởng đến cách cơ thể kiểm soát quá trình đông máu, khiến cơ thể hình thành quá nhiều hoặc quá ít huyết khối Người mắc phải rối loạn này có thể gặp biến chứng do chảy máu quá nhiều sau khi bị thương hoặc phẫu thuật hoặc gây tắc nghẽn khiến máu không lưu thông Rối loạn đông máu thường gặp trên bệnh nhân mắc Hemophilia, Von - Willebrand, bệnh nhân thiếu yếu tố đông máu mắc phải như xơ gan, suy gan, đông máu nội mạch lan tỏa, mất máu lượng lớn Rối loạn đông máu được xác định bởi số lượng tiểu cầu
1,5 hoặc thời gian thromboplastin (PPT) >2 lần giới hạn bình thường [44].
Suy hô hấp với thở máy trên 48 giờ:
Thở máy (thông khí cơ học) là một trong những biện pháp hiệu quả nhất trong việc quản lý suy hô hấp Tuy vậy, thở máy gây ra nhiều biến chứng cho bệnh nhân (ví dụ như chấn thương do áp lực, biến chứng tim mạch, biến chứng viêm phế quản – phổi), trong đó có biến chứng tại đường tiêu hóa Thở máy có thể gây ra tình trạng giảm nhu động dạ dày - ruột, tiêu chảy và một biến chứng thường gặp và nặng nhất là tổn thương đường tiêu hóa dẫn đến tổn thương loét và chảy máu Một trong những cơ chế để giải thích tại sao thở máy lại gây tổn thương niêm mạc đường tiêu hóa trên là do giảm tưới máu các mạch tạng
Thông khí nhân tạo, đặc biệt là với áp lực dương tính cuối thì thở ra cao, làm tăng áp lực trong lồng ngực, cản trở tuần hoàn trở về tim làm giảm tiền gánh dẫn đến giảm cung lượng tim và giảm huyết áp nhất là ở những người đã có sẵn tình trạng giảm thể tích lòng mạch, đồng thời cũng gây ra giảm tưới máu tạng.
Tình hình nghiên cứu về đánh giá sử dụng thuốc ức chế bơm proton
trong dự phòng loét tiêu hóa do stress
2.3.1 Một số nghiên cứu trên thế giới
Tác giả, năm thực hiện Phương pháp nghiên cứu Kết quả
Overuse of proton pump inhibitors for stress ulcer prophylaxis in
Một đánh giá biểu đồ hồi cứu đã được thực hiện trên 236 bệnh nhân nhập viện được kê đơn bất kỳ PPI nào tại một bệnh viện cấp ba ở Jordan. Đối với mỗi bệnh nhân, một loạt các biến nhân khẩu học và lâm sàng chi tiết đã được ghi lại Các biến số lâm sàng của bệnh nhân được tập hợp thành các tiêu chí chính và tiêu chí phụ để sử dụng PPI trong dự phòng loét do căng thẳng theo hướng dẫn điều trị của hiệp hội dược sĩ hệ thống y tế Hoa Kỳ (ASHP) về dự phòng loét do căng thẳng.
236 bệnh nhân (51% là nữ) có tuổi trung bình là 52 ± 18,1 tuổi.
Khoảng 56% bệnh nhân đã sử dụng PPI trước khi nhập viện.
Trong số những bệnh nhân mới bắt đầu dùng PPI để điều trị SUP, 86% là không cần thiết vì không có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ chính hoặc 2 yếu tố nguy cơ phụ Sử dụng PPI trước đó trước khi nhập viện hoặc có một yếu tố nguy cơ gây loét do căng thẳng thúc đẩy bắt đầu điều trị chủ yếu Loét/chảy máu đường tiêu hóa gần đây (23%) và rối loạn đông máu (8%) là những yếu tố nguy cơ chính, corticosteroid liều cao (24%) là yếu tố nguy cơ phụ thường gặp nhất.
Evaluation of the prescribing of proton pump inhibitors as stress ulcer prophylaxis for non-ICU patients in a Malaysian tertiary hospital
Akkawi và cộng sự, 2020) [75] Đây là một nghiên cứu cắt ngang hồi cứu được thực hiện tại một bệnh viện đại học ở Pahang, Malaysia Nghiên cứu xem xét thông tin được lưu giữ trên cơ sở dữ liệu điện tử đối với những bệnh nhân được đưa vào khoa y tế tổng quát từ tháng 1 đến tháng 9 năm 2019 Tính phù hợp của việc kê đơn PPI được đánh giá bằng cách sử dụng các tiêu chí cho SUP từ các hướng dẫn lâm sàng được xác định trước.
Trong số 660 bệnh nhân được sàng lọc nhập viện, 200 bệnh nhân được kê đơn PPI là SUP.
Pantoprazole đường uống là PPI được kê đơn thường xuyên nhất (51,5%) Chỉ có 61 (30,5%) PPI được kê đơn theo các khuyến nghị hiện tại về việc sử dụng PPI cho SUP Giới tính, tuổi, số lần dùng thuốc, thời gian nằm viện và nhận PPI khi xuất viện không liên quan đáng kể đến sự phù hợp của việc kê đơn PPI Một nửa số bệnh nhân tiếp tục dùng PPI khi xuất viện mà không có chỉ định được ghi nhận.
Inappropriate use of proton pump inhibitor for stress ulcer prophylaxis in a tertiary care hospital in
(Rohama Samar, và cộng sự, 2021)
Nghiên cứu tiến cứu được thực hiện tại Khoa Y của Bệnh viện Đại học Aga Khan, Karachi Tất cả những bệnh nhân dùng PPI được đề cập bởi Hiệp hội Tiêu hóa Hoa Kỳ (AGA) (Perwaizet al., 2010) được coi là được chỉ định phù hợp Trong khi những bệnh nhân đã nhận PPI mà không được đề cập bởi AGA là chỉ định không phù hợp Tất cả dữ liệu được phân tích bằng Microsoft Excel và SPSS.
Có 151 bệnh nhân với 72 nam giới (47,7%) Tuổi trung bình là 57,27±18,22 tuổi Tỷ lệ các thuốc esomeprazole, omeprazole và dexlansoprazole được sử dụng lần lượt bởi 108 bệnh nhân là (71,52%), 41 (27,15%) và 2 (1,32%) Đường uống là 110 (72,84%) và tiêm tĩnh mạch là 41 (27,2%) bệnh nhân Liều bệnh nhân sử dụng omeprazole và esomeprazole là 40mg ở 146 (96,7%) bệnh nhân Liều bệnh nhân sử dụng dexlansoprazole là 30mg chỉ ở 2 (1,32%) bệnh nhân.
Có 4 bệnh nhân (2,64%) được truyền liên tục omeprazole với tốc độ 8 mg/giờ Tần suất PPI là một lần mỗi ngày ở 134 (88,74%), hai lần mỗi ngày ở 13 (8,60%) và truyền liên tục ở 4 (2,64%) bệnh nhân Trong số 151 bệnh nhân,
100 (66,2%) bệnh nhân được dùng PPI mà không có bất kỳ chỉ định cụ thể nào trong khi 51 (33,8%) bệnh nhân được điều trị PPI với các chỉ định phù hợp.
2.3.2 Một số nghiên cứu tại Việt Nam
Nghiên cứu thực hiện Phương pháp nghiên cứu Kết quả
1 Đánh giá việc sử dụng nhóm thuốc
PPI trong dự phòng loét tiêu hóa do stress tại một bệnh viện tuyến trung ương.
Hồi cứu mô tả cắt ngang bằng cách thu thập 388 hồ sơ bệnh án.
Chỉ định dự phòng PPI không hợp lý là 84,02%.
Liều dùng không hợp lý là 2,06%.
2 Phân tích tính phù hợp của việc dự phòng loét đường tiêu hóa trên do
Nghiên cứu hồi cứu, mô tả dựa trên dữ liệu bệnh án điện tử của các bệnh nhân được chỉ định PPI tại các
Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định dự phòng loét do stress phù hợp tại thời điểm khởi đầu chỉ định PPI là60,0%, tỷ lệ chỉ định phù hợp khi stress bằng thuốc ức chế bơm proton trên các bệnh nhân điều trị tại các khoa hồi sức - Bệnh viện
Trung ương Quân đội 108 (Lê Minh
2021) [7] khoa: Khoa Bệnh lây đường hô hấp và hồi sức, Khoa Hồi sức tim mạch và Trung tâm Hồi sức tích cực từ ngày 01/01/2021 đến ngày 30/04/2021. đánh giá trong suốt quá trình điều trị hồi sức là 84,7% Tỷ lệ liều dùng PPI phù hợp là 95,1%
Phân tích việc dự phòng loét tiêu hóa do stress bằng thuốc ức chế bơm proton tại Bệnh viện Hữu nghị
Phương pháp hồi cứu, mô tả cắt ngang, không can thiệp Đối tượng nghiên cứu nhận tại các đơn vị Hồi sức tích cực (ICU) với tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh án điều trị nội trú có chỉ định PPI có ngày ra viện từ 01/03/2021 đến 31/3/2021.
Bệnh nhân trong nghiên cứu đa số là người cao tuổi với trung vị là 58 tuổi, với 86 bệnh nhân nam (chiếm 63,7% tổng số bệnh nhân) Trung vị số ngày nằm viện là 14 ngày Số lượt kê PPI là 197 lượt trên tổng số
135 bệnh nhân Chẩn đoán nhập viện thường gặp nhất là đa chấn thương (chấn thương sọ não, chấn thương cột sống, chấn thương hàm mặt, chấn thương ngực kín, ) chiếm 24,4%; kế tiếp là bệnh nhân tổn thương sọ não (chấn thương sọ não, xuất huyết não, ) chiếm 17%; bệnh nhân ung thư (gan, tụy, buồng trứng, đại tràng, bàng quang, ) chiếm 11,9%; bệnh nhân nhập viện với các bệnh lý tim mạch (hẹp hở hai lá, Osler tim, suy tim ) là 11,1%; 48 bệnh nhân với các chẩn đoán khác (viêm phúc mạc, sỏi thận, nhiễm trùng vết mổ, tắc ruột sau mổ….) chiếm 35,6% tổng số bệnh nhân.
Dự phòng loét dạ dày tá tràng do stress ở người bệnh nặng tại hồi sức ngoại (Huỳnh
Văn Bình và cộng sự, 2023) [2].
- Xác đinh các yếu tố nguy cơ gây loét dạ dày tá tràng
- Chẩn đoán và xử trí xuất huyết tiêu hóa do stress
Các bệnh nhân hồi sức ngoại nên được đánh giá nguy cơ loét dạ dày tá tràng do stress và khởi động dự phòng bằng thuốc đối với các bệnh nhân có nguy cơ cao Thuốc được lựa chọn gồm ức chế bơm proton,hoặc ức chế thụ thể H2 khi bệnh nhân không dung nạp được ức chế bơm proton Hai nguy cơ quan trọng liên quan dự phòng loét do stress gồm viêm phổi bệnh viện và viêm ruột do Clostridium difficile.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Hồ sơ bệnh án nội trú tại Bệnh viện Trường Đại học Trà Vinh.
Tiêu chuẩn lựa chọn: Hồ sơ bệnh án (HSBA) điều trị nội trú có chỉ định PPI có ngày ra viện từ 01/01 đến hết 31/12/2022.
Tiêu chuẩn loại trừ: Các HSBA bị loại trừ khỏi nghiên cứu nếu thỏa ít nhất
01 trong các tiêu chí sau:
1) Bệnh án của bệnh nhân dưới 18 tuổi.
2) Bệnh án của bệnh nhân nằm viện dưới 3 ngày.
3) Bệnh án không có đầy đủ thông tin cần thiết.
4) Bệnh án của bệnh nhân được chỉ định PPI để điều trị các bệnh lý đường tiêu hóa (viêm loét dạ dày, tá tràng, thực quản, hội chứng Zollinger - Ellison, hội chứng trào ngược thực quản và xuất huyết tiêu hóa) hoặc phối hợp với kháng sinh trong điều trị Helicobacter pylori được ghi rõ trong chẩn đoán của bác sỹ điều trị.
5) HSBA được chỉ định PPI với mục đích dự phòng loét do sử dụng NSAID.
Tiêu chuẩn xác định dự phòng loét do NSAID là những bệnh nhân đang sử dụng NSAID có nguy cơ trung bình hoặc nguy cơ cao theo hướng dẫn của hội Tiêu hóa Hoa Kỳ (2009) [79] Bệnh nhân có nguy cơ loét ở mức độ trung bình đến cao cần dự phòng bằng PPI (2009).
Bệnh nhân có tiền sử loét đường tiêu hóa có biến chứng (xuất huyết hoặc thủng đường tiêu hóa) đặc biệt trong giai đoạn gần đây.
Bệnh nhân có nhiều hơn 02 yếu tố nguy cơ được liệt kê trong Bảng 3.1.
Bệnh nhân có từ 1 - 2 yếu tố nguy cơ được liệt kê trong Bảng 3.1
Bảng 3.4 Yếu tố nguy cơ loét do NSAID [79]
2 Có tiền sử loét tiêu hóa trong vòng 1 năm trở lại đây.
Sử dụng NSAID liều cao hàng ngày ≥150 mg ibuprofen, 150 mg diclofenac,
1800 mg indomethacin, 21mg piroxicam, 1000 mg naproxen hoặc 1250 mg acid mefenamic.
4 Đang sử dụng aspirin (cả với liều thấp), corticosteroid hoặc thuốc chống đông.
Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Trường Đại học Trà Vinh.
Thời gian nghiên cứu: Dự kiến từ tháng 3 đến hết tháng 4 năm 2023.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp hồi cứu mô tả cắt ngang không can thiệp Các thông tin cần thiết từ bệnh án được điền theo mẫu thu thập thông tin từ bệnh án (Phụ lục 1).
3.2.3.1 Khảo sát đặc điểm sử dụng PPI trong dự phòng loét tiêu hóa do stress trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Trường Đại học Trà Vinh Đặc điểm bệnh nhân:
Chẩn đoán vào viện chính
Khối khoa/phòng chỉ định
• Đặc điểm sử dụng PPI:
Loại PPI được chỉ định
Đặc điểm về thay đổi đường dùng
Thời gian sử dụng PPI
3.2.3.2 Phân tích sự phù hợp trong chỉ định PPI trong dự phòng loét tiêu hóa do stress trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Trường Đại học Trà Vinh a) Cơ sở phân tích
Dựa trên bộ tiêu chí phân tích dự phòng loét tiêu hóa do stress do nhóm tác giả
Cao Thị Thu Huyền, Nguyễn Thùy Dương và cộng sự công bố năm 2022 [6] Bộ tiêu chí này được xây dựng căn cứ theo HDĐT và được thông qua bởi nhóm chuyên gia trong nghiên cứu (bao gồm 02 Dược sĩ lâm sàng, 01 Bác sĩ chuyên khoa Ngoại tiêu hóa và 02 Dược sĩ Trung tâm DI & ADR quốc gia).
Chi tiết Bộ tiêu chí được trình bày trong Phụ lục 2. b) Phân tích sự phù hợp về chỉ định
Các yếu tố nguy cơ được đánh giá hàng ngày trong quá trình điều trị của bệnh nhân với bộ tiêu chí về chỉ định Tính phù hợp về chỉ định được xét tại điểm khởi đầu chỉ định; toàn quá trình điều trị của bệnh nhân và từng lượt kê đơn (mỗi lần chỉ định PPI có thay đổi về hoạt chất, đường dùng, liều dùng trên cùng một bệnh nhân gọi là một lượt kê/chỉ định).
• Khởi đầu dự phòng phù hợp khi ngày đầu tiên bệnh nhân đủ điều kiện dự phòng loét tiêu hóa do stress (theo bộ tiêu chí) trùng với ngày bắt đầu chỉ định PPI.
• Khởi đầu dự phòng sớm/muộn khi ngày bắt đầu chỉ định PPI trước/sau ngày đầu tiên bệnh nhân đủ điều kiện dự phòng loét tiêu hóa do stress (theo bộ tiêu chí).
• Việc đánh giá chỉ định phù hợp trong toàn bộ quá trình điều trị được thực hiện qua việc rà soát tất cả các yếu tố nguy cơ xuất hiện kể từ thời điểm khởi đầu và tại bất kì thời điểm nào trong toàn quá trình chỉ định PPI thỏa mãn bộ tiêu chí.
• Lượt kê phù hợp khi trong suốt thời gian dùng PPI trong lượt kê đó, bệnh nhân đều đủ điều kiện dự phòng theo bộ tiêu chí.
• Ngoài ra, phân tích chỉ định dự phòng phù hợp còn được phân tích theo từng khối khoa phòng. c) Phân tích sự phù hợp về sử dụng PPI
Lựa chọn và chế độ liều PPI Đặc điểm sử dụng PPI: Số ngày bệnh nhân sử dụng PPI, lựa chọn PPI, liều dùng trong mẫu nghiên cứu (các loại PPI và mức liều được chỉ định, có/không thay đổi PPI trong quá trình điều trị).
Phân tích tính phù hợp về liều dùng ở các lượt kê có chỉ định phù hợp.
Đường dùng Đặc điểm về đường dùng trên bệnh nhân nghiên cứu (không đổi hay có thay đổi đường dùng, các loại chuyển đổi đường dùng trong thời gian dự phòng).
Phân tích tính phù hợp về đường dùng trên các lượt kê có chỉ định phù hợp.
Thời gian dự phòng loét tiêu hóa do stress Đánh giá chỉ khi bệnh nhân có khởi đầu dự phòng hợp lý Bệnh nhân có thời gian dự phòng hợp lý được xác định khi bệnh nhân có điểm khởi đầu và điểm dừng dự phòng hợp lý theo bộ tiêu chí.
Bệnh nhân có thời gian dự phòng quá ngắn/dài khi thời điểm dừng chỉ định
PPI trước/sau ngày cuối cùng bệnh nhân đủ điều kiện chỉ định SUP theo bộ tiêu chí.
Các tương tác thuốc của thuốc PPI trong quá trình dự phòng loét tiêu hóa do stress. Đối chiếu các cặp tương tác (PPI – thuốc khác) trong bộ tiêu chí với danh sách thuốc bệnh nhân sử dụng, tìm kiếm các cặp tương tác xuất hiện trên mỗi bệnh án.
3.2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu a) Khảo sát đặc điểm sử dụng PPI trong dự phòng loét tiêu hóa do stress trên bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện Trường Đại học Trà Vinh
Giới tính (số lượng, tỷ lệ bệnh nhân nam, bệnh nhân nữ)
Chẩn đoán nhập viện chính
Thời gian nằm viện (ngày)
Khối khoa/ phòng chỉ định
Tình trạng phẫu thuật (số lượng, tỷ lệ bệnh nhân có và không phẫu thuật, các loại phẫu thuật)
Đặc điểm sử dụng PPI:
Loại PPI được chỉ định
Đặc điểm về thay đổi đường dùng (số lượng, tỷ lệ bệnh nhân có thay đổi/không thay đổi đường dùng).
Thời gian sử dụng PPI b) Phân tích tính phù hợp trong kê đơn PPI dự phòng loét tiêu hóa do stress
Phù hợp về chỉ định
Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định SUP phù hợp tại thời điểm khởi đầu và trong toàn quá trình chỉ định PPI
Số lượt kê có chỉ định dự phòng phù hợp
Các yếu tố nguy cơ xuất hiện tại điểm khởi đầu PPI và trong toàn quá trình điều trị
Tỷ lệ chỉ định phù hợp theo khối khoa phòng kê đơn
Các lý do chính dẫn tới việc chỉ định dự phòng không hợp lý.
Phù hợp về sử dụng thuốc
Lựa chọn và chế độ liều
Các phác đồ PPI theo lượt kê có chỉ định phù hợp
Số lượng, tỷ lệ lượt kê có liều dùng phù hợp theo lượt kê có chỉ định phù hợp.
Lý do liều dùng không hợp lý (thiếu liều/quá liều)
Số lượt kê có đường dùng phù hợp/lượt kê có chỉ định phù hợp
Số lượng bệnh nhân có thời gian dự phòng loét tiêu hóa do stress hợp lý
Số lượng bệnh nhân có thời gian dự phòng không hợp lý (quá dài/quá ngắn).
Tương tác thuốc bất lợi
Các cặp tương tác xuất hiện trong mẫu nghiên cứu, mức độ nghiêm trọng của tương tác, số lượng bệnh nhân có tương tác, thời gian xảy ra tương tác.
3.2.5 Định nghĩa biến số sử dụng trong nghiên cứu:
STT Tên biến số Phân loại biến Giá trị - đơn vị
1.2 Giới tính Nhị phân Nam – 1
Nữ – 2 1.3 Chẩn đoán nhập viện chính
Danh mục Đa chấn thương – 1
Tổn thương sọ não (xuất huyết não, ) – 2
Ung thư (gan, tụy, buồng trứng,đại tràng, bàng quang, ) – 3Bệnh lý tim mạch – 4
Chẩn đoán khác (sỏi mật, tắc ruột sau mổ,…) – 5
1.4 Thời gian nằm viện Định lượng Ngày
1.5 Khối khoa/ phòng chỉ định
Danh mục Khoa ung bướu – 1
Khoa Phẫu thuật tiêu hóa, Phẫu thuật gan mật – 2
Khoa chấn thương, Phẫu thuật hàm mặt – 3
Khoa nội, ngoại tim mạch – 4 1.6 Tình trạng phẫu thuật Nhị phân Có – 1
2 Đặc điểm sử dụng PPI
2.1 Loại PPI được chỉ định Danh mục Pantoprazol – 1
2.2 Đường dùng Danh mục Tiêm tĩnh mạch – 1
Bơm qua sone dạ dày – 3 2.3 Đặc điểm đường dùng Nhị phân Bệnh nhân có thay đổi đường dùng – 1
Bệnh nhân không thay đổi đường dùng – 2
2.4 Liều dùng Định lượng mg/ngày
2.5 Thời gian sử dụng PPI Định lượng Ngày
3 Phù hợp về chỉ định
3.1 Số lượng bệnh nhân có chỉ định SUP phù hợp tại thời điểm khởi đầu Định lượng Bệnh nhân
3.2 Số lượng bệnh nhân có chỉ định SUP phù hợp trong toàn quá trình chỉ định PPI Định lượng Bệnh nhân
3.3 Số lượt kê có chỉ định dự phòng phù hợp Định lượng Lượt kê đơn
3.4 Các yếu tố nguy cơ xuất hiện tại điểm khởi đầu PPI và trong toàn quá trình điều trị
Danh mục Thông khí nhân tạo >48h – 1
Thở máy không kèm nuôi dưỡng đường tiêu hóa – 2
BN nặng với APACHE II ≥ 8 điểm, kém dung nạp với dinh dưỡng đường tiêu hóa – 3
Chấn thương sọ não (Glasgow
≤8) – 6 Bỏng với diện tích > 35% – 7 Điều trị corticosteroid (tương đương ≥ 250mg hydrocortison/ngày) – 8 Đa chấn thương – 9 Sepsis – 10
Suy thận cấp hoặc mạn – 10
Sốc (điều trị thuốc vận mạch,lactat máu ≥4mmol/l, HA trung bình 48h – 1
Thở máy không kèm nuôi dưỡng đường tiêu hóa – 2
BN nặng với APACHE II ≥ 8 điểm, kém dung nạp với dinh dưỡng đường tiêu hóa – 3
Chấn thương sọ não (Glasgow
≤8) – 6 Bỏng với diện tích > 35% – 7 Điều trị corticosteroid (tương đương ≥ 250mg hydrocortison/ngày) – 8 Đa chấn thương – 9 Sepsis – 10
Suy thận cấp hoặc mạn – 10
Sốc (điều trị thuốc vận mạch, lactat máu ≥4mmol/l, HA trung bình