QUÁ TRÌNH TIÊU SỢI HUYẾT FIBRINOLYTIC PATHWAY

07/01/2016 QUÁ TRÌNH TIÊU SỢI HUYẾT (FIBRINOLYTIC PATHWAY) Nguyen Quynh Chau, MD, Msc - Tiêu fibrin trình sinh lý, nhằm giải cục đông máu tạo thành giai đoạn trước đó, tái lưu thơng tuần hoàn - Plasmin men tiêu đạm, tác dụng chủ yếu fibrin, chất đệm gian bào, tiền hormon tiền cytokin Ngoài ra, plasmin giữ vai trị quan trọng q trình tái tạo mơ, sinh ung thư, viêm, thực bào, q trình làm tổ phôi Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 07/01/2016 CÁC YẾU TỐ THAM GIA Plasminogen - Là tiền tố plasmin, dạng bất hoạt Hàm lượng plasminogen huyết tương 0,2 g/ml - Plasminogen chuỗi polypeptid 791 acid amin, không bền vững với nhiệt với pH trung tính - glu-plasminogen - dạng plasminogen nguyên vẹn - Khi có tác động plasmin tự do, glu-plasminogen tách số peptid nhỏ Phần lại lysplasminogen - dạng có tác dụng tốt dễ bị hoạt hố chất kích hoạt plasminogen có tính với fibrin mạnh glu-plasminogen Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Plasmin - Các chất hoạt hoá chuyển plasminogen thành plasmin - Plasmin gồm chuỗi polypeptid, nối với cầu disulfua: - chuỗi nhẹ gắn với serin protease - chuỗi nặng có vị trí gắn với fibrin Plasmin hoạt động pH trung tính Phổ tác dụng plasmin tương đối rộng, phân huỷ fibrin, fibrinogen, yếu tố V, VIII, XIIIa, v-WF, bổ thể Khi cục máu giàu fibrin bị tan rã plasmin khơng phóng thích mà lại kết dính với α2antiplasmin α2macroglobulin lưu hành bị bất hoạt Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 07/01/2016 Các chất hoạt hoá plasminogen 3.1.t-PA (extrinsic activator) - Là chất hoạt hóa q trình tiêu fibrin, sản xuất chủ yếu từ tế bào nội mạc thải trừ qua gan - t- PA hoạt hoá plasminogen thành plasmin với tham gia fibrin Khi hàm lượng t- PA bình thường máu, khơng có fibrin plasminogen khơng chuyển thành plasmin Nếu có fibrin, lực t- PA plasminogen tăng lên khoảng 100 lần tác dụng hoạt hoá xảy - Tác dụng tiêu fibrin t-PA mạnh t- PA plasminogen gắn cách dễ dàng lên sợi fibrin Tác dụng xảy với fibrinogen nhiều Thuốc: Alteplase, Reteplase, Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Tenecteplase 3.2 Urokinase (extrinsic activator) - Được sản xuất tế bào thận, dạng tiền chất prourokinase tiết nước tiểu - u-PA tiết dạng single-chain molecule (scu-PA) chuyển dạng thành two-chain form (tcu-PA) plasmin kallikrein - scu-PA có lực với fibrin hoạt động hoạt hóa xảy chuyển dạng thành tcu-PA - Mặc dù tcu-PA hoạt hóa fibrin-bound plasminogen circulating plasminogen, hoạt hóa plasminogen tcu-PA tăng 10 lần có có mặt fibrin Urokinase dạng trọng lượng phân tử thấp: tcu-PA thường sử dụng điều trị người Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Thuốc: UPA +Urokinase (Saruplase) 07/01/2016 3.3 Hệ thống hoạt hoá phụ thuộc yếu tố XII (intrinsic activator) Là chế hoạt hoá pro-urokinase thành urokinase qua hệ thống yếu tố kallikrein, XIIa, high molecular weight kininogen 3.4 Streptokinase (SK) (exogenous activator) - Chiết xuất từ môi trường nuôi cấy liên cầu tan máu nhóm C - SK kết hợp với plasminogen, plasmin tạo thành phức hợp SK-plasminogen, SK-plasmin (bền ko bị tác động chất u/c kháng plasminogen) - sản phẩm thoái giáng fibrin để hoạt hoá plasminogen thành plasmin nên mở rộng hiệu lực xúc tác Streptokinase: Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Anistreptase, Monteplase 3.5 Staphylokinase (SPK) (exogenous activator) Do tụ cầu vàng (staphyloccus aureaus) sản xuất có chế tác động giống SK 3.6 Chất hoạt hoá dơi (bat- PA) (exogenous activator) Có nước bọt lồi dơi hút máu Desmodus rotundus 3.7 Chất hoạt hố khơng có hoạt tính men (exogenous activator) Gồm số chất dung môi hữu cơ, dẫn chất benzen, clorofoc, ure Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 07/01/2016 3.8 Hoạt hoá tự phát plasminogen Plasminogen tự hốt hố thành plasmin 200C pH 7,8 Các chất ức chế hoạt hoá plasminogen PAI- 1, PAI- 2, PAI-3, TAFI, a2- antiplasmin, a2 –Macroglobulin, lipoprotein Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu QU TRÌ áH TIÊU FIBRIá Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 07/01/2016 III Q TRÌNH TIÊU FIBRIN Hoạt hố plasminogen - Bình thường máu lưu thơng, plasmin khơng tạo ra, pro-urokinase không hoạt động t-PA tác dụng plasminogen khơng có fibrin Khi fibrin xuất hiện, xảy tượng kích hoạt plasminogen Như fibrin chất kích thích chủ yếu quan trọng khởi phát hoạt hố plasminogen từ dẫn đến q trình tiêu fibrin Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu - Các chất hoạt hoá plasminogen theo chế cắt cấu trúc phân tử plasminogen liên kết axit amin vị trí Arginin 561 Valin 562 - Trong chất hoạt hố plasminogen, t- PA có vai trị quan trọng t- PA thường phát huy tác dụng sớm mạnh nhất, hiệu lực hoạt hoá tăng lên nhiều có mặt fibrin Phản ứng hoạt hố plasminogen thành plasmin xảy chỗ để tiêu sợi fibrin Vì vậy, khơng có plasmin tự lưu hành Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 07/01/2016 Clot "busting" t-PA urokinase (endothelium) (kidney) streptokinase (exogenous) Arg Arg Val S NH Val S NH2 S S COOH COOH plasminogen a2-antiplasmin plasmin Plasmin can dissolve clots Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Tác dụng plasmin - Tiêu fibrin Phân hủy fibrin khơng hịa tan tạo sản phẩm thối giáng có trọng lượng phân tử thấp, hịa tan Plasmin khơng có tác dụng với fibrin mà với fibrinogen - Các sản phẩm thoái giáng fibrin + sản phẩm trung gian (các chuỗi X Y) + Các sản phẩm thoái giáng cuối cùng(các sản phẩm D va E): tạo plasmin tác động lên fibrin sau 24 -Tất sản phẩm thối giáng FDPs có hiệu lực chống ngưng tập tiểu cầu, ức chế dàn trải tiểu cầu có khả hóa hướng động với monocyte, ức chế thrombin, ức chế trùng hợp fibrin Châu - ThốiThs.Bs hóaNguyễn yếuQuỳnh tố VIII, XII 07/01/2016 Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Influence of lipoproteins on the fibrinolysis system Circulation Soluble products Lp(a) Plasminogen _ + + _ VLDL + PAI-1 uPA tPA Plasmin _ PAI-1 Fibrin clot Endothelium + oxLDL Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 07/01/2016 Dissolving the Clot and Anticoagulants Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Figure 16-14: Coagulation and fibrinolysis Key roles of Thrombin in coagluation process converts plasma fibrinogen into fibrin amplifies coagulation by + activating factor XI (which increases IXa production) +cleaving (spliting) factor VIII from its carrier molecule vWF to activate it and augment (increase) Xa production by the IXa-VIIIa complex + activate factor V to factor Va Activates factor XIII to factor XIIIa stablizes the fibrin clot Potentiates (increase strength) platelet aggregation Binds to thrombomodulin on the endothelial cell surface to form a complex that activates protein C, which is involved in inhibiting coagulation Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 07/01/2016 Fibrinolytic Pathway PAI-1 Plasminogen Tissue Plasminogen Activator (t-PA) Urokinase (uPA) Exogenous: streptokinase Plasmin Inhibitor XL-Fibrin, fibrinogen Plasmin XL- fibrin degradation products (FDP) Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu INHIBITORS OF FIBRINOLYSIS 3.1 Các chất ức chế hoạt hoá plasminogen (Plasminogen Activation Inhibitor -PAI) - Chất PAI-1 + Là polypeptid có 379 acid amin + Vai trị chức PAI-1 dự phòng tiêu fibrin mạnh huyết tương PAI-1 có lực với t-PA urokinase Nó kết hợp với protease đích để tạo thành phức hợp bất hoạt, khả hồi phục + PAI-1 sản xuất tế bào gan, tế bào nội mô, tế bào trơn ngun bào sợi + Sự phóng thích PAI-1 kích thích nhiều cytokin, yếu tố tăng trưởng lipoprotein thường gặp đáp ứng viêm toàn thân Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 10 07/01/2016 Bán định lượng D- Dimer FDPs (TT) - Hạn chế: + Ngưng kết giả trường hợp diện yếu tố thấp +Trong trường hợp lấy máu khó gây hoạt hóa đơng máu ngưng kết giả - Giải thích KQ + Lương D-Dimer tăng trường hợp:  DIC  Huyết khối TM sâu  Xơ gan  Tắc mạch phổi  Ung thư  Phẫu thuật + Lượng FDPs tăng trường hợp có tình trạng TSH ĐỊnh lượng fibrinogen (PP Clauss) - Nguyên lý: Tốc độ biến đổi fibrinogen thành fibrin phụ thuộc vào chức năng, nồng độ fibrinogen lượng thrombin thêm vào XN Khi có thừa thrombin, thời gian đông HT đa pha loãng liên quan trực tiếp đến nồng độ fibrinogen - KQ: TÍnh nồng độ fibrinogen dựa vào biểu đồ chuẩn tùy theo phịng XN lơ thuốc thử Vd: Fibri Prest (Stago) gồm có thrombin, calcium, yếu tố ổn định Heparin +BT: nồng độ fibrinogen: 200-400 mg/l (0,2-0,4 g/l) - Giải thích kết quả:+ NĐ fibrinogen tăng bệnh tiểu dường, HC viêm, tình trạng béo phì +NĐ fibrinogen giảm CIVD, hội chứng TSH, HCHHĐTB (ĐỂ PHÂN BIỆT CẦN LÀM TIẾP NP ETANOL VÀ NP TIÊU EUGLOBULIN) 18 07/01/2016 SỰ RỐI LOẠN SINH PLASMIN Thiếu hụt tiêu sợi huyết - Sự thiếu hụt plasminogen phần mô tả người đàn ông 31 tuổi có tiền sử viêm tĩnh mạch huyết khối tái phát đợt, huyết khối TM nội sọ, mạc treo ruột, nghẽn mạch phổi - Giảm 50% hoạt tính plasminogen so với bình thường đb điểm A1a 601 - Sự thiếu hụt plasminogen mắc phải xảy bệnh gan, nhiễm trùng có biểu bệnh lý kèm với nghẽm mạch HK Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu  Phân loại + Type I: nồng độ plasminogen phản ứng miễn dịch giảm giảm hoạt tính chức Tần suất thiếu plasminogen 1,9% Một nửa nhóm có nguy thiếu hụt yếu tố khác thiếu hụt antithrombin III, protein C, protein S, đề kháng với protein C hoạt hóa Trong số 93 bệnh nhân bị thiếu hụt plasminogen type I tần suất huyết khối 24% * So với đk sinh HK khác thiếu hụt plasminogen bẩm sinh có nguy thấp HK Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 19 07/01/2016 + Type II Protein miễn dịch bình thường hoạt tính chức plasminogen bị giảm Nghiên cứu Nhật 94% 129 gia đình bị loạn plasminogen huyết (dysplasminogenemia) type II có đb Ala601 thr, 3% Val355phe 1% Asp376Asn 275 người có tiền sử lâm sàng HK Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Các đb yếu tố hoạt hóa plasminogen tổ chức urokinase khơng liên quan nhiều đến chứng tăng đông Sự khiếm khuyết việc phóng thích yếu tố hoạt hóa plasminogen khỏi thành mạch ức chế tPA PAI-1 có liên quan đến tăng sinh HK • Tăng PAI- lưu hành máu yếu tố nguy độc lập với tái nghẽn mạch người trẻ sống sót sau NMCT • Tăng mức PAI-1 kèm với HK tĩnh mạch sâu BN PT thay khớp háng kết hợp có đề kháng insulin • PAI-1 yếu tố phản ứng pha cấp, không chịu trách nhiệm với khuynh hướng tiền HK 20 07/01/2016 Thiếu hụt TSH/ Giảm TSH  Tăng đông Huyết khối -Các chế Tăng đơng: có thăng chế đông máu (Tăng coagulation factors, PLTs giảm Coagulation Inhibitors, giảm fibrinolysis factors) + Hệ đm bị kích hoạt, Tăng yếu tố đm: yếu tố II, VII, IX, XI, XII, V, VIII, fibrinogen + Rối loạn c/n TC (bệnh tăng sinh tủy) + Giảm yếu tố chống đông (antithrombin III, protein C, protein S) + Giảm yếu tố tiêu sợi huyết (plasmin chất hoạt Ths.Bs hóaNguyễn plasmin) Quỳnh Châu Nguyên nhân tăng đông - Di truyền: + Kháng protein C + Thiếu hụt protein S, protein C AT III + Tăng homocystein máu + Rối lọan phân tủ fibrinogen + Thiếu hụt plasminogen di truyền - Mắc phải: + Có kháng thể kháng phospholipid + Bệnh lý tăng sinh tủy + Bệnh ác tính + Hố trị liệu K + Hội chứng thận hư + Đái HST kịch phát đêm 21 07/01/2016 - ĐN Huyết khối: hệ ĐM bị kích hoạt, tạo phân đoạn fibrinogen Có mặt fibrin monomer HT tổ chức thàng mạng lưới Tạo fibrin chưa có nghĩa HK, HK định nghĩa giải phẫu học: TẮC MẠCH + Trên hệ TM: HK tạo viêm tắc TM, phần lớn TM lớn sâu, tương đối trầm trọng Yếu tố ảnh hưởng: Huyết động (ứ trệ TH), tăng đông, thành mạch: không thay đổi + Trên hệ ĐM: gây tai biến mach máu, ĐM nhỏ (não, tim, phổi) Yếu tố ảnh hưởng: Thành mạch vai trị yếu (xơ vữa ĐM), tăng huyết động (Tăng HA), máu bị tăng đông Như vậy, tăng đông Huyết khối TĨNH MẠCH Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Tăng TSH chảy máu Tăng TSH hoạt tính ức chế TSH bẩm sinh mắc phải +Thiếu alpha2antiplasmin bẩm sinh: RL xuất huyết nặng + Thiếu alpha2antiplasmin mắc phải: -BN suy gan nặng -CIVD tiêu thụ -HC thận hư -Đtrị tiêu HK +Mất hoàn toàn b/h PAI1 (dt lặn NST thường): xh nặng Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu chấn thương phẫu thuật 22 07/01/2016 Dạng sau dạng plasminogen nguyên vẹn A glu- plasminogen B Lys-plasminogen C Plasminogen tự D B, C E Tất sai Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Plasmin có tác dụng sau: A Phân hủy fibrinogen B Phân hủy fibrin C Tác động lên yếu tố V, VIII, XIIIa, vWF, bổ thể D A, B E Tất Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 23 07/01/2016 Chất sản xuất từ tế bào nội mạc, chất hoạt hóa trình tiêu fibrin A T-PA B UK C SK D SPK E Tất Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu T-PA hoạt hóa plasminogen thành plasmin với tham gia A fibrin B urokinase C Streptokinase D B, C E Tất Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 24 07/01/2016 Chọn câu sai Tác dụng tiêu fibrin t-PA mạnh t-PA plasminogen gắn cách dễ dàng sợi fibrin Tác dụng không xảy với fibrinogen A Đúng B Sai Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Urokinase sử dụng để điều trị người A Urokinase trọng lượng phân tử cao B Urokinase trọng lượng phân tử thấp C Prourokinase D A, B E B, C Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 25 07/01/2016 Thuốc thuộc nhóm chất hoạt hóa t-PA để chống đơng lâm sàng A Alteplase B Reteplase C Saruplase D A, B E A, B, C Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu Chất kích thích chủ yếu quan trọng khởi phát hoạt hóa plasminogen từ dẫn đến trình tiêu fibrin A T-PA B UK C SK D Fibrinogen E Fibrin Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 26 07/01/2016 Sản phẩm thoái giáng fibrin sau có hiệu lực chống ngưng tập tiểu cầu, ức chế ưự dàn trải tiểu cầu, có khả hố hướng động đ/v monocyte A Chuỗi X Y B Chuỗi D E C Chỉ có chuỗi D D A, B E Tất sai Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 10 Nói tPA, ý sau sai A Do tế bào nội mạc sản xuất B Do gan sản xuất C Hoạt hóa plasminogen thành plasmin D Có thể chiết xuất tPA từ tế bào u hắc tố E Được thải trừ qua gan Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 27 07/01/2016 11 Chuỗi D E A Được tạo sau plasmin tác dụng lên fibrin sau 12h B Ức chế trùng hợp fibrin mạnh chuỗi X Y C Có khả ức chế ngưng tập TC D Khơng có khả hóa hướng động với monocyte E Xuất sớm trình thối giáng fibrin Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 12 Nơi sản xuất PAI-1 A Gan B Nhau thai, Tế bào nội mô C Nguyên bào sợi D A, C E A, B, C Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 28 07/01/2016 13 Cơ chế chống đông máu nhờ ức chế thrombin, yếu tố Xa, IXa thuốc sau A Aspirin B Warfarin C Heparin D Saruplase E Coumarine Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 14 Thuốc sau thuộc nhóm kháng plasmin A Saruplase B Alteplase C Hemocaprol D Heparin E Coumarine Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 29 07/01/2016 15 Sự khác mặt cấu trúc plasminogen plasmin A Plasminogen có chuỗi polypeptid, plasmin gồm chuỗi polypeptid B Plasminogen có acid amin Arginin Valin cịn plasmin khơng C Plasmin có cầu nối disulfua, plasmingen khơng D Cả hai hồn tồn giống E Tất sai Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 16 Prourokinase chuyển thành Urokinase nhờ A Plasmin B Kallikrein C Cathepsin D XIIa E Tất Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 30 07/01/2016 17 Cơ chế hoạt hóa plasminogen SK SPK A Kết hợp với plasminogen tạo thành phức hợp SK-plasminogen, mở rộng hiệu lực xúc tác B Kết hợp với plasmin tạo thành phức hợp SKplasmin, mở rộng hiệu lực xúc tác C Kết hợp với sản phẩm thoái giáng fibrin, mở rộng hiệu lực xúc tác D A, B E A, B, C Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 18 Cơ chế ức chế hoạt hóa plasminogen PAI-1 PAI-2 A Ức chế tPA B Ức chế urokinase C Ức chế SK, SFK D A, B, E A, B, C Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 31 07/01/2016 19 Cơ chế kháng plasmin α2AP A Ức chế trực tiếp plasmin B Ức chế chất hoạt hóa plasminogen C Phong tỏa hạn chế cố định plasminogen fibrin D A, B E A, B, C Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 20 Cơ chế sau gây tình trạng tăng đơng A Giảm yếu tố đông máu B Tăng yếu tố ức chế đông máu protein S, protein C AT III C Giảm số lượng chức tiểu cầu D Thiếu hụt alpha2 antiplasmin E Giảm plasmin yếu tố hoạt hóa plasminogen Ths.Bs Nguyễn Quỳnh Châu 32