3 hieu qua thuoc dong van GLP 1 trong dieu tri beo phi TS hen

HIỆU QUẢ THUỐC ĐỒNG VẬN THỤ THỂ GLP-1 TRONG ĐIỀU TRỊ BÉO PHÌ TS.BS PHAN HỮU HÊN Phó Khoa Nội Tiết – Bệnh viện Chợ Rẫy NỘI DUNG Tiếp cận quản lý thuốc thừa cân/béo phì Hiệu thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 ứng dụng lâm sàng Béo phì cơng nhận bệnh lý mạn tính “WOF cho béo phì “AMA nhận thừa cân béo bệnh lý mạn tính, tái phì tình trạng mạn tính vấn phát tiến triển nhấn đề sức khỏe cộng đồng khẩn mạnh cần thiết phải hành cấp…và hành động hướng đến động để ngăn nhận thức can thiệp béo phì ngừa kiểm sốt dịch bệnh dịch vụ y tế thiết toàn cầu này”1 yếu…”2 Israel Medical Association “RCP kêu gọi phù hệ thống y tế sớm công nhận béo phì la bệnh mạn tính”7 “Béo phì bệnh mạn tính, tái phát rối loạn chức hoạt động gen-sinh lý yếu tâm lý/hành vi”8 “Hiệp hội Y khoa Canada cơng nhận béo phì bệnh lý mạn tính.”3 Government of Germany “Chúng ta, bác sĩ gia đình chuyên khoa cần quan tâm đến người béo phì cách xứng đáng, trước hết phải điều trị tử tế ”9 “Một bệnh lý tiến triển, ảnh hưởng nghiêm trọng đến cá nhân toàn xã hội, béo phì cơng nhận rộng rãi cửa ngõ nhiều loại bệnh tật…”4 Government of Italy “Camera dei Deputati of the Italian Parliament biểu chấp thuận béo phì bệnh mạn tính ”10 “Béo phì bệnh mạn tính, tái phát định nghĩa tích tụ mỡ q nhiều”5 “Béo phì cơng nhận tình trạng mạn tính ”6 European Commission “Béo phì bệnh mạn tính, tái phát, yếu tố nguy nhiều bệnh không lây nhiễm khác đái tháo đường, bệnh lý tim mạch ung thư.”11 Bray G et al Obes Rev 2017;18:715–23; AMA Policy H-440.842 2013 Available at: https://www.ama-assn.org (accessed Feb 2021); CMA Policy Base Available at: https://policybase.cma.ca/en/permalink/policy11700 (accessed Feb 2021); EASO 2015 Milan Declaration Available at: https://easo.org (accessed Feb 2021); Food & Drug Administration Guidance for Industry Developing Products for Weight Management, 2007 Available at: https://www.fda.gov/ (accessed Feb 2021); EMA Draft Guideline on clinical evaluation of medicinal products used in weight control EMA/CHMP/311805/2014 Available at: https://www.ema.europa.eu (accessed Feb 2021); Royal College of Physicians Obesity should be recognised as a disease, July 2018 Available at: https://www.rcplondon.ac.uk (accessed Feb 2021); Israeli Medical Association, statement, May 2018 Available at: https://www.israelnationalnews.com/ (accessed Feb 2021); Statement from German Parliament, July 2020 Available at: https://easo.org (accessed Feb 2021); 10 Camera dei Deputati of the Italian Parliament, November 2019 Available at: https://easo.org; 11 European Commission Definition of pre-obesity and obesity Available at: https://knowledge4policy.ec.europa.eu/health-promotion-knowledge-gateway/obesity_en (accessed Mar 2021) Béo phì liên quan đến nhiều bệnh lý kèm Chuyển hóa, học thần kinh Ngưng thở ngủ Chuyển hóa Cơ học Thần kinh Ung thư* Chức thể chất Trầm cảm GNMKDR BTM yếu tố nguy • Đột quỵ • Rối loạn lipid máu • Tăng huyết áp • Bệnh mạch vành • Suy tim sung huyết • Thuyên tắc phổi Sỏi mật Đau lưng mạn tính Vơ sinh Đái tháo đường type Tiền đái tháo đường Lo âu Hen Són tiểu Bệnh khớp Huyết khối Gout BTM: bệnh tim mạch; GNMKDR: gan nhiễm mỡ không rượu *Bao gồm vú, đại trực tràng, nội mạc tử cung, thực quản, thận, buồng trứng, tụy tiền liệt tuyến Phỏng theo Sharma AM Obes Rev 2010;11:808-9; Guh et al BMC Public Health 2009;9:88; Luppino et al Arch Gen Psychiatry 2010;67:220–9; Simon et al Arch Gen Psychiatry 2006;63:824–30; Church et al Gastroenterology 2006;130:2023–30; Li et al Prev Med 2010;51:18–23; Hosler Prev Chronic Dis 2009;6:A48 Béo phì chưa chẩn đốn điều trị Vì vậy? Những người sống chung với béo phì (100%) Những người CĐ béo phì ( tháng mà không giảm 5% cân nặng Thay đổi lối sống toàn diện BMI, body mass index Bộ Y Tế Việt Nam – Hướng dẫn chẩn đoán điều trị béo phì 2022 BMI ≥ 35 kg/m2 ADA 2023: OBESITY MANAGEMENT FOR THE TREATMENT OF TYPE DIABETES Obesity Management for the Treatment of Type Diabetes: Standards of Care in Diabetes - 2023 Diabetes Care 2023;46(Suppl 1):S128-S139 Liraglutide analogue GLP-1 người dùng lần/ngày His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Glu Val Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser GLP-1 người nội sinh T½= ~2 phút Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly C-16 acid béo (palmitoyl) His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Glu Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Liraglutide 97% amino acid tương đồng với GLP-1 người; cải thiện PK: kết hợp albumin thông qua acyl hóa; hình thành chuỗi heptamer Hấp thu chậm từ da Kháng lại DPP-4 Thời gian bán hủy dài huyết tương (T½=13 giờ) DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1; PK, pharmacokinetics; T½, thời gian bán hủy huyết tương Knudsen et al J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al Diabetes 2004;53:1187–94 Liraglutide tác động đa yếu tố Các tác động dược lý Liraglutide Não  Cân5  Tiêu thụ thức ăn6  Cảm giác no7,8 Tụy  Chức tế bào Beta1  Chết chương trình tế bào Beta1  Tổng hợp Insulin  Tiết insulin phụ thuộc glucose1  Tiết glucagon phụ thuộc glucose1 Dạ dày  Trống dày9 Liraglutide  Nguy tim mạch2  Tổng hợp acid béo3  Chức tim3  Huyết áp tâm thu3  Viêm Tim  Tạo glucose nội sinh 10  Nhạy insulin gan10  Khởi đầu tân tạo lipid10  Ngộ độc lipid 10  Gan nhiễm mỡ11 Gan Adapted from Campbell & Drucker Cell Metab 2013;17:819–37; Pratley & Gilbert Rev Diabet Stud 2008;5:73–94 Tham khảo đầy đủ thích; Mehta et al Obes Sci Pract 2017;3(1):3-14 Liraglutide 3.0 mg tác động toàn diện lên thèm ăn Liraglutide 3.0 mg Xếp hạng trung bình (mm) 100 Chứng Chán ăn Ngon miệng 80 60 * 65.83 * 54.88 40 66.46 51.7 * 20 46.43 Cảm giác no từ não Cảm giác no từ dày 36.52 27.65 Cảm giác đói * 32.98 PFC tuần điều trị từ 0,6 mg tăng dần tuần Xếp hạng AUC15-300 phút/285 phút báo cáo trung bình FAS LS *Có ý nghĩa thống kê p≤0,01 sv chứng Dữ liệu chung gồm trừ 100 điểm cho đói PFC AUC, diện tích đường cong (area-under-the-curve); FAS, phân tích tồn (full analysis set); LS, bình phương nhỏ (least squares); PFC, tiềm tiêu thụ thực phẩm (prospective food consumption) Adapted from: van Can et al Int J Obes 2014;38:784–93 SCALE giai đoạn tổng quan chương trình phát triển lâm sàng Giai đoạn 3a Giai đoạn 3b SCALE Béo phì Tiền ĐTĐ (1839)1 Kiểm sốt cân nặng làm chậm khởi phát ĐTĐ Liraglutide 3.0 mg n=2487 Giả dược n=1244 SCALE ĐTĐ (1922)2 Liraglutide 3.0 mg n=423 Kiểm sốt cân nặng bệnh nhân ĐTĐ2 SCALE-Insulin5 Lợi ích lâm sàng Liraglutide + IBT bệnh nhân dùng insulin Liraglutide 3.0 mg + IBT + insulin n=198 Giả dược + IBT + insulin n=198 Liraglutide 1.8 mg n=211 Giả dược n=212 SCALE-IBT6 SCALE Duy trì (1923)3 Ngăn ngừa tăng cân lại Liraglutide 3.0 mg n=212 Giả dược n=210 Kiểm soát cân nặng với liraglutide 3.0 mg liệu pháp kết hợp với IBT Liraglutide 3.0 mg + IBT n=142 Giả dược + IBT n=140 SCALE Ngưng thở lúc ngủ (3970)4 Tác động liraglutide bệnh nhân béo phì ngưng thở lúc ngủ trung bình – nặng Liraglutide 3.0 mg n=180 Giả dược n=179 Pi-Sunyer et al N Engl J Med 2015;373:11–22; Davies et al JAMA 2015;314:687–99; Wadden et al Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51; Blackman et al Int J Obes (Lond) 2016;40:1310-9; Garvey et al Diabetes Care 2020; 43(5): 1085-1093; Wadden et al Obesity (Silver Spring) 2020; 28(3): 529-536 Tất báo thử nghiệm SCALE giai đoạn 3a SCALE Béo phì Tiền ĐTĐ 56 tuần SCALE Béo phì Tiền ĐTĐ 160 tuần SCALE ĐTĐ SCALE Duy trì SCALE Ngưng thở lúc ngủ Đường dẫn đến Medical toolbox publication decks (trang thơng tin y khoa bổ sung); hình ảnh PDF liên kết với báo xuất dạng file PDF hộp Y Khoa Tất báo thử nghiệm SCALE giai đoạn 3b SCALE Insulin 56 tuần SCALE IBT 56 tuần Đường dẫn đến Medical toolbox publication decks (trang thông tin y khoa bổ sung) (trang thơng tin y khoa bổ sung); hình ảnh PDF liên kết với báo xuất dạng file PDF hộp Y Khoa Cân nặng giảm qua thử nghiệm giai đoạn 3a SCALE Béo phì Tiền ĐTĐ1,2 56 tuần 160 tuần n=3652 n=2254 Cân nặng giảm cuối thử nghiệm: -2.6% -1.9% -6.1% SCALE Ngưng thở lúc ngủ4 32 tuần n=353 SCALE ĐTĐ3 56 tuần n=623 Liraglutide 3.0 mg -2.0% -6.0% SCALE Duy trì5 12-tuần chuẩn bị *; 56-tuần; n=382 Giả dược -1.6% -5.7% Cân nặng giảm giai đoạn chuẩn bị: 6.0% -8.0% -0.2% -6.2% Thử nghiệm giai đoạn 3a Số liệu trung bình quan sát; giá trị quan sát cuối cuối thử nghiệm; N, số người tham gia phân tích *Chế độ ăn calorie (tổng lượng ăn vào 1200–1400 kcal/ngày) Pi-Sunyer et al N Engl J Med 2015;373:11–22; le Roux CW et al Lancet 2017;389:1399–1409; Davies et al JAMA 2015;314:687–99; Blackman et al Int J Obes (Lond) 2016;40:1310–19; Wadden et al Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51 Cân nặng giảm qua thử nghiệm giai đoạn 3b SCALE Insulin1 56 tuần n=396 Cân nặng giảm cuối thử nghiệm: SCALE IBT2 56 tuần n=282 Liraglutide 3.0 mg Giả dược -1.5% -5.8% -4.0% -7.5% Thử nghiệm giai đoạn 3b Số liệu trung bình quan sát; giá trị quan sát cuối cuối thử nghiệm; N, số người tham gia phân tích *Chế độ ăn calorie (tổng lượng ăn vào 1200–1400 kcal/ngày) Garvey et al Diabetes Care 2020; 43(5): 1085-1093; Wadden et al Obesity (Silver Spring) 2020; 28(3): 529-536 Tóm tắt hiệu qua thử nghiệm giai đoạn 3a Kết cục hiệu then chốt với liraglutide 3.0 mg SCALE Béo phì Tiền ĐTĐ1,2 SCALE ĐTĐ3 SCALE Duy trì4 SCALE Ngưng thở lúc ngủ5 -8.0% -6.0% 81% -12.2 thay đổi cân nặng sau năm thay đổi cân nặng sau 56 tuần trì giảm ≥5% cân nặng sau năm biến cố p/h sv 6.1 với giả dược 80% -1.3% 6.2% -5.7% giảm nguy tiến triển ĐTĐ2 năm thay đổi HbA1c từ trị số giảm cân thêm với liraglutide 3.0 mg* thay đổi cân nặng sau 32 tuần *Theo sau can thiệp thay đổi lối sống làm giảm ≥5% cân nặng khoảng thời gian 12 tuần chuẩn bị Pi-Sunyer et al N Engl J Med 2015;373:11–22; le Roux et al Lancet 2017;389:1399–409; Davies et al JAMA 2015;314:687–99; Wadden et al Int J Obes (Lond) 2013;37:1443–51; Blackman et al Int J Obes (Lond) 2016;40:1310–19 Tóm tắt hiệu qua thử nghiệm giai đoạn 3b Kết cục hiệu then chốt với liraglutide 3.0 mg SCALE Insulin1 SCALE IBT2 -5.8% -7.4% thay đổi cân nặng sau năm thay đổi cân nặng sau 56 tuần -1.1% -0.2% thay đổi HbA1c từ trị số thay đổi HbA1c từ trị số Garvey et al Diabetes Care 2020; 43(5): 1085-1093; Wadden et al Obesity (Silver Spring) 2020; 28(3): 529-536; Kelly et al N Engl J Med 2020 Mar 31 Thơng tin an tồn liraglutide 3.0 mg Kết cục an toàn then chốt Biến cố bất lợi dày ruột Nhiều biến cố sv giả dược; hầu hết mức độ nhẹ đến trung bình thống qua Biến cố tim mạch (BCTMC) Ít BCTMC sv giả dược Bệnh lý túi mật Bất cân lượng quan sát Viêm tụy cấp Bất cân lượng quan sát theo nhãn với liraglutide 1.8 mg* Ung thư Biến cố bất lợi tâm thần kinh Tỉ lệ tương đương với giả dược không cân bệnh lý ác tính nói chung; cân lượng ung thư vú* Tỉ lệ tương đương với giả dược *Không khác biệt quan sát thử nghiệm LEADER Novo Nordisk Briefing Document: Liraglutide 3.0 mg for weight management NDA 206-321 Available here (Accessed 20 November 2018); FDA Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting September 11, 2014 Available here (Accessed 29 March 2019) Dữ liệu khoa học với liraglutide 3.0 mg hướng dẫn điều trị béo phì AACE/ACE 20161 Thối triển DNĐ bình thường Giảm cân Giảm nguy ĐTĐ2        Giảm HbA1c Duy trì giảm cân Giảm ngưng thở lúc ngủ  Lipids/an toàn TM  CTF 20152 EASO 20153   NICE 20144 JASSO 20165  UAE 20186  ENDO/ESE/TOS 20157       AHA/ACC/TOS 20138 EASD/ADA 20189  ADA 201810  DNĐ, dung nạp đường; ĐTĐ2, đái tháo đường type 2; TM, tim mạch Tài liệu tham khảo đường dẫn đến hướng dẫn phần ghi   THỰC HÀNH LÂM SÀNG Cá thể hóa thuốc giảm cân Áp dụng chống định thận trọng để loại trừ số thuốc định • Hội chứng rối loạn hấp thu mạn tính – khơng kê orlistat • Tiền sử gia đình MTC/MEN-2 – khơng kê liraglutide 3.0 mg • Tiền sử động kinh, dùng thuốc gây nghiện– khơng kê naltrexone/bupropion Cân nhắc lợi ích thêm vào điều trị • Bệnh nhân béo phì kèm ĐTĐ2, cân nhắc dùng thuốc tác động đường huyết • Bệnh nhân hưởng lợi từ việc giảm LDL– cân nhắc dùng orlistat MTC, medullary thyroid carcinoma – carcinoma tuyến giáp thể tủy; MEN-2, Multiple Endocrine Neoplasia syndrome type – đa u tuyến nội tiết type Xenical® SPC 2014 Available here; Saxenda® SPC 2017 Available here; Mysimba® SPC 2015 Available here Liraglutide có nhiều định KẾT LUẬN • Khuyến cáo điều trị béo phì thay đổi lối sống nhằm giảm cân tích cực theo mục tiêu, dùng thuốc hay can thiệp phẫu thuật • Hai loại thuốc BYT phê duyệt điều trị bèo phì Liraglutide 3.0mg Orlistat • Liraglutide phê duyệt Việt Nam năm 2021 điều trị béo phì mạn tính liều 3.0mg lần ngày Hiệu điều trị tính an tồn chứng minh qua chương trình SCALE