1. Trang chủ
  2. » Y Tế - Sức Khỏe

Thoaihoakhop pgs thu

9 0 0

Đang tải... (xem toàn văn)

THÔNG TIN TÀI LIỆU

THOAÙI HOAÙ KHÔÙP THOÁI HOÁ KHỚP PGS TS BS Lê Anh Thư Bệnh viện Chợ Rẫy Mục tiêu học tập 1 Trình bày được tầm quan trọng của bệnh Thoái hóa khớp 2 Trình bày được phân loại thoái hoái khớp 3 Trình bày[.]

THOÁI HOÁ KHỚP PGS TS BS Lê Anh Thư Bệnh viện Chợ Rẫy Mục tiêu học tập: Trình bày tầm quan trọng bệnh Thối hóa khớp Trình bày phân loại thối hối khớp Trình bày yếu tố nguy thối hố khớp Trình bày đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng thoái hoá khớp Nắm tiêu chuẩn chẩn đốn Thối hóa khớp gối Nắm vai trị biện pháp khơng dùng thuốc dùng thuốc điều trị Nắm định điều trị ngoại khoa Thối hóa khớp gối ĐẶT VẤN ĐỀ Thoái hoá khớp, bao gồm Thoái hoá khớp Thoái hoá cột sống (các tên gọi: Osteoarthritis, Osteoarthosis, Degenerative Joint Disease) nhóm bệnh lý khớp thường gặp nhất, chiếm 30 - 35% bệnh lý Khớp 50% bệnh viêm khớp Liên quan chặt chẽ với tuổi, ngày có xu hướng gia tăng người ngày sống thọ  Tại Mỹ có tới 27 triệu người trưởng thành bị Thối hóa khớp, dự tính vào năm 2030 số lên tới 38 triệu năm 2050 47 triệu  Ở nước ta, với tuổi thọ trung bình năm 2015 > 73, đứng thứ 58 giới tuổi thọ, cấu dân số chuyển nhanh từ “dân số vàng” sang “dân số già” vào 2017 với tỷ lệ người có tuổi gia tăng nhanh Là nguyên nhân gây đau đớn, khả vận động giảm chất lượng sống người có tuổi Là nhóm bệnh địi hỏi nhiều chi phí y tế :  Số ngày nằm bệnh viện  Số tiền thuốc men, phục vụ trang bị y tế  Thường phối hợp với bệnh lý khác người có tuổi: lỗng xương, THA, suy tim, bệnh lý đường tiêu hoá, đái tháo đường, bệnhthận mạn, suy thận Vấn đề tồn :  Trong chẩn đoán : tuỳ tiện  Trong điều trị :  Còn lạm dụng thuốc điều trị triệu chứng (giảm đau, kháng viêm, đặc biệt nhóm Corticosteroid)  Chưa trọng tới điều trị bệnh lý Thoái hóa khớp  Chưa trọng việc sử dụng biện pháp ngồi thuốc việc phịng ngừa PHÂN LOẠI Thoái hoá tự phát :  Tại chỗ : đốt ngón xa bàn tay, bàn chân  Tồn thân : thay đổi khớp xương tuổi Thoái hoá thứ phát : làm nặng thêm thoái hoá tự phát, thường kèm yếu tố :  Chấn thương (Cấp mãn)  Dị tật bẩm sinh hay mắc phải hệ thống Cơ Xương Khớp  Các bệnh chuyển hoá, nội tiết, loạn dưỡng…  Các bệnh lý hệ thống Xương Khớp : VKDT, VCSDK, Loãng xương … NGUYÊN NHÂN & CƠ CHẾ BỆNH SINH Là q trình lão hố (mang tính quy luật) tổ chức sụn, tế bào tổ chức khớp quanh khớp Kết hợp với tình trạng cân tổng hợp thoái biến tổ chức sụn, tình trạng viêm mạn tính tình trạng chịu áp lực tải kéo dài sụn khớp tổ chức quanh khớp Cơ chế bệnh sinh – Do địa : di truyền, tuổi giới Trong đó, yếu tố di truyền coi yếu tố quan trọng chế bệnh sinh bệnh Thoái hoá khớp – Vai trò cuả men tiêu protein (Matrix metalloproteases – MMPS): Stromelysin, Collagenase, Gelatinase, Proteoglycanase, Lysomal, Proteases… – Vai trò cuả cytokin: Interleukin1 (IL1)  Kích thích tổng hợp & tiết men tiêu protein (MMPs) yếu tố hoạt hoá Plasminogen tổ chức  Ngăn cản tổng hợp Proteoglycans tế bào sụn  Ưc chế tái tạo tổ chức – Vai trò yếu tố phát triển (Insulin-like growth factor 1-IGF-1, Transforming growth factor  -TGF-): Kích thích tổng hợp Proteoglycans – Vai trò áp lực : (áp lực tăng và/hoặc áp lực phân bố không đều)  Ảnh hưởng tới tế bào sụn, làm hoạt hoá tế bào sụn (tương tự tế bào lympho bị hoạt hoá VKDT) gây hư hại tế bào sụn hủy hoại chất  Ảnh hưởng tới khung Collagen tổ chức sụn Cấu trúc bình thường sụn khớp – Tế bào sụn (Chondrocyte) – Các chất tế bào :  Proteoglycans (PGs): Làm mơ ép chặt lại, có khả chịu lực  Collagen (chủ yếu type II): Có khả căng giãn, tạo nên đàn hồi  Các men tiêu Protein (Matrix metalloproteinases-MMPs) : Stromelysin, Collagenase, Gelatinase, Proteoglycanase, lysomal proteases (cathepsins) Mức độ hoạt động cuả men tiêu protein biểu thị cân hoạt hoá tiền men (proenzym) ức chế hoạt tính men Điều hòa biến đổi chất sụn  Nhiều loại enzyme khác tạo từ tế bào sụn có khả phân hủy protein chất ngoại bào bao gồm metalloproteinases, serine proteases  Một số yếu tố tăng trưởng cytokine diện sụn, điều hịa q trình đồng hóa dị hóa  Ở mơ bình thường, tế bào sụn khớp khơng tăng sinh có số tế bào tăng sinh với tỷ lệ thấp không phát Biến đổi sụn khớp tuổi – – – – – – –  Biến đổi sinh hóa sụn giảm hydrat hóa  Giảm lượng collagen tồn phần tăng độ cứng tăng liên kết chéo  Giảm số lượng kích thước proteoglycan  Giảm số lượng tế bào sụn  Giảm hoạt động chuyển hóa sụn Chức sụn khớp  Tạo nên trơn láng bề mặt cuả khớp, với dịch khớp, giúp cho hai bề mặt cuả khớp không bị cọ sát vào vận động, kể chịu lực  Làm phân tán tập trung cuả Stress, bảo vệ đầu xương khỏi bị tổn thương khớp chịu lực Tổn thương THK tổn thương Sụn khớp (Điã đệm cột sống) Giai đoạn :  Bề mặt sụn bị ăn mịn  Phì đại tăng sản sụn khớp  Tăng dịch chất cuả sụn Giai đoạn  Vơi hố bề mặt tiếp xúc sụn xương  Hình thành vết nứt bề mặt sụn (do mạch máu từ tổ chức xương ăn lên gây xơ hoá tổ chức sụn ăn mòn tổ chức sụn - panus) Giai đoạn : Tổ chức sụn biến mất, trơ lại tổ chức xương Các yếu tố thúc đẩy (yếu tố nguy cơ) Thoái hoá khớp Yếu tố địa (di truyền, giới, tuổi) Các dị dạng bẩm sinh: gù, vẹo cột sống, tật chân khoèo, dị dạng bàn chân làm thay đổi trục khớp tạo nên điểm tỳ đè bất thường mặt khớp đĩa đệm cột sống Các biến dạng thứ phát sau chấn thương, sau viêm nhiễm, bị thêm bệnh xương khớp khác (Viêm khớp dạng thấp, Viêm cột sống dính khớp, ) gây thay đổi hình thái cấu trúc xương, sụn khớp khớp Hiện tượng tăng lực tỳ đè kéo dài lên sụn khớp điã đệm cột sống: mập mức, nghề nghiệp (mang vác nặng, cúi lâu tư ), thói quen xấu lao động sinh hoạt Rối loạn nội tiết: coi yếu tố quan trọng việc thúc đẩy q trình thối hố đặc biệt nội tiết tố sinh dục Rối loạn chuyển hoá: loạn dưỡng xương, bệnh nhiễm sắt… Do tượng loãng xương: thối hố, lỗng xương q trình tất yếu người lớn tuổi lão hoá tế bào sinh xương, giảm sút nội tiết tố sinh dục Loãng xương nguyên nhân gây đau đớn người lớn tuổi Thối hố khớp Lỗng xương thường kèm với nhau, thúc đẩy lẫn TRIỆU CHỨNG Dấu hiệu chung Thoái hoá khớp : a) DẤU HIỆU LÂM SÀNG : Đau khớp :  Đau có tính chất giới, đối xứng  Đau âm ỉ, diễn biến đợt, tăng dần  Thường không kèm theo biểu viêm  Vị trí : Các khớp chịu tỳ đè : cột sống thắt lưng, cột sống cổ, khớp gối, khớp cổ chân, khớp háng  Có thể có đợt khớp sưng to nóng phản ứng xung huyết tiết dịch cuả màng hoạt dịch (thường gặp khớp gối) Hạn chế vận động, có dấu hiệu cứng khó cử động khớp vào buổi sáng bắt đầu vận động gọi “Dấu hiệu phá gỉ khớp” Biến dạng khớp xảy từ từ, chủ yếu tượng mọc thêm xương (gai xương), phù nề tổ chức quanh khớp, lệch trục khớp thoát vị màng hoạt dịch Các dấu hiệu khác:  Teo vận động  Có tiếng “lạo xạo” khớp vận động  Tràn dịch khớp (thường gặp tràn dịch khớp gối phản ứng xung huyết viêm tiết dịch cuả màng hoạt dịch), kèm theo viêm (nóng, đỏ) khơng nặng nề không thường xuyên  Các dấu hiệu tồn thân thường khơng nặng nề  Có biểu bệnh liên quan đến tuổi khác : cao huyết áp, tiểu đường, loãng xương… b) DẤU HIỆU XQUANG : có ba dấu hiệu  Hẹp khe khớp điã đệm cột sống  Đặc xương (hoặc xơ xương) sụn  Mọc thêm xương (gai xương) mặt khớp, rià khớp rìa thân đốt sống c) XÉT NGHIỆM : Thường khơng có thay đổi (CTM, VS, RF ) TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN THOÁI HÓA KHỚP GỐI ACR 1986 Dựa vào lâm sàng (Độ nhậy 95%, độ đặc hiệu 69%)  Đau khớp gối  Kèm tiêu chuẩn sau :  Tuổi > 50  CKBS < 30 phút  Lạo xạo cử động khớp gối  Đau xương  Phì đại xương  Sờ khớp gối khơng nóng Dựa vào LS & XQ (Độ nhậy 91%, độ đặc hiệu 86% )  Đau khớp gối  Hình ảnh gai xương  Kèm tiêu chuẩn sau :  Tuổi > 50  CKBS < 30 phút  Lạo xạo cử động khớp gối Dựa vào LS, XN & XQ (Độ nhậy 92%, độ đặc hiệu 75%)  Đau khớp gối  Kèm tiêu chuẩn sau :  Tuổi > 50        CKBS < 30 phút Lạo xạo cử động khớp Sờ khớp gối khơng nóng Xquang có hình ảnh gai xương, hẹp khe khớp VS < 40 mm/giờ đầu RF < 1/40 Dịch khớp: thối hóa ĐIỀU TRỊ MỤC ĐÍCH ĐIỀU TRỊ : Loại trừ yếu tố thúc đẩy q trình thối hoá Giảm đau, kháng viêm Bảo vệ sụn khớp Giữ gìn, trì chức vận động khớp ĐIỀU TRỊ CỤ THỂ Loại trừ yếu tố thúc đẩy  Cải tạo địa, trì nếp sống trẻ trung, lành mạnh, vận động thường xuyên  Phát điều trị sớm dị dạng bẩm sinh gù, vẹo cột sống, tật chân khoèo, dị dạng bàn chân, biến dạng thứ phát sau chấn thương, sau viêm nhiễm làm thay đổi hình thái cuả xương, trục cuả khớp tạo nên điểm tỳ đè bất thường mặt khớp điã đệm cột sống  Giảm cân nặng, thay đổi điều kiện làm việc, thay đổi thói quen xấu để giảm bớt lực tỳ đè kéo dài lên sụn khớp điã đệm cột sống  Điều chỉnh nội tiết tố, bổ xung nội tiết tố sinh dục (Nếu có định)  Điều trị tích cực bệnh lý kèm theo, đặc biệt Loãng xương (đây bệnh thường gặp người lớn tuổi, thường tồn song song với Thoái hoá khớp) Giảm đau / kháng viêm (khi cần)  Cho khớp nghỉ ngơi đau, vận động nhẹ nhàng, vừa sức, tăng dần  Xoa bóp, vật lý trị liệu, châm cứu  Các thuốc giảm đau đơn thuần: Aspirin, Paracetamol, Paracetamol + Codeine, Tramadol, Tramadol + Paracetamol  Các thuốc kháng viêm khơng có Steroid (NSAIDs), dùng thuốc giảm đau đơn khơng có hiệu có đợt viêm, xung huyết Các thuốc thường sử dụng Thoái hoá khớp thuốc xếp vào loại an tồn :  Nhóm ức chế chọn lọc COX2 : Meloxicam, Celecoxib, Etoricoxib  Ibuprofen, Diclofenac Các thuốc dùng dài ngày, thường khuyến cáo dùng kèm loại thuốc bảo vệ dày (Omeprazole Misoprostol) Liều thuốc kháng viêm thường dùng cho thối hóa khớp  Thuốc cổ điển, không chọn lọc :  Diclofenac: thường dùng viên tan ruột, phóng thích chậm, 25 - 50mg x lần/ngày  Ibuprofene: 200 - 400mg x - lần/ngày  Nhóm ức chế chọn lọc men COX2  Meloxicam: 7,5 - 15mg/ hàng ngày  Các COXIBs: Celecoxib 100 - 200mg hàng ngày Etoricoxib 30 - 60mg hàng ngày Các thuốc kháng viêm dùng cho Thoái hoá khớp thường liều thấp, đợt, ngưng có thể, sử dụng loại thuốc nào, nào, bao lâu, liều lượng hoàn toàn thầy thuốc chọn lựa định tuỳ thuộc địa tình trạng sức khoẻ người bệnh, mức độ bệnh, bệnh kèm theo người bệnh  Chích thuốc vào khớp định đặc biệt, cần thiết, BS chuyên khoa Khớp định, thực theo dõi sở Y tế có đủ điều kiện kỹ thuật  Corticosteroid Chỉ định : Chống viêm, chống tiết dịch (chủ yếu khớp gối) Thuốc dùng : + Methylprednisolone Acetate (Depo-Medrol) 40–80mg / 1–2 ml / khớp lớn (ví dụ khớp gối) + Betamethasone dipropionate & Betamethasone disodium phosphate (Diprospan) – mg / – ml / khớp lớn (ví dụ khớp gối) Nguyên tắc : Tuyệt đối vô trùng Phải loại trừ chắn viêm khớp vi trùng lao Rút bớt dịch trước chích thuốc Bất động khớp 24 sau chích thuốc Khơng chích khớp bị thối hố nặng Bảo vệ, cải thiện cấu trục sụn (Chondroprotective, Structure Modifying) :  Sử dụng thuốc thay đổi cấu trúc sụn khớp  Glucosamine Sulfate dạng tinh thể (Prescription Glucosamine) Liều dùng : 500 - 1.000 mg x lần / hàng ngày Cơ chế : Kích thích tế bào sụn sản xuất Proteoglycans Kích thích sản xuất Collagen, bảo vệ đàn hồi sụn khớp Là thành phần cuả dịch khớp, bơi trơn mặt khớp, dinh dưỡng cho sụn giúp tái tạo sụn khớp Làm giảm triệu chứng đau Thoái hoá khớp  Chondroitine Sulfate ((Prescription Chondroitine) Liều dùng : 400 - 800 mg x lần / hàng ngày Cơ chế : Kích thích tế bào sụn sản xuất Proteoglycans Hút nước phân tử Proteoglycans Cung cấp dinh dưỡng cho sụn, giúp sụn hấp thu Shock Bảo vệ sụn cách ức chế men tiêu Protein (MMPs)  Diacerein : Liều dùng: 50 mg x lần / hàng ngày Cơ chế : Giảm tổng hợp men tiên Protein (MMPs) Ức chế tác động huỷ hoại sụn khớp cuả Interleukin-1 Kích thích Đại thực bào, kích thích tái tạo tổ chức sụn  Piascledin (Avocado Soybean Unsaponifiables - ASU) 300mg Cơ chế : Giảm tổng hợp chất trung gian gây viêm men tiêu protein liên quan tới trình hủy hoại sụn Kích thích sản xuất yếu tố phát triển liên quan tới trình tái tạo sụn : (TGF-1, TGF-2, PAI-1) Kích thích sản xuất aggrecan, TIMP-1 (chất ức chế MMP-3), ức chế sản xuất nhiều cytokines (IL-6, IL-8, MIP-1β ) NO Điều hòa hoạt động TB tạo xương  Hyaluronic acid Chích nội khớp (Intraarticular) Chỉ định : + Thay dịch khớp để bôi trơn, nuôi dưỡng, chống hủy hoại sụn làm giảm đau Thoái hoá khớp + Điều trị bảo tồn lúc chờ đợi thay khớp (khớp gối khớp háng) Liều dùng : ml / khớp gối x – lần, tuần lần (3 – tuần liệu trình) Có thể chích nhắc lại tháng Nguyên tắc : Tuyệt đối vô trùng  Duy trì bổ sung đầy đủ dinh dưỡng cho sụn khớp hàng ngày  Bổ sung đầy đủ protid, khoáng chất (Calci, Phospho, Magnhe…)  Bổ sung Vitamin (D, C, E, nhóm B…)  Bổ sung dưỡng chất cho sụn khớp đặc biệt sản phẩm chứa collagen type II để thúc đẩy hình thành nuôi dưỡng mô sụn khớp Giữ gìn, trì chức vận động khớp  Tập vận động khớp cột sống thường xuyên, tăng dần, vừa sức tư khớp không mang trọng lượng cuả thể (ngồi, nằm) để chống cứng khớp, chống teo cơ, chống biến dạng khớp, bảo vệ chức cuả khớp đồng thời chống phá huỷ, bào mòn sụn khớp  Thực chế độ “Tiết kiệm” khớp, tránh đứng lâu, ngồi lâu tư thế, tránh mang vác nặng, tránh tập mức, tránh thừa cân, có dụng cụ để giảm lực tỳ đè cho khớp gối (gậy chống, nạng, khung )  Điều trị ngoại khoa áp dụng (khi cần) để sửa chữa biến dạng khớp, làm cứng khớp tư năng, thay khớp nhân tạo để giải ép cắt bỏ gai xương gai số vị trí đặc biệt, chèn ép vào phận xung quanh ( thần kinh tủy sống )  Cắt xương, sửa chỉnh trục khớp, trì phân bố lực đồng lên bề mặt sụn khớp  Thay khớp bán phần  Thay khớp toàn phần khớp bị hư hại nặng, giải pháp hữu hiệu để giảm đau trì khả vận động khớp biện pháp điều trị nội khoa thất bại Hiện thay khớp háng, gối, vai…Đại đa số trường hợp thay khớp thối hóa (khớp gối 97% khớp háng 86%) Năm 2006, Mỹ : có tới 542,000 cases thay khớp gối 231,000 thay khớp háng Dự tính năm 2030, có tới 3.5 triệu khớp gối 570,000 khớp háng thay chi phí lên tới 100 tỷ USD (chiếm 1% GDP Mỹ)  Nội soi khớp (Để chẩn đoán điều trị) : chủ yếu áp dụng khớp gối  Đánh giá trực tiếp tổn thương: sụn khớp, bao hoạt dịch, dây chằng  Bơm rửa ổ khớp, sửa chữa tổn thương mặt khớp, cắt sụn chêm, tái tạo dây chằng …  Một hướng phát triển có nhiều hứa hẹn tương lai cấy sụn, ghép sụn tự thân để điều trị tích cực tổn thương sụn khớp Các kỹ thuật qua nội soi khớp kết hợp nội soi phẫu thuật mở  Liệu pháp tế bào gốc tự thân (tế bào gốc từ tế bào máu, từ mô mỡ …) nghiên cứu bước đầu sử dụng thực tế  Liệu pháp gene (gene theraphy) liệu pháp mong đợi tập trung nghiên cứu năm gần PHỊNG BỆNH Mặc dù Thối hố khớp q trình bệnh khó tránh khỏi người lớn tuổi, tất yếu cuả phát triển việc dự phịng quan trọng dự phịng ngăn ngừa hạn chế yếu tố thúc đẩy q trình thối hố, làm q trình xảy chậm hơn, muộn nhẹ  Chống tư xấu sinh hoạt lao động hàng ngày, bảo đảm vệ sinh an toàn lao động để giảm lực tỳ đè bất hợp lý lên sụn khớp  Tập thể dục hàng ngày lao động Khi có tuổi, cần trì chế độ tập thể dục đặn, vừa sức (Tốt xe đạp, tập dưỡng sinh )  Tránh động tác mạnh, đột ngột, tránh sai tư mang vác nặng  Phát điều trị sớm dị tật, di chứng chấn thương, bệnh lý khớp cột sống  Bảo đảm chế độ dinh dưỡng đầy đủ, cân đối, tránh dư cân Đặc biệt cần bổ xung Calci, Phospho, Vitamin D, nhóm B, C, Collagen type II vào phần ăn hàng ngày người có tuổi KẾT LUẬN  Thối hố khớp bệnh kéo dài, thường gây đau đớn, lại thường xảy người có tuổi việc sử dụng thuốc cần thận trọng phải có định theo dõi sát thầy thuốc (kể việc sử dụng thuốc giảm đau đơn thuần)  Cần kết hợp từ đầu điều trị phòng ngừa, điều trị triệu chứng điều trị bệnh, điều trị thuốc biện pháp không dùng thuốc (tập luyện, vận động dinh dưỡng …đúng cách)  Các thuốc làm cải thiện cấu trúc sụn hay phục hồi tổn thương sụn thường chưa đạt kết mong đợi, nên cần phải tích cực phịng ngừa điều trị sớm  Cần ý đến trọng lượng thể tránh áp lực tải kéo dài sụn khớp  Tránh sử dụng thuốc kháng viêm không cần thiết, đặc biệt việc lạm dụng Corticosteroids gây biến chứng (phụ thuộc Corticosteroid, lỗng xương, rối loạn nội tiết chuyển hố, cao huyết áp, tiểu đường ) làm nặng thêm tình trạng thối hóa khớp TÀI LIỆU THAM KHẢO Cibulka MT, White DM, Woehrle J, et al Hip pain and mobility deficits-hip osteoarthritis: clinical practice guidelines linked to the International Classification of Functioning, Disability, and Health from the Orthopaedic Section of the American Physical Therapy Association J Orthop Sports Phys Ther 2009;39(4):A1-A25 Summary retrieved from National Guideline Clearinghouse at http://www.guideline.gov/content.aspx?id=14702 Last accessed September 17, 2010 American Academy of Orthopaedic Surgeons Treatment of Osteoarthritis of the Knee (Non-Arthroplasty) Rosemont, IL: American Academy of Orthopaedic Surgeons; 2008 3 Summary retrieved from National Guideline Clearinghouse at http://www.guideline.gov/content.aspx?id=14279 Last accessed September 17, 2010 National Collaborating Centre for Chronic Conditions Osteoarthritis: The Care and Management of Osteoarthritis in Adults London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2008 Summary retrieved from National Guideline Clearinghouse at http://www.guideline.gov/content.aspx?id=14322 Last accessed September 17, 2010 Altman R.D Evidence – Based Medicine in the Management of Osteoarthritis San Francisco, November 2006 Beary J.F Osteoarthritis Manual of Rheumatology and Outpatient Orthopedic Disorders 5th Edition, 2008 EULAR Congress News Annual European Congress of Rheumatology June 2015 Roma Osteoarthritis Fact Sheet Centers for Disease Control and Prevention Available at https://www.cdc.gov/arthritis/basics/osteoarthritis.htm February 7, 2018; Accessed: March 14, 2018 American Academy of Orthopaedic Surgeons Treatment of Osteoarthritis (OA) of the Knee AAOS: American Academy of Orthopaedic Surgeons Available at http://www.aaos.org/research/guidelines/GuidelineOAKnee.asp Accessed: July 8, 2013 Harrison L Suspect Stem Cell Treatments Touted for Knee Arthritis Medscape Medical News Available at https://www.medscape.com/viewarticle/893665 March 8, 2018; Accessed: March 14, 2018

Ngày đăng: 12/04/2023, 03:07

Xem thêm: