Nhiễm khuẩn bệnh viện trên bệnh nhân được thực hiện oxy hóa máu qua màng ngoài cơ thể

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CAO THÀNH CHƢƠNG NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN TRÊN BỆNH NHÂN ĐƢỢC THỰC HIỆN OXY HĨA MÁU QUA MÀNG NGỒI CƠ THỂ Chuyên ngành: Hồi sức cấp cứu Mã số: NT 62 72 31 01 LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS PHAN THỊ XUÂN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Người cam đoan Cao Thành Chương MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Đặt vấn đề Mục tiêu nghiên cứu CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan ECMO 1.1.1 Vai trò ECMO 1.1.2 Kĩ thuật thực ECMO .4 1.1.3 Biến chứng kĩ thuật ECMO 1.1.4 Phản ứng viêm liên quan đến hệ thống ECMO 1.1.5 Tác động phận làm ấm-làm mát hệ thống ECMO 10 1.2 Nhiễm khuẩn bệnh viện bệnh nhân thực ECMO .12 1.2.1 Định nghĩa 12 1.2.2 Dịch tễ 13 1.2.3 Chẩn đoán .15 1.2.4 Yếu tố nguy 16 1.2.5 Tác nhân vi sinh 17 1.2.6 Dự hậu 18 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Thiết kế nghiên cứu 20 2.2 Đối tượng nghiên cứu .20 2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh 20 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20 2.2.3 Cỡ mẫu 20 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 20 2.4 Quy trình nghiên cứu 21 2.5 Các định nghĩa, tiêu chuẩn sử dụng nghiên cứu .23 2.6 Các biến số nghiên cứu 31 2.6.1 Các biến số định lượng 31 2.6.2 Các biến số định tính 32 2.7 Qui trình kĩ thuật máy móc, phương tiện sử dụng cho bệnh nhân nghiên cứu 33 2.8 Xử lý số liệu .34 2.9 Triển vọng đề tài 34 2.10 Y đức 35 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 37 3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới .37 3.1.2 Bệnh .38 3.1.3 Bệnh 39 3.1.4 Nhiễm khuẩn trước thực ECMO 39 3.1.5 Mức độ nặng bệnh 41 3.1.6 Đặc điểm sử dụng kháng sinh ngày thực ECMO 43 3.1.7 Một số biến chứng trình hỗ trợ ECMO kết cục .44 3.2 NKBV trình hỗ trợ ECMO 45 3.2.1 Tỉ lệ mắc NKBV trình hỗ trợ ECMO 45 3.2.2 Thời gian từ thực ECMO đến xuất NKBV .46 3.2.3 Tác nhân gây nhiễm NKBV bệnh nhân hỗ trợ ECMO 47 3.2.4 Đặc điểm đề kháng kháng sinh tác nhân gây NKBV 48 3.3 Các yếu tố nguy NKBV trình hỗ trợ ECMO 50 3.3.1 So sánh đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm NKBV nhóm khơng NKBV 50 3.3.2 Phân tích hồi quy logistic đơn biến YTNC NKBV trình hỗ trợ ECMO 55 3.3.3 Phân tích hồi quy logistic đa biến YTNC NKBV trình hỗ trợ ECMO .56 3.4 Mối liên quan NKBV trình ECMO với kết cục lâm sàng 57 3.4.1 So sánh tỉ lệ tử vong hai nhóm có khơng có NKBV .57 3.4.2 Phân tích hồi quy logistic đơn biến yếu tố ảnh hưởng tử vong nội viện 58 3.4.3 Phân tích hồi quy logistic đa biến yếu tố ảnh hưởng tử vong nội viện 59 3.4.4 Mối liên quan NKBV trình hỗ trợ ECMO với thời gian điều trị ICU 59 3.4.5 Mối liên quan NKBV trình hỗ trợ ECMO với thời gian nằm viện .60 CHƢƠNG BÀN LUẬN .61 4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 61 4.2 NKBV trình hỗ trợ ECMO 65 4.3 YTNC NKBV trình hỗ trợ ECMO 70 4.4 Mối liên quan NKBV trình ECMO với kết cục lâm sàng 75 KẾT LUẬN 78 KIẾN NGHỊ .79 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC TỪ CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH Từ viết tắt APACHE ARDS CARS Tên tiếng Anh Tiếng Việt Acute physiology and chronic Điểm đánh giá bệnh lý cấp tính healthy evaluation mạn tính Acute respiratory distress Hội chứng suy hô hấp cấp tiến syndrome triển Compensatory anti- Hội chứng đáp ứng kháng viêm inflammatory response bù trừ syndrome CDC Centers for Disease control and Trung tâm phịng ngừa kiểm Prevention sốt dịch bệnh Hoa Kỳ CRP C reactive protein Protein C hoạt hố ECMO Extracoporeal membrane Oxy hố máu qua màng ngồi oxygenation thể ECLS Extracoporeal life support Hỗ trợ sống thể ECPR Extracorporeal cardiopulmonary Hồi sinh tim phổi thể resuscitation ELSO Extracorporeal Life Support Tổ chức hỗ trợ sống Organisation thể HLA Human leukocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người ICU Intensive care unit Đơn vị săn sóc đặc biệt Ig Immunoglobulin Globulin miễn dịch IL Interleukin INICC International Nosocomial Hội đồng kiểm soát nhiễm Infection Control Consortium khuẩn bệnh viện quốc tế National Healthcare Safety Mạng lưới an toàn sức khỏe Network quốc gia Hoa Kỳ NHSN Từ viết tắt Tên tiếng Anh Tiếng Việt OR Odds ratio Tỉ số chênh PCR Polymerase chain reaction Phản ứng chuỗi men polymerase Respiratory ECMO survival Điểm tiên đốn sống cịn prediction ECMO hơ hấp Survival after Veno-Arterial Điểm sống cịn sau ECMO tĩnh ECMO mạch-động mạch Systemic inflamatory response Hội chứng đáp ứng viêm hệ syndrome thống Sequential organ failure Đánh giá suy chức assessment quan TNF Tissue necrosis factor Yếu tố hoại tử mô TMP/SMX Trimethoprim/Sulfamethoxazole VIS Vasoactive-Inotropic Score Điểm số vận mạch WBC White blood cell Bạch cầu VV ECMO Veno-venous extracorporeal Oxy hóa qua màng ngồi thể membrane oxygenation tĩnh mạch-tĩnh mạch Veno-arterial extracorporeal Oxy hóa qua màng ngồi thể membrane oxygenation tĩnh mạch-động mạch RESP SAVE SIRS SOFA VA ECMO TIẾNG VIỆT Từ viết tắt Tên tiếng Anh Tiếng Việt cs et al cộng ĐLC Standard deviation Độ lệch chuẩn ĐTTTT Renal replacement therapy Điều trị thay thận NKBV Nosocomial infection Nhiễm khuẩn bệnh viện NKH Laboratory-confirmed Nhiễm khuẩn huyết (xác nhận bloodstream infection nuôi cấy) NKTN Urinary tract infection Nhiễm khuẩn tiết niệu KTC Confidence interval Khoảng tin cậy KTPV Interquartile range Khoảng tứ phân vị TB Mean Trung bình TTTC Acute kidney injury Tổn thương thận cấp TV Median Trung vị VPBV Hospital acquired pneumonia Viêm phổi bệnh viện VPTM Ventilator acquired pneumnia Viêm phổi thở máy YTNC Risk factor Yếu tố nguy DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tỉ lệ lưu hành NKBV liên quan ECMO theo số liệu ELSO 14 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán NKH xác nhận nuôi cấy 24 Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán VPBV bệnh viện dựa lâm sàng .25 Bảng 2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán VPBV dựa chứng vi sinh .26 Bảng 2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán VPBV dựa chứng vi sinh (tiếp theo) 27 Bảng 2.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán VPBV bệnh nhân suy giảm miễn dịch 28 Bảng 2.6 Tiêu chuẩn chẩn đốn NKTN có triệu chứng 29 Bảng 2.7 Tiêu chuẩn chẩn đốn NKTN khơng triệu chứng 30 Bảng 2.8 Các biến số định lượng .31 Bảng 2.9 Các biến số định tính 32 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi theo giới tính dân số nghiên cứu .37 Bảng 3.2 Phân bố bệnh dân số nghiên cứu 38 Bảng 3.3 Tỉ lệ nhiễm khuẩn trước thực ECMO 39 Bảng 3.4 Đặc điểm sử dụng kháng sinh ngày thực ECMO .43 Bảng 3.5 Đặc điểm biến chứng trình hỗ trợ ECMO kết cục .44 Bảng 3.6 Tỉ lệ NKBV trình hỗ trợ ECMO .45 Bảng 3.7 Phân bố NKBV theo tiêu chuẩn chẩn đoán 45 Bảng 3.8 Tác nhân gây NKBV theo nguồn nhiễm khuẩn 47 Bảng 3.9 So sánh tuổi, giới bệnh .50 Bảng 3.10 So sánh bệnh mức độ nặng bệnh 51 Bảng 3.11 So sánh kĩ thuật thực ECMO 52 Bảng 3.12 So sánh đặc điểm điều trị trình hỗ trợ ECMO 53 Bảng 3.13 Tỉ lệ NKBV theo số ngày hỗ trợ ECMO 54 Bảng 3.14 Phân tích hồi quy logistic đơn biến YTNC NKBV 55 Bảng 3.15 Phân tích hồi quy logisitic đa biến YTNC NKBV 56 Bảng 3.16 Phân tích hồi quy logistic đơn biến yếu tố ảnh hưởng tử vong 58 Bảng 3.17 Phân tích hồi quy logistic đa biến yếu tố ảnh hưởng tử vong 59 Bảng 4.1 So sánh mức độ nặng dân số nghiên cứu với số nghiên cứu nước 63 Bảng 4.2 So sánh tỉ lệ NKBV nghiên cứu với số tác giả khác 66 Bảng 4.3 So sánh tỉ lệ NKH nghiên cứu với tác giả khác 67 Bảng 4.4 Mối liên quan NKBV tử vong sau rút ECMO .75 Bảng 4.5 Mối liên quan NKBV tử vong nội viện .76 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 32 Kim G S., Lee K S., Park C K., et al (2017), "Nosocomial Infection in Adult Patients Undergoing Veno-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation", J Korean Med Sci, 32 (4), pp.593-598 33 Levin A., Stevens P E., Bilous R W., et al (2013), "Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease", Kidney International Supplements, (1), pp.1-150 34 Levy J H., Tanaka K A (2003), "Inflammatory response to cardiopulmonary bypass", The Annals of thoracic surgery, 75 (2), pp.S715-S720 35 Madershahian N., Nagib R., Wippermann J., et al (2006), "A simple technique of distal limb perfusion during prolonged femoro‐femoral cannulation", Journal of cardiac surgery, 21 (2), pp.168-169 36 Meyer D M., Jessen M E., Eberhart R C (1995), "Neonatal extracorporeal membrane oxygenation complicated by sepsis Extracorporeal Life Support Organization", Ann Thorac Surg, 59 (4), pp.975-980 37 Mokart D., Capo C., Blache J., et al (2002), "Early postoperative compensatory anti-inflammatory response syndrome is associated with septic complications after major surgical trauma in patients with cancer", British journal of surgery, 89 (11), pp.1450-1456 38 Na S J., Chung C R., Choi H J., et al (2018), "Blood stream infection in patients on venovenous extracorporeal membrane oxygenation for respiratory failure", Infection control & hospital epidemiology, 39 (7), pp.871-874 39 O'Grady N P., Alexander M., Dellinger E P., et al (2002), "Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections", Infect Control Hosp Epidemiol, 23 (12), pp.759-769 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 40 O'Neill J M., Schutze G E., Heulitt M J., et al (2001), "Nosocomial infections during extracorporeal membrane oxygenation", Intensive Care Med, 27 (8), pp.1247-1253 41 Peek G J., Firmin R K (1999), "The inflammatory and coagulative response to prolonged extracorporeal membrane oxygenation", Asaio J, 45 (4), pp.250263 42 Peek G J., Mugford M., Tiruvoipati R., et al (2009), "Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial", The Lancet, 374 (9698), pp.13511363 43 Pieri M., Agracheva N., Fumagalli L., et al (2013), "Infections occurring in adult patients receiving mechanical circulatory support: the two-year experience of an Italian National Referral Tertiary Care Center", Med Intensiva, 37 (7), pp.468-475 44 Pieri M., Greco T., De Bonis M., et al (2012), "Diagnosis of infection in patients undergoing extracorporeal membrane oxygenation: a case-control study", The Journal of thoracic and cardiovascular surgery, 143 (6), pp.14111416.e1 45 Prime B E C (2014), "ELSO Anticoagulation Guideline", ELSO, pp.1-17 46 Ratliff N B., Young Jr W G., Hackel D B., et al (1973), "Pulmonary injury secondary to extracorporeal circulation: an ultrastructural study", The Journal of thoracic and cardiovascular surgery, 65 (3), pp.425-432 47 Rungatscher A., Merlini A., De Rita F., et al (2013), "Diagnosis of infection in paediatric veno-arterial cardiac extracorporeal membrane oxygenation: role of procalcitonin and C-reactive protein", European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, 43 (5), pp.1043-1049 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 48 Salama A., Hugo F., Heinrich D., et al (1988), "Deposition of terminal C5b–9 complement complexes on erythrocytes and leukocytes during cardiopulmonary bypass", New England Journal of Medicine, 318 (7), pp 408-414 49 Schmidt M., Bréchot N., Hariri S., et al (2012), "Nosocomial infections in adult cardiogenic shock patients supported by venoarterial extracorporeal membrane oxygenation", Clin Infect Dis, 55 (12), pp.1633-1641 50 Shekar K., Mullany D V., Thomson B., et al (2014), "Extracorporeal life support devices and strategies for management of acute cardiorespiratory failure in adult patients: a comprehensive review", Critical Care, 18 (2), pp.219-228 51 Stammers A H., Riley J B (2016), "The heater cooler as a source of infection from nontuberculous mycobacteria", The journal of extra-corporeal technology, 48 (2), pp.55-59 52 Steiner C K., Stewart D L., Bond S J., et al (2001), "Predictors of acquiring a nosocomial bloodstream infection on extracorporeal membrane oxygenation", Journal of pediatric surgery, 36 (3), pp.487-492 53 Sun G., Li B., Lan H., et al (2017), "Risk factors for nosocomial infections in patients receiving extracorporeal membrane oxygenation supportive therapy", Medicina Clínica (English Edition), 149 (10), pp.423-428 54 Sun H.-Y., Ko W.-J., Tsai P.-R., et al (2010), "Infections occurring during extracorporeal membrane oxygenation use in adult patients", The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 140 (5), pp.1125-1132.e2 55 Tanaka D., Pitcher H T., Cavarocchi N C., et al (2014), "Can procalcitonin differentiate infection from systemic inflammatory reaction in patients on extracorporeal membrane oxygenation?", The Journal of Heart and Lung Transplantation, 33 (11), pp.1186-1188 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 56 Vallhonrat H., Swinford R D., Ingelfinger J R., et al (1999), "Rapid activation of the alternative pathway of complement by extracorporeal membrane oxygenation", Asaio Journal, 45 (1), pp.113-114 57 Vincent J L., Moreno R., Takala J., et al (1996), "The SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure On behalf of the Working Group on Sepsis-Related Problems of the European Society of Intensive Care Medicine", Intensive Care Med, 22 (7), pp.707-710 58 Vogel A M., Lew D F., Kao L S., et al (2011), "Defining risk for infectious complications on extracorporeal life support", J Pediatr Surg, 46 (12), pp.2260-2264 59 Volk H.-D., Reinke P., Krausch D., et al (1996), "Monocyte deactivationrationale for a new therapeutic strategy in sepsis", Intensive care medicine, 22 (4), pp.S474-S481 60 Wan S., LeClerc J.-L., Vincent J.-L (1997), "Inflammatory response to cardiopulmonary bypass: mechanisms involved and possible therapeutic strategies", Chest, 112 (3), pp.676-692 61 Zimmerman J J (2002), "Congenital heart disease, cardiopulmonary bypass, systemic inflammatory response syndrome, compensatory anti-inflammatory response syndrome, and outcome: evolving understanding of critical care inflammation immunology", Critical Care Medicine, 30 (5), pp.1178-1179 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU A THÔNG TIN BỆNH NHÂN A.1 Họ tên (viết tắt tên): Nam  Nữ  A.2 Giới tính: A.3 Tuổi: A.4 Mã số nhập viện: A.5 Ngày nhập viện: A.6 Ngày nhập ICU: A7 Ngày thực ECMO: B CÁC TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ (NẾU CĨ KHƠNG LẤY MẪU) B.1 Thời gian điều trị ICU 24 B.2 Thời gian hỗ trợ ECMO 24 B.3 Thiếu liệu C ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN C1 Bệnh chính: C2 Bệnh nền: Có  Khơng  C3 Ghi rõ bệnh (nếu có): C4 Nhiễm khuẩn lúc nhập viện: Có  Khơng  C5 Nguồn nhiễm khuẩn: Hơ hấp  Tiêu hố  Tiết niệu  Thần kinh trung ương  Khác :………… C6 Thở máy > 24 trước thực ECMO: Có  Khơng  C7 Ngừng tim trước thực ECMO: Có  Khơng  Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh C8 Truyền máu thực ECMO: Có  Khơng  C9 Phương thức thực ECMO: V-V  V-A  C10 Điểm số APACHE II: C11 Điểm số RESP: C12 Điểm số SAVE: C13 Điểm số SOFA: C14 Điểm số VIS: C15 Nồng độ Lactat thời điểm đặt ECMO (mmol/L): C16 Tổng số canuyn đặt: 1 2 3 4 C17 Hạ thân nhiệt hỗ trợ ECMO: Có  Khơng  C18 Tổng chế phẩm máu truyền trình hỗ trợ ECMO (đơn vị): C19 Kháng sinh thực ECMO: Dự phòng  Phổ rộng  C20 Thay màng ECMO: Có  Khơng  C21 TTTC: Có  Khơng  C22 ĐTTTT q trình hỗ trợ ECMO: Có  Khơng  C23 Biến chứng xuất huyết: Có  Không  C24 Thời gian hỗ trợ ECMO (ngày): D KẾT CỤC D1 Nhiễm khuẩn bệnh viện: Có  Khơng  D2 Nguồn nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn huyết  Viêm phổi bệnh viện  Nhiễm khuẩn tiết niệu  Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh D3 Đặc điểm vi sinh: STT Bệnh Ngày lấy phẩm mẫu Tác nhân Đặc điểm đề kháng kháng sinh Vi khuẩn  Vi nấm  Tên: Tải lượng (CFU/mL): Vi khuẩn  Vi nấm  Tên: Tải lượng (CFU/mL): Vi khuẩn  Vi nấm  Tên: Tải lượng (CFU/mL): D4 Thời gian từ lúc thực ECMO đến lúc NKBV (ngày): D5 Sống thời điểm rút ECMO: Sống  Chết  D6 Sống thời điểm chuyển khỏi ICU: Sống  Chết  D7 Sống thời điểm xuất viện: Sống  Chết  D8 Thời gian điều trị ICU (ngày): D9 Thời gian nằm viện (ngày): Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 2: BẢNG ĐÁNH GIÁ THANG ĐIỂM APACHE II Biến số +4 +3 Nhiệt độ (0C) ≥ 41 3940.9 MAP (mmHg) ≥ 160 ≥ 180 Nhịp tim ≥ 50 Tần số thở a O2(mmHg) +1 +1 +2 +3 +4 38.5- 36- 34- 32- 30- ≤ 38.9 35.9 33.9 31.9 29.9 38.4 ≤ 49 130- 110- 70- 50- 159 129 109 69 140- 110- 70- 55- 40- 179 139 109 69 54 35- 25- 12- 10- 49 34 24 11 350- 500 499 a.FiO2>0,5 sử dụng A-aDO2 ≥ +2 200- ≤ 39 ≤5 6-9 70 b.FiO2 50 < 50 < 1.2 1.2-1.9 2.0-5.9 6-11.9 > 12 Tim mạch Không hạ Huyết áp Dopamin ≤ Dopamin > Dopami Hạ huyết áp/ huyết áp trung n >15 Liều vận mạch bình < 70 Dobutamin Noradrenali (ug/kg/phút) mmHg Hơ hấp PaO2/FiO2 SaO2/FiO2 Đông máu Tiểu cầu 103/mm3 Gan Bilirubin (mg/dL) n < 0.1 Noradre nalin > 0.1 Thần kinh trung ƣơng 15 13-14 10-12 6-9