Nghiên cứu hiệu quả của ghép tế bào gốc tự thân điều trị bệnh đa u tủy xương và u lymphô ác tính không hodgkin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ============ BẠCH QUỐC KHÁNH NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG VÀ U LYMPHÔ ÁC TÍNH KHƠNG HODGKIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ============ BẠCH QUỐC KHÁNH NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG VÀ U LYMPHƠ ÁC TÍNH KHƠNG HODGKIN Chun ngành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU Mã số: 62720151 Người hướng dẫn khoa học: GS TS.NGUYỄN ANH TRÍ GS TS PHẠM QUANG VINH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2014 i LỜI CẢM ƠN Hoàn thành luận án này, cho phép tơi bày tỏ lịng biết ơn cảm ơn chân thành tới : Ban Lãnh đạo Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, Ban Giám hiệu trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện, hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: - GS TS AHLĐ Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu Trung ương, - GS TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường ĐHYHN, người thầy, người anh yêu quý dành nhiều tâm sức đào tạo, hướng dẫn động viên tơi suốt q trình làm việc, thực đề tài hoàn thành luận án, hoàn thành nghiệp mà dang dở nhiều năm Tôi xin trân trọng cảm ơn GS TSKH Đỗ Trung Phấn, thầy cô Bộ môn Huyết học – Truyền máu, thầy cô Viện Huyết học – Truyền máu, thầy trường ĐHYHN giúp đỡ tơi hồn thành thành luận án Tôi xin vô cảm ơn BS CKII Võ Thị Thanh Bình, TS Trần Ngọc Quế bác sĩ, cử nhân, điều dưỡng, kỹ thuật viên Trung tâm Tế bào gốc, khoa GhépTBG giúp đỡ tơi nhiều nhiều q trình thực đề tài Khơng có bạn tơi khơng thể hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lời cảm ơn tới toàn thể cán bộ, nhân viên Viện Huyết học Truyền máu Trung ương quan tâm, động viên giúp đỡ năm tháng vừa qua Tôi xin gửi lời cám ơn đến bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu, cho hội thực hồn thành nghiên cứu ii Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Bố Mẹ chị tôi, đặc biệt đến cố GS Bạch Quốc Tuyên, người vừa người thầy vừa người cha thân yêu, người cho tất để tơicó ngày hơm Tơi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến vợ tôi, động lực sống tôi, người hy sinh nhiều cho nghiệp tôi, luôn bên cạnh tôi, động viên giúp đỡ đến ngày hôm Hà Nội, ngày 20 tháng 01 năm 2015 Bạch Quốc Khánh iii Lời cam đoan Tôi BẠCH QUỐC KHÁNH nghiên cứu sinh khóa 27 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học Truyền máu, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn GS.TS Nguyễn Anh Trí GS.TS Phạm Quang Vinh Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2015 BẠCH QUỐC KHÁNH iv MỤC LỤC Lời cam đoan Mục lục Bảng chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình vẽ Danh mục sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1.TỔNG QUAN 1.1 GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN 1.1.1 Nguyên lý phương pháp ghép tế bào gốc tạo máu 1.1.2 Nguồn tế bào gốc tạo máu sử dụng cho ghép 1.1.3 Các phác đồ điều kiện hóa trước ghép .8 1.1.4 Các biến chứng ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 1.2 GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG 12 1.2.1 Sinh bệnh học đa u tủy xương 12 1.2.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 14 1.2.3 Chẩn đoán .16 1.2.4 Điều trị 16 1.3 GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH U LYMPHƠ ÁC TÍNH KHƠNG HODGKIN (ULPKH) 26 1.3.1 Bệnh U lympho ác tính khơng Hodgkin 26 1.3.2 Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân điều trị ULPKH 34 1.4 GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN TẠI VIỆT NAM 40 Chương 2.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 42 v 2.1.1 Nhóm bệnh nhân Đa u tủy xương 42 2.1.2 Nhóm bệnh nhân U lympho ác tính khơng Hodgkin .42 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.2.1 Chẩn đoán: Bệnh nhân nhập viện để chẩn đoán theo phác đồ chẩn đoán bệnh U lymphơ ác tính Đa u tủy xương Viện Huyết học-Truyền máu TƯ 42 2.2.2 Điều trị công trước ghép 45 2.2.3 Các bước tiến hành ghép tế bào gốc tự thân 50 2.2.4 Theo dõi sau ghép tế bào gốc tạo máu tự thân 50 2.2.5 Đánh giá kết điều trị:Dựa tiêu chuẩn sau 52 2.2.6 Đánh giá mọc mảnh ghép .54 2.2.7 Đánh giá mức độ tác dụng phụ 54 2.3 XỬ LÝ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 55 2.4 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 55 Chương 3.KẾT QUẢ .57 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 57 3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐỐN 57 3.2.1 Nhóm bệnh nhân Đa u tủy xương 57 3.2.2 Nhóm bệnh nhân U lympho khơng Hodgkin 64 3.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG TRƯỚC GHÉP 66 3.3.1 Kết điều trị cơng trước ghép nhóm Đa u tủy xương 66 3.3.2 Điều trị cơng trước ghép nhóm bệnh nhân U lympho không Hodgkin 69 3.4 KẾT QUẢ HUY ĐỘNG VÀ THU GOM TẾ BÀO GỐC 70 3.4.1 Kết huy động tế bào gốc máu ngoại vi 70 3.4.2 Kết gạn tách thu gom tế bào gốc máu ngoại vi 74 3.5 ĐẶC ĐIỂM QUÁ TRÌNH ĐIỀU KIỆN HÓA VÀ GIAI ĐOẠN MỌC MẢNH GHÉP 79 3.5.1 Đặc điểm q trình điều kiện hóa 79 vi 3.5.2 Đặc điểm giai đoạn sau truyền tế bào gốc mọc mảnh ghép .80 3.6 KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN 84 3.6.1 Tỷ lệ đáp ứng với ghép tế bào gốc tự thân .84 3.6.2 Các kết tỷ lệ tái phát, tử vong, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) thời gian sống thêm toàn (OS) 88 3.7 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG 91 3.7.1 Yếu tố kết điều trị công trước ghép 91 3.7.2 Yếu tố kết ghép tế bào gốc tự thân 93 Chương 4.BÀN LUẬN 96 4.1 HIỆU QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG VÀ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN 96 4.1.1 Bàn luận đặc điểm lâm sàng .96 4.1.2 Bàn luận số đặc điểm cận lâm sàng 99 4.1.3 Bàn luận hiệu phác đồ điều trị công trước ghép 101 4.1.4 Bàn luận trình huy động thu gom tế bào gốc CD 34+ máu ngoại vi 108 4.1.5 Bàn luận phác đồ điều kiện hóa q trình theo dõi, điều trị sau truyền khối tế bào gốc 117 4.1.6 Hiệu ghép tế bào gốc tự thân 125 4.2 PHÂN TÍCH MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN .135 KẾT LUẬN 139 KIẾN NGHỊ 141 DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨULIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH SÁCH BỆNH NHÂN vi BẢNG CHỮ VIẾT TẮT BOĐ : bệnh ổn định CD Cluster of Differentiation : cụm biệt hóa CLP Common lymphoid progenitor : tế bào tiền thân chung dòng lympho CMP Common myeloid progenitor : tế bào tiền thân chung dòng tủy CXCR4 : CX chemokine receptor DLT dose-limiting toxicity : giới hạn liều độc ĐUTX : đa u tủy xương GMP Granulocyte-monocyte precusor : tế bào tiền thân dòng hạt - mono HR Hazard ratio : tỷ suất ngẫu nhiên IGF-1 Insulin-like growth factor : yếu tố tăng trưởng giống insulin LBGHT : lui bệnh gần hoàn toàn LBHT : lui bệnh hoàn toàn LBMP : lui bệnh phần LBMPRT : lui bệnh phần tốt MEP Megacaryocyte-erythrocyte precursor : MTD maximum-tolerated dose : liều chấp nhận tối đa NF-kB : Nuclear Factor kB NK Natural killer cell : Tế bào diệt tự nhiên OS Overall survival : Thời gian sống thêm toàn tế bào tiền thân dòng hồng cầu – mẫu tiểu cầu vi PFS Progression free survival : Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển RB : retinoblastoma protein RR risk ratio : tỷ suất nguy SDF-1a stromal cell-derived factor 1a : yếu tố tế bào đệm 1a TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới TGF-b : yếu tố tăng sinh chuyển dạng beta : yếu tố hoại tử khối u anpha ULPKH : U lymphô ác tính khơng Hodgkin VEGF : yếu tố tăng sinh nội mạc mạch transforming growth factor b TNF- a tumor necrosis factor a vascular endothelial growth factor