I 1/ Đặt vấn đề Trong các vấn đề liên quan đến sức khỏe sinh sản của con người, vô sinh không chỉ là lĩnh vực đang được quan tâm ở nước ta mà còn là một trong những vấn đề hàng đầu trong chiến lược sứ[.]
PHẦN MỞ ĐẦU DUNG 1/ Đặt vấn đề : Trong vấn đề liên quan đến sức khỏe sinh sản người, vô sinh không lĩnh vực quan tâm nước ta mà vấn đề hàng đầu chiến lược sức khỏe sinh sản tồn cầu Chẩn đốn điều trị muộn nội dung mang ý nghĩa nhân văn, đầy tính nhân đạo khoa học Trong nhiều thập kỷ qua ngành phụ sản Việt Nam khám điều trị vô sinh cho nhiều cặp vợ chồng muộn, song kết nhiều hạn chế Nguyên nhân vô sinh vô phức tạp Việc chẩn đốn ngun nhân địi hỏi q trình thăm khám tỉ mỉ, kết hợp với xét nghiệm thăm dị phong phú, xác Năm 1935, Stein Leventhal người mô tả triệu chứng phức tạp có liên quan đến khơng rụng trứng, đó, trước đây, cịn gọi hội chứng Stein- Leventhal Hiện nay, hội chứng buồng trứng đa nang tên gọi sử dụng rộng rãi nhằm mô tả đặc điểm hội chứng hình ảnh buồng trứng đa nang thấy hình ảnh siêu âm Trong suốt 60 năm qua, nhiều nghiên cứu nhà phụ khoa nội tiết học tiến hành để khảo sát buồng trứng đa nang Nhiều giả thuyết nguyên nhân, chế bệnh sinh hướng điều trị hội chứng buồng trứng đa nang đưa ra, nhiên, vấn đề bàn cãi nhiều Đến năm 1985, Adams người đưa tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang cách hoàn chỉnh Đề tài “Hội chứng buồng trứng đa nang” giúp người viết hiểu thêm bệnh lý nội tiết thường gặp phụ nữ nguyên nhân phổ biến vô sinh khơng rụng trứng 2/ Đối tượng phạm vi nghiên cứu : Đối tượng nghiên cứu: Cơ quan sinh sản nữ Phạm vi nghiên cứu: Chỉ đề cập đến sinh lý sinh sản nữ tập trung nghiên cứu hội chứng buồng trứng đa nang- nguyên nhân gây vơ sinh nữ 3/ Phương pháp nghiên cứu: Phương pháp nghiên cứu đề tài phương pháp tổng hợp tài liệu lấy từ nguồn thông tin thư viện, báo đài, internet Dựa vào phân tích, tổng hợp, so sánh, đối chiếu tài liệu để thực đề tài Mặc dù đề tài chuẩn bị công phu, chắn sơ suất, mong góp ý q thầy hướng dẫn bạn đồng nghiệp Tác giả chân thành biết ơn 4/ Cấu trúc tiểu luaän: PHẦN MỞ ĐẦU PHẦN NỘI DUNG - Sinh lý sinh sản nữ - Hội chứng buồng trứng đa nang PHẦN KẾT LUẬN MỤC LỤC Trang I KHÁI NIỆM VỀ LIỆU PHÁP GEN Khái niệm liệu pháp gen .3 Nguyên tắc để điều trị liệu pháp gen II CÁC LĨNH VỰC ỨNG DỤNG VÀ MỘT SỐ CHIẾN LƯỢC CỦA LIỆU PHÁP GEN Các lĩnh vực ứng dụng chủ yếu liệu pháp gen .3 2.Một số chiến lược liệu pháp gen .4 III CÁC NGUYÊN LÝ CỦA LIỆU PHÁP GEN Gen liệu pháp tách dòng gen liệu pháp Các loại vector thường sử dụng liệu pháp gen IV CÁC KỸ THUẬT CƠ BẢN CỦA LIỆU PHÁP GEN V CÁC ỨNG DỤNG CỦA LIỆU PHÁP GEN Liệu pháp gen chữa bệnh rối loạn chức gen Liệu pháp gen chữa bệnh ung thư…………………………………………….8 Liệu pháp gen chữa bệnh thay đổi chức protein……………… 10 Liệu pháp gen chữa bệnh rối loạn chuyển hóa ion Chlo…………………….11 5.Liệu pháp gen chữa bệnh HIV/AIDS……………………………………… 11 6.Liệu pháp gen chữa bệnh khác………………………………………… 13 VI.VẤN ĐỀ AN TOÀN VÀ TRIỂN VỌNG CỦA LIỆU PHÁP GEN………… 14 Vấn đề an toàn liệu pháp gen……………………………………… 14 Triển vọng liệu pháp gen Việt Nam………………………………… 14 KẾT LUẬN ……………………………………………………………………… 15 TÀI LIỆU THAM KHẢO ……………………………………………………… 16 PHẦN NỘI DUNG SINH LÝ SINH SẢN NỮ I ĐẠI CƯƠNG Chức sinh sản nữ chia làm hai giai đoạn chính: * Giai đoạn chuẩn bị thể người phụ nữ cho thụ thai mang thai * Giai đoạn mang thai II ĐẶC ĐIỂM CẤU TRÚC BỘ MÁY SINH SẢN NỮ: Buồng trứng: Kích thước buồng trứng trưởng thành 2,5- x x 1cm, nặng khoảng từ đến gam Trọng lượng chúng thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt Ở tuần 30 thay nhi có buồng trứng với triệu nang trứng nguyên thủy, sau phần lớn chúng bị thối hóa, cịn lại triệu nang vào lúc sinh, dậy cịn 300.000 đến 400.000 nang Trong suốt thời kỳ sinh sản nữ khoảng 30 năm cịn khoảng 400 nang phát triển đạt tới độ chín xung nỗn hàng tháng, số cịn lại bị thối hóa Hình 1.4 tr SEANG Sơ đồ cắt qua buồng trứng Ống dẫn trứng (vòi Fallope): Ống dẫn trứng nối liền với tử cung Gần phía đầu tận cùng, hai vịi fallope phình ra, lớp màng nhày hình thành chủ yếu từ tế bào có tiêm mao với tế bào tiết Đây nơi xảy thụ tinh Đầu tận hai vịi fallope có dạng phểu với tua rua (infundibulum) mở khoang bụng Tiêm mao lớp mành nhày chuyển động gây dòng dịch lưu chuyển phía tử cung Dạ (tử cung): Dạ cấu tạo từ lớp: trơn tử cung (myometrium), màng nhày tử cung (endometrium) với hệ thống mạch máu phát triển lớp áo bọc phúc mạc Phần tử cung, tức cổ tử cung, thu hẹp nối liền với âm đạo Màng nhày tử cung có tính dai đóng vai trị cách li hai phía cần Trong suốt thai kì, cổ tử cung đóng chặt với nút nhày Lớp màng nhày cổ tử cung trở nên không thấm tinh trùng tác động progesteron thấm trở lại tác động estrogen Lúc tinh trùng bơi lên phía Trong vài phút đầu, vài tinh trùng đến vịi, có lẽ phần lớn nhờ co thắt tử cung Còn phần lớn tinh trùng tiến lên phần cổ tử cung đến vòi khoảng từ đến Tinh trùng sống giữ khả thụ tinh 48 tiếng tuyến cổ tử cung H 1.3 tr SEANG Cơ quan sinh dục nữ nhìn từ bên H 1.2 tr SEANG Cơ quan sinh dục nữ nhìn thẳng Âm đạo: Mơi trường âm đạo vốn có tính acid (pH 5,7), khơng thuận lợi cho tinh trùng, trung hịa tinh dịch có tính kiềm Đến 99% tinh trùng bị giữ lại phần khỏi tinh tương đơng lại cách nhanh chóng để tiến xa Cơ quan sinh dục ngồi: Âm đạo thơng ngồi qua lỗ sinh dục Hai nếp da, có tên môi nhỏ, viền hai bên lỗ sinh dục Hai mào dày, mơi lớn, bảo vệ tồn vùng Nằm sát lỗ sinh dục hai tuyến Bartholin tiết dịch nhờn, có tác dụng bội trơn q trình giao phối Phía bụng vùng sinh dục âm vật, gồm thân, đầu bao âm vật Thể hang âm vật ứng với thể hang dương vật Còn thể xốp phần gốc mơi nhỏ tương ứng với thể xốp bao quanh niệu đạo nam Ở trạng thái kích thích, thể hang nhận đầy máu, âm đạo nở rộng kéo dài III ĐIỀU HÒA HOẠT ĐỘNG CỦA BUỒNG TRỨNG : (3) Vùng đồi (2) Gn- RH Tuyến yên FSH LH (1) Buồng trứng Estrogen Progesteron Máu Sơ đồ điều hòa tuyến sinh dục nữ (1): Điều hòa ngược vòng dài (2): Điều hòa ngược vòng ngắn (3): Điều hòa ngược dòng cực ngắn Cũng nam giới, kích thích tố sinh dục nữ có ba cấp độ Gonadotropin- releasing hormones (GnRH) vùng đồi: Là decapeptide xác định công thức Nhân cung vùng đồi nơi chủ yếu tiết GnRH, GnRH nhân trước đồi thị tiết GnRH đến vùng tiền yên nhờ mạng mạch máu cửa vùng đồi- tuyến yên GnRH tiết từ đến lần, lần vài phút Các trung tâm thần kinh vùng limbic gởi xung động đến nhân cung, làm thay đổi hoạt động nhân cung Do yếu tố tâm lý ảnh hưởng mạnh lên chức sinh dục nữ Gonadotropin: Là FSH LH tiền yên Dưới tác dụng GnRH, bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt FSH tăng dần , vài ngàu sau LH bắt đầu tăng, LH làm nang trứng tiết estrogen Vào ngày thứ 11- 12 chu kỳ, FSH LH bị giảm nhẹ estrogen ức chế tiền yên qua chế điều hịa ngược âm tính Sau FSH LH tăng vọt, LH, gây rụng trứng Sự tăng vọt chế điều hòa ngược dương estrogen lên tiền yên LH gây tạo lập hoàng thể từ nang trứng rụng, tiết estrogen progesterone với lượng lớn inhibin Cả kích thích tố làm giảm FSH LH đến mức thấp Khoảng đến ngày cuối chu kỳ, hồng thể thối hóa, estrogen, progesterone, inhibin giảm tới mức thấp nhất, FSH LH thoát ức chế lại bắt đầu tăng, khởi đầu chu kỳ kinh nguyệt IV CHỨC NĂNG CỦA BUỒNG TRỨNG- CHU KỲ BUỒNG TRỨNG Chức tạo trứng 1.1 Sự phát triển nang trứng: Sự tạo trứng hoàn tồn lệ thuộc vào FSH LH Buồng trứng khơng gonadotropin FSH, LH tiền yên kích thích, khơng hoạt động, bé gái trước tuổi dậy Khoảng 9- 10 tuổi, FSH LH bắt đầu tiền yên tiết FSH LH gắn lên receptors chuyên biệt màng tế bào buồng trứng Các receptors hoạt hóa, kích thích tạo lập AMP vòng, gây tổng hợp men xúc tác hoạt động tế bào Nang trứng nguyên thủy (primordial follicle) bị FSH LH kích thích, làm cho trứng lớn lên gấp 2- lần, số lớp tế bào hạt tăng, nang trứng giai đoạn gọi nang trứng sơ cấp (primari follicle) FSH làm tăng trưởng khoảng 6- 12 nang trứng sơ cấp tháng Tế bào mô kẽ buồng trứng bao bọc nang tạo nên lớp vỏ nang có lớp * Vỏ trong: có khả tiết kích thích tố estrogen * Vỏ ngồi: mơ liên kết có nhiều mạch máu Sau tế bào hạt kề lớp vỏ bắt đầu tiết dịch nang có nồng độ estrogen cao, nang trứng phát triển thành nang hốc (antral or vesicular follicle) Sự tăng trưởng do: * Estrogen tiết vào nang tế bào hạt, làm gia tăng số lượng FSH receptor, tức chế điều hòa ngược dương, làm nang trứng nhạy cảm với FSH * FSH estrogen kích thích LH- receptor tế bào hạt, làm cho tế bào chịu kích thích LH tăng tiết * Estrogen LH kích thích tăng trưởng tế bào vỏ tiết chúng Do nang phát triển mạnh Sau tuần phát triển, có nang hốc phát triển nang khác, nang phát triển bắt đầu thối hóa teo lại, nang phát triển lúc gọi nang hốc trưởng thành (mature vesicular follicle) hay nang de Graaf trưởng thành (mature graafian follicle) H 16.1 tr191 Mai Cấu trúc nang noãn trưởng thành H 16.4 193 Mai Các giai đoạn khác nang nỗn buồng trứng người phụ nữ Có lẽ chế điều hòa ngược dương nang trứng lớn nhất, làm cho nang phát triển, làm nồng độ estrogen tăng cao, ức chế FSH LH, làm nang phát triển bị teo lại, chưa kịp phát triển chế điều hòa ngược riêng Sự thối hóa nang khác quan trọng, nhờ có nang lớn đủ để rụng trứng, gọi nang trưởng thành, có đường kính 1- 1,5cm 1.2 Sự rụng trứng: Sự sụng trứng xảy vào ngày thứ 14 chu kỳ 28 ngày Kích thích tố gây rụng trứnglà LH Mặc dù FSH làm nang trứng phát triển, cần có LH để nang trứng trưởng thành rụng trứng Khoảng ngày trước rụng trứng, LH đột ngột tăng cao gấp 6- 10 lần đến đỉnh cao khoảng 16 trước rụng trứng FSH tăng khoảng 2- lần, hai FSH LH làm nang tăng trưởng nhanh LH làm cho tế bào hạt tế bào vỏ tiết nhiều progesterone estrogen Do estrogen bắt đầu giảm ngày trước rụng trứng, progesterone bắt đầu tăng Trong bối cảnh đó, trứng rụng vào ngày thứ 14 Thân nhiệt tăng sau rụng trứng H 16.3 tr 192 Mai Sự thay đổi nồng độ hormon sinh sản trình phát triển nang noãn H tr 84 Xiêm Noãn bào người phóng nỗn loại tế bào hạt 1.3 Hồng thể (còn gọi thể vàng) (Corpus luteum) Vài sau trứng rụng, tế bào hạt lại nhanh chóng chuyển thành tế bào hồng thể (lutein cells) Tế bào hoàng thể lớn tế bào hạt độ 2- lần, có hạt mỡ vàng, có mạng nội bào tương nhẵn phát triển, tiết progesterone estrogen với lượng lớn, progesterone nhiều Tế bào vỏ tiết androgen bị tế bào hạt chuyển thành kích thích tố nữ Hồng thể phát triển đến mức tối đa vào ngày thứ 21- 22 chu kỳ, bắt đầu thối hóa Lý estrogen progesterone hoàng thể tiết ra, ức chế ngược lại tiết FSH LH Các tế bào hoàng thể tiết inhibin (như tế bào sertoli tinh hoàn), ức chế chủ yếu FSH Do FSH LH giảm xuống, thiếu FSH, LH, hồng thể thối hóa vào ngày thứ 26 chu kỳ 28 ngày Lúc đó, hồng thể khả tiết kích thích tố nữ lipid, hóa thành thể trắng, estrogen progesterone giảm Hồng thể tạo LH sau trứng rụng Khơng cịn có ức chế estrogen, progesterone inhibin, FSH LH bắt đầu tiết Một chu kỳ bắt đầu, với thấy kinh nội mạc tử cung bị tróc Trong trường hợp thụ thai, nuôi hợp bào (syncytial trophoblast) tiết human chorionic gonadotrophin (HCG) HCG có tác dụng giống LH, làm hoàng thể tiếp tục phát triển tiết estrogen, progesterone để giữ gìn nội mạc tử cung, để trì bào thai Hồng thể thối hóa vào khoảng tuần lễ từ 13 đến 17 sau thụ thai, lúc mà rau thai tự tiết đủ estrogen progecterone để trì thai Do lấy hồng thể trước tuần lễ thứ 7, có đến tuần lễ thứ 12 sau thụ thai, thai bị sẩy Tóm lại: Vào ngày đầu chu kỳ kinh nguyệt 28 ngày, tác dụng GnRH, kích thích tố gonadotropin tiền yên FSH, LH tiết ra, làm cho nang trứng lớn lên Chỉ có nang trứng chín rụng trứng vào ổ bụng, vào ngày thứ 14 Trong giai đoạn chủ yếu estrogen tiết từ nang trứng.Sau rụng trứng, tế bào hạt nang biến đổi thành hoàng thể, tiết lượng lớn estrogen progesterone, làm ức chế FSH LH Do đó, vào ngày thứ 26 chu kỳ, hồng thể thối hóa, estrogen progesterone giảm theo, gây kinh nguyệt Một chu kỳ khác bắt đầu Chức kích thích tố buồng trứng: Kích thích tố buồng trứng có hai loại chính: estrogrn progestin Loại estrogen quan trọng estradiol, loại progestin quan trọng progeterone Estrogen gây đặc tính giới tính thứ phát Progestin chuẩn bị cho tử cung để thụ thai tạo sữa 2.1 Estrogen : H 38.15 tr 123 SLHYK 10 Sinh tổng hợp chuyển hóa estrogen * Nguồn gốc chuyển hóa : Ở người phụ nữ bình thường, khơng mang thai, estrogen tiết chủ yếu buồng trứng, lượng nhỏ vỏ thượng thận Trong thai kỳ, lượng estrogen lớn rau thai tiết Ở người, loại estrogen có số lượng đáng kể huyết tương là: estradiol, estrone estriol Trong máu estrogen chuyên chở albumin globulin gắn estrogen đặc hiệu Estrogen chuyển hóa gan, từ dạng hoạt động mạnh estradiol estrone thành loại khơng có tác dụng estriol Do chức gan suy giảm làm tăng tác dụng estrogen thể * Tác dụng estrogen đặc tính giới tính nguyên phát thứ phát: + Trên tử cung quan sinh dục ngoài: Bắt đầu từ dậy thì, estrogen tăng gấp 20 lần hay Các quan sinh dục trong: buồng trứng, vòi trứng, tử cung ân đạo quan sinh dục ngồi: mơi lớn, mơi nhỏ tăng kích thước Estrogen làm biểu mơ âm đạo sừng hóa xếp tầng, khó bị nhiễm trùng khó bị tổn thương lúc giao hợp Làm chất nhầy cổ tử cung có tác dụng làm thuận lợi cho di chuyển tinh trùng từ âm đạo vào tử cung Chất nhầy lỗng, để khơ có hình cành dương xỉ Estrogen làm nội mạc tử cung tăng sinh, tăng tuyến để ni trứng, làm trơn tử cung tăng co bóp Estrogen làm niêm mạc lòng ống dẫn trứng tăng tuyến, tăng tế bào tiêm mao ống, hoạt động chúng, để đẩy trứng vào tử cung + Trên tuyến vú: Estrogen làm tăng mô tuyến vú, làm phát triển hệ thống ống dẫn sữa làm tích tụ mỡ tuyến vú, làm cho vú nở + Trên xương: Estrogen làm tăng hoạt động tế bào xương Do bé gái dậy phát triển chiều cao nhanh vài năm Nhưng estrogen làm đầu xương gắn vào thân xương mạnh testosterone, nên chấm dứt phát triển chiều cao xảy sớm nam Sau mãn kinh, estrogen không tiết làm: - Giảm hoạt động sinh xương cốt bào - Giảm tích tụ calcium phosphate lên xương Nếu nặng gây loãng xương (osteoporosis), đưa đến gãy xương, đốt sống + Trên chuyển hóa protein: Estrogen làm tăng tổng hợp protein nhẹ mơ đích Khả tổng hợp protein testosterone mạnh nhiều so với estrogen có tác dụng tồn thể + Trên chuyển hóa phân phối mỡ : Estrogen làm tăng chuyển hóa, phần ba testosterone Estrogen làm tích tụ mỡ da, đặc biệt ngực, mơng đùi, tạo nên hình dáng phụ nữ + Trên lơng tóc : 11 Estrogen không ảnh hưởng nhiều phân phối lông Lông nách lơng mu xuất nhiều lúc dậy thì, có lẽ cịn tác dụng androgen vỏ thượng thận + Trên da : Estrogen làm da mềm trơn láng, estrogen làm cho da có nhiều mạch máu hơn, nên nữ dễ bị chảy máu nhiều bị thương Mụn trứng cá nữ dậy androgen vỏ thượng thận + Trên chất điện giải : Estrogen có cấu trúc tương tự kích thích tố vỏ thượng thận,nên làm ống thận giữ muối nước Nhưng tác dụng yếu, trừ lúc có thai * Cơ chế tác dụng estrogen : Estrogen đến kết hợp với thụ thể đặc hiệu bào tương tế bào đích Phức hợp tác động lên ADN nhiễm sắc thể Quá trình chép xảy ngay, đưa đến tổng hớp protein mới, gây thay đổi hoạt động tế bào Tuy nhiên, tác dụng gây tổng hợp protein estrogen xảy mơ đích (tử cung, tuyến vú, xương, mơ mỡ) khơng có tác dụng toàn thân testosterrone 2.2 Progesterone + Trên tử cung : Tác dụng quan trọng progesterone làm nội mạc tử cung tăng tiết (secreting), nửa sau chu kỳ kinh nguyệt, giúp tử cung chuẩn bị đón nhận trứng thụ tinh Progesterone cịn làm giảm co thắt tử cung, để ngăn tống xuất trứng thụ tinh ngoài, làm chất nhầy cổ tự cung có dạng hạt, đặc quánh, tinh trùng khó di chuyển + Trên vòi Fallope: Progesterone làm cho niêm mạc vịi Fallope tiết chất dinh dưỡng để ni trứng đường tới tử cung + Trên tuyến vú: Progesterone làm phát triển nang thùy tuyến vú, làm cho tế bào nang trứng có đủ đặc tính để tiết sữavà làm cho vú nở Nhưng tiết sữa xảy tác dụng hormone prolactin tiền yên + Trên chất điện giải: Progesterone hormone steroid khác, liều cao gây giữ muối nước Tuy nhiên progesterone lại cạnh tranh với aldosterone việc gắn lên receptor ống thận, nên hậu progesterone gây thải nước muối, tác dụng giữ muối giữ nước so với aldosterone V CHU KỲ KINH NGUYỆT Dưới tác dụng estrogen progesterone tiết theo chu kỳ từ buồng trứng nội mạc tử cung thay đổi theo chu kỳ; gồm giai đoạn Thứ giai đoạn tăng sinh nội mạc tử cung, thứ hai nội mạc tử cung bắt đầu xuất tiết, cuối tróc nội mạc tử cung, tức thấy kinh Giai đoạn tăng sinh nội mạc tử cung: Đầu chu kỳ (ngày thấy kinh đầu tiên) nội mạc tử cung bị tróc Sau cịn lớp mỏng tế bào nội mạc tử cung vùng đáy Các biểu bì cịn sót lại lòng tuyến nếp gấp nội mạc Dưới tác dụng estrogen nang trứng tiết ra, nửa đầu chu kỳ, tế bào biểu bì tái tạo nhanh chóng Các tuyến nội mạc mạch máu phát triển Vào thời điểm rụng trứng nội mạc tử cung dầy khoảng 3- mm Thêm vào đó, tuyến nội mạc, 12 vùng cổ tử cung tiết chất nhầy lỗng, có dạng sợi xếp dọc vùng cổ tử cung, giúp cho tinh trùng theo hướng, từ cổ vào tử cung Giai đoạn xuất tiết nội mạc tử cung Ở nửa sau chu kỳ, hoàng thể tiết nhiều estrogen progesterone Estrogen làm nội mạc tử cung tăng sinh thêm, progesterone làm cho nội mạc tử cung phồng lên xuất tiết Các tuyến trở nên ngoằn ngoèo, tiết nhiều chất tiết Lipid glycogen tích trữ tế bào (stroma cell) Các mạch máu gia tăng ngoằn ngoèo H tr tập hình 13 Chu kì kinh nguyệt bình thường Nồng độ hormon tính theo đơn vị tự chọn; 2.Các tượng buồng trứng; Các tượng tử cung Tất biến đổi làm cho nội mạc tử cung có nhiều chất dinh dưỡng dự trữ, để nuôi trứng thụ tinh tạo điều kiện thuận lợi cho trứng làm tổ Trong thời gian trứng chưa xâm nhập nội mạc tử cung, chất tiết “sữa tử cung” nuôi trứng Khi trứng xâm nhập nội mạc, tế bào trophoblastic trứng (nay plastocyst) tiêu hóa nội mạc, hấp thụ chất dinh dưỡng để nuôi phôi thai làm tổ lớp niêm mạc tử cung Kinh nguyệt: Vào ngày 24- 25 chu kỳ (28 ngày), nồng độ cao progesterone, estrogen inhibin hồng thể tiết gây điều hịa ngược âm lên vùng đồi tuyến yên, làm cho FSH LH xuống đến mức thấp Thiếu LH vào ngày 25- 26 chu kỳ, hoàng thể bắt đầu thối hóa, estrogen, progesterone inhibin xuống đến mức thấp Thiếu estrogen progesterone nội mạc tử cung thối hóa Vào ngày 17, mạch máu nội mạc tử cung co thắt, có lẽ thối hóa làm tiết chất co mạch loại prostaglandin Dần dần, lớp mơ bị hoại tử tróc khỏi tử cung với máu prostaglandin, chúng làm tử cung co thắt, đẩy ngồi, kinh nguyệt Có khoảng 40 ml máu 35 ml dịch bị kỳ kinh Dịch thường không đông máu bị giam lớp chức niêm mạc từ 36 đến 48 giờ, nên qua giai đoạn máu đông chuyển sang giai đoạn máu tan Bình thường vịng 3- ngày sau thấy kinh, máu ngưng chảy, nội mạc bắt đầu tái tạo Sở dĩ kinh nguyệt kéo dài, niêm mạc khơng bong đều, chỗ bong trước chỗ bong sau nên máu không giải phóng lúc Trong dịch kinh có lượng bạch cầu lớn, nhờ mà tử cung không bị nhiễm trùng, dù niêm mạc bị tróc VI THAI KỲ: Sau trứng sơ cấp (primary oocyte) phóng thích khỏi nang, nhân trứng gián phân giảm nhiễm, đẩy thể cực thứ (first polar body) trở thành trứng thứ cấp (secondary oocyte) lại 23 nhiễm sắc thể đơn Vài sau tinh trùng chui vào trứng thứ cấp, nhân lại phân chia lần nữa, đẩy thể cực thứ hai (second polar body) trở thành trứng trưởng thành có 23 nhiễm sắc thể đơn Một 23 nhiễm sắc thể này, nhiễm sắc thể giới tính X Tùy vào tinh trùng mang nhiễm sắc thể X hay Y thụ tinh trứng, mà bào thai gái hay trai hình thành Khi trứng rụng, trứng với hàng trăm tế bào hạt bao quanh, tạo thành vòng tia (corona radiata), rơi thẳng vào ổ bụng Các tua vòi vủa ống dẫn trứng Fallope thường phủ quanh buồng trứng, tiêm mao mặt tua vòi liên tục qt phía lổ vịi, tạo nên luồng nước hút lổ vòi (abdominal ostium) Nhờ mà trứng đưa vào ống dẫn trứng 98% trường hợp Sau phóng tinh, có vài tinh trùng đến bầu (ampula) ống dẫn trứng sau 5- 10 phút Sự thụ tinh thường xảy sau trứng đến bầu ống dẫn trứng khoảng phần ba ngồi vịi trứng 14 Tinh trùng phải xuyên qua lớp vòng tia (corona radiata) màng suốt (zona pellucida) vào trứng Khi vào trứng, đầu tinh trùng phồng lên tạo “tiền- nhân- nam” Tiền nhân nam “tiền nhân nữ”(male pronucleus) kết hợp để tạo nên 46 nhiễm sắc thể (23 cặp) trứng thụ tinh Sau thụ tinh, trứng phải 3- ngày đến lòng tử cung Lúc vào đến tử cung, trứng phân chia khoảng 100 tế bào, gọi phôi nang (blastocyst) Khi đến tử cung, phơi nang cịn lòng tử cung 2- ngày xâm nhập vào nội mạc tử cung: tức khoảng ngày thứ sau rụng trứng: ngày 21 chu kỳ Trước phơi nang ni chất sữa tử cung Phôi nang xâm nhập vào nội mạc tử cung nhờ tế bào nuôi (trophoblast) bề mặt tiết men tiêu hủy protein, làm tan tế bào nội mạc Các chất dinh dưỡng ni hấp thụ tích cực đem đến nuôi phôi nang Sau xâm nhập vào tử cung, ni tế bào phía tăng sinh nhanh chóng, tạo rau thai màng khác Progesterone tiếp tục tiết làm cho tế bào nội mạc tử cung tiếp tục phồng lớn tích chứa nhiều chất dinh dưỡng Các tế bào có tên tế bào rụng (decidual cells) toàn nội mạc tử cung gọi màng rụng (decidua) Phôi lấy chất dinh dưỡng từ màng rụng tuần lễ thứ 8, bắt đầu hoạt động từ ngày thứ 16 sau thụ tinh, sau rau thai thay Rau cấu tạo màng rụng mẹ (material decidua basalis) màng đệm (fetal chorion) 15 HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG (Polycystic Ovarian Syndrome) I KHÁI NIỆM Hội chứng buồng trứng đa nang (BTĐN) hay gọi hội chứng Stein-Leventhal, Irvine F Stein Michael Leventhal mô tả năm 1937 Đây bệnh gây tình trạng rối loạn nội tiết nguyên nhân thường gặp gây vô sinh không rụng trứng hay rối loạn phóng nỗn II TẦN SUẤT Adam cộng (1986) quan sát thấy hình ảnh buồng trứng đa nang siêu âm xuất 87% phụ nữ bị thiểu kinh tỉ lệ tương đương phụ nữ bị rậm râu phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt đều, có rụng trứng Ở phụ nữ vơ kinh, có 30- 40% phụ nữ có hình ảnh buồng trứng đa nang siêu âm Hội chứng buồng trứng đa nang chiếm 75% trường hợp vô sinh không rụng trứng (Adam cộng , 1986; Hull, 1987) Polson cộng đáng giá tần suất hội chứng buồng trưng đa nang dân số nghững phụ nữ khoẻ mạnh không bị vô sinh, hội chứng buồng trứng đa nang tìm thấy 22% số phụ nữ Trong nghiên cứu tương tự 100 người phụ nử Ả Rập bình thường, Gadir (1992) tìm thấy tần suất hội chứng buồng trứng đa nang 16% III NGUYÊN NHÂN CỦA HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG Có nhiều giả thuyết đưa nguyên nhân hội chứng buồng trứng đa nang, chưa có thống chung vấn đề Sự phát triển thối hóa nang noãn Nhiều tác giả cho rằng, buồng trứng đa nang, khơng có tượng tượng vượt trội nang noãn, mà nang noãn phát triển đến 8- 10 mm thối hóa Lý luận để bảo vệ giả thuyết là: mô đệm vỏ buồng trứng đa nang tăng sinh biểu q trình thối hóa; dịch nang có chứa nồng độ cao androgen, nồng độ estrogen thấp, biểu việc giảm hoạt động thơm hóa nang, dấu hiệu q trình thối hóa nang nỗn Tuy nhiên, thực tế, cấy mơ buồng trứng đa nang, nhà nghiên cứu thấy tượng thối hóa nang nỗn nhiều mơ buồng trứng bình thường Tác động FSH hoạt động thơm hóa FSH có tác dụng kích thích phát triển nang nỗn kích thích tổng hợp estrogen Để hoạt động bình thường, cần có FSH hoạt hóa bên dịch nang, có đầy đủ thụ thể FSH tế bào hạt, có đầy đủ tiền chất để tổng hợp estrogen có men thơm hóa hoạt động bình thường Một số tác giả cho hội chứng buồng trứng đa nang, có giảm nồng độ estrogen dịch nang giảm nồng độ FSH hoạt hóa nang, có tượng tăng ngưỡng đáp ứng với kích thích FSH thụ thể FSH Hơn nữa, sử dụng FSH ngoại sinh, có tăng đáp ứng với FSH ngoại sinh tăng hoạt động thơm hóa để tổng hợp estrogen 16 Tuy nhiên, nghiên cứu thử nghiệm sản xuất estrogen mô buồng trứng đa nang invitro, kết cho thấy có hoạt động bình thường thụ thể FSH, men thơm hóa trình tổng hợp estrogen từ FSH Tác động LH cường androgen máu: Trong hội chứng buồng trứng đa nang, mơ đệm buồng trứng dày có tình trạng tăng LH androgen máu Các yếu tố dẫn đến tình trạng thối hóa nang tác dụng có hại androgen nang nỗn Cường androgen tình trạng cường chức mạn tính LH Béo phì tăng insulin máu đóng vai trò chế bệnh sinh hội chứng buồng trứng đa nang Insulin điều hòa hoạt động LH tế bào buồng trứng, đặc biệt gia tăng sản xuất androgen Tuy nhiên cường độ androgen máu có ln ngun nhân ngun phát hội chứng buồng trứng đa nang hậu bất thường khác? Nhiều nghiên cứu cần tiến hành để có thêm hiểu biết vấn đề Các yếu tố nội buồng trứng Sự phát triển nang noãn tổng hợp hormon sinh dục FSH, LH yếu tố nội buồng trứng điều hòa Trong số yếu tố nội buồng trứng, EGF (epidermal growth factor) TGFα (transforming growth factor alpha) có liên quan đến nguyên nhân hội chứng buồng trứng đa nang cần nghiên cứu thêm hai yếu tố EGF TFGα có tác dụng ngăn chặn phát triển nang nỗn ức chế hoạt động thơm hóa tế bào hạt để chuyển androgen thành estrogen Ở buồng trứng người, người ta nhận thấy nồng độ EGF dịch nang bệnh nhân với hội chứng buồng trứng đa nang cao bình thường nhiều, tình trạng tăng chức vùng vỏ buồng trứng đa nang Nồng độ cao EGF TGFα làm cho nang nỗn khơng thể phát triển, nữa, ức chế q trình thơm hóa chuyển androgen thành estrogen, đó, nồng độ estrogen thấp, không gây chế phản hồi âm từ vùng đồi tuyến yên Do khơng có phản hồi âm từ buồng trứng, tuyến n tăng tiết liên tục LH làm cho nồng độ LH tăng cao máu, tác dụng LH, androgen tổng hợp nhiều vỏ buồng trứng, tích tụ bên dịch nang gây thối hóa nang nỗn Sự ức chế q trình tổng hợp estrogen EGF TGFα đưa đến khơng có nang nỗn vượt trội khơng có rụng trứng IV.CHẨN ĐỐN Chẩn đốn hội chứng buồng trứng đa nang dựa vào nhóm triệu chứng chính: lâm sàng, nội tiết hình tái buồng trứng Các biểu lâm sàng hội chứng buồng trứng đa nang 1.1 Bệnh sử Hầu hết bệnh nhân có biểu khơng rụng trứng cường androgen có bệnh sử rõ rệt củalần có kinh bình thường, lơng, râu,tóc phát triển nhanh nhiều, tăng cân nhanh chu kỳ kinh khơng sau có kinh lần đầu Các bệnh nhân có tiền gia đình có hội chứng buồng trứng đa nang hội chứng di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường Hội chứng buồng trứng đa nang biểu nhiều triệu chứng lâm sàng khác nhau, nhiên bệnh nhân thường đến khám rậm râu, thiểu kinh vơ sinh Ngồi ra, cao huyết áp, tiểu đường, đề kháng insulin béo phì thường xảy gia đình bện nhân có hội chứng buồng trứng đa nang với bất 17 thường nội tiết rối loạn chức tinh hoàn thành viên nam gia đình 1.2 Béo phì Béo phì xem tiêu chuẩn chẩn đốn quan trọng đặc trưng cho khả chuyển hóa androgen thành estrogen mơ mỡ ngoại biên Trọng lượng thể thường tính số BMI (body mass indexđược tính trọng lượng chia cho chiều cao), thường béo phì chẩn đốn BMI > 25 Có 80% bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang bị béo phì trước tuổi dậy Ngồi nhiều nghiên cứu cho thấy béo phì có liên quan với việc gia tăng sản xuất androgen gia tăng tần suất vô kinh Tuy nhiên, béo phì xảy 35- 60% bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang, ngược lại, tất phụ nữ béo phì khơng phải có rối loạn nội tiết 1.3 Rậm râu, lông Rậm râu biểu lâm sàng cường androgen vàcũng tiêu chuẩn chẩn đốn hội chứng buồng trứng đa nang Tuy nhiên phát triển lông vài vĩ trí thể yếu tố di truyền đặc điểm số chủng tộc 1.4 Thiểu kinh/ Vô kinh 1.5.Vô sinh Bệnh nhân đến khán vơ sinh Sau khám xét lâm sàng nội tiết, bệnh nhân chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang 2.Các rối loạn nội tiết hội chứng buồng trứng đa nang 2.1 Nồng độ hormon máu ngoại biên - Nồng độ androgen cao (testeron, androstenedion, “chỉ số androgen” tự = testosteron x 100/SHBG) - Nồng độ LH tỉ số LH/FSH tăng - Nồng độ estradiol tự estrogen tăng hay bình thường - Tăng prolactin máu - Kháng insulin - Giảm nồng độ SHBG Cường androgen máu có liên quan với khơng rụng trứng hội chứng buồng trứng đa nang với nhiều biểu lâm sàng khác tăng sinh tuyến thượng thận bẩm sinh, khối u sản xuất androgen, bệnh Cushing sử dụng androgen kéo dài trường hợp chuyển giới từ nữ sang nam Cần định lượng testosteron hormon khác androstenedion, dihydroepiandrostenedion, dihydrotestosteron để chẩn đoán cường androgen Định lượng dihydroepiandrostenedion sulfat (DHEAS) xét nghiệm khác để chẩn đoán phân biệt androgen sản xuất từ tuyến thượng thận hay từ buồng trứng Chỉ số androgen tự đặc trưng cho hoạt động androgen Sự gia tăng tỉ số LH/FSH tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang Tiêu chuẩn để chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang LH 10 IU/l, tỉ số LH/FSH > testosteron 2,5 nmol/l 18 Các rối loạn nội tiết bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang có khuynh hướng thay đổi mức độ triệu chứng lâm sàng Hull (1989) có nghiên cứu tìm hiểu tần suất rối loạn nội tiết bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang Kết cho thấy: - 65% bệnh nhân có rậm râu, lơng - 67% bệnh nhân có nồng độ LH máu 10 IU/l - 51% LH/FSH > - 58% LH/FSH > 2,5 - 70% LH/FSH > 2.2 Nồng độ hormon dịch nang Tỉ số androstenedion estradiol dịch nang số biểu chức tế bào hạt nồng độ FSH dịch nang biểu kích thích tế bào hạt, nồng độ yếu tố nội buồng trứng (như insulin- like growth factor) biểu khả điều hòa nội tiết buồng trứng Nồng độ estrogen dịch nang hội chứng buồng trứng đa nang thấp, tương đương với nồng độ estrogen dịch nang nang có kích thước tương đương buồng trứng bình thuờng Nang trước rụng trứng hội chứng buồng trứng đa nang có hoạt động chế tiết estrogen thấp Nồng độ androgen dịch nang tăng nang bình thường hay nang thối hóa buồng trứng Chức tế bào hạt đánh giá cách cấy tế bào hay mô buồng trứng Các biểu bất thường buồng trứng 3.1 Đặc điểm mô học Các đặc điểm mô học hội chứng buồng trứng đa nang so sánh với buồng trứng bình thường: - Tăng thể tích - Có số lượng nang nỗn ngun thủy - Gấp đơi nang trưởng thành nang thối hóa - Tăng nhiều mô đệm vùng vỏ buồng trứng gia tăng tưới máu 3.2 Hình thái buồng trứng qua nội soi Nội soi để chẩn đốn hình thái hội chứng buồng trứng đa nang sử dụng Hơn nữa, chẩn đoán nội soi mang tính chủ quan nhiều tùy theo cách đánh giá nhà lâm sàng, ngoại trừ có sinh thiết buồng trứng để chẩn đoán 3.3 Siêu âm Đáng giá hình thái buồng trứng đa nang siêu âm tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán buồng trứng đa nang Buồng trứng đa nang chẩn đoán khi: - Hai buồng trứng to - Có 10 nang riêng biệt vùng buồng trứng có đường kính 10mm - Được phân bố vùng ngoại biên buồng trứng (hình ảnh chuỗi hạt đeo cổ) - Mô đệm buồng trứng tăng sáng, dày, chiếm 25% thể tích buồng trứng 19 Ít nang phân bố ngẫu nhiên, không vùng ngoại vi buồng trứng Đơi buồng trứng có khoảng 10 nang (nhưng không 10 nang) chẩn đoán buồng trứng đa nang Để phân biệt buồng trứng đa nang (polycystic ovaries- PCO) buồng trứng có nhiều nang (multifollicular ovaries- MFO), cần đánh giá dày lên mô đệm buồng trứng Gần đây, Dewailly (1994) dùng phương pháp vi tính hóa kỹ thuật siêu âm (computerized ultrasonic technique) để đo mô đệm buồng trứng cách khách quan (H 24.1 tr 267 Mai) Cơ chế hội chứng buồng trứng đa nang (Hình 24.2 tr 267 Mai) 20