Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu kẽm gluconat kẽm làm thuốc điều trị suy dinh dưỡng trẻ em

Về mức độ hoàn thành khối lượng công việc Đã tổng hợp được nguyên liệu Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng USP Đã thăm dị một số dạng bào chế chứa Kẽm gluconat như viên nén, viên nang

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ

Tên đề tài

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆU

KẼM GLUCONAT LÀM THUỐC

ĐIỀU TRỊ SUY DINH DƯỠNG TRẺ EM

Chủ nhiệm đề tài PGS.TS ĐỖ MINH QUANG

Cơ quan chủ trì đề tài ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

7556

22/10/2009

Năm 2009

BỘ Y TẾ

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ

Tên đề tài

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆU

KẼM GLUCONAT LÀM THUỐC

ĐIỀU TRỊ SUY DINH DƯỠNG TRẺ EM

Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Đỗ Minh Quang

Cơ quan chủ trì: Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Cấp quản lý: Bộ Y tế

Thời gian thực hiện: Từ 7/2005 đến 7/2007 Tổng kinh phí thực hiện: 200 triệu đồng Trong đĩ kinh phí SNKH: 200 triệu đồng

Năm 2009

DANH SÁCH TÁC GIẢ CỦA ĐỀ TÀI KH & CN CẤP BỘ

(Danh sách những cá nhân đã đĩng gĩp sáng tạo chủ yếu cho đề tài được

sắp xếp theo thứ tự đã thỏa thuận)

1 Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu Kẽm gluconat làm thuốc điều trị suy dinh dưỡng trẻ em

2 Thuộc chương trình (nếu cĩ)

3 Thời gian thực hiện: 2005 – 2007

4 Cơ quan chủ trì: Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

5 Bộ chủ quản; Bộ Y Tế

6 Danh sách tác giả:

01 PGS.TS Đỗ Minh Quang

02 TS Trần Phi Hịang Yến

03 ThS Nguyễn Thị Thu vân

04 DS Trần Lê Tuyết châu

PHẦN A

Báo cáo tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài

1 Kết quả nổi bật của đề tài:

BẢN TỰ ĐÁNH GIÁ

Về tình hình thực hiện và những đóng góp mới của đề tài KH & CN cấp bộ

1 Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu Kẽm gluconat làm

thuốc điều trị suy dinh dưỡng trẻ em

2 Thuộc chương trình :

3 Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Đỗ Minh Quang

4 Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh

5 Thời gian thực hiện đề tài (BĐ-KT): 7/ 2005 – 7/ 2007

6 Tổng kinh phí thực hiện đề tài : 200.000.000 đồng

Trong đó, kinh phí từ NSNN: 200.000.000 đồng

7 Tình hình thực hiện đề tài so với đề cương:

Đề tài đã hịan thành 2 mục tiêu và 8 nội dung nghiên cứu đã đăng ký: Với mức

độ: đầy đủ về số lượng, chủng lọai và khối lượng của sản phẩm

7.1 Về mức độ hoàn thành khối lượng công việc

Đã tổng hợp được nguyên liệu Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng USP

Đã thăm dị một số dạng bào chế chứa Kẽm gluconat như viên nén, viên nang

Đã thực hiện đầy đủ 8 nội dung nghiên cứu trong đề tài

7.2 Về các yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản của các sản phẩm KHCN

Kết quả của 8 nội dung nghiên cứu đã đáp ứng đầy đủ các yêu cầu khoa học và

chỉ tiêu cơ bản của các sản phẩm khoa học cơng nghệ như đã đăng ký ban đầu:

Các sản phẩm nghiên cứu đạt yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản:

TT Tên sản phẩm và chỉ tiêu chất lượng Mức chất lượng và kết quả thực hiện

01 Xây dựng được quy trình tổng hợp Kẽm gluconat

đạt tiêu chuẩn dược dụng Chất lượng Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn USP 30

02 Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng nguyên

liệu Kẽm gluconat theo USP 30

Bảng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở nguyên liệu Kẽm gluconat

03 Thiết kế cơng thức và xây dựng được quy trình

bào chế viên nén Zinctab 10 mg Kẽm

Chế phẩm nghiên cứu Zinctab 10 mg Zn tương đương về mặt bào chế với chế phẩm Zinc 10 mg kẽm hiện hành

04 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén Zinctab

10 mg Kẽm Bảng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở viên nén Zinctab 10 mg Kẽm

05 Thiết kế cơng thức và bào chế viên nang Zincap

15 mg kẽm Xây dựng quy trình bào chế nang

Zincap 15 mg Kẽm

Chế phẩm nghiên cứu Zincap 15 mg kẽm tương đương về mặt bào chế với viên nang hiện hành Rubozinc 15 mg kẽm

06 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nang

Zincap 15 mg Kẽm

Bảng dự thảo tiêu chuẩn cơ sở viên nang Zincap 15 mg kẽm

07 Xác định độc tính bất thường của Kẽm gluconat Kết quả độc tính bất thường Kẽm gluconat

08 Xác định độ ổn định và tuổi thọ nguyên liệu Kẽm

gluconat và chế phẩm chứa Kẽm gluconat

Các thơng số về độ ổn định và tuổi thọ của Kẽm gluconat và chế phẩm

7.3 Về tiến độ thực hiện:

Đề tài nghiệm thu chậm 20 tháng so với đăng ký vì lý do:

• Thiết bị sấy phun sương của cơ sở nghiên cứu (Bộ mơn Cơng ngiệp dược và

bộ mơn Dược liệu) bị hỏng, khơng thể điều chế kẽm gluconat đủ số luợng cho giai đọan bào chế thành phẩm viên nén và viên nang trong giai đọan sau, khiến tiến độ chung cĩ bị ảnh hưởng

• Ngịai ra việc theo dõi độ ổn định và xác định tuổi thọ của chế phẩm: viên nén Zinctap 10 mg Zn và viên nang Zincap 5 mg Zn mg và 15 mg Zn ở điều kiện cấp tốc (khảo sát 6 trong tháng ở nhiệt độ 50 ± 2 °C và độ ẩm tương đối

75 ± 5%) kết quả nghiên cứu chưa đủ cơ sở để kết luận tuổi thọ của thuốc

Do đĩ, theo qui định hướng dẫn của các tài liệu nghiên cứu về độ bền vững của thuốc trong khối Asean, đề tài tiếp tục theo dõi độ ổn định và xác định tuổi thọ của thuốc bằng phương pháp thử dài hạn Phương pháp thử này tuy mất nhiều thời gian khá lâu, mất vài năm nhưng kết quả đáng tin cậy Thử nghiệm này đã giúp việc nghiên cứu xác định độ bền vững và tuổi thọ của nguyên liệu kẽm gluconat cùng chế phẩm chính xác hơn

8 Về những đóng góp mới của đề tài:

Trên cơ sở so sánh với những thông tin đã được công bố trên các ấn phẩm trong nước đến thời điểm kết thúc đề tài, đề tài có những điểm mới sau đây:

Đã vận dụng một cách sáng tạo các trang thiết bị phịng thí nghiệm để tổng hợp nguyên liệu hĩa dược kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng theo USP 30 trong điều kiện Việt Nam

8.1 Về giải pháp khoa học- Công nghệ

Đây là đề tài đầu tiên trong nước nghiên cứu tổng hợp nguyên liệu Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng đồng thời thăm dị một số dạng bào chế chứa kẽm gluconat như viên nén và viên nang Từ nghiên cứu này cĩ thể nâng cấp điều chế kẽm gluconat ở quy mơ pilot hoặc sản xuất lớn khỏi phải nhập ngọai.Nguyên liệu kẽm gluconat điều chế đạt tiêu chuẩn dược dụng USP, tương đương với kẽm gluconat ngọai nhập Với nguyên liệu Kẽm gluconat này cĩ thể bào chế các chế phẩm: viên nén, nang, viên ngậm hoặc siro cĩ thể thay thế chế phẩm kẽm gluconat ngọai nhập

8.2 Về phương pháp nghiên cứu:

Từ nguồn tư liệu thu được, cĩ cái nhìn tổng quát về việc sản xuất kẽm gluconat của các nước trên thế giới, đồng thời thấy được những thuận lợi và khĩ khăn trong việc điều chế kẽm gluconat tại Việt Nam, trên cơ sở đĩ xây dựng quy trình tối ưu điều chế kẽm gluconat nhờ phương pháp oxy hĩa glucose bằng dịng điện kết hợp với phản ứng trao đổi để thu được Kẽm gluconat

8.3 Những đóng góp khác:

Về đào tạo:

Đề tài đã đào tạo được 2 Dược sĩ với tên khĩa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học

TT Tên khĩa luận tốt nghiệp Tên người thực hiện Tên người hướng dẫn Năm

01 Gĩp phần nghiên cứu bào chế

chế phẩm chứa Kẽm gluconat

Trần Đắc Quang Vinh PGS.TS Đỗ Minh Quang 2006

02 Bào chế viên nang Kẽm gluconat Phạm Thị Phương Loan PGS.TS Đỗ Minh Quang 2007

Về sản xuất:

- Mở ra khả năng sản xuất nguyên liệu kẽm gluconat dược dụng trong nước thay

thế dần nguyên liệu Kẽm gluconat và thành phẩm ngọai nhập

- Bào chế được: Viên nén Zinctab 10 mg Zn, Viên nang Zincap 5 và 15 mg Zn

Về xây dựng dự thảo:

- Tiêu chuẩn cơ sở cho nguyên liệu kẽm gluconat TCCS01

- Tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén Zinctap 5 mg Zn TCCS02,

- Tiêu chuẩn cơ sở cho viên nang Zincap 5 mg Zn và 15 mg Zn TCCS03

TP Hồ Chí Minh, ngày 15 tháng 12 năm 2008

CHỦ NHIỆM ĐỀ TÀI

PGS.TS Đỗ Minh Quang

2 Tĩm tắt báo cáo:

Mục đích nghiên cứu:

Suy dinh dưỡng protein-năng lượng (SDD) là một bệnh lý dinh dưỡng quan trọng

vì nó có liên hệ đến tử vong và để lại những hậu quả nặng nề Thường đi đôi với SDD là tình trạng thiếu kẽm (Zn), đây là vấn đề ảnh hưởng đến sức khoẻ cộng đồng nên được nhiều chuyên gia y tế thế giới hết sức quan tâm Kẽm tham gia hoạt động điều chỉnh và xúc tác các phản ứng tổng hợp quan trọng trong cơ thể, kẽm có mặt trong hơn 200 enzyme biến dưỡng sinh học của tế bào và gia tăng sức

đề kháng của cơ thể đối với bệnh tật Kẽm được dùng dưới dạng dược phẩm hoặc dạng thực phẩm, dưới dạng muối vô và hữu cơ Hiện nay chưa có cơ sở nào nghiên cứu tổng hợp Kẽm gluconat Nhu cầu sử dụng thuốc để bổ sung kẽm trong điều trị suy dinh dưỡng và tăng sức đề kháng của cơ thể hiện nay là khá lớn Bước đầu, chúng tôi đã tìm được điều kiện thích hợp để điều chế nguyên liệu Kẽm gluconat dược dụng, tiếp theo là thiết kế công thức và bào chế thành phẩm chứa Kẽm gluconat có chất lượng tương đương với thuốc ngoại nhập

Mục tiêu nghiên cứu:

• Tổng hợp được nguyên liệu Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng

• Thăm dò một số dạng bào chế chứa Kẽm gluconat như viên nén và viên nang

Phương pháp nghiên cứu

• Phương pháp tổng hợp nguyên liệu Kẽm gluconat:

1 Oxy hĩa glucose tạo acid gluconic, trung hịa acid bằng canxi cacbonat thu được

Ca gluconat, cho Ca gluconat phản ứng với ZnSO4 đthu được Kẽm gluconat

2 Xác định độ tinh khiết và cấu trúc của Kẽm gluconat bằng sắc ký lớp mỏng, kính hiển vi điện tử quét SEM, khảo sát phổ IR, phổ X-ray, phổ EDS

3 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu Kẽm gluconat theo USP 30

• Phương pháp bào chế thành phẩm:

1 Thiết kế công thức viên nén và viên nang chứa Kẽm gluconat

2 Bào chế viên nén và nang chứa Kẽm gluconat theo kỹ thuật bào chế thích hợp

3 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng chế phẩm viên nén và viên nang DĐVN III

4 Nghiên cứu độc tính bất thường của nguyên liệu Kẽm gluconat

5 Nghiên cứu độ ổn định và tuổi thọ của nguyên liệu kẽm gluconat và chế phẩm Kẽm gluconat ở điều kiện thử cấp tốc và dài hạn

Kết quả nghiên cứu

1 Đã xây dựng được quy trình tổng hợp Kẽm gluconat mức độ phòng thí nghiệm

2 Đã xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm Kẽm gluconat, đã kiểm nghiệm chất lượng Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn USP 30

3 Đã thăm dò các tính chất hóa lý của Kẽm gluconat và các tá dược có liên quan đến thiết kế công thức chế phẩm chứa Kẽm gluconat

4 Đã thiết lập công thức và bào chế viên nén và viên nang Kẽm gluconat

5 ĐaÕ xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm chứa Kẽm gluconat

6 Đã xác định độc tính bất thường (độc tính cấp đường uống) Kẽm gluconat

7 Đã nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu Kẽm gluconat và chế phẩm chứa Kẽm gluconat ở điều kiện cấp tốc và dài hạn

Kết luận rút ra từ nghiên cứu:

Đối chiếu với các mục tiêu đã đề ra và các kết quả thực hiện;

Các kết luận rút ra từ nghiên cứu:

- Đ ã tổng hợp được Kẽm gluconat dược dụng-USP 30 ở mức độ phòng thí nghiệm

Điều này cho thấy triển vọng của đề tài có thể điều chế nguyên liệu Kẽm gluconat ở mức độ cao hơn như pilot hoặc sản xuất lớn

- Đã thiết kế cơng thức và bào chế được hai dạng chế phẩm: viên nén Zinctab 10

mg kẽm và viên nang Zincap (5 và 15 mg kẽm) có chất lượng tương đương với thuốc ngoại nhâp Điều này góp phần nâng cao khả năng sản xuất nguyên liệu

và bào chế thành phẩm Kẽm gluconat, tiết kiệm nguồn ngoại tệ cho nước nhà

- Đã xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở cho nguyên liệu kẽm gluconat và chế phẩm

viên nén, viên nang chứa Kẽm gluconat

- Đã xác định độc tính bất thường của nguyên liệu Kẽm gluconat: khơng độc

- Đã xác định tuổi thọ của Kẽm gluconat và chế phẩm trên 36 tháng

PHẦN B

Báo cáo chi tiết các kết quả nghiên cứu của đề tài:

2.1 Vai trò của kẽm trong dinh dưỡng 4

2.3 Đại cương về hợp chất kẽm gluconat 12

2.4.4 Các lọai tá dược sử dụng trong viên nén 18

2.6 Độc tính bất thường của thuốc 25

3 CHƯƠNG 3: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

4 CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46

4.2 Tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu kẽm gluconat 59

4.3 Kết qủa kiểm nghiệm kẽm gluconat 62

4.4 Khảo sát một số chế phẩm trên thị trường 69

4.5 Kết quả thiết kế công thức bào chế viên nén zinctab 10 mg 71

4.5.5 Chọn cơng thức tối ưu để bào chế viên Zinctab 10 mg 75

4.6 Kết quả thiết kế công thức, bào chế nang zincap 15 mg Zn 81

4.7 Kết quả thiết kế cơng thức, bào chế nang Zincap 5 mg Zn 90

4.8 Độ an tịan của kẽm gluconat 95

4.9 Kết quả độ ổn định của kẽm gluconat 96

DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CTPT Cơng thức phân tử

CTCT Cơng thức cấu tạo

DI Drug information for the heath care professional

DĐVN Dược điển Việt Nam

EDS Energy dispese spectrography (phổ nhiễu xạ năng lượng)

EDTA Dinatri dihydro ethylendiamin tetraacetat

IR Infrared spectroscopy (phổ hồng ngoại)

RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối)

SEM Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét) USP The united states Pharmacopeia

DANH SÁCH BẢNG

2.1 Nguồn thực phẩm tự nhiên chứa kẽm 11

2.2 Lượng nguyên tố kẽm cần bổ sung hằng ngày đối với người lớn 14

2.3 Lượng nguyên tố kẽm cần bổ sung hằng ngày đối với trẻ em 14

2.4 Mức độ kẽm đưa vào cơ thể được coi là cao đối với trẻ em 16

2.5 Mức độ kẽm đưa vào cơ thể được coi là cao đối với người lớn 16

2.6 Dung tích các cỡ nang 24

4.1 Sự ảnh hưởng của nồng độ dung dịch lên kết quả điện phân 47

4.2 Sự ảnh hưởng của nhiệt độ lên kết quả điện phân 47

4.3 Sự ảnh hưởng của thời gian lên kết quả điện phân 48

4.4 Sự ảnh hưởng của pH đến kết quả điện phân 48

4.5 Sự ảnh hưởng của mật độ dịng điện đến kết quả điện phân 49

4.6 Tỷ trọng của nguyên liệu Zn gluconat 51

4.7 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 1 62

4.8 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 2 62

4.9 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 3 62

4.10 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 4 63

4.11 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 5 63

4.12 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 6 63

4.13 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 7 64

4.14 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 8 64

4.15 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 9 64

4.16 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 10 65

4.17 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 11 65

4.18 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 12 65

4.19 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 13 66

4.20 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 14 66

4.21 Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu kẽm gluconat mẫu 15 66

4.22 Các chỉ tiêu chất lượng của viên nén Zinc (10 mg Zn) 69

4.23 Các chỉ tiêu chất lượng của viên nén Nazinc (30 mg Zn) 70

4.24 Các chỉ tiêu chất lượng của viên nén Zinctab (10 mg Zn) 70

4.25 Các chỉ tiêu chất lượng viên nang Rubozinc 71

4.26 Thiết kế một số công thức cho viên nén Zinctab (10 mg Zn) 72

4.27 Kết quả các thông số kỹ thuật của cốm trước khi dập viên 72

4.28 Kết quả các thông số kỹ thuật của viên sau khi dập viên 72 4.29 Các công thức sử dụng tỉ lệ tá dược TD1 là 38% 73 4.30 Kết quả các thông số kỹ thuật của cốm trước dập viên 73 4.31 Kết quả các thông số kỹ thuật của viên sau khi dập 73 4.32 Các công thức sau khi tiếp tục giảm tỷ lệ tá dược TD1 74 4.33 Kết quả các thông số kỹ thuật của cốm trước khi dập 74 4.34 Các chỉ tiêu kỹ thuật của công thức CT9, CT10, CT12, CT13 75 4.35 So sánh công thức CT9, CT10 với công thức CT3, CT5 75 4.36 Kết quả kiểm nghiệm 3 lô viên nén Zinctab 81 4.37 Thiết kế một số cơng thức viên nang Zincap với tá dược TD1 81 4.38 Kết quả các thơng số kĩ thuật của cốm trước khi đĩng nang 82 4.39 Các chỉ tiêu kỹ thuật sau khi đĩng nang CT1, CT2, CT3 82 4.40 Cơng thức sử dụng tỉ lệ tá dược độn TD1:TD2 là (7:3) 82

4.42 Các chỉ tiêu kỹ thuật sau khi đĩng nang CT4, CT5, CT6 83 4.43 Cơng thức tỉ lệ tá dược độn TD1: TD2 là (5:5), TD1: TD3 là (5:5) 83

4.45 Các thơng số kỹ thuật sau khi đĩng nang CT7, CT8, CT9 84 4.46 Cơng thức sử dụng tỉ lệ tá dược độn TD1:TD3 với tỉ lệ tăng dần 84 4.47 Các thơng số kỹ thuật trước khi đĩng nang CT10, CT11, CT12 85 4.48 Các thơng số kỹ thuật sau khi đĩng nang CT10, CT11, CT12 85 4.49 Cơng thức viên nang Zincap 15 mg hịan chỉnh 85 4.50 Kết quả kiểm nghiệm 3 lơ viên nang Zincap 15 mg Zn 89

4.52 Kết quả các thơng số kỹ thuật của cốm, trước khi đĩng nang 90 4.53 Các thơng số kỹ thuật của nang Zincap 5 mg Zn sau đĩng nang 91 4.54 Kết quả kiểm nghiệm 3 lơ viên nang Zincap 5 mg Zn 94 4.55 Kết quả độc tính cấp đường uống của kẽm gluconat 95 4.56 Bảo quản kẽm gluconat ở điều kiện thường 30°C 96 4.57 Bảo quản viên nang Zincap 5 mg ở điều kiện cấp tốc 97 4.58 Bảo quản viên nén Zinctab 10 mg ở điều kiện cấp tốc 97 4.59 Bảo quản viên nang Zincap 15 mg ở điều kiện tự nhiên 30°C 98 4.60 Bảo quản viên nang Zincap 5 mg ở điều kiện tự nhiên 30°C 99

4.10 Hình kẽm gluconat chuẩn trên kính SEM 500 lần 55

4.11 Hình kẽm gluconat điều chế trên kính SEM 10.000 lần 56

4.12 Hình kẽm gluconat mẫu chuẩn trên kính SEM 10.000 lần 56

4.13 Hình kẽm gluconat điều chế trên kính SEM 20.000 lần 57

4.14 Hình kẽm gluconat chuẩn trên kính SEM 20.000 lần 57

4.15 Phổ EDS của kẽm gluconat điều chế trên kính SEM 58 4.16 Phiếu kiểm nghiệm chất lượng của kẽm gluconat điều chế 67

4.17 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén phương pháp dập thẳng 76

4.19 Sơ đồ quy trình bào chế viên nang bằng pp đĩng theo thể tích 86

4.20 Hình viên nang kẽm gluconat - Zincap 15 mg Zn 90

4.21 Hình viên nang kẽm gluconat - Zincap 5 mg Zn 91

DANH SÁCH PHỤ LỤC

01 Phổ nhiễu xạ tia X của các mẫu kẽm gluconat điều chế 112

02 Phổ nhiễu xạ tia X của kẽm gluconat điều chế và mẫu chuẩn 113

03 Hình phổ EDS của kẽm gluconat mẫu chuẩn trên kính SEM 114

04 Phiếu kiểm nghiệm kẽm gluconat điều chế 115

05 Kết quả hàm lượng kẽm trong viên nén zinctab 10 mg Zn 117

06 Kết quả hàm lượng kẽm trong viên zincap 15 mg Zn 118

07 Kết quả hàm lượng kẽm trong viên zincap 5 mg Zn 119

08 Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở nguyên liệu kẽm gluconat 120

09 Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở viên nén kẽm gluconat- zinctab 124

10 Dự thảo tiêu chuẩn cơ sở viên nang kẽm gluconat- zincap 128

11 Phiếu kiểm nghiệm kẽm gluconat chuẩn Dr Paul Lohman 131

12 Kết quả giới hạn kim loại nặng của kẽm gluconat điều chế 132

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Suy dinh dưỡng protein-năng lượng (SDD) là một bệnh lý dinh dưỡng quan trọng

vì nó có liên hệ đến tử vong và để lại những hậu quả nặng nề Trên thế giới có hàng trăm triệu trẻ em SDD vừa và nặng, phân bố chủ yếu ở các nước đang phát triển, ở vùng đói kém và ngay cả ở các khu dân cư nghèo khổ tại các nước công nghiệp hoá Thường đi đôi với SDD là tình trạng thiếu kẽm (Kẽm), đây là vấn đề ảnh hưởng đến sức khoẻ cộng đồng của nhiều nước trên thế giới nên rất được nhiều chuyên gia y tế hết sức quan tâm

Dù đã được biết từ lâu, nhưng mãi đến khi Prasad (1961) phát hiện chứng lùn và thiểu năng sinh dục do thiếu Kẽm ở trẻ em Iran, người ta mới bắt đầu hiểu rõ về giá trị và tầm quan trọng của Kẽm đối với sức khoẻ con người Kẽm là một nguyên tố vi lượng rất cần thiết cho cơ thể con người và động vật với nhiều chức năng sinh học quan trọng Kẽm tham gia hoạt động điều chỉnh và xúc tác bằng cách có mặt trong hơn 200 enzyme biến dưỡng trong hệ thống sinh học của cơ thể Những enzyme này bao gồm enzyme biến dưỡng protein, cấu tạo acid nucleic và tạo năng lượng cho cơ thể

Trong hệ thống phân loại tuần hoàn, kẽm là nguyên tố kim loại, có bậc số nguyên tử là 30 và nguyên tử lượng là 65,37 đ.v.c Cơ thể người lớn chứa từ 1,5-2,5g kẽm, lượng kẽm này hiện diện trong tất cả các mô, phủ tạng, dịch gian bào và trong các dịch tiết

Về mặt sinh học, kẽm rất cần thiết cho phát triển tầm vóc và phát triển toàn diện, sự thiếu kẽm có thể gây chứng thiểu năng sinh dục, suy dinh dưỡng, giảm sức đề kháng của cơ thể, dễ bị nhiễm trùng, tiêu chảy, khó lành vết thương và khó phát triển mô bình thường, trong vai trò di truyền kẽm có trong thành phần

dùng dưới dạng dược phẩm hoặc dạng thực phẩm, kẽm dễ được hấp thụ vào cơ thể dưới dạng muối vô và hữu cơ

Kết quả khảo sát của Y văn thế giới cho thấy: ở các nước đang phát triển, tình trạng thiếu kẽm ở mức độ từ trung bình đến nặng là phổ biến, trong khi ở các nước phát triển công nghiệp, ít thấy tình trạng này Vì vậy, nhu cầu về bổ sung Kẽm ở mức độ vi lượng là cần thiết và quan trọng Có nhiều chế phẩm bổ sung kẽm như: kẽm gluconat, kẽm Aspartat, kẽm picolinat, kẽm monomethionin và kẽm Histidin Những dạng bổ sung này có thể ở dạng riêng biệt hay là những chế phẩm kết hợp Liều trung bình hàng ngày là khoảng 15 mg Kẽm/ngày cho người lớn Đối với trẻ em, liều thay đổi tuy theo tuổi: từ 5 mg-10 mg/ngày

Hiện nay, tại nước ta tuy chưa được điều tra về tình trạng thiếu Kẽm ở trẻ em nhưng các đặc điểm về sự tái diễn của bệnh nhiễm trùng, tình trạng thiếu sữa mẹ kết hợp với chế độ ăn kém chất lượng cho thấy lượng kẽm trong cơ thể là tương đối thiếu Các nghiên cứu về Kẽm ngày càng chứng minh vai trò quan trọng của Kẽm đối với sự dinh dưỡng và sức khoẻ trẻ em

Nhu cầu về việc điều chế nguyên liệu kẽm bổ sung cho cơ thể là rất lớn Hiện nay, trong nước chưa có cơ sở nào nghiên cứu tổng hợp kẽm gluconat làm thuốc chống suy dinh dưỡng cho trẻ em Để đáp ứng nhu cầu trên, việc nghiên cứu điều chế Kẽm gluconat dùng làm nguyên liệu để bào chế thành phẩm trị suy dinh dưỡng và nôn trớ ở trẻ em đã được quan tâm Bước đầu, việc nghiên cứu các điều kiện thích hợp để điều chế nguyên liệu Kẽm gluconat và việc thăm dò thiết kế công thức cho chế phẩm Kẽm gluconat có chất lượng tương đương với thuốc ngoại nhập đã được thực hiện Kết quả nghiên cứu cho thấy, việc tổng hợp nguyên liệu Kẽm gluconat và bào chế sản phẩm chứa kẽm gluconat tương đương với thuốc ngọai nhập hiện hành là khả thi trong điều kiện của nước ta hiện nay

Mục tiêu của đề tài

• Tổng hợp được nguyên liệu Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng

• Thăm dò một số dạng bào chế chứa Kẽm gluconat như viên nén và viên nang

Nội dung nghiên cứu

• Khảo sát các điều kiện thích hợp cho quy trình tổng hợp Kẽm gluconat

• Xây dựng được quy trình tổng hợp Kẽm gluconat đạt tiêu chuẩn dược dụng

• Xác định được độ tinh khiết và các giới hạn tạp chất của Kẽm gluconat

• Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng của nguyên liệu Kẽm gluconat

• Thiết kế cơng thức và Bào chế được viên nén, viên nang chứa Kẽm gluconat

• Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng của chế phẩm chứa Kẽm gluconat

• Thử độc tính cấp của nguyên liệu Kẽm gluconat

• Xác định được độ ổn định và tuổi thọ của nguyên liệu Kẽm gluconat

2 TỔNG QUAN

2.1 VAI TRỊ CỦA KẼM TRONG DINH DƯỠNG

Suy dinh dưỡng protein-năng lượng (SDD) là một bệnh lý dinh dưỡng quan trọng

vì nó có liên quan đến tử vong và để lại những hậu quả nặng nề cho trẻ em Trên thế giới hiện có hàng trăm triệu trẻ em SDD vừa và nặng, phân bố ở các nước chủ yếu đang phát triển, ngay cả các nhóm dân nghèo khổ tại các nước đã công nghiệp hoá và các vùng có nạn đói xảy ra do thiên tai và do chiến tranh (Torun

B 1994, Shetty P.S 1999) So với các nước trong khu vực, ở nước ta, tỷ lệ trẻ em SDD vẫn còn rất cao Việc phòng chống SDD hiện đã có những bước tiến quan trọng Tuy vậy, để thanh toán bệnh này vẫn luôn đòi hỏi phải nỗ lực rất lớn, liên tục và lâu dài Do đó việc tìm thêm những giải pháp hữu hiệu để phòng chống SDD là một yêu cầu cấp thiết

Qua tổng kết của các Y văn trong nhiều năm, nhận thấy bệnh SDD chỉ biểu hiện lâm sàng sau một thời gian dài bị suy giảm tiêu thụ năng lượng Dấu hiệu biểu hiện rất sớm do các báo động đi kèm, phổ biến nhất là các rối loạn tiêu hoá như chán ăn, giảm ăn, giảm bú hoặc nôn trớ kéo dài, kế đến là rối loạn giấc ngủ, nhiễm trùng tái diễn và chậm tăng trưởng Các dấu hiệu này kết hợp hoặc đan xen xảy ra và tương tác lẫn nhau, tạo ra một vòng xoắn trong cơ chế bệnh lý SDD Điều này kìm hãm sự phát triển thể lực, tầm vóc và trí tuệ của trẻ em

Vì thế, việc dùng các biện pháp nhằm ngăn chặn sớm hoặc cắt đứt vòng xoắn bệnh lý SDD là rất cần thiết và quan trọng, góp phần nâng cao thể trọng và sức đề kháng của cơ thể trẻ em Hơn nữa, đi đôi với SDD là tình trạng thiếu kẽm (Kẽm ), đây đang là một vấn đề liên quan đến sức khoẻ cộng đồng của nhiều nước trên thế giới nên cần được tiếp tục nghiên cứu ở các đối tượng có nguy cơ

cao, cũng như đề ra chiến lược can thiệp thích hợp nhằm bảo vệ sức khỏe cho trẻ

em, tình trạng này đã được đề cập trong nhiều hội thảo quốc tế gần đây

Kẽm là một nguyên tố được quan tâm đặc biệt vì vai trò to lớn về mặt sinh học của nó Vai trò nổi bật của Kẽm là sự kết hợp của nó vào hoạt tính của trên 200 enzym với 3 chức năng nền tảng là cấu trúc enzym, xúc tác và điều hoà hoạt động của các phản ứng sinh học Các Enzym-Kẽm này tham gia có hệ thống vào các đường chuyển hoá của cơ thể như: sinh tổng hợp protein nên ảnh hưởng lớn đến quá trình sinh trưởng, tăng trưởng, tiêu hoá, miễn dịch, làm lành vết thương và nhiều chức năng quan trọng khác (Cousin R.J.1996 và Harris.E.D.1999)

Ở Việt Nam, tuy chưa có công trình điều tra về tình trạng thiếu Kẽm ở trẻ em nhưng các công trình nghiên cứu bổ sung Kẽm cho trẻ em của (Đỗ Kim Liên

1990 và Nguyễn Xuân Hoà 1996) đã cho thấy nguy cơ đáng báo động về thiếu Kẽm ở trẻ em nước ta Như thế, các nghiên cứu về Kẽm ngày càng chứng tỏ vai trò quan trọng của nó đối với việc dinh dưỡng và sức khoẻ của trẻ em

Vì vậy, việc tổng hợp các hợp chất chứa Kẽm để làm nguồn nguyên liệu thuốc, từ đó bào chế thành phẩm chứa Kẽm gluconat làm thuốc bổ sung vi lượng Kẽm cho trẻ em chống suy dinh dưỡng hoặc làm thuốc gia tăng sức đề kháng của cơ thể, điều trị chứng cảm lạnh, nơn trớ, tiêu chảy là điều cần quan tâm [12], [19] Qua các công trình nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước như: Lê Thành Uyên 1987, Đỗ Kim Liên 1990, Nguyễn Xuân Ninh 1996, Hoàng Thị Thanh 1997 và Cavan K.R.1993, Hemalatha F 1993 Schrivastava S.P.1993, Dirren H.1994, Castillo-Duran C 1995, Sazawal S.1995 Chevalier P.1996, Sempertegui F 1996, Rosado J.L.1997, đã chứng minh khi bổ sung hợp chất chứa Kẽm vào khẩu khần ăn sẽ gây kích thích sự tăng trưởng, phục hồi dinh dưỡng, làm gia tăng khả năng miễn dịch và làm giảm tần suất mắc bệnh nhiễm

trùng, tiêu chảy ở trẻ em Vai trò bổ sung Kẽm trong việc ngăn ngừa SDD cho trẻ em trong giai đoạn sớm, lúc trẻ mới bị suy giảm tiêu thụ năng lượng là điều cần thiết và quan trọng, mối tương quan giữa sự thiếu Kẽm với tình trạng suy giảm tiêu thụ năng lượng chưa có công trình nào nghiên cứu Một số công trình nghiên cứu cho thấy, khi bổ sung một lượng Kẽm gluconat nhỏ sẽ tăng sức đề kháng của cơ thể, giảm thời gian cảm lạnh xuống một nửa, kích thích sự tạo tế bào lympho T chống lại sự nhiễm trùng, giảm tiêu chảy cho trẻ em [19], [34]

2.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ NGUYÊN TỐ KẼM

2.2.1 Nguyên tố kẽm [17], [27], [28]

Trong bảng hệ thống tuần hồn, kẽm thuộc nhĩm II B cùng với cadimi và thuỷ ngân Các nguyên tố nhĩm này cĩ hai electron ở lớp ngồi cùng của nguyên tử, cũng giống như các nguyên tố nhĩm II A cĩ 8 điện tử ở tầng áp chĩt thì kẽm, cadimi, thủy ngân cĩ mưới tám electron ở lớp sát ngồi cùng

Cấu tạo của hai vỏ electron bên ngồi nguyên tử của chúng cĩ thể biểu diễn bằng cơng thức (n-1)s2(n-1)p6(n-1)d10ns2

Nguyên tố kẽm với tên zincum, là một nguyên tố hĩa học đã được biết, khai thác và

sử dụng qua nhiều thế kỷ Hợp chất thiên nhiên chủ yếu chứa kẽm là ZnCO3 và ZnS, hàm lượng của kẽm trong vỏ quả đất vào khoảng 0,01%

2.2.2 Tính chất [35]

Kẽm là kim loại cĩ cấu trúc lục lăng, màu lam nhạt, ánh bạc Kẽm khá giịn ở nhiệt

độ phịng nhưng ở 100-150 0C thì dễ uốn Khi đun nĩng trên 200 0C, kẽm trở nên rất giịn Trong khơng khí, kẽm bị một lớp acid hoặc cacbonnat bazơ bao phủ, giúp kẽm khơng bị oxy hĩa liên tục

Nước hầu như khơng tác dụng với kẽm, đĩ là do lớp hydroxit tạo thành trên bề mặt kẽm khi tác dụng với nước ngăn cản phản ứng tiếp tục xảy ra

Trong acid lỗng, kẽm dễ tan tạo thành muối tương ứng Ngồi ra, kẽm tan trong kiềm tạo thành hydroxit kẽm lưỡng tính Đun nĩng kẽm trong khơng khí, thì hơi kẽm kết hợp với oxy cháy thành ngọn lửa màu trắng lục do tạo thành ZnO

2.2.3 Vai trị của kẽm trong đời sống [7], [22]

• Kẽm được ứng dụng rất rộng rãi trong nhiều ngành, cụ thể như: Kẽm được sử dụng nhiều để tạo hợp kim đồng kẽm

• Kẽm tinh khiết được sử dụng làm điện cực âm của pin khơ

• Hợp chất Sulfua của kẽm là những chất quan trọng để gia tăng sự lưu hĩa cho cao su bởi lưu huỳnh

• Stearat kẽm được sử dụng làm chất độn trong sản xuất chất dẻo từ dầu mỏ

• Kẽm clorid được sử dụng như chất khử mùi và bảo quản gỗ

• Kẽm đuợc dùng để mạ kim loại, tạo lớp chống rỉ

• ZnS được dùng làm chất lân quang, chất phát sáng trong bĩng tối

• Kẽm metyl được sử dụng trong một số phản ứng tổng hợp hữu cơ

• Kẽm oxit được sử dụng như chất liệu màu trắng của sơn cũng như chất hoạt hĩa trong cơng nghệ ơtơ

• Ngồi ra, trong y học, kẽm được dùng trong thuốc mỡ để chống cháy nắng cho các khu vực da trần

• Kẽm sulfat được sử dụng trong điều trị bệnh đau mắt, chứng hĩi đầu, một số bệnh ngồi da, vết loét chậm lành…

• Kẽm Pirithion, Kẽm undecylenat: điều trị các bệnh nấm ký sinh ngồi da

• Kẽm gluconat: Trị tiêu chảy, trị đau họng, trị cảm cúm và mụn trứng cá

2.2.4 Vai trị sinh học của kẽm [23], [38], [40]

Kẽm là một kim loại thiết yếu có trong hầu hết các tế bào sinh vật Cơ thể người lớn chứa trung bình 2-3 g kẽm, tập trung ở xương, răng, tĩc, da, gan, cơ và tinh hịan Một phần ba kẽm trong huyết tương gắn lỏng lẻo với albumin, trong khi đĩ

hai phần ba cịn lại gắn với globulin Kẽm quan trọng cũng như sắt, hơn một một phần hai kẽm nằm trong cơ, một phần ba trong xương Đặc biệt một vài mơ cĩ hàm lượng kẽm tăng cao: tuyến tiền liệt, tĩc và mắt

Kẽm tham gia vào các hoạt động của trên 200 enzyme trong các phản ứng sinh học, trong đó có các enzyme tiêu hóa, đặc biệt là các enzyme cần thiết cho sự tổng hợp protein như acid nucleic carbonic anhydrase, carboxypeptidase, alcol dehydrogenase, alkalin phosphatase và ARN polymerase Ngoài ra, kẽm còn tham gia vào các hoạt động của nhiều hocmon tăng trưởng quan trọng như GH, IGF-1, testosteron, insulin, thymulin Do đó, kẽm cần thiết cho việc phiên mã gen, sinh sản, tái tạo và nhân đôi tế bào; cần cho sự tăng trưởng và phát triển bình thường của các chức năng về tiêu hóa, nội tiết, não, xương cơ cũng như sự phát triển giới tính

Bên cạnh đó, kẽm còn có tác dụng trên hệ miễn dịch Kẽm cần thiết cho sự phát triển và hoạt động của tế bào lympho T, một loại bạch cầu giúp chống nhiễm trùng Thiếu kẽm sẽ ảnh hưởng lên tất cả những gì liên quan đến hoạt động nhân đơi của tế bào như: sinh sản, tăng trưởng, liền sẹo, tính miễn dịch

Một số nghiên cứu gần đây cho thấy: các trẻ em nghèo và thiếu dinh dưỡng ở Châu Phi, Nam Mỹ, Ấn Độ sau khi được bổ sung kẽm từ 4-40 mg thì thời gian bị tiêu chảy nhiễm trùng ngắn hơn những trẻ khơng được bổ sung kẽm Điều đĩ được giải thích là do khi bổ sung kẽm cho người thiếu kẽm, số bạch cầu lympho T trong máu gia tăng, giúp cải thiện tình trạng lành bệnh và khả năng chống nhiễm trùng cao Các chế phẩm bổ sung kẽm thường cĩ tác dụng điều trị loét ngồi da, tiêu chảy, nơn trớ Tuy nhiên, kẽm khơng tăng tốc độ lành loét khi lượng kẽm trong cơ thể ở mức thấp

Một số nghiên cứu gần đây cho thấy kẽm cịn cĩ tác dụng chống oxy hĩa Khi kết hợp với các chất chống oxy hĩa khác như vitamin E, C, tác dụng chống siêu vi của kẽm cĩ thể tăng lên Nguyên tố kẽm cĩ ái lực với nhĩm thiols hay gốc lưu huỳnh của các acid amin, điều này giúp chống lại sự tấn cơng của các gốc tự do Kẽm là chất bảo vệ, chất chống oxy hĩa, chống lại các tác dụng của một số chất độc, kim

loại nặng và các chất ô nhiễm khác Cần lưu ý khi bào chế các thành phẩm chứa kẽm, mục đích không những cung cấp kẽm cho cơ thể mà còn tăng cường sức đề kháng của cơ thể chống bệnh tật đồng thời kìm hãm sự hoạt động của siêu vi Cho tới nay, người ta thấy kẽm acetat và kẽm gluconat được dùng để trị cảm cúm khi dùng dưới dạng bơm vào mũi hay dạng viên ngậm [29], [30], [31], [37]

Các nhà khoa học đã chứng minh kẽm giữ vai trò quan trọng trong hoạt động bình thường của Rhodopsin, một protein có trong mắt, liên quan đến chứng viêm võng mạc sắc tố (Retinitis pigmentosa) - một bệnh di truyền có thể đưa đến mù mắt Nếu không gắn vào kẽm, Rhodopsin sẽ không bền, dẫn đến chứng viêm võng mạc sắc

tố Do đó, việc tăng nồng độ kẽm trong võng mạc có thể rất quan trọng trong việc điều trị chứng bệnh này

Mức độ kẽm ở cơ thể bà mẹ thấp có thể ảnh hưởng đến xương của thai nhi Nghiên cứu này được thực hiện ở Peru, một quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh thiếu kẽm cao Tiến hành thử nghiệm với 242 người phụ nữ mang thai, một nữa trong số đó sử dụng vitamin và chất kẽm, một phần hai sử dụng vitamin nhưng không có chất kẽm Sau khi dùng kỹ thuật siêu âm để nghiên cứu, họ nhận thấy thai nhi của những bà mẹ được bổ sung chất kẽm có xương ở vùng chậu và xương đùi phát triển hơn thai nhi của những bà mẹ không bổ sung chất kẽm [36]

Kẽm ngòai khả năng giúp quá trình tổng hợp của protein, kẽm còn giúp chuyển hóa acid béo không no tạo ra màng tế bào

Những công trình gần đây cho thấy vai trò quan trọng của kẽm trong việc hình thành cấu trúc của tác nhân ngăn ngừa ung thư, protein P53, cũng như ngăn chặn sự sinh sản của các tế bào bất thường, các tế bào mà ADN của chúng bị hư hỏng bởi những gốc tự do và chất gây ô nhiễm

Đặt biệt, ngoài đặc tính can thiệp vào cấu trúc và hoạt hóa coenzym của nhiều phân

tử, kẽm cũng như magnesi, calci, natri, và kali còn tham gia vào hoạt động và nâng cao sức khỏe của cơ thể

2.2.5 Ảnh hưởng của sự thiếu hụt kẽm đối với cơ thể

Nhu cầu về kẽm trong cơ thể

• Trong quần thể người bình thường, 80% trẻ em và người lớn không nhận đủ lượng kẽm từ thực phẩm hàng ngày Tại Pháp, gần toàn bộ phụ nữ trong tuổi sinh đẻ bị thiếu hụt kẽm, hơn 70% trong số đó không nhận được 2/3 nhu cầu về lượng kẽm cần thiết

• Người ăn chay có nhu cầu cung cấp kẽm thấp hơn những người khác và người già hấp thu kẽm kém hơn người trẻ tuổi

• Trẻ em đang phát triển, phụ nữ có thai hay cho con bú, người bị phẫu thuật, bị

chấn thương, bị đái tháo đường, uống rượu nhiều, người dùng sắt và aspirin có

nhu cầu tăng cao về kẽm

• Người hút thuốc, tiếp xúc với cadimi, cũng có nhu cầu về kẽm tăng lên

• Người ta còn phát hiện rằng thiếu kẽm thường xảy ra ở người chán ăn, bao gồm

tinh thần, suy dinh dưỡng, và phần lớn các bệnh đường ruột, vảy nến, loét,

bỏng đều do rối loạn thiếu hấp thu kẽm

Dấu hiệu và triệu chứng khi thiếu kẽm

• Khi thiếu kẽm: móng dễ gãy, hoặc chậm mọc và có những vết trắng, da khô (biến đổi chuyển hóa acid béo) là một dấu hiệu gián tiếp

• Những dấu hiệu bên ngoài thường được biểu hiện là gia tăng tính tổn thương da

• Về lâu dài thiếu kẽm làm giảm độ dày của da, tan khối cơ và loãng xương

• Những dấu hiệu thiếu kẽm khác là: giảm sự ngon miệng giảm vị giác, chậm liền sẹo, chậm mọc tóc và móng, hay dễ rụng tóc

• Sự thiếu kẽm có thể được xác định qua xét nghiệm sinh hóa Dấu hiệu thiếu kẽm là: hàm lượng kẽm trong huyết thanh giảm (< 70 mcg/dl hay <10.7 mcmol/l); giảm men phosphatase kiềm, alcoldehydrogenase trong võng mạc; giảm

testosterone trong huyết tương và giảm hoạt động của RNA polymerase

Biện pháp phòng tránh và điều trị thiếu kẽm [14]

Thông thường, việc bổ sung kẽm cho cơ thể thông qua nguồn thức ăn:

• Kẽm được tìm thấy trong thịt, cá, thức ăn biển, trong đó nguồn Kẽm nhiều nhất

là nghêu, hào Bên cạnh đó, những nguồn thức ăn khác như đậu, hạt ngũ cốc chưa chế biến, hay các loại thức ăn chế biến từ sữa

• Trong chế độ ăn nhiều đạm động vật, kẽm sẽ được hấp thụ nhiều hơn so với chế

độ ăn nhiều đạm thực vật

• Nên tránh một số thức ăn có thể làm giảm hấp thụ kẽm như: rau quả, thức ăn chứa nhiều chất sắt Trong trường hợp thiếu kẽm, việc bổ sung kẽm bằng dược phẩm là điều nên làm

• Khi bổ sung kẽm nên chọn loại muối kẽm ở dạng hữu cơ (ví dụ như kẽm gluconat) vì kẽm ở dạng muối vô cơ thường gây kích ứng, buồn nôn

2.2.6 Độc tính của kẽm đối với cơ thể

Kẽm là nguyên tố có khoảng trị liệu hẹp nên việc dung nạp một lượng lớn kẽm vô

cơ vào cơ thể sẽ gây hậu quả rất nghiêm trọng, thường xảy ra do dùng quá liều

dược phẩm chứa kẽm, do hít phải dạng oxit kẽm hoặc do ăn nhầm thức ăn với lượng lớn từ: 5-10 g ZnSO4 hoặc 3-5 g ZnCl2

Trường hợp ngộ độc nặng có thể gây chết người với triệu chứng: có vị kim loại khó chịu dai dẳng trong miệng, nôn, tiêu chảy, mồ hôi lạnh, mạch đập khẽ, có thể chết

2.3 ĐẠI CƯƠNG VỀ HỢP CHẤT KẼM GLUCONAT

2.3.1 Cấu trúc – Công thức phân tử - Tên khoa học

Tên khoa học: Zinc gluconate, CTPT: Kẽm C12H22O14.3H2O, PTL: 455,685

Nhiệt độ nóng chảy: 172 – 175˚C

2.3.2 Điều chế

Các phương pháp điều chế kẽm gluconat: [24], [25], [32], [39]

Phương pháp điện phân: dùng hệ thống điện phân, oxy hóa glucose thành acid

gluconic, trung hòa acid gluconic bằng canxi cacbonat hoặc canxi oxit, lọc, lọai tạp, thêm ZnSO4, tinh chế, kết tinh thu được kẽm gluconat

Phương pháp lên men sinh vật: sử dụng các vi sinh vật như men: Aspergilus

niger); nấm: Penicillinum; vi khuẩn: Acetobacter, Pseudomonas, Gluconobacter

oxy hóa glucose thành acid gluconic, trung hòa acid gluconic bằng CaCO3 hoặc CaO, lọc, lọai tạp, thêm Kẽm SO4, tinh chế, kết tinh thu được kẽm gluconat

Phương pháp dùng chất xúc tác: oxy hóa glucose thành acid gluconic bằng khí

oxy với sự có mặt của xúc tác là palladium-bismuth (được phủ lên thanh than hoạt)

Sau đó, trung hòa acid gluconic bằng Canxi cacbonat hoặc Canxi oxit, lọc, lọai tạp, thêm Kẽm SO4 tinh chế, kết tinh thu được kẽm gluconat [24], [39]

cơ thể Người ta có thể phát hiện ra thiếu kẽm trước khi xuất hiện các rối loạn này, bằng cách định lượng kẽm trong máu

• Kẽm được với liều cao hơn liều điều trị bình thường như trong trường hợp bị mụn trứng cá, chán ăn tâm lý, loét tiêu hóa, herpes

• Từ thời Ai Cập cổ, kẽm được sử dụng bằng đường dùng ngoài để kích thích sự lành sẹo

• Kẽm được dùng với liều thấp trong phương pháp điều trị vi lượng hay phép vi lượng đồng căn, thường được dùng kèm với các hợp chất khác

• Bổ sung kẽm trong các trường hợp thiếu kẽm

Thông thường, lượng nguyên tố kẽm cần bổ sung hằng ngày như sau:

Bảng 2.2 Lượng nguyên tố kẽm cần bổ sung hằng ngày đối với người lớn

Đối tượng Liều kẽm (mg)

Thanh thiếu niên và đàn ông

Thanh thiếu niên và phụ nữ

Bảng 2.3 Lượng nguyên tố kẽm cần bổ sung hằng ngày đối với trẻ em

Trẻ sơ sinh đến 3 tuổi

Lưu ý sử dụng kẽm liều 22,5 - 34 mg, ba lần ngày làm cản trở hấp thu đồng

Ngoài ra, kẽm còn được dùng để điều trị mụn với liều lượng như sau: dùng 30 mg/ngày uống vào buổi sáng lúc đói trong ba tháng rồi sau đó giảm còn 15 mg/ ngày Tuỳ theo từng dạng nguyên liệu mà lượng kẽm gluconat sẽ tương ứng với lượng nguyên tố chứa kẽm trong đó Do đó, trước khi sử dụng thuốc cần biết rõ lượng nguyên tố kẽm chứa trong mỗi viên [7]

2.3.6 Tác dụng

Kẽm là thành phần chủ yếu của nhiều enzym như transferase, carboanhydrase, hydrolase, alcoldehydrogenase, phosphatase kiềm, carboxypeptidase, isomerase ligase oxydoreductase Kẽm giữ vai trò quan trọng trong qúa trình tổng hợp AND

và ARN nên rất cần thiết cho sự phát triển cơ thể

2.3.7 Dạng dùng

Viên nang : Rubozinc, chứa 15 mg Kẽm , Nơi sản xuất : Pháp (Labcatal)

Viên nén : Zinc, chứa 10 mg Kẽm , Công ty liên doanh Meyer BPC

Viên nén: Farzincol, chứa 10 mg Kẽm , CT cổ phần dược phẩm Pharmedic

Thuốc ống uống, Thuốc tiêm, Nazinc: chứa 30 mg Kẽm , XN DF và sinh học y tế Viên ngậm: Cold-Eeze,

Thuốc phun xịt mũi: Zicam Cold Remedy

2.3.8 Lưu ý và thận trọng

Tránh dùng viên kẽm trong trường hợp mắc các bệnh như sốt, ớn lạnh, viêm họng hoặc giảm bạch cầu trung tính Khi mệt và yếu một cách không bình thường, người

ta khuyên không nên dùng viên kẽm

Liều quá cao, trên 150 mg kẽm/ngày có thể gây ức chế thay vì kích thích miễn dịch Khi dùng liều cao kẽm kéo dài sẽ đưa đến tình trạng thiếu đồng

2.3.9 Tác dụng không mong muốn

Khi sử dụng hợp chất chứa kẽm; hiếm khi xảy ra cảm giác khó chịu trong dạ dày, nếu có, thường chỉ kéo dài trong vài ngày đầu dùng thuốc, sau đó sẽ giảm dần

2.3.10 Tương tác thuốc [42]

• Khi uống chung với các thuốc có chứa canxi, sắt, đồng có thể giảm hấp thu kẽm

vì thế nên dùng thuốc chứa kẽm cách xa các thuốc trên ít nhất là 2 giờ

• Các thuốc lợi tiểu làm tăng thải trừ kẽm

• Acid folic khi dùng chung với kẽm có thể làm giảm hấp thu kẽm

• Khi dùng kẽm với Tetracyclin có thể tạo phức chelat không tan, làm giảm hấp

thu tetracyclin nên uống chế phẩm chứa kẽm sau khi dùng Tetracyclin 2 giờ

• Các chất xơ, Phospho từ thức ăn như sữa, ngũ cốc, chất phylat được tìm thấy

trong lúa mạch hay ngũ cốc cũng có thể làm giảm sự hấp thu kẽm do tạo thành

phức không hấp thu được

2.3.11 Quá liều và điều trị: Lượng kẽm sau đây đưa vào cơ thể được coi là cao:

Bảng 2.4 Mức độ kẽm đưa vào cơ thể được coi là cao đối với trẻ em

Bảng 2.5 Mức độ kẽm đưa vào cơ thể được coi là cao với người lớn

Đối tượng Liều

Phụ nữ có thai và cho con bú 34-40 mg

Khi uống quá liều kẽm có thể gây tăng huyết áp, hội chứng vàng da và mắt, gây

phù phổi hay nôn mửa Thông thường, trong các trường hợp nhẹ, điều trị bằng cách

cho uống nhiều nước hoặc uống nhiều sữa

Trường hợp nặng phải tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch Edetate calcium disodium với

lượng từ 50 -75 mg/ kg chia làm 3 đến 6 liều, trong 5 ngày

2.4 ĐẠI CƯƠNG VỀ VIÊN NÉN [1], [2], [4], [16], [26], [33]

• An tòan, ít gây nhầm lẫn, không chứa chất bảo quản

• Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người

• Áp dụng được cho dược chất khó tan hay không tan trong nước

• Liều tương đối chính xác

• Tiện lợi hơn dạng thuốc lỏng

• Dễ che giấu mùi vị

• Đường dùng thuốc đa dạng

• Người bệnh dễ sử dụng

• Sản xuất được ở qui mô công nghiệp vì giá rẻ

2.4.2.2 Nhược điểm

• Sinh khả dụng thấp hơn so với dạng thuốc tiêm, thuốc đặt

• Sinh khả dụng thay đổi thất thường

• Có thể xảy ra tương tác giữa thuốc với thức ăn

• Không áp dụng được với dược chất lỏng, chảy nhão, dễ cháy nổ

• Khó sử dụng với trẻ sơ sinh, hôn mê, bệnh tâm thần nặng

2.4.3 Họat chất

Phải được xác định về:

Độ tan; Độ ổn định hóa học; Độ trơn chảy; Khả năng chịu nén; Kích thước các tiểu phân; Tính chất hấp thu dược chất

2.4.4 Các lọai tá dược sử dụng trong viên nén

Viên nén có nhiều lọai tá dược khác nhau, mỗi lọai tá dược có ảnh hưởng đến sinh khả dụng ở mức độ khác nhau Do đó, hiểu biết về tính chất của tá dược là yếu tố quan trọng khi nghiên cứu xây dựng công thức

Các lọai tá dược thường dùng trong viên nén

Tá dược độn: tan trong nước lactose, lactose phun sấy, glucose, sorbitol và lọai tá

dược không tan trong nước như: tinh bột, tinh bột biến tính, avicel

Tá dược dính: giúp các tiểu phân rắn liên kết lại với nhau tạo thành hạt hoặc viên

có độ cứng thích hợp Thường dùng: dung dịch PVP, hồ tinh bột, siro đơn, dịch gelatin, gôm Arabic, dẫn chất cellulose, avicel, CMC

Tá dược rã: tinh bột các lọai (ngô, sắn, khoai tây, lúa mì), sodium starch glycolat,

tinh bột biến tính, starch 1500, Na laurylsunfat, PEG

Tá dược trơn bóng: Talc, Mg stearat, aerosil, PEG, sáp, tinh bột bắp

Tá dược hút: được thêm vào khi công thức chứa lượng ẩm cao như: MgCO3, Tricalciphosphat, MgO, Avicel, SiO2

Tá dược làm ẩm: dùng khi hạt khô, không đạt độ ẩm để dập viên, thường dùng:

glycerol, Tween, oleat triethanolamin

Tá dược màu: Eritrosine (đỏ), Titan oxid (trắng), Tafrazin (vàng), Bleu indigatin.

Tá dược hương vị hay tá dược đệm.

2.4.5 Các phương pháp bào chế viên nén

Có 3 phương pháp

• Phương pháp xát hạt ướt: áp dụng cho họat chất không hư bởi nhiệt, ẩm

• Phương pháp xát hạt khô: áp dụng cho họat chất dễ hư bởi nhiệt, ẩm

• Phương pháp dập thẳng (dập trực tiếp): phương pháp dập trực tiếp được hiểu

là phương pháp dập viên không qua giai đọan xát hạt Phương pháp này chỉ áp dụng trong trường hợp họat chất có cấu trúc tinh thể đều, hạt đều, tính trơn chảy tốt, chịu nén tốt

Ưu điểm của phương pháp nén trực tiếp

• Tiết kiệm được chi phí đầu tư trang thiết bị và cơ sở vật chất

• Quy trình sản xuất nhanh hơn

• Tiết kiệm năng lượng hơn khi sản xuất bằng phương pháp xát hạt ướt

• Tốc độ phóng thích họat chất viên dập thẳng ổn định hơn theo thời gian

• Phương pháp này cũng thích hợp cho các dược chất dễ bị hỏng bởi nhiệt

Một số điểm lưu ý trong phương pháp dập thẳng:

• Độ chảy của khối bột và khả năng kết dính của dược chất và tá dược là hai yếu tố phải được quan tâm hàng đầu, các tá dược dập thẳng phải là lọai tá dược đa chức năng, ít nhất phải bao gồm chức năng chính là độn, dính, rã… Một số tá dược có thêm chức năng trơn như: Avicel, tinh bột 1500

• Nên chọn tá dược có tỷ trọng, kích thước gần với tỷ trọng, kích thước của dược chất Tuy nhiên điều này khó thực hiện

• Do có nhiều chất rắn dưới dạng mịn nên thường phải dùng tá dược trơn hơn các phương pháp xát hạt Bên cạnh đó, cần xác định cụ thể lọai tá dược trơn, tỷ lệ sử dụng và thời gian trộn Sử dụng ít tá dược trơn sẽ làm viên có sai số về hàm lượng và khối lượng, với tá dược trơn nhiều làm viên có khuynh hướng mềm chỉ nên trộn tá dược trơn trong thời gian từ 3-5 phút và nên trộn sau khi đã trộn các thành phần khác

2.4.6 Các lọai máy dập viên

Có hai lọai máy dập viên là: máy dập viên tâm sai và máy dập viên xoay tròn

2.4.6.1 Máy dập viên tâm sai

Hay còn gọi là máy dập viên đơn chày

Đặc điểm: cối cố định, phễu di động tới lui Lực nén từ máy dập viên tâm sai là do

chày trên di chuyển trên một hệ thống cam lệch tâm

Ưu điểm: sức nén lớn từ 3-45 tấn/cm3, dùng cho nghiên cứu quy mô nhỏ, dễ tháo ráp bảo quản, rẻ tiền

Nhược điểm: năng suất thấp 4000 viên/giờ, vận hành ổn định, viên cứng ở mặt trên,

nhiều bụi lúc vận hành, hạt có thể phân lớp trong phễu

2.4.6.2 Máy dập viên xoay tròn

Đặc điểm: phễu cố định, cối chày xoay vòng

Ưu điểm: năng suất cao 100.000 -1.000.000 viên/giờ, vận hành êm, bột không phân

lớp trong phễu, ít bụi, có thể dập viên nhiều lớp, có thể dập viên nhân

Nhược điểm: sức nén vừa phải, không dùng cho nghiên cứu ở quy mô nhỏ, nhiều bộ

cối chày, tháo ráp lâu, đắt tiền

2.5 ĐẠI CƯƠNG VỀ VIÊN NANG [1], [3], [5], [10], [16], [26], [33]

2.5.1 Định nghĩa

Thuốc nang là dạng thuốc uống chứa một hay nhiều hoạt chất trong vỏ nang cứng hay mềm với nhiều kiểu dáng và kích thước khác nhau Vỏ nang được làm từ gelatin và có thể được thêm vào các chất phụ gia không gây độc hại cho cơ thể người Thuốc nang cứng có vỏ nang gồm hai phần hình trụ lồng khít vào nhau, mỗi phần có một đầu kín, đầu kia hở Thuốc đóng trong nang thường ở dạng rắn (bột hay cốm) Thực tế dược chất bên trong có thể ở dạng rắn như bột thuốc, cốm, vi hạt, vi nang và cũng có thể ở dạng lỏng

2.5.2 Ưu nhược điểm của viên nang

2.5.2.1 Ưu điểm của viên nang cứng

• Viên nang là dạng bào chế che giấu mùi vị rất tốt, hình dạng viên nang giúp việc nuốt viên thuốc dễ dàng

• Có màu sắc phong phú hơn dạng viên nén

• Viên nang là dạng thường được lựa chọn khi thử nghiệm dược chất mới do việc đóng thuốc vào vỏ nang dễ dàng

• Dược chất đóng vào viên nang có thể ở nhiều dạng: bột cốm, vi hạt, vi nang, viên nang nhỏ, viên nén hoặc phối hợp các dạng trên trong vỏ nang

• Sự phối hợp này có thể giúp cách ly các thành phần tương kỵ hoặc điều chế viên nang phóng thích kéo dài bằng cách phối hợp các vi hạt hoặc vi nang phóng thích dược chất tại nhiều thời điểm và vị trí khác nhau trong đường tiêu hóa

• Dễ triển khai sản xuất ở các qui mô khác nhau, có thể sử dụng máy đóng nang thủ công trong qui mô nhỏ hoặc máy đóng nang bán tự động và tự động trong qui mô sản xuất lớn

• Viên nang là viên ít gặp vấn đề sinh khả dụng do khối thuốc trong nang không

bị nén chặt nên viên dễ rã hơn viên nén

2.5.2.2 Nhược điểm

Sinh khả dụng thấp hơn so với dạng thuốc tiêm , thuốc đặt

Các khiếm khuyết thuộc về vỏ nang

2.5.4 Các loại tá dược sử dụng trong viên nang

Tá dược độn: các loại tá dược độn dùng trong viên nang như: Tinh bột, Lactose,

Dicalci phosphat đều có thể dùng trong viên nang, tinh bột phun sấy có thể dùng để gia tăng lưu tính và tính chịu nén của khối hạt Khi đóng nang bằng máy vít phân liều di chuyển từ vị trí nhận hạt đến vị trí vỏ nang

Tá dược trơn bóng: mục đích cho vào công thức nhằm làm hạt chảy đều vào cối

khi đóng nang, không dính vào cối Loại tá dược này thường được thêm vào công