Nghiên cứu xây dựng quy trình chăm sóc bệnh nhân sau ghép gan tại bệnh viện nhi trung ương

ĐẶT VẤN ĐỀ Bốn mươi năm qua là kỷ nguyên phát triển của ghép gan, thêm nhiều hy vọng sống cho các bệnh nhân suy gan giai đoạn cuối hay suy gan cấp không hồi phục.. Qua nhiều năm, các tiế

BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH CHĂM SÓC BỆNH NHÂN SAU GHÉP GAN TẠI BỆNH VIỆN NHI

TRUNG ƯƠNG

CNĐT : TRẦN MINH ĐIỂN

9049

HÀ NỘI – 2011

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bốn mươi năm qua là kỷ nguyên phát triển của ghép gan, thêm nhiều hy vọng sống cho các bệnh nhân suy gan giai đoạn cuối hay suy gan cấp không hồi phục Qua nhiều năm, các tiến bộ trong lựa chọn bệnh nhân, kỹ thuật phẫu thuật, điều trị hồi sức, kết hợp với hiệu quả của các thuốc ức chế miễn dịch đã đạt được kết quả rõ rệt về tỷ lệ sống sau ghép [90]

Năm 1963 trường hợp ghép gan đầu tiên trên thế giới được thực hiện tại

Mỹ do nhóm ghép gan của T.E Starzl, tuy nhiên đến tận sau nhưng năm 1980 tỷ

lệ sống sau 1 năm cải thiện rõ hơn nhờ thuốc Cyclosporin Hiện nay tỷ lệ sống của bệnh nhân và khối gan ghép sau 1 năm là 90% và sau 5 năm, 10 năm là trên 80% [9] [27] Ghép gan người cho cùng huyết thống được thực hiện thành công năm 1988 [77] [98] Xu hướng ghép gan người cho sống cùng huyết thống ngày càng tăng lên do nguồn cho tạng từ người mất não ngày càng hạn chế, đặc biệt là các nước châu Á như Nhật bản, Hàn quốc, Đài loan…

Tại Việt nam, hiện nay có khoảng gần 20 trường hợp ghép gan hầu hết là ghép gan từ người cho sống cùng huyết thống Trường hợp ghép đầu tiên là bệnh nhi 9 tuổi mắc teo đường mật bẩm sinh đã làm phẫu thuật Kasai, nhận gan

từ cha, được tiến hành phẫu thuật ghép gan tại Học viện Quân Y do chuyên gia Nhật bản trợ giúp ngày 31/01/2004 [25] Gần đây tại Bệnh viện Việt Đức đã ghép gan thành công từ người cho chết não Những tiến bộ này giúp cho các bệnh nhân suy gan giai đoạn cuối có cơ hội sống

Tại Bệnh viện Nhi Trung ương (BVNTW), trường hợp ghép gan đầu tiên được thực hiện năm 2005 Hiện nay đã có 6 trường hợp ghép gan thành công, trong đó có 1 trường hợp ghép gan trên bệnh nhân suy gan cấp, tất cả các trường hợp đều nhận gan từ người cho sống cùng huyết thống

Hồi sức và chăm sóc sau ghép góp phần quan trọng vào thành công của ghép gan Thời gian này có nguy cơ rất cao về tỷ lệ tử vong sau ghép, có tới hơn 1/3 ca tử vong sau ghép xảy ra trong 7 ngày đầu [6], và có tới 75% số ca tử vong

sau ghép xảy ra sớm ở đơn vị hồi sức [32], [5] Nhằm giảm bớt tử vong và các biến chứng sau ghép, cần phải có quy trình hồi sức và chăm sóc cho các bệnh nhân sau ghép gan, đặc biệt là ghép gan trẻ em

Với lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu xây dựng quy

trình chăm sóc bệnh nhân sau ghép gan tại Bệnh viện Nhi Trung ương”

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN 1.1 Tình hình ghép gan trên thế giới và trong nước

Năm 1955, Welch đã công bố kết quả ghép gan trên loài chó không thuần chủng Mặc dù chi tiết kỹ thuật vẫn chưa rõ ràng, tác giả mô tả cách ghép gan vào bên phải cột sống ở loại chó lai đã suy giảm miễn dịch Khối ghép teo đi khá nhanh, Welch cho là do thải ghép [111]

Năm 1958, Moore phát triển kỹ thuật chuẩn về ghép gan cùng vị trí ở loài chó được nhà xuất bản Annal of Surgery công bố năm 1960 [64] Cùng thời gian này, Starzl đang thực hiện kỹ thuật ghép gan tương tự Tác giả đã đầu tiên có công mở ra con đường để thực hiện ghép gan trên người, Starzl đã hoàn thiện kỹ thuật của mình bằng cách thực hiện hơn 200 ca ghép trên chó [94]

Ngày 28 tháng 4 năm 2001, số liệu thông báo trên UNOS (United Network for organ sharing) của Mỹ là có 17.564 bệnh nhân ở Mỹ đang chờ được ghép Có tổng số 4934 bệnh nhân được ghép gan năm 2000 và xấp xỉ 1000 trường hợp tử vong mỗi năm trong khi chờ ghép gan (UNOS data) Những người tiên phong về ghép gan có thể cũng không bao giờ tưởng tượng được nhu cầu hiến gan hiện nay đã vượt quá xa [9]

Lịch sử ghép gan chia ra làm 2 giai đoạn

Giai đoạn 1: 1963- 1979

Lịnh sử của ghép gan ở người bắt đầu ở trẻ em, nhiều tiến bộ về kỹ thuật ghép gan có được từ những cố gắng tìm tòi trên bệnh nhân nhi Năm 1963, Starzl thực hiện ca ghép gan trên người đầu tiên ở trường đại học thuộc trung tâm khoa học sức khỏe Colorado (UCHSC) ở trẻ nam 3 tuổi bị teo đường mật [93] Bệnh nhân này đã phải trải qua nhiều lần phẫu thuật trước đó, và tử vong trong khi ghép Sự hăng say ban đầu cho một phương pháp điều trị mới đã rơi vào yên lặng do những biến chứng sau mổ, hầu hết là nhiễm khuẩn và chảy máu

từ huyết thanh ngựa cho phép phát triển ba liệu pháp ức chế miễn dịch (Azathioprine, prednisolone, ATG) [94] Đồng thời cuối những năm 1960, tỷ lệ sống của chó sau ghép tăng lên đã ủng hộ cho việc ghép gan trên người [90]

Năm 1967, ca ghép gan thành công đầu tiên tiến hành trên bệnh nhân nhi

18 tháng tuổi bị ung thư gan Bệnh nhân sống được 400 ngày cho đến khi khối

u di căn khắp nơi Ghép gan còn thành công hơn sau những năm 1967-1968, nhưng tất cả các bệnh nhân này đều tử vong Hơn 12 năm tiếp theo, tỷ lệ sống

sau 1 năm của trung tâm ghép thuộc Trung tâm Khoa học Sức khỏe trường đại học Colorado (UCHSC) chưa bao giờ dưới 50% [90]

Giai đoạn 2: 1979 tới nay

Cyclosporine tạo ra cuộc cách mạng ghép gan cũng như ghép các cơ quan khác Thuốc này phát triển vào những năm 1963 – 1973, là mẫu nấm cấy được

từ loại đậu Được thử nghiệm đầu tiên trên động vật ghép ở Cambridge, nơi này cũng đã ghép tim thành công ở chuột [19] Thành công của thử nghiệm này giúp

áp dụng Cyclosporine đầu tiên trên người sau ghép năm 1978 Trong 12 bệnh nhân ghép gan đầu tiên được Starzl điều trị bằng Cyclosporine và Prednisone trong 8 tháng đầu năm 1980, thì 11 bệnh nhân sống trên 1 năm và 7 bệnh nhân sống ít nhất 12 năm [92] Cục quản lý dược liên bang Mỹ (FDA) đã công nhận Cyclosporine được sử dụng trên người năm 1983 Ngày 20 – 23 tháng 6 năm

1983 trở thành mốc lịch sử quan trọng đối với ghép gan ở trẻ em khi Viện quốc gia sức khỏe Mỹ (NIH) đã tổ chức cuộc hội thảo về phát triển ghép gan Trước cuộc hội thảo này, nhiều công ty bảo hiểm và thậm trí một số chuyên ngành điều trị còn cho rằng ghép gan là mạo hiểm và cần có thêm trải nghiệm Sau khi xem lại 296 bệnh nhân được ghép từ 4 quốc gia, những người tham dự hội thảo đã thống nhất cao ghép gan là phương pháp có giá trị cho bệnh gan giai đoạn cuối [83]

Khi thuốc ức chế miễn dịch đầy hứa hẹn Tacrolimus (Prograf, FK 506) được giới thiệu năm 1989, thì tỷ lệ sống sau 1 năm ghép gan vượt trên 70%, và chương trình ghép gan mới nở rộ khắp thế giới [90] Tỷ lệ thành công sống sau một năm của thế giới ở bệnh nhân nhi ghép gan bây giờ là trên 90%, và tỷ lệ sống 5 đến 10 năm là 80%

Tóm tắt những mốc lịch sử về ghép gan ở trẻ em từ năm 1963 đến nay như sau:

Ô 1963- Cố gắng đầu tiên ghép gan ở người của Starzl ở đại học Colorado

Ô 1967- Ghép gan thành công đầu tiên của Starzl ở đại học Colorodo

Ô 1979- Cục quản lý dược Mỹ chứng nhận cyclosporine

Ô 1983- Hội nghị quốc tế tuyên bố ghép gan là phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh gan giai đoạn cuối

Ô 1984- Hội ghép tạng quốc gia thành lập hệ thống quốc gia về phù hợp người cho với người nhận

Ô 1984- Ghép gan giảm kích thước đầu tiên bởi Bismuth

Ô 1985- Mỹ phát triển kỹ thuật ghép gan giảm kích thước

Ô 1988- Pichlmayr thực hiện ghép gan một phần

Ô 1989- Tacrolimus đưa vào thử nghiệm lâm sàng

Ô 1990- Ghép gan người cho sống đầu tiên thành công bởi Strong ở Úc

Ô 2001- Tháng 11 ban điều hành mạng lưới lấy, ghép và hiến tạng Mỹ đã công nhận hệ thang điểm về bệnh gan giai đoạn cuối ở bệnh nhi (MELD và PELD)

Ô 2002- Tháng 2, hệ thang điểm MELD và PELD đi vào thực hiện có hiệu quả

Số liệu của cơ quan hiến tạng Mỹ chỉ ra hơn 500 ca ghép gan người cho chết đã được thực hiện năm 2002 bởi hơn 100 trung tâm ghép ở Mỹ

Không giống người lớn, nhiều trẻ được ghép gan bởi bệnh gan chuyển hóa hoặc bẩm sinh Ví dụ, khoảng thời gian giữa năm 1991 và tháng 3-2000, cơ quan hiến tạng Mỹ thông báo 1123 trẻ bị tắc mật ngoài gan được ghép gan

Đầu năm 2000, mạng lưới lấy, ghép và hiến tạng Mỹ (OPTN/UNOS) đã phát triển hệ thống điểm để ưu tiên những bệnh nhân đang chờ ghép gan Mục tiêu là chỉ định dựa vào các thống kê chính xác để dự đoán những người sẽ tử vong sớm do bệnh gan giai đoạn cuối Sau khi được công nhận vào tháng 11-

2001, bảng đánh giá bệnh gan giai đoạn cuối (MELD), và bệnh gan giai đoạn cuối ở trẻ em (PELD) đi vào hiệu quả cho người lớn và trẻ em vào tháng 2-

2002

Cả hai hệ điểm PELD và MELD đều cho bệnh nhân vào những thang bậc điểm cần cho ghép gan PELD áp dụng cho trẻ nhỏ dưới 18 tuổi Điểm PELD cao thì nguy cơ chết vì bệnh gan cao

Công thức điểm PELD bao gồm bilirubin, INR, albumin, giảm tăng

trưởng, và tuổi bệnh nhân khi đưa vào danh sách đợi ghép gan Tính điểm từ giá

trị âm (-10) đến giá trị cao (40 – 50)

Hệ thống điểm Child-Pugh sử dụng để đánh giá tiên lượng bệnh gan mạn

tính, chủ yếu cho xơ gan Trước đó hệ điểm này được tính để tiên lượng tử vong

trong phẫu thuật bệnh gan Hiện nay điểm Child-Pugh còn để đánh giá tiên

lượng giai đoạn sau ghép gan Điểm Child – Pugh gồm 5 dấu hiệu lâm sàng và

cận lâm sàng, cách tính thang điểm 3 cho mỗi dấu hiệu, 3 điểm là nặng nhất

Bảng 1.2: Bảng điểm Child – Pugh

Bệnh gan mãn được phân loại vào hệ điểm Child-Pugh nhóm A đến C

Tiên lượng sống sót theo bẳng điểm sau:

Bảng 1.3: Tiên lượng sống theo bảng điểm Child - Pugh

1.2 Quy trình kỹ thuật ghép

Để đạt được tối đa số gan có để ghép cho trẻ em, thì 3 phương pháp đã

được tạo ra Cả 3 phương pháp đều dựa trên nguyên lý cơ bản là một phần gan

có cuống mạch, ống mật, dẫn lưu tĩnh mạch phù hợp và chức năng khối tế bào

gan còn đủ thì có thể giữ được chức năng tốt như ghép cả khối gan

Thường thì ghép gan gồm 3 giai đoạn:

Ô Phẫu thuật lấy tạng

Ô Rửa, lưu giữ khối ghép

Ô Phẫu thuật ghép tạng

Kỹ thuật ghép gan giữa trẻ em và người lớn là khác nhau ở một số cách rõ ràng Thứ nhất, ống mật chung ở trẻ em thường hoặc là nhỏ hoặc là không có bẩm sinh, nên nối tận-tận của ống mật là không thể và đòi hỏi nối ống gan chung hỗng tràng hoặc ống mật chủ hỗng tràng để dẫn lưu mật Hầu hết bệnh nhân nhi chờ ghép gan có cân nặng ít hơn 30 kg Vì vậy, thể tích khối ghép phù hợp với tuổi là không có Những yếu tố này dẫn tới phát triển 3 phương pháp là ghép gan giảm kích thước (RSLT), ghép gan người cho sống (LDLT), và ghép gan một phần (SLT)

Ghép gan giảm kích thước

Theo phương pháp này, khối gan ghép được lấy gồm nhiều thùy hoặc phân thùy chức năng Những phân thùy hay dùng nhất ở trẻ em là 2 và 3 (phân thùy bên trái) hoặc 2,3 và 4 (thùy trái) Bởi vì không cùng kích thước nên khối ghép phân thùy 4 đến 8 (thùy phải) và phân thùy 1 và 4 đến 8 (3 phân thùy phải)

ít được dùng ở bệnh nhân nhi Khi khối ghép hoặc các phân thùy bên trái hoặc thùy trái được dùng để ghép gan giảm kích thước thì nhu mô gan bên phải còn lại được lấy bỏ

Ghép một phần gan đầu tiên được thực hiện theo kiểu ghép khác vị trí và được Fortner báo cáo năm 1979 [30] Ghép gan cùng vị trí khối ghép giảm kích thước cũng được báo báo đầu tiên bởi Bismuth năm 1984 [12] Năm 1988, Broelsch báo cáo kinh nghiệm qua ghép khối ghép giảm kích thước ở 14 bệnh nhân nhi, 12 ca ghép cấp cứu [15] Những ca ghép này thì 3 ca sử dụng thùy gan phải, 7 ca thùy gan trái, và 2 ca phân thùy bên trái Mặc dù, tỷ lệ bệnh nhân sống

là 50% tương tự như ở những bệnh nhân nguy cơ cao mà ghép cả khối gan, tỷ lệ biến chứng ngoài gan là 93% và có liên quan đến khối ghép là 72%

Ghép gan giảm kích thước đã trở thành phương pháp an toàn, hiệu quả cho bệnh nhân nặng, và ghép gan giảm kích thước đã giảm tỷ lệ tử vong đáng

kể trong thời kỳ chờ ghép gan

Ghép gan người cho sống

Ghép gan người cho sống là sự mở rộng của phương pháp ghép gan giảm kích thước Raia và cộng sự là người đầu tiên sử dụng một phần gan của người cho sống năm 1988 [77] Phẫu thuật người cho không có một biến chứng nào nhưng người nhận thì tử vong Ca ghép gan người cho sống thành công đầu tiên tiến hành năm 1989 bởi Strong [98] Hơn mười năm qua, hơn 1000 ca được tiến hành, khắp trên thế giới Tỷ lệ biến chứng ở người cho thấp, người nhận ghép và khối ghép có tỷ lệ sống bằng hoặc hơn so với ghép người cho tử vong hoặc ghép gan giảm kích thước [63]

Thuận lợi của ghép gan người cho sống là có khả năng đưa ra được kế hoạch ghép và vì vậy sẽ chuẩn bị tốt cho cuộc phẫu thuật, chọn được người cho

lý tưởng Chọn người cho là phức tạp đầu tiên vì bị giới hạn về thời gian do những người cho gan mà chết não thì bị biến chứng do nguyên nhân gây chết não nếu không được lấy kịp thời Khả năng thuận lợi về tính phù hợp mô cao giữa người cho và người nhận (gây thải ghép ít hơn) không được chứng minh Mặc dù là thành công ghép gan người cho sống cho bệnh nhân nhi, nhưng người cho gan vẫn chưa được giải quyết, thường là bố, mẹ của bệnh nhân

Ghép gan chia

Ghép gan chia là bước tiến bộ nhất trong tiến trình ghép gan từ ghép gan giảm kích thước và ghép gan người cho sống Kỹ thuật này chia toàn bộ gan của người cho đã tử vong thành 2 khối ghép có chức năng, phân thùy 2-3 để cho trẻ

em (ví dụ phân thùy trái) và phân thùy 1 và 4-8 cho người lớn (3 phân thùy phải) Gan của người cho được chia ra hoặc khi đưa lại bàn sau khi cắt khỏi tử thi, hoặc chia ngay khi cắt từ tử thi tương tự như thực hiện trên người cho sống sau đó mới lấy khối ghép ra Ghép gan chia vừa không có những khó khăn như hai kỹ thuật trên vừa làm tăng số lượng khối ghép Nhiều tác giả dự đoán nếu kỹ

thuật ghép gan chia đạt được hoàn hảo thì sẽ không cần đến 2 phương pháp ghép gan trên nữa trừ trường hợp cấp cứu [9]

Ghép gan chia bên ngoài

Pichlmayr và cộng sự đã báo cáo năm 1988 ca ghép đầu tiên bằng cách lấy gan của tử thi đưa ra bàn rồi chia thành 2 khối ghép phải và trái, sau đó đưa khối ghép lấy ở bên phải ghép cho bệnh nhân nữ 63 tuổi bị xơ đường mật tiên phát, còn khối trái ghép cho bệnh nhân nhi bị teo mật bẩm sinh [73]

Năm 1989, Bismuth và cộng sự đã mô tả 2 bệnh nhân bị suy gan cấp được ghép gan chia Mặc dù cả 2 bệnh nhân đều tỉnh lại từ hôn mê gan và chức năng gan cải thiện, nhưng đều chết, đầu tiên là bị suy đa phủ tạng vào ngày thứ

20 sau mổ, sau là bị nhiễm cytomegalovirus nặng vào ngày thứ 45 Bismuth không cho rằng cái chết của bệnh nhân là do chức năng khối ghép kém mà là những biến chứng kỹ thuật [13]

Broelsch và cộng sự báo cáo năm 1990 một loạt đầu về 30 thủ thuật ghép gan chia ở 21 trẻ em và 6 người lớn Trong giai đoạn đầu, tỷ lệ sống thấp hơn báo cáo về ghép gan toàn bộ người cho chết; chỉ 67% trẻ em và 20% người lớn ghép gan chia sống Tỷ lệ biến chứng về kỹ thuật cũng cao, với 35% tỷ lệ ghép lại và 27% tỷ lệ biến chứng đường mật [17]

Số liệu nghiên cứu về ghép gan chia ở Châu Âu năm 1995 của De ville de Goyet báo cáo những kinh nghiệm thu được từ 50 gan của người cho tạo ra 100 khối gan ghép trong 5 năm Các khối gan này được xếp theo các thời điểm khác nhau trong 6 tháng và sử dụng ghép cho bệnh nhân sau đó tùy theo nhu cầu mà chọn lựa hoặc ghép cấp cứu:

Ô Ghép cho bệnh nhân nhi có chọn lọc:

9 Ghép cấp cứu cho bệnh nhân nhi:

có biến chứng đường mật

Khi so sánh kết quả này với số liệu của trung tâm ghép ở Châu Âu mà dùng nguyên khối gan từ người cho chết ở cùng thời điểm thì không có sự khác biệt (88,9% so với 80,3%) Đồng thời những trẻ ghép gan chọn lọc thì có tỷ lệ mất chức năng khối ghép thấp tỷ lệ ghép lại ít hơn những trẻ ghép cả khối gan [24]

Những kết quả này đã kích thích những quan tâm trở lại về ghép gan chia, như được biết trong thời gian gần đây từ nghiên cứu của Azoulay và cộng sự năm 1996, Kalayoglu và cộng sự năm 1996, và Rela và cộng sự năm 1998 Tất

cả đều thấy tỷ lệ sống của bệnh nhân và khối gan ghép tăng ở bệnh nhân ghép

có chuẩn bị mặc dù vẫn có biến chứng đường mật tiếp tục cao [7]

Ghép gan chia tại chỗ

Ghép gan chia tại chỗ là sự biến đỗi của ghép gan chia ở ngoài Trong trường kỹ thuật này thì gan được hoàn tất ở trên người hiến tạng khi tim còn đập, phương pháp chia tại chỗ dựa trên kỹ thuật được lấy gan người cho sống Báo cáo đầu tiên về ghép gan chia tại chỗ năm 1996 bởi Rogier và cộng sự [79]

Họ đã tóm tắt kinh nghiệm của mình về 14 khối gan chia tại chỗ tạo nên tỷ lệ sống sau 6 tháng là 92,8% và tỷ lệ sống của khối gan ghép là 85,7% Những người nghiên cứu này cũng báo cáo ghép gan khối ghép bên phải có biến chứng

đường mật, chảy máu trong bụng, và không có chức năng khối ghép ban đầu thấp hơn báo cáo khác về ghép gan chia ngoài

Vì ghép gan chia bên trong được giới thiệu năm 1996, nên chỉ có số nhỏ báo cáo về kỹ thuật chia gan bên trong cho đến nay [78] Tuy nhiên tất cả những báo cáo này đều cho thấy kết quả cải thiện so với ghép gan chia bên ngoài: tỷ lệ bệnh nhân, khối ghép sống cao hơn, ít biến chứng về kỹ thuật liên quan đến nối động mạch gan, tái tạo đường mật, và chảy máu trong bụng sau mổ hơn

1.3 Hồi sức sau ghép gan

Chuyển bệnh nhân từ phòng mổ ra đơn vị hồi sức và 48 giờ sau đó là thời gian rất quan trọng góp phần vào thành công của ca ghép Thời gian này có nguy

cơ rất cao về tỷ lệ tử vong sau ghép, có tới hơn 1/3 ca tử vong sau ghép xảy ra trong 7 ngày đầu [6], và có tới 75% số ca tử vong sau ghép xảy ra sớm sau ghép

ở đơn vị hồi sức [32], [5]

Đánh giá ban đầu sau ghép gan thực chất bắt đầu từ trong phòng mổ, nhưng phần lớn được tiến hành khi bệnh nhân chuyển ra đơn vị hồi sức Ngay sau khi phẫu thuật ghép được hoàn tất, tất cả bệnh nhân tỉnh lại ở đơn vị hồi sức

và số nhỏ tỉnh lại ở phòng mổ Các báo cáo đôi khi cho thấy những bệnh nhân sau ghép mà không có biến chứng có thể chỉ qua đơn vị hồi sức để theo dõi tích cực, sau thời gian thích hợp được chuyển lên khoa ghép [58], [10], [57], [114] Tuy nhiên, số lớn bệnh nhân sau ghép gan được chuyển ra đơn vị hồi sức, ở đây

có mặt bác sỹ gây mê, phẫu thuật viên để bàn giao chi tiết của cuộc phẫu thuật cho nhóm hồi sức Nhóm hồi sức bao gồm điều đưỡng hồi sức, bác sỹ hồi sức, bác sỹ tiêu hóa và bác sỹ phẫu thuật gan

Khi vào đơn vị hồi sức, tất cả các dấu hiệu sống được ghi lại và monitor theo dõi tuần hoàn được thực hiện gồm các chỉ số: nhịp tim, nhịp thở và cài đặt máy thở, huyết áp động mạch, cung lượng tim, điện tim 12 chuyển đạo, nhiệt độ trung tâm, độ bão hòa oxy, và áp lực tĩnh mạch trung tâm

Bệnh nhân khi chuyển từ phòng mổ ra thường có:

− Ống nội khí quản

− Ống thông niệu đạo

− Ống thông dạ dày thực quản

− Catheter tĩnh mạch trung tâm 3 nòng

− Ít nhất 1 đường động mạch

− Có 2 hoặc 4 ven ngoại biên

− Một số ống thông dẫn lưu ổ bụng

− Miếng và đóng ổ bụng tạm thời ở trẻ nhỏ bằng silastic

Tất cả dịch bắt đầu truyền được ghi lại bao gồm cả máu còn lại, ngoài ra còn đo lượng dịch dạ dày qua ống thông dạ dày, lượng nước tiểu, dẫn lưu mật (nếu có), số lượng và tính chất của dịch dẫn lưu ổ bụng

Tất cả các xét nghiệm được làm ngay gồm khí máu động mạch, điện giải

đồ, đường máu, các yếu tố đông máu (chủ yếu là prothrombine time), các men gan, huyết sắc tố và hematocrite, số lượng tiểu cầu, X-quang lồng ngực, ure, creatinin, albumin, protid, bilirubin máu Lactat huyết thanh hoặc axít lactic để đánh giá khả năng chuyển hóa a xít hoặc cung lượng tim cũng như tưới máu hệ thống Cấy máu và các dịch dẫn lưu, dịch nội khí quản để đánh giá nhiễm khuẩn

Đánh giá chức năng khối ghép được bắt đầu ngay từ trong phòng mổ khi khối ghép được tưới máu trở lại, đánh giá bao gồm số lượng và chất lượng của mật nếu như có dẫn lưu đường mật ra ngoài Sự phù nề của khối ghép, sự biến đổi màu sắc hoặc bất thường xuất hiện ở khối ghép, CO2 bất thường, số lượng nước tiểu, hạ nhiệt độ, huyết động không ổn định, bất thường đường huyết, kali máu, axít lactic Phẫu thuật viên báo cáo về chức năng khối ghép khi bệnh nhân được chuyển ra đơn vị hồi sức Mức độ tổn thương của nhu mô gan được thể hiện bằng tăng men gan Prothrombine time phản ánh các hoạt động tổng hợp của khối ghép

Siêu âm Doppler là phần chính để đánh giá sau mổ ở tất cả các trung tâm

và được coi như chỉ số quan trọng trong các chỉ số lâm sàng Chỉ số trở kháng (RI) là công cụ quan trọng trên lâm sàng được dùng để đánh giá các mạch máu trong khối ghép, chức năng khối ghép, hoặc rối loạn chức năng khối ghép và

được thực hiện thường quy ngày đầu sau mổ và những ngày sau đó RI [Resistant Index = (vận tốc đỉnh tâm thu – vận tốc cuối tâm trương)/ vận tốc đỉnh tâm thu] dùng cho động mạch gan (bình thường là 0,6 đến 0,9) Nếu RI < 0,6 được coi là tắc động mạch gan hoặc hẹp động mạch gan, hoặc hoại tử khối gan khi trương lực mạch máu bị mất Nếu RI < 0,3 kèm với tăng men gan, PT kéo dài, thì gợi ý không có chức năng ban đầu của gan Ngược lại RI cao gặp trong trường hợp phù nề khối ghép, tổn thương do bảo quản, và đôi khi là thải ghép cấp, và kết quà này tốt nhất là được khẳng định bằng chụp mạch nếu có hoại tử, thải ghép thì nên sinh thiết chẩn đoán

Ô Chăm sóc thần kinh: Sau khi bệnh nhân từ phòng mổ ra được đánh giá về vận động, tri giác, đồng tử Đối với bệnh nhân không còn tác dụng của thuốc giãn cơ thì chưa cho thuốc an thần, giảm đau ngay nếu chưa tỉnh bởi vì thời gian dùng thuốc an thần giảm đau trong mổ còn tác động Khi bệnh nhân tỉnh cho thuốc giảm đau morphin 0,05 – 0,1 mg/kg / liều hoặc truyền 10 – 40 mcg/kg/ giờ Co giật có thể xảy ra 8% ở bệnh nhân sau ghép gan [6] Đường huyết là nguyên nhân không thông thường gây co giật nhưng phải được kiểm tra đầu tiên, các nguyên nhân khác là rối loạn điện giải đặc biệt là magne và canxi một

số nguyên nhân hay gặp khác là tác dụng phụ của thuốc ức chế miễn dịch khi nồng độ của tacrolimus hoặc cyclosporine cao cũng có thể gây co giật [38]

Ô Chăm sóc hô hấp: Gần như tất cả các bệnh nhân sau ghép gan khi chuyển

ra đơn vị hồi sức đều còn ống nội khí quản Sau khi chuyển ra đơn vị hồi sức, bệnh nhân phải được đo độ bảo hòa oxy liên tục, làm khí máu, cài đặt máy thở Không có kiểu thở nào là phù hợp nhất với trẻ, có thể cài đặt thở hỗ trợ kiểm soát hoặc thở đồng thì ngắt quãng, cần chú ý theo dõi độ giãn nở của lồng ngực

và chướng bụng Tần số thở nên đặt theo tần số sinh lý của bệnh nhân, PEEP nên là 4 cmH2O, có thể tăng dần để đạt được độ bão hòa oxy trên 95% khi oxy cần sử dụng là 60% Oxy nên tăng dần để đạt được độ bão hòa oxy 95%

Ô Chăm sóc tuần hoàn: Tất cả các bệnh nhân đều được theo dõi điện tâm

đồ, huyết áp xâm nhập và không xâm nhập, áp lực tĩnh mạch trung tâm liên tục

Bệnh nhân thường bắt đầu với liều dopamin liều thấp để tăng tưới máu thận Tất

cả các bệnh nhân đều được duy trì huyết áp tâm thu tối thiểu là 90 – 100 mmHg

để đủ tưới máu khối ghép, CVP duy trì từ 4 – 10 mmHg Thuốc vận mạch tránh dùng trừ khi huyết áp thấp khi đã đủ dịch và dùng thuốc vận mạch Thường các bệnh nhân có tăng huyết áp sau mổ, có đến 70% [62] Nguyên nhân gây tăng huyết áp do rất nhiều yếu tố như quá tải dịch, tác dụng phụ của cyclosporine, tacrolimus, steroid hay tăng renin [53], [56], [70], [110] Nếu huyết áp tâm thu

140 mmHg, huyết áp tâm trương 90 mmHg thì không cần điều trị trong những ngày đầu Nifedipine hoặc nicardipine liều thấp có thể dùng khi tăng huyết áp

Ô Dịch và điện giải: bệnh nhân sau ghép gan thường quá tải dịch vì vậy kiểm soát dịch sau mổ phụ thuộc vào tình trạng dịch của bệnh nhân khi chuyển

ra hồi sức Đánh giá dịch dựa vào tần số tim, huyết áp, áp lực tĩnh mạch trung tâm, cũng như nước tiểu, tình trạng tưới máu trên lâm sàng, thời gian làm đầy mao mạch Thông thường lượng dịch cho là 60-80% dịch nhu cầu cơ bản Bệnh nhân sau mổ thường có tăng natri và đường huyết nên cho đường 5% và muối 0,25% Lượng dịch dẫn lưu ổ bụng được theo dõi sát và bù lại Dịch nên được đánh giá 3-4 giờ một lần bằng áp lực tĩnh mạch trung tâm, tình trạng tưới máu Lượng nước tiểu cần được duy trì 1-2 ml/kg/ giờ, nếu lượng nước tiểu ít hơn cần đánh giá khối lượng tuần hoàn Khi huyết áp ổn định, lượng dịch đủ, nước tiểu ít cần cho thêm lợi tiểu furosemide 0,2-0,4 mg/kg/giờ Nếu nước tiểu vẫn ít cần hạn chế dịch vào, muối, và theo dõi sát kali Nếu có suy thận thì lọc thận cần tiến hành sớm Hạ kali là triệu chứng hay gặp, nếu nước tiểu tốt thì bù 0,5 mmol/kg trong 2 giờ Nên theo dõi canxi ion hơn là canxi toàn phần, nếu hạ canxi thì cho liều 20 mg/kg cân nặng CaCl2 cho đến khi chức năng gan được cải thiện Hạ phosphat máu cũng hay gặp, liều cần bổ sung là 0,33 mmol/kg truyền trong 6 giờ Khi magne hạ cần truyền 50mg/kg mỗi 6 giờ cho đến 24 giờ [38]

Ô Chăm sóc tiêu hóa: được thực hiện ngay sau khi ghép bởi vì biến chứng loét dạ dày và tá tràng do stress hoặc steroid Thuốc ức chế thụ thể H2 với liều trung bình nên được dùng cho tất cả các bệnh nhân, famotidine là thuốc được sử

dụng nhiều vì không ức chế chuyển hóa của các thuốc khác như cimetidine hoặc ranitidine Nhiều bệnh nhân chưa ăn được sau ghép gan vài ngày, vì vậy nuôi dưỡng tĩnh mạch nên được tiến hành từ ngày đầu với nồng độ đường là 10-15%

và nâng dần 5%, cùng với axít amin, nếu chức năng gan chưa tốt cần sử dụng amino axít mạch nhánh Lipid với liều 1 g/kg/ngày và tăng dần nếu dung nạp được và năng lượng từ lipid chỉ nên bằng 60% nhu cầu năng lượng của bệnh nhân Cho ăn đường miệng càng sớm càng tốt khi có nhu động ruột và tình trạng bệnh nhân ổn định [38]

1.4 Điều trị và theo dõi biến chứng sau ghép:

Biến chứng thường gặp nhất của khối ghép ngay sau ghép là tắc mạch máu, rò mật và không có chức năng gan ban đầu Tất cả các biến chứng này đe dọa tính mạng bệnh nhân, không có chức năng khối ghép, phải ghép lại và cần được theo dõi sát

− Không có chức năng ban đầu thường dẫn tới suy khối ghép cấp cần phải ghép lại Đánh giá chức năng khối ghép dựa vào men gan, bilirubin và xét nghiệm đông máu, đặc biệt là PT Các xét nghiệm được làm mỗi 12 giờ sau mổ, và

PT là chỉ số khá nhạy của chức năng gan bởi vì thời gian bán sinh học của yếu tố VII là 4-6 giờ, nếu không có sự tổng hợp từ gan thì nó sẽ bị giảm rất nhanh

− Tắc mạch: tắc động mạch gan hoặc là tĩnh mạch cửa, đó là nguyên nhân gây rối loạn chức năng khối ghép sớm ở bệnh nhân sau ghép Tắc động mạch gan thường gặp khoảng 4% và giảm 1.7 % nếu thực hiện tái cấu trúc vi phẫu [42] Tắc động mạch gan có thể biểu hiện một trong 3 triệu chứng sau: suy gan tối cấp, rò mật, hoặc sốt ngắt quãng ở bệnh nhân không có hoặc có triệu chứng

mờ nhạt Tắc động mạch gan trong 48 giờ đầu thường gay ra suy gan tối cấp, men gan tăng nhanh và nhiều, thời gian đông máu kéo dài, và bệnh não do gan Chẩn đoán tắc mạch gan dựa vào siêu âm doppler động mạch gan Những yếu tố gây tắc động mạch gan là do kích thước động mạch, hoặc kiểu nối, hoặc thời gian nối, những yếu tố không phải do phẫu thuật gồm truyền

FFP trong mổ, không dùng chống đông, ở người lớn hematocrite > 44% cũng

là yếu tố gây tắc động mạch Để phòng tắc động mạch gan cần điều trị giai đoạn hồi sức là không điều chỉnh yếu tố đông máu nếu không có chảy máu

và INR giữ < 2.5 Chống đông dùng heparin dextran với liều 0,5 ml/ kg/ giờ khi INR < 1.8 và không có dấu hiệu chảy máu trên lâm sàng Hematocrite < 30% trừ khi độ bão hòa oxy thấp

− Rò mật và tắc mật là biến chứng khác gây suy gan cấp cho dù biến chứng này thường gặp 5 ngày sau mổ [11], [18], [115], [55] Triệu chứng lâm sàng gồm sốt, đau vùng gan hoặc phản ứng thành bụng, dẫn lưu bụng ra dịch mật Xét nghiệm tăng bạch cầu, tăng bilirubin, và phosphatase kiềm, nếu bilirubin trong dịch dẫn lưu ổ bụng lớn hơn bilirubin trong huyết thanh thì do rò mật Chụp đường mật hoặc nhấp nháy đồ đường mật gan sẽ chẩn đoán được rò mật Rò mật cần được phẫu thuật kiểm tra và sửa chữa

− Thải ghép vẫn là nguyên nhân gây rối loạn chức năng khối ghép sau phẫu thuật, nó là vấn đề chính nhiều ngày sau mổ, vì vậy dùng thuốc ức chế miễn dịch sau mổ cần được chú ý [38]

− Chảy máu sau mổ: là vấn đề chính gây tử vong sau ghép, đặc biệt là chức năng gan cải thiện chậm sau ghép Chảy máu trong ổ bụng cần được phẫu thuật kiểm tra là nguyên nhân hay gặp sau ghép gan giảm thể tích [11] Sau

mổ hematocrite được kiểm tra 2-4 giờ sau mổ, hematocrite cần giữ 20-30%

để đủ vận chuyển oxy và giảm nguy cơ tắc mạch Số lượng tiểu cầu thường giảm sau mổ ít ngày đầu nhưng cũng không cần truyền nếu tiểu cầu trên

20000 mà không có điểm chảy máu nào Không điều trị về đông máu nếu PT kéo dài trên 18 giây mà không có điểm chảy máu nào, vì truyền FFP có liên quan với tăng nguy cơ tắc động mạch gan [18], [38]

− Nhiễm khuẩn: Nhiễm khuẩn là nguyên nhân gây bệnh và tử vong hàng đầu sau ghép, chiếm khoảng 28% [4], [18], [34], [59], [82] Để giảm bớt biến chứng nhiễm khuẩn thì tất cả bệnh nhân sau ghép cần được dùng kháng sinh

dự phòng, kháng sinh dự phòng tối ưu chưa rõ Ngoài ra, tiệt khuẩn đường

ruột lựa chọn và dự phòng nhiễm đường tiêu hóa cũng là phương pháp lựa

chọn hiện nay phòng nhiễm khuẩn

Dùng thuốc uống không hấp thu qua đường tiêu hóa trong thời gian

ngắn như polymixin B, tobramycin, amphotericin B và cấy tìm khuẩn hầu

họng cũng làm giảm nhiễm vi khuẩn gram âm ưa khí, cũng như là ở đại

tràng, thanh quản, và ở phân Tuy nhiên không có sự khác biệt về thời gian

nằm viện hoặc nằm ở đơn vị hồi sức và tỷ lệ tử vong so với nhóm chứng

[86] Uống gentamycin, polymicin B, nystatine là giảm tỷ lệ nhiễm khuẩn,

tuy nhiên không thấy giảm tỷ lệ nhiễm nấm hay tử vong do nhiễm khuẩn

[28] Sốt sau mổ phần lớn do nhiễm khuẩn, kết hợp với tăng bạch cầu thì nên

điều trị kháng sinh thích hợp và cấy tìm vi khuẩn ở tất cả các nguồn và vị trí

Bên cạnh nhiễm vi khuẩn thì nhiễm nấm cũng là biến chứng hay gặp

ngay sau ghép, nhiễm nấm thường ở nhiều vị trí, bụng, phổi, phúc mạc

Nguyên nhân gây nhiễm nấm nhiều là do dùng kháng sinh, steroid, biến

chứng mạch máu, biến chứng trong ổ bụng, đặt lại nội khí quản và trước

ghép [21], [22], [34] Điều trị dự phòng bằng fluconazole làm giảm tỷ lệ

nhiễm nấm và tử vong do nhiễm nấm sau ghép

Nhiễm virus ít gặp những tuần đầu sau ghép, nhưng là nguồn gây bệnh

cho sau ghép 2 tuần Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm CMV nhất là người nhận

gan có xét nghiệm huyết thanh CMV (-) nhưng người cho gan CMV (+) Có

nhiều thuốc phòng nhiễm CMV là acyclovir, ganciclovir, và truyền tĩnh

mạch globin miễn dịch [38]

Bảng 1.4: Tóm tắt các điều trị hồi sức sau mổ:

Dịch truyền Ringer lactae bằng 1,5 đến 2 lần dịch duy trì cơ bản

Giảm loét đường tiêu hóa Cimetidine 20-30 mg/kg/ 2 lần

Hoặc Omeprazole 1 -2 mg/kg

Phòng nấm Nystatine uống

Aspirin phòng huyết khối Uống

Thuốc ức chế miễn dịch Steroid, cho trong và sau mổ, giảm dần liều những

ngày sau Thuốc chống chuyển hóa Imuran (Azathioprine); cellcept (MMF)

Ức chế calcineurine Cyclosporine truyền tĩnh mạch 1-2 ngày đầu sau

mổ, chuyển uống khi tiêu hóa ổn định hoặc tacrolimus uống khi đường tiêu hóa cho phép Thuốc giảm đau, an thần Morphine liều 20 mcg-40mcg/kg/ giờ

hoặc fentanyl 1-25 mcg/kg giờ

Làm các xét nghiệm và kiểm soát chặt chẽ chức năng khối ghép

Duy trì huyết áp ở mức bình thường để đủ tưới máu khối ghép, CVP: 4-10

mmHg

Thở máy và cai dần khi tình trạng lâm sàng cho phép

1.5 Điều trị và theo dõi sau ghép:

Ô Điều trị và phòng nhiễm khuẩn:

- Cho thuốc kháng sinh phổ rộng điều trị cả vi khuẩn gram âm và gram dương, đặc biệt chú ý chủng tụ cầu, enterococcus

- Điều trị phòng CMV cho tất cả bệnh nhân sau ghép, Gancyclovir kết hợp truyền tĩnh mạch 7 ngày sau đó uống hoặc gancyclovir liều cao trong 3 tháng đầu sau ghép Bệnh nhân có nguy cơ cao như người cho tạng có xét nghiệm huyết thanh dương tính với CMV Nguy cơ nhiễm cao trong 6 tuần đầu sau ghép

- Phòng nhiễm pneumocystic carini bằng Trimethoprim-sulfamethoprine

uống 3 lần một tuần cho năm đầu sau ghép

- Phòng nấm thường là uống nystatine trong giai đoạn dùng steroid, bệnh nhân dùng kháng sinh dài ngày trước mổ, bệnh nhân rò mật, suy gan cấp trước

mổ, bệnh nhân nhiễm nấm trước mổ

Ô Thuốc chống đông: Aspirin dùng dự phòng tắc mạch trong tháng đầu sau

mổ, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về vần đề này Aspirin không được chấp nhận dùng rộng rãi ở nhiều trung tâm cũng như heparin và prostacyclin

Ô Các thuốc ức chế miễn dịch: được dùng để chống thải tế bào cấp Ở hầu hết các trung tâm kết hợp dùng steroid, thuốc chống chuyển hóa (Imuran hoặc MMF) và ức chế calcineurin (Cyclosporine hoặc tacrolimus)

- Methylprednisolone:

• Tĩnh mạch 10 mg/kg ngay sau khi tưới máu trở lại ở phòng mổ

• 2 mg/kg một lần một ngày trong 3 ngày đầu

• 1,5 mg/ kg cho 3 ngày tiếp

• 1 mg/ kg những ngày tiếp theo

Khi đường tiêu hóa bệnh nhân ổn định thì chỉnh liều và chuyển sang uống với liều 1 mg/ kg và dừng ở tháng thứ 3 - 6 phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng

- Imuran:

• Liều đầu 2 – 3 mg/ kg một lần

• Duy trì 1 – 2 mg/ kg một lần một ngày tiêm tĩnh mạch nhanh

• Imuran dùng 1 năm đầu sau ghép

• Nếu tiểu cầu <50 tế bào/ mm3 và / hoặc bạch cầu <3 tế bào / mm3 cần dừng thuốc nếu đường tiêu hóa ổn định thì chuyển uống

- MMF: thường được dùng khi bắt đầu có tình trạng thải ghép, dùng như thuốc ức chế miễn dịch hỗ trợ cho tacrolimus hoặc cyclosporin thay thế cho Imuran Liều là 20 – 40 mg / kg/ ngày, chia 2 lần

- Tarcrolimus: bắt đầu khi có nước tiểu cho uống qua sonde dạ dày ngày

2 lần: 9 giờ sáng và 9 giờ tối Làm xét nghiệm đo nồng độ đáy của thuốc trong huyết thanh trước uống thuốc Liều đầu 0,1mg - 0,15 mg/kg/ ngày Chỉnh liều theo nồng độ thuốc trong huyết thanh 12 - 15 ng/ ml trong tháng đầu Sau đó

giảm liều xuống 8 – 10 ng/ml 2 tháng tiếp theo Nếu dùng phác đồ 3 thuốc thì nồng độ 5 ng/ ml là đủ

- Cyclosporine: liều 5 mg/kg 2 lần/ ngày, chỉnh liều sao cho trong 3 tháng đầu nồng độ đáy trong huyết thanh 250 – 400 ng/ml, sau đó duy trì 200 – 250

ng / ml Một số trung tâm bắt đầu bằng nồng độ 200 – 250 ng/ ml, duy trì là 100 – 200 ng/ ml Ở bệnh nhân dùng liệu pháp 3 thuốc thì trong 3 tháng đầu thường

là 200 ng/ ml và duy trì là 150 ng / ml Khi có thiểu niệu thì nên dừng thuốc 40

72 giờ, nên hỗ trợ thêm bằng MMF và steroid để duy trì ức chế miễn dịch

Ô Ngoài ra cần chú ý đến dinh dưỡng sau ghép cho bệnh nhân vì nó góp phần thành công sau ghép

Ô Theo dõi bệnh nhân sau ghép theo phác đồ 1 tháng 1 lần trong 3 - 6 tháng đầu, sau đó 3 tháng 1 lần cần được làm các xét nghiệm về chức năng gan, nhiễm khuẩn, kiểm tra nồng độ thuốc và khám thực thể

Ô Bactrim: uống trong 12 tháng đầu

Ô Aspirin: uống trong 6 tháng đầu

Ô Điều trị thải ghép: có thể gặp bất cứ khi nào, nhưng thường gặp 3 - 6 tháng đầu sau ghép Triệu chứng thường là tăng men gan, mệt mỏi, li bì, sốt, vàng da có thể gặp nhưng ít Chẩn đoán chắc chắn nhất là sinh thiết gan Nhiễm khuẩn như CMV, adenovirus, EBV cũng có triệu chứng tương tự, cần loại trừ được nguyên nhân trước khi điều trị chống thải ghép Phác đồ điều trị chống thải ghép cấp là dùng methylprednisolone 3 ngày: Ngày 1: 20 mg/ kg Ngày 2: 10 mg/ kg Ngày 3 : 5 mg/ kg Sau đó uống prednisolone 1 mg/kg Cần thêm MMF

và nâng nồng độ cyclosporine hoặc tacrolimus lên Nếu nặng cho thêm OKT3

1.6 Biến chứng sau ghép gan

1.6.1 Biến chứng ngoại khoa:

Ô Chảy máu sau mổ: Đây là nguyên nhân hay gặp sau mổ, cần kiểm tra các xét nghiệm đông máu, các xét nghiệm sinh hóa loại trừ chảy máu trong ổ bụng

do rối loạn yếu tố đông máu và các nguyên nhân nội khoa khác Trước đây, ước tính khoảng 10 - 15% bệnh nhân sau ghép cần phải mổ lại để điều trị chảy máu

trong ổ bụng [54] Ngày nay do cải thiện về điều trị trong gây mê và hồi sức thì

tỷ lệ này là 5% Có khoảng 50% bệnh nhân không tìm được điểm chảy máu, và được cho là do các nguyên nhân khác Thực tế phần lớn điểm chảy máu là tại vị trí nối mạch, xử trí bằng khâu tăng cường Một số vị trí nối cần phải làm lại, rửa

ổ bụng trong 24 - 48 giờ kết hợp với dùng kháng sinh và Amphotericine B làm giảm nguy cơ nhiễm khuẩn và tử vong

Ô Biến chứng mạch máu: là biến chứng đe dọa tính mạng bệnh nhân hoặc phải phép lại nếu không được phát hiện kịp thời, đây cũng là biến chứng thử thách về kỹ thuật đối với các nhà ngoại khoa

− Tắc động mạch gan: Hồi sức trong quá trình ghép cần điều chỉnh các yếu tố đông máu thiếu hụt trước mổ do bệnh của gan cũ Các sản phẩm của máu như khối tiểu cầu, huyết tương tươi đông lạnh, tủa lạnh, vitamin K được truyền, là nguyên nhân của tình trạng tăng đông máu, và vì vậy gây huyết khối Tắc động mạch gan có thể gặp sớm ngay sau mổ hoặc thời kỳ hậu phẫu,

và đây là biến chứng rất nặng [33], [36], [101], [106] Biểu hiện của tắc động mạch gan là tăng men gan, thời gian prothrombin kéo dài, và đột ngột thay đổi ý thức Nếu không phát hiện ra dẫn đến nhồi máu, hoại tử nhu mô gan, nhiễm khuẩn Động mạch gan cung cấp máu duy nhất cho hệ thống đường mật, vì vậy gây ứ mật Tắc động mạch gan gặp khoảng 15 - 20% bệnh nhân nhi sau ghép và 5% ở người lớn [97], [100] Siêu âm Doppler thường quy sau ghép sẽ chẩn đoán sớm tắc động mạch gan và can thiệp được sớm Tuy nhiên, chụp động mạch là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán tắc động mạch gan nếu siêu âm Doppler không phát hiện được

− Hẹp động mạch gan: Thường là thứ phát do đoạn nối hẹp lại hoặc bị xoắn vặn sau khi nối Tăng bilirubin toàn phần là biểu hiện của hẹp động mạch gan Tuy nhiên, nếu siêu âm Doppler thấy tốc độ dòng máu qua đoạn nối là

200 cm/ giây cần cảnh báo cho bác sỹ ngoại khoa là hẹp động mạch gan sắp xảy ra Chỉ số trở kháng thấp (RI < 0,5) có thể gặp ở động mạch gan chính

trái hoặc phải Xử trí là cắt đoạn hẹp và nối lại động mạch Nếu không chú ý

có thể gây tắc và hẹp

− Hội chứng dây chằng cong: là một rối loạn do trục của động mạch chủ bụng

bị hẹp do tồn tại dải xơ ngang qua phía chân của cơ hoành Chẩn đoán dựa vào tốc độ dòng máu động mạch bụng cao qua siêu âm Doppler, chỉ số trở kháng của động mạch gan thấp < 0,5 Cần chụp động mạch gan để chẩn đoán xác định Điều trị phẫu thuật và tăng cường động mạch cho khối ghép, một

số tác giả cắt dây chằng nhưng có khả năng tái lại biến chứng trên

− Huyết khối tĩnh mạch cửa: Là biến chứng hiếm gặp Khi nối tĩnh mạch cửa

có thể nội mạc tĩnh mạch bị tổn thương và hình thành huyết khối Một số nguyên nhân khác là xoắn tĩnh mạch, chèn ép từ bên ngoài vào tĩnh mạch, hẹp đoạn nối, do tái tạo lại tĩnh mạch, kéo căng tĩnh mạch, và thải ghép Tăng men gan là xét nghiệm thường gặp ở biến chứng này, xuất huyết do vỡ tĩnh mạch thực quản, ứ máu tĩnh mạch ruột, thiếu máu ruột, hoại tử ruột, và tràn dịch màng bụng là những triệu chứng hay gặp Siêu âm Doppler thấy tình trạng tốc độ dòng chảy thấp hoặc không có dòng máu ở tĩnh mạch Siêu âm Doppler động mạch gan nếu chỉ số trở kháng 0,65 hoặc thấp hơn cần cảnh giác huyết khối tĩnh mạch cửa Điều trị gồm cắt và nối lại đoạn hẹp, lấy bỏ cục huyết khối, dùng chống đông làm tan cục đông

− Hẹp tĩnh mạch cửa: xảy ra ở 1 - 3% bệnh nhân sau ghép gan Nguyên nhân

do đoạn nối chặt, xoắn, vặn tĩnh mạch, chèn ép tứ phía ngoài Siêu âm Doppler nếu chênh áp tăng gấp 3 lần là cảnh báo hẹp tĩnh mạch cửa Chụp mạch để khẳng định chẩn đoán và đo chênh áp qua đoạn hẹp Một số trường hợp xuất hiện tăng áp tĩnh mạch cửa và cần mổ nối lại

− Huyết khối tĩnh mạch gan: thường là do nguyên nhân kỹ thuật, trừ khi có tình trạng tăng đông hoặc hội chứng Budd-Chiari Biến chứng này thường gặp ở bệnh nhân ghép phần gan trái theo phương pháp gan chia người cho sống ở trẻ em Khi nghi ngờ hẹp tĩnh mạch gan cần làm siêu âm Doppler và chụp

mạch để chẩn đoán Điều trị gồm dùng chống đông và khi có huyết khối cần đặt stent qua da

− Hẹp tĩnh mạch chủ: Một biến chứng nặng khác là gây co thắt ở đường nối phía trên tĩnh mạch chủ Triệu chứng gồm tràn dịch màng bụng, phù phần dưới cơ thể, ứ huyết thận và ruột tương tự như tổn thương nặng do bảo tồn Rối loạn chức năng gan nặng do tắc đường ra khối ghép, phù, và ứ huyết gan thường đi kèm hẹp tĩnh mạch chủ Tốc độ dòng máu tăng gấp 4 lần qua siêu

âm Doppler cần được chụp mạch và đo chênh áp, nếu chênh áp lớn hơn 10 mmHg là chẩn đoán xác định Điều trị can thiệp bằng tia xạ, nếu đoạn hẹp không giãn ra thì phẫu thuật mở dọc tĩnh mạch, mở rộng bằng miếng patch

Ô Biến chứng về đường mật:

− Rò mật: là một biến chứng xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân sau ghép Nguyên nhân do thiếu máu, hoại tử do hẹp động mạch gan hoặc đơn thuần do thiếu cung cấp máu cho khối ghép Rò xuất hiện ở vị trí nối, nơi đặt sond dẫn lưu, hoặc không phải vị trí nối Khi còn sonde dẫn lưu thì có đến 40% rò mật [96] Rò ở mặt cắt thường gặp ở ghép gan chia hoặc ghép gan người cho sống Triệu chứng gồm dịch của sonde dẫn lưu gan nhuốm màu mật, hoặc dịch màng bụng có màu mật, hoặc mật rò ra đường cắt Nếu không có dẫn lưu ổ bụng thì biểu hiện là tăng bilirubin đơn thuần, men gan vẫn bình thường Nếu không được phát hiện kịp thời thì rò đường mật nhanh chóng chuyển thành nhiễm khuẩn, áp xe, nhiễm khuẩn huyết Khi có viêm phúc mạc mật, hoặc viêm đường mật, tiếp tục dùng kháng sinh và thuốc chống nấm để phòng nhiễm khuẩn Nếu đường mật bị tổn thương, phần tổ chức hoại tử và mủn nát được cắt lọc cho đến phần mô lành Nếu đường mật tổn thương nhiều thì nối hỗng tràng đường mật Roux-en-Y

− Hẹp đường mật: xảy ra sớm do ảnh hưởng của thắt miệng nối Triệu chứng là tăng bilirubin tăng dần không giải thích được kèm với tăng men gan, GGT, ALP Phù nề đường mật cũng là triệu chứng ban đầu của hẹp đường mật Hẹp đường mật nặng cần được phẫu thuật phẫu vì nội soi và các kỹ thuật qua

da không sửa được hẹp Hẹp vừa và nhẹ thì có thể điều trị dễ dàng bằng các

kỹ thuật nong đường mật qua da Nếu hẹp do huyết khối hoặc thiếu máu động mạch gan có thể điều trị bằng đặt stent lâu dài

1.6.2 Biến chứng nội khoa:

Ô Biến chứng thần kinh: một số bệnh nhân có biến chứng thần kinh có thể

là triệu chứng tiếp tục của sự thay đổi tình trạng tinh thần trước ghép mà gây ra như bệnh não gan Mốt số trường hợp khác thì sự thay đổi về tinh thần do bệnh não gan trước đó hoặc mất ngủ, hoặc loạn tâm thần khi điều trị ở đơn vị hồi sức

và tình trạng suy giảm miễn dịch Biểu hiện của biến chứng thần kinh bao gồm

co giật, ảo giác nghe, nhìn, hôn mê, không có khả năng thức tỉnh và đau đầu Bồi phụ điện giải, đường huyết để làm giảm triệu chứng co giật Đôi khi phải chọc dò tủy sống để loại trừ nhiễm khuẩn thần kinh Cho đến nay, tác dụng phụ

do thuốc ức chế miễn dịch nhóm ức chế calcineurin là nguyên nhân hay gặp nhất

áp không ổn định thì shock điện đồng thì

− Tăng huyết áp: Có sự tương quan giữa tăng huyết áp và xuất huyết nội sọ sau ghép gan Vì vậy cần điều trị triệt để và tích cực tình trạng tăng huyết áp Tăng huyết áp rất hay gặp ở bệnh nhân sau ghép gan, chiếm 80% bệnh nhân sau ghép [84], [99] Nguyên nhân do nhiều yếu tố: tăng huyết áp trước ghép,

do đau, tổn thương thận, giảm thông khí, và quá tải dịch Dùng thuốc chẹn kênh bê-ta hoặc clonidine có thể gây tăng huyết áp sau mổ Tác dụng trực tiếp của thuốc ức chế miễn dịch lên nội mạc mạch máu cũng có vai trò trong tăng huyết áp tâm thu Ngoài ra cyclosporin còn gây tăng huyết áp do tác động trực tiếp đến thận

− Tai biến mạch máu não: thường do nguyên nhân tăng huyết áp, nhưng rất dễ xảy ra ở bệnh nhân sau ghép gan Nguyên nhân thường không do rối loạn đông máu

Ô Biến chứng hô hấp: Thường hay gặp trong giai đoạn hồi sức sau ghép do tăng áp động mạch phổi, hội chứng phổi gan hoặc phù phổi

Ô Biến chứng nhiễm khuẩn: Viêm phổi hoặc nhiễm trùng vết mổ là nguyên nhân hay gặp trong tuần đầu sau mổ Nhiễm trùng đường mật thường gây nhiễm khuẩn gram âm Sau một tháng nguyên nhân hay gặp nhất là các vi rút như CMV, EBV, Varicella zosta vi rút, Adeno vi rút, các vi rút gây viêm gan, HSV

và nấm

Ô Biến chứng huyết học:

Rối loạn tăng sinh bạch cầu sau ghép là biến chứng nặng ở trẻ em, có thể xảy ra sau 6 tháng đầu sau ghép Mặc dù tiến triển của nó được phòng và điều trị được nhưng vẫn là những biến chứng nặng nề Trong báo cáo về 298 trẻ được ghép gan thì tỷ lệ bị rối loạn tăng sinh bạch cầu sau ghép là 8,4% [67]

Tỷ lệ bị rối loạn tăng sinh bạch cầu sau ghép tăng lên theo mức tăng của thuốc ức chế miễn dịch bởi vì bệnh phụ thuộc sự ức chế của tế bào lympho – T

và EBV Khi tế bào lympho T giảm, EBV kích thích phát triển dòng bạch cầu lympho - B Người nhận gan có EBV (-) được ghép gan của người cho có EBV (+) thì có nguy cơ cao bị bệnh này nếu không được điều trị dự phòng

Triệu chứng của rối loạn tăng sinh bạch cầu sau ghép là rất khác nhau Cần phải chú ý khi bệnh nhân có nhiều hạch lympho, amydal to, sốt không giải thích được, tiêu chảy, viêm xoang, mệt mỏi, đau đầu, co giật sau ghép Cần làm xét nghiệm PCR để chẩn đoán EBV cho tất cả các bệnh nhân sau ghép gan

Lựa chọn điều trị bao gồm tạm ngừng hoặc giảm thuốc ức chế miễn dịch, phẫu thuật cắt khối tổn thương, hóa trị liệu, và dùng thuốc chống kháng thể receptor dòng CD20 Những năm gần đây thì truyền tế bào lympho-T gây độc tế bào cũng cho kết quả khả quan để điều trị rối loạn tăng sinh bạch cầu sau ghép

Kỹ thuật này là truyền tế bào lympho-T độc tế bào không đặc hiệu với EBV được sinh ra từ tế bào máu ngoại vi của người nhận gan

Ô Thải ghép:

− Thải ghép tối cấp: Ít xảy ra sau ghép, mặc dù nguyên nhân chưa rõ ràng, một

số nhỏ có thể có liên quan đến tình trạng miễn dịch của gan Biểu hiện nhanh, gồm tăng men gan, rối loạn đông máu, đường mật bị tắc, và hôn mê vài phút hoặc vài giờ sau tưới máu dẫn đến mất chức năng khối ghép và có tỷ lệ tử vong rất cao Điều trị không có liệu pháp nào hiệu quả, phòng gồm định nhóm máu ABO [20]

− Thải ghép cấp: Là tình trạng phù nề khối ghép, tổn thương do miễn dịch mà nguyên nhân là bất đồng về gen giữa người cho và người nhận Thải ghép cấp có thể xảy ra vào bất cứ thời điểm nào từ vài ngày đến hơn một tuần sau ghép, thường gặp nhất vào ngày thứ 8 và 10 Có nhiều nguyên nhân, hay gặp

do tình trạng ức chế miễn dịch không tốt, yếu tố nguy cơ khác là bệnh về hệ miễn dịch, phụ nữ nhận tạng của nam giới, có ít HLA phù hợp

− Thải ghép cấp muộn: Xảy ra hơn 30 ngày sau ghép và xảy ra 15 - 20% bệnh nhân sau ghép Thải ghép cấp muộn thường nặng hơn thải ghép cấp Nguyên nhân do bệnh của gan, bệnh của thuốc ức chế miễn dịch điều trị giống phác

đồ điều trị thải ghép cấp [20]

− Thải ghép mạn: Thải ghép mạn khác thải ghép cấp ở nhiều khía cạnh Có tài liệu báo cáo thải ghép mạn xảy ra sớm 1 tháng sau ghép nhưng thường xảy ra vài tháng sau ghép Thải ghép cấp không dự đoán được thải ghép mạn, nhưng thải ghép mạn có thể được báo trước nếu có nhiều đợt thải ghép cấp thường

có tình trạng kháng steroid Triệu chứng thường âm thầm hơn thải ghép cấp, thường gặp là vàng da, các triệu chứng khác có thể giống thải ghép cấp Thải ghép mạn thường tiên lượng xấu hơn và thường gây suy khối ghép Nguyên nhân thường do bệnh gan tự miễn trước ghép, người Mỹ gốc Phi Chẩn đoán xác định dựa vào sinh thiết gan qua da Điều trị: nếu đang có thuốc ức chế

miễn dịch là cyclosporin thì thay bằng tacrolimus, nếu đang dùng tacrolimus thì nâng liều lên, nếu không đáp ứng thì ghép lại [20]

Ô Các biến chứng muộn sau ghép:

− Tiểu đường: Tỷ lệ mắc tiểu đường sau ghép gan có thể gặp từ 1,4 – 53% Sau

30 ngày điều trị, tỷ lệ mắc còn 5,2% Nguyên nhân do ảnh hưởng của steroid, cyclosporine, tacrolimus, imuran, và MMF Tỷ lệ cần dùng insulin là 26% trong 1 năm, 9% trong 2 năm và 1% trong 3 năm Điều trị như bệnh nhân tiểu đường không ghép gan gồm thay đổi chế độ ăn và lối sống, giảm cân, tăng vận động, dùng insulin Dùng các thuốc làm hạ đường huyết như thiazolidenediones Cần cân nhắc tác dụng phụ độc cho gan khi uống các thuốc làm hạ đường huyết Chưa có thống kê về tiểu đường ảnh hưởng đến bệnh nhân sau ghép nhưng người ta thấy làm giảm tỷ lệ sống của bệnh nhân

và khối ghép [23]

− Tăng u-rê máu và Gout: tỷ lệ gặp tăng u-rê sau ghép tạng đặc là 50% Tỷ lệ

bị Gout sau ghép dùng cyclosporine là 6 - 28% (người nhận gan ít hơn so với người nhận tim và thận) Tỷ lệ tăng u-rê sau ghép gặp 40% Các yếu tố nguy

cơ gồm giới tính nam, tăng acid uric, rối loạn chức năng thận Điều trị bằng đợt dùng steroid hoặc không steroid hoặc cả 2 Colchicine ít tác dụng hơn và gây giảm hấp thu thuốc ức chế miễn dịch do tác dụng phụ gây cho đường tiêu hóa hoặc tiêu chảy hoạc do cả 2 Điều trị lâu dài phòng tái phát bằng allopurinol thông thường an toàn khi dùng chung cùng với imuran

− Bệnh về xương: thường gặp ở bệnh nhân sau ghép gan gây loãng xương cột sống hoặc xương đùi hoặc cả hai và không có hoặc có gãy xương một hai điểm Hoại tử vô mạch chỏm xương đùi hoặc nhuyễn xương có thể phòng sau ghép Giảm tỷ trọng hoặc loãng xương có thể gặp 10 - 60% bệnh nhân sau ghép Tỷ lệ này cao hơn ở bệnh nhân trước ghép bị xơ gan, bệnh gan ứ mật Sau ghép mất xương nhiều trong giai đoạn 3 - 6 tháng, sau 2 năm tỷ lệ này giảm xuống Sinh lý bệnh gây nên biến chứng xương sau ghép chưa được biết rõ ràng, nguyên nhân góp phần vào gồm dùng steroid, tăng thải can

xi ở nước tiểu, giảm hấp thu ở ruột, giảm chức năng tuyến cận giáp, giảm chức năng tuyến sinh dục và thiếu vitamine D Vị trí hay gặp do gãy xương

là xương cột sống, xương sườn, xương chậu, xương đùi và xương cổ tay Điều trị gồm bổ sung vitamin D, và theo dõi kiểm tra 25-hydroxylvitamin D [23]

− Tăng lipid máu: Tăng cholesterol gặp 16 - 43% bệnh nhân sau ghép gan Khoảng 40% tăng triglycerid Các yếu tố góp phần gồm ăn nhiều a xit béo bão hòa do bị kích thích ngon miệng bởi steroid và làm tăng các sản phẩm cholesterol tỷ trọng thấp do steroid, tác dụng phụ của thuốc ức chế miễn dịch Tăng lipid máu gặp ở bệnh nhân sau ghép dùng cyclosporin nhiều hơn tacrolimus và là tác dụng phụ đặc hiệu của sirolimus Điều trị giống như điều trị như bệnh nhân tăng lipid máu mà không ghép gan gòm chế độ ăn phù hợp, vận động, tránh bia rượu Gemfibrozil và các thành phần khác của acid fibric có tác dụng [23]

− Bệnh động mạch vành: tỷ lệ sống sau ghép tăng cũng đã tăng nguy cơ bệnh động mạch vành do béo phì, cao huyết áp, tiểu đường, tăng lipid máu một số tác giả thấy tỷ lệ bệnh tim mạch sau ghép là 4,9% trên bệnh nhân trước đó không có bệnh tim mạch Thời gian trung bình mắc bệnh là 2,6 năm điều trị tập trung và điều trị các nguy cơ [23]

− Tăng huyết áp: tỷ lệ gặp ở 75% bệnh nhân sau ghép Các yếu tố thuận lợi bao gồm tác dụng phụ của thuốc ức chế miễn dịch, tăng cân Cyclosporine có

tỷ lệ gây tăng huyết áp nhiều hơn là tacrolimus, cơ chế gây tăng huyết áp của cyclosporine là làm co mạch thận, giữ nước, gây nốt ở động mạch đến và đi ở thận, đồng thời gây kích thích giao cảm Giảm liều steroid cũng gây giảm huyết áp và có thể cắt được thuốc hạ áp Điều trị bao gồm cả dùng thuốc và không dùng thuốc, giảm cân, hạn chế muối, luyện tập đều giúp cho giảm huyết áp Thuốc chẹn kênh can xi được khuyến cáo dùng điều trị tăng huyết

áp sau ghép gan [23]

− Béo phì: Tỷ lệ bị béo phì sau ghép khoảng 17- 42%, có khoảng 32% những người không bị béo phì trước ghép gan sẽ bị sau 2 năm Điều trị gồm cắt steroid, chế độ ăn và luyện tập là phương pháp mấu chốt để giảm béo phì sau ghép Dùng thuốc không được khuyến cáo vì ảnh hưởng đến hấp thu thuốc

ức chế miễn dịch đổi uống thuốc ức chế miễn dịch từ cyclosporine sang tacrolimus sẽ làm giảm béo phì

− Các bệnh ác tính: Tỷ lệ sống sau ghép gan tăng làm tăng tỷ lệ mắc các bệnh

ác tính sau ghép và là nguyên nhân chính gây tử vong sau ghép Có một bằng chứng không thể phủ nhận về khả năng tăng các bệnh u da, u cổ, và u lympho Tỷ lệ ung thư hầu họng, thực quản, phổi, thanh quản, và lưỡi Các yếu tố gây bệnh gồm bệnh gan do rượu, tuổi tăng, và tăng cường thuốc ức chế miễn dịch 40% bệnh ung thư da mắc ở bệnh nhân sau ghép gan, và bệnh tăng bạch cầu lympho là 10%

Bảng 1.5: Bảng theo dõi các biến chứng khối ghép giai đoạn sớm [88]

Ngày 1Æ3 Suy gan cấp tiến triển

Hôn mê gan Tăng cực đỉnh men gan và RL đông máu

SA doppler các mạch máu gan bình thường

Có thể sinh thiết gan

SA doppler mạch máu gan bình thường

SA khối ghép bình thường

Hỗ trợ và theo dõi

Ghép lại (đông tắc ĐM gan)

Hỗ trợ (đông

cửa hoặc hôn mê gan não

Có thể sốt, kém ăn, đau bụng

Sinh thiết gan Tăng thuốc ức

ổn định

Có thể sốt

SA ổ bụng Chụp đường mật

Phẫu thuật lại Nong hoặc đặt stent

Nhiễm khuẩn nặng Sốt

Cấy tìm vi khuẩn, vi rút Chẩn đoán huyết thanh vỉ rút

Sinh thiết gan

Liệu pháp kháng sinh

SA ổ bụng Chụp CT ổ bụng

Dẫn lưu qua da Phẫu thuật lại

Hỗ trợ Liệu pháp kháng sinh

1.7 Thuốc ức chế miễn dịch

Mục đích của ức chế miễn dịch là để làm mất đáp ứng miễn dịch của vật chủ với khối gan ghép và cho phép khối ghép sống Trong những năm đầu của ghép gan, ức chế miễn dịch dựa vào dùng corticosteroid và azathioprine Sự phát

triển và ra đời thêm của các thuốc ức chế miễn dịch đã cho các bác sỹ ghép gan một công cụ sắc bén để kiểm soát hệ miễn dịch của vật chủ và chống thải ghép

Kỷ nguyên của thuốc ức chế miễn dịch hiện đại bắt đầu với sự khám phá của Borel về Cyclosporine [16] Calne đầu tiên mô tả áp dụng lâm sàng của Cyclosporine năm 1976 [19] Hiệu quả chọn lọc của cyclosporine đến sản xuất interleukin-2 (IL-2) và receptor của IL-2 làm giảm biến chứng thải ghép cấp đồng thời giúp cho phòng chống vật chủ không đặc hiệu Tacrolimus được giới thiệu sau đó và được công nhận là có khả năng hơn, tỷ lệ thải ghép do kháng steroid thấp hơn [112]

1.7.1 Corticosteroids

Corticosteroid vẫn là thuốc quan trọng trong số các thuốc ức chế miễn dịch Với liều thấp prednison thì nó là thuốc trong liệu pháp điều trị duy trì ức chế miễn dịch sau ghép Cho dù là ở bất cứ đâu thì liều cao prednison hoặc methylprednisolone vẫn là thuốc đầu tay để điều trị thải ghép cấp Cơ chế của nó

là làm giảm kháng thể, giảm gắn bổ thể và làm giảm tổng hợp các cytokine điều chỉnh miễn dịch quan trọng như IL-2, interferon- [39] Ngoài ra steroid còn ức chế tăng tiết IL-1 của đại thực bào và các yếu tố quan trọng để trình diện kháng nguyên và bắt đầu quá trình thải ghép cấp

1.7.2 Sirolimus

Sirolimus là một loại kháng sinh được tạo ra từ chủng Streptomyces,

chủng này phân lập từ loại đậu ở đảo Easter năm 1975 Sirolimus xuất phát điểm

là để điều trị nấm candida và chống u Cơ chế tác dụng là qua protein 25 gắn

FK Nó ức chế nhiều con đường truyền tải tín hiệu qua cytokine trung gian, protein C nhận cảm và lymphokine trung gian, đặc biệt là những con đường nhận cảm bởi IL-2 và IL- 6 Ảnh đến tất cả các quá trình trên là do tác động vào quá trình của tế bào lympho T từ pha G1 đến S của chu kỳ tế bào Những tác dụng phụ ban đầu là giảm số lượng tiểu cầu có liên quan đến liều, ít khi giảm bạch cầu nặng, tăng lipid máu, đau khớp, viêm phổi kẽ, và tiêu chảy [47], [65], [105], [109] Chậm liền vết thương cũng được thông báo ở một số trường hợp

[35] Nhưng không có báo cáo nào về độc với thận và thần kinh [47], [65], [105], [109] Vì vậy ưu điểm của Sirolimus là không độc đến thận và thần kinh, hơn nữa sirolimus không có những bệnh do tác dụng phụ như tăng huyết áp, tiểu đường Ngoài ra, thuốc mới đây còn được xác định dùng trong những trường hợp đặc biệt là chống u trong ung thư tế bào gan Gầy đây, các stent có phủ sirolimus có khả năng phòng được tăng sinh nội mạch vành, phòng tái hẹp và các biến chứng liên quan đến động mạch vành [66] Uống sirolimus có lợi cho hẹp động mạch gan sau ghép Thuận lợi quan trọng nhất của sirolimus là khi dùng chung với rapamycin có khả năng bảo vệ thận, vì vậy có thể thay thế lâu dài cho các thuốc ức chế calcineurin để duy trì ức chế miễn dịch

1.7.3 Azathioprine:

Azathioprine (Imuran) là một Imidazole bắt nguồn từ mercaptopurine sau

đó nhanh chóng chuyển hóa thành 6-mercaptopurine cũng như là các thành phần chuyển hóa hoạt động và không hoạt động khác Azathioprine là một chất chống chuyển hóa và hoạt động như một purine gắn vào ADN trong tế bào và ức chế

sự chuyển hóa và tổng hợp nucleotide của purine [3] Nhanh chóng phân hóa tế bào như lympho T và lympho B là nhậy cảm nhất Vì vậy Azathioprine tác động sớm đến pha tăng sinh tế bào của chu kỳ tế bào và ức chế đáp ứng thể dịch qua trung gian tế bào [3] Azathioprine đã được dùng hơn 30 năm trong liệu pháp 3 thuốc ức chế miễn dịch Ức chế tủy vẫn là tác dụng phụ hay gặp nhất của Azathioprine, với trên 50% bệnh nhân sau ghép trải qua ảnh hưởng về huyết học

ở nhiều mức độ khác nhau [81] Tác dụng chống gián phân của Azathioprine lên

tế bào biểu mô đường tiêu hóa gây buồn nôn, loét miệng, và viêm thực quản Và cũng có báo cáo làm tăng ung thư da ở bệnh nhân dùng Azathioprine kéo dài [14] Azathioprine không gây độc thần kinh cũng như độc cho thận Azathioprine rất hữu ích trong liệu pháp 3 thuốc và không dung nạp MMF vì tác dụng phụ đến đường tiêu hóa nặng

1.7.4 Mycophenolate Mofetil (MMF):

MMF (Cellcept) là ester 2-morpholinoethyl của mycophenoic axít được

sản xuất bởi nhiều chủng penicillium [74], [87] MMF chuyển ngược lại axít

mycophenoic ở gan bằng thủy phân ester và là thuốc được sử dụng nhiều nhất trong ghép để ức chế tăng sinh tế bào [2]

Ưu điểm của MMF hơn Azathioprine là tác dụng chọn lọc của nó lên hoạt động của lympho Tác dụng này vì có 2 hướng chuyển hóa thuốc là ức chế tổng hợp purine và ức chế chọn lọc men inosine monophosphat dehydrogenase II Theo hướng ức chế tổng hợp purine thì guanosine và adenosine (2 nucleotide được tổng hợp theo con đường tái tổ hợp) bị ức chế bởi a xít mycophenoic Do những ADN quan trọng này bị thiếu nên tế bào lympho không thể tăng sinh Trái lại, những tế bào khác ngoài lympho vẫn có thể sử dụng con đường chính

để sản xuất đủ số lượng GMP và AMP bằng cách tái chu kỳ guanine và adenine

có sẵn trong tế bào Hướng thứ 2 là a xít mycophenoic ức chế chọn lọc hơn đến inosine monophosphate dehydrogenase II, men này gây tăng sinh tế bào lympho mạnh MMF cũng có tác dụng ức chế vi rút viêm gan C tương tự ribivarin [68], [69]

Tác dụng phụ thường gặp của MMF là ảnh hưởng đến tiêu hóa và huyết học Tác dụng phụ ảnh hưởng đến tiêu hóa bao gồm tắc ruột, viêm dạ dày, buồn nôn, nôn Ảnh hưởng hay gặp nhất đến huyết học là giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và đôi khi cả 3 dòng tế bào máu Như các thuốc ức chế miễn dịch khác, nhiễm trùng cơ hội cũng hay gặp, đặc biệt là cytomegalovius (CMV) [20], [21] Với liều 2000 mg/ ngày không thấy độc đến thận, thần kinh, và gan Sử dụng MMF trong ghép gan đã được nghiên cứu nhiều Khi MMF kết hợp với tacrolimus và steroid được so sánh với chỉ có tacrolimus và steroid thì thấy tỷ lệ sống của khối ghép và bệnh nhân là như nhau Tuy nhiên, xu hướng là có ít đợt thải ghép hơn, ít cần steroid hơn, và chức năng thận tốt hơn khi điều trị liệu pháp

3 thuốc [43] MMF giúp cho điều trị chống thải ghép tốt hơn và cắt được steroid sớm hơn [26], [31], [50], [72], [95]

1.7.5 Cyclophosphamide:

Cyclophosphamide (Cytoxan) là ni-tơ của cây Bồ tạt, được phân loại rộng theo khả năng kiềm hóa của chúng Cơ chế hoạt động là phá vỡ sự phân bào và lớn lên của tế bào bằng cách tác động vào ARN thông tin và sự sao chép của ADN, do đó làm phá vỡ chức năng của a xít nucleic Thuốc chuyển hóa ở gan qua hoạt hóa của tiểu thể P450 Thuốc hấp thu nhanh, nồng độ trong máu đạt cao nhất sau 1 giờ [3] Thuốc qua được hàng rào máu não, qua sữa, vào hoạt dịch Trên in vi vo thuốc gắn vào protein từ 1 - 10%, nhưng gắn với protein chuyển hóa kiềm là 50% Thời gian bán hủy trong huyết thanh là 4-6,5 giờ, tương đương 15% thuốc đào thải qua nước tiểu ở dạng nguyên vẹn [89] Những tác dụng phụ là ức chế tủy, hạ bạch cầu giai đoạn đầu, rụng tóc, buồn nôn, nôn, tiêu chảy Tác dụng phụ khi điều trị lâu dài gây giảm khả năng tái sinh, quái thai, ung thư Bây giờ được sử dụng chủ yếu trong hóa trị liệu cho bệnh nhân ung thư

1.7.6 Leflunomide:

Leflunomide (Arava) là một trong những thuốc thuộc nhóm có tên malonitrilamide Những thành phần này có tác dụng sinh học rất khác nhau, phần lớn trong nhóm này là có khả năng ức chế men có tên dihydro-orotate dehydrogenase cần cho sự tái tổ hợp mạch vòng ni-tơ pyrimidine cho tế bào lympho và các tế bào khác và sự ức chế của nó chọn lọc trên tyrosine kinase [29] Nhiều tài liệu nói về khả năng kiểm soát và điều trị chống thải ghép của Leflunomide Gần đây thấy Leflunomide có hiệu quả ức chế sự nhân lên của vi rút herpes, CMV [108], [107] Bị chuyển hóa 5%, thời gian bán hủy 5 đến 15 ngày ở bệnh nhân ghép thận [113] Tác dụng phụ thiếu máu, tăng men gan ở người nhận gan [113], phát ban, các triệu chứng của đường tiêu hóa khác và viêm tụy Một số tác dụng phụ khác là độc với thận, thần kinh, thay đổi lipid máu, đường máu, và thay đổi khác thành phần máu ngoài thiếu máu [113]

2.2 Phương pháp nghiên cứu

− Nghiên cứu mô tả tiến cứu, có can thiệp điều trị trong 3 năm 2005 - 2008

2.3 Nội dung nghiên cứu

2.3.1 Mục tiêu 1: Các chỉ tiêu theo dõi diễn biến và đánh giá về yếu tố

nguy cơ trước ghép, trong ghép và sau ghép

Ô Thời điểm ngay trước ghép

9 Tuổi (tháng, năm)

9 Tình trạng dinh dưỡng, theo tiêu chuẩn của WHO 2000

9 Bệnh lý đưa đến suy gan giai đoạn cuối:

• Teo đường mật bẩm sinh

• Xơ gan không rõ nguyên nhân

• Ngộ độc

• Nguyên nhân khác:

9 Mức độ xơ gan theo bảng điểm Child – Pugh

9 Suy gan mạn tính, suy gan cấp tính

9 Bệnh gan não, giai đoạn hôn mê chia 5 mức độ theo tiêu chuẩn của Trey

& Davidson [104]

9 Dịch cổ chướng

9 Tăng áp lực tĩnh mạch cửa, giai đoạn giãn tĩnh mạch thực quản theo tiêu chuẩn của Phòng Nội soi Tiêu hóa, Bệnh viện Nhi Trung ương

9 Suy thận, độ thanh thải cầu thận

9 Thời gian sinh Prothrombine

9 Albumin huyết thanh

9 Bilirubin huyết thanh

Ô Nguy cơ trong ghép:

9 Thời gian phẫu thuật

9 Thời gian cặp tĩnh mạch cửa

9 Thời gian nối động mạch, tĩnh mạch

9 Thời gian, cách thức nối mật

9 Đặc điểm khối ghép:

• Thời gian thiếu máu nóng

• Thời gian thiếu máu lạnh

• Thể tích khối ghép

9 Thời gian không có chức năng gan

9 Dịch, khối hồng cầu, FFP, tủa lạnh, thuốc mê sử dụng trong ghép

Ô Nguy cơ sau ghép giai đoạn hồi sức:

• Thời gian thoát mê

• Biểu hiện hội chứng não cấp

− Quy trình hồi sức sau ghép gan: phụ lục 1

− Quy trình theo dõi chức năng khối ghép: phụ lục 2

− Quy trình chăm sóc và các y lệnh giai đoạn hồi sức: phụ lục 3

− Phác đồ sử dụng thuốc ức chế miễn dịch: phụ lục 4

− Phác đồ theo dõi siêu âm khối ghép: phụ lục 5

− Phác đồ theo dõi và điều trị ngoại trú sau ghép: phụ lục 6

Các phác đồ được thông qua hội đồng khoa học của Bệnh viện Nhi Trung ương

Các phác đồ được áp dụng thống nhất ở các bệnh nhân ghép gan, trong quá trình áp dụng các chỉ số lâm sàng và xét nghiệm được theo dõi nhằm mục đích đánh giá hiệu quả phác đồ

Hiệu chỉnh lại phác đồ sau khi kết thúc đề tài, trình bày lại trước hội đồng khoa học của bệnh viện và hội đồng khoa học công nghệ đánh giá nghiệm thu đề tài cấp bộ

2.4 Xử lý số liệu theo phương pháp thống kê mô tả