Chương trình khoa học trọng điểm cấp nhà nước Mục tiêu thực hiện: 1. Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất thuốc “Bát vị Quế Phụ” dạng nang cứng. 2. Hoàn thiện quy trình công nghệ chiết xuất, chế cao Actiso, Biển súc, Bìm bìm và quy trình sản xuất viên nang mềm “Boganic”. 3. Nâng cấp tiêu chuẩn cơ sở, nguyên liệu, bán thành phẩm, và thành phẩm của 2 chế phẩm. 6. Các sản phẩm chính: 1. Qui trình chiết xuất và chế cao khô 3 dược liệu (Actiso, Biển súc, Bìm bìm) 2. Quy trình công nghệ sản xuất viên nang cứng “Bát vị Quế Phụ”, quy trình công nghệ sản xuất viên nang mềm “Boganic”, quy mô 200.000viên/mẻ 3. Tiêu chuẩn cơ sở nguyên liệu, bán thành phẩm, thành phẩm của 2 chế phẩm và độ ổn định của thuốc 4. Sản xuất được 5.000.000 viên “Bát vị quế phụ” và 8.000.000 vi
Trang 1BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ GIAO THÔNG VẬN TẢI
Trang 3DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Trang 4DANH MỤC CÁC BẢNG
2.1 Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang cứng BVQP 22
2.2 Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang mềm Boganic 23
3.3 Thời gian sấy dược liệu Quế trên tủ sấy tĩnh và tủ sấy viba 27
3.4 Ảnh hưởng của cỡ rây tới hiệu suất và chất lượng bột Quế 27
3.5 Thời gian sấy dược liệu Mẫu đơn bì trên tủ sấy tĩnh và tủ sấy viba 29
3.6 Ảnh hưởng của cỡ rây tới hiệu suất và chất lượng bột Mẫu đơn bì 29
3.7 Ảnh hưởng của số lần chiết tới hiệu suất chiết cao hỗn hợp BVQP 31
3.8 Thời gian sấy cao khô hỗn hợp BVQP trên tủ sấy tĩnh và tủ sấy
viba
32
3.9 Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới tình trạng cao khô hỗn hợp BVQP 32
3.10 Ảnh hưởng của số lần chiết tới hiệu suất chiết cao khô Phụ tử 34
3.11 Thời gian sấy cao khô Phụ tử trên tủ sấy tĩnh và tủ sấy viba 35
3.12 Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới tình trạng cao khô Phụ tử 35
3.13 Công thức khảo sát loại và tỉ lệ tá dược hút – tá dược độn 37
3.14 Các công thức khảo sát loại và tỉ lệ tá dược dính 38
3.15 Hàm lượng Alcaloid toàn phần trong bột kép (%) 40
3.16 Kết quả phân tích thống kê đánh giá độ đồng đều bột kép BVQP 40
3.17 Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian sấy tới hàm ẩm cốm BVQP 42
3.18 Kết quả kiểm tra các chỉ tiêu viên nang cứng BVQP trên 3 lô thẩm
định
44
3.19 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart XTB của viên nang BVQP 45
3.20 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R của viên nang BVQP 46
3.21 Độ đặc hiệu của phương pháp định tính Hoài sơn 49
3.23 Độ lặp lại của phương pháp định tính Hoài sơn 50 3.24 Độ đặc hiệu của phương pháp định tính Phục linh 53
Trang 5Bảng Nội dung Trang
3.26 Độ lặp lại của phương pháp định tính Phục linh 54
3.27 Độ đặc hiệu của phương pháp định tính Trạch tả 57
3.28 Giới hạn phát hiện Trạch tả 57 3.29 Độ lặp lại của phương pháp định tính Trạch tả 58
3.30 Kết quả định lượng Alcaloid toàn phần trong viên BVQP lô 01/09 61
3.31 Kết quả định lượng Alcaloid toàn phần trong viên BVQP lô 02/09 61
3.32 Kết quả định lượng Alcaloid toàn phần trong viên BVQP lô 03/09 61
3.33 Kết quả thử giới hạn định lượng Alcaloid ở mức 0,19mg/ml 62
3.34 Kết quả thử giới hạn định lượng Alcaloid ở mức 0,38mg/ml 63
3.35 Tính phù hợp của hệ thống sắc ký định lượng Aconitin 65
3.36 Kết quả khảo sát độ tuyến tính giữa nồng độ và diện tích pic của
3.38 Kết quả theo dõi độ ổn định viên nang cứng BVQP 69
3.39 Ảnh hưởng của thời gian đợi sau xay tới hàm lượng acid
Chlorogenic và hiệu suất chiết cao Actiso
71
3.40 Ảnh hưởng của thời gian chiết xuất tới hiệu suất chiết cao Actiso 72
3.41 Ảnh hưởng của thiết bị sấy tới hàm lượng acid Chlorogenic và thời
gian sấy cao khô Actiso
73
3.42 Kết quả khảo sát thời gian sấy trên tủ sấy viba 74
3.43 Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới chất lượng bột cao khô Actiso 75
3.44 Ảnh hưởng của thời gian chiết xuất tới hàm lượng Flavonoid toàn
phần và hiệu suất chiết cao Rau đắng đất
77
3.45 Ảnh hưởng của thiết bị sấy tới hàm lượng Flavonoid toàn phần và
thời gian sấy cao khô Rau đắng đất
78
Trang 6Bảng Nội dung Trang
3.46 Kết quả khảo sát thời gian sấy cao Rau đắng đất trên tủ sấy viba 79
3.47 Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới chất lượng bột cao khô Rau đắng
đất
80
3.48 Ảnh hưởng của dung môi và phương pháp chiết xuất tới hàm lượng
chất tan trong ethanol và hiệu suất chiết cao Bìm bìm
82
3.49 Ảnh hưởng của thiết bị sấy tới hàm lượng chất tan trong ethanol và
thời gian sấy cao khô Bìm bìm
83
3.50 Kết quả khảo sát thời gian sấy cao Bìm bìm trên tủ sấy viba 84
3.51 Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới chất lượng bột cao khô Bìm bìm 85
3.52 Công thức khảo sát tỷ lệ sáp ong trắng, palm oil, dầu đậu nành 87
3.53 Các công thức khảo sát tỷ lệ Lecithin trong dịch thuốc 88
3.54 Công thức khảo sát tỷ lệ Aerosil trong dịch thuốc 89
3.55 Các công thức khảo sát tỉ lệ nước trong dịch vỏ nang 90
3.56 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ nước trong dịch vỏ nang 90
3.57 Công thức khảo sát ảnh hưởng của chất hoá dẻo Sorbitol 91
3.58 Kết quả thử độ rã của CT v3 và CT v4 92
3.59 Hàm lượng acid Chlorogenic trong hỗn dịch thuốc Boganic (%) và
kết quả phân tích thống kê
96
3.60 Ảnh hưởng của thời gian hút chân không tới chất lượng dịch thuốc 97
3.61 Ảnh hưởng của vị trí con trỏ trên máy tới quá trình xay keo 98
3.62 Ảnh hưởng của thời gian giữ ổn định gel 99
3.63 Kết quả kiểm tra các chỉ tiêu viên Boganic trên 3 lô thẩm định 102
3.64 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart XTB của viên Boganic 103
3.65 Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R của viên Boganic 104
3.67 Điều kiện phân tích nguyên tố cađimi 106 3.68 Điều kiện phân tích nguyên tố đồng 107
Trang 7Bảng Nội dung Trang
3.69 Kết quả định lượng kim loại nặng trong dược liệu Actiso 111
3.70 Kết quả định lượng kim loại nặng trong dược liệu Bìm bìm 111
3.71 Kết quả định lượng kim loại nặng trong dược liệu Rau đắng đất 111
3.72 Kết quả khảo sát bước sóng định lượng Flavonoid toàn phần trong
dược liệu Rau đắng đất
113
3.73 Kết quả khảo sát thời gian phản ứng của dược liệu Rau đắng đất 117
3.74 Ảnh hưởng của dung môi chiết trong phương pháp định lượng tới
hàm lượng Flavonoid TP trong dược liệu Rau đắng đất
120
3.75 Kết quả thẩm định độ tuyến tính và khoảng xác định 122
3.76 Kết quả thẩm định độ lặp lại của phương pháp định lượng
Flavonoid trong dược liệu Rau đắng đất
124
3.77 Kết quả thẩm định độ lặp lại của phương pháp định lượng
Flavonoid trong cao khô Rau đắng đất
124
3.78 Kết quả thẩm định độ đúng của phương pháp định lượng Flavonoid
trong dược liệu Rau đắng đất
125
3.79 Kết quả thẩm định độ đúng của phương pháp định lượng Flavonoid
trong cao khô Rau đắng đất
126
3.80 Kết quả định lượng Flavonoid trong dược liệu Rau đắng đất 127
3.81 Kết quả định lượng Flavonoid trong cao khô Rau đắng đất 127
3.85 Khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng chất tan trong cồn 130
3.86 Kết quả mẫu cao khô Bìm bìm số lô 030409 (hàm ẩm 4,5%) 131
3.87 Kết quả mẫu cao khô Bìm bìm số lô 020309 (Hàm ẩm 4,8%) 131
3.88 Kết quả mẫu cao khô Bìm bìm số lô 010109 (hàm ẩm 4,6%) 131
3.89 Chương trình gradient chạy pha động 133
Trang 8Bảng Nội dung Trang
3.91 Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính của phương pháp định lượng
acid Chlorogenic
137
3.92 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng acid
Chlorogenic trong cao Actiso
139
3.93 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng acid
Chlorogenic trong viên nang mềm Boganic
139
3.94 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng acid
Chlorogenic trong cao Actiso
140
3.95 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng acid
Chlorogenic trong viên nang mềm Boganic
Trang 9DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ
2.1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế cao khô Phụ tử quy mô nghiên cứu 10
2.2 Sơ đồ các giai đoạn bào chế cao khô hỗn hợp Bát vị quế phụ quy
mô nghiên cứu
3.5 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế bột Quế 28
3.6 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế bột Mẫu đơn bì 30
3.7 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế cao khô hỗn hợp
BVQP
33
3.8 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế cao khô Phụ tử 36
3.9 Vị trí lấy mẫu bột kép Bát vị quế phụ 40 3.10 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nang cứng BVQP 43
3.11 Sắc ký đồ định tính Hoài sơn/cao khô BVQP 48
3.12 Sắc ký đồ định tính Hoài sơn/viên nang cứng BVQP 48
3.18 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ và diện tích
pic của Aconitin
66
3.20 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất cao khô Actiso 76
3.21 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất cao khô Rau đắng đất 81
Trang 10Hình Nội dung Trang
3.22 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất cao khô Bìm bìm 86
3.23 Vị trí lấy mẫu hỗn dịch thuốc Boganic 95
3.24 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất viên nang mềm Boganic 101
3.25 Phổ hấp thụ của dung dịch chuẩn Quercetin 115
3.26 Phổ hấp thụ của dung dịch thử (Rau đắng đất) 116
3.27 Chồng phổ của hai dung dịch thử và chuẩn 116
3.28 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và độ hấp thụ của dung
dịch Quercetin
123
3.29 Sắc ký đồ của dung dịch chuẩn acid Chlorogenic 135
3.30 Sắc ký đồ của dung dịch thử cao Actiso 136
3.31 Sắc ký đồ của dung dịch thử viên nang mềm Boganic 136
3.32 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic của
acid Chlorogenic
138
Trang 111.1 Về sản phẩm viên nang cứng Bát vị quế phụ 4
1.1.1 Bài thuốc Bát vị quế phụ 4
1.1.2 Vài nét về các dược liệu trong bài Bát vị quế phụ 5
1.1.3 Các kết quả nghiên cứu đã đạt được 7
1.2.1 Vài nét về các dược liệu Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm 12
Trang 12Nội dung Trang
1.3 Những vấn đề dự án cần giải quyết 20
1.3.2 Về nâng cấp tiêu chuẩn 21
CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
22
2.1 Nguyên liệu 22 2.1.1 Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang cứng BVQP 22
2.1.2 Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang mềm
2.3 Phương pháp nghiên cứu 25
3.1 Hoàn thiện qui trình công nghệ sản xuất viên nang cứng BVQP 27
3.1.1 Hoàn thiện qui trình bào chế bột Quế 27
3.1.1.3 Đề xuất quy trình chế biến, bào chế bột Quế 28
3.1.2 Hoàn thiện qui trình bào chế bột Mẫu đơn bì 28
3.1.2.3 Đề xuất quy trình chế biến, bào chế bột Mẫu đơn bì 29
3.1.3 Hoàn thiện quy trình bào chế cao khô hỗn hợp BVQP 30
Trang 13Nội dung Trang
3.1.3.1 Hoàn thiện quy trình chiết xuất cao 30
3.1.3.4 Đề xuất quy trình chế biến, bào chế cao khô hỗn hợp
Bát vị quế phụ
32
3.1.4 Hoàn thiện qui trình bào chế cao khô Phụ tử 34
3.1.4.4 Đề xuất quy trình chế biến, bào chế cao khô Phụ tử 35
3.1.5 Hoàn thiện qui trình bào chế viên nang cứng BVQP 37
3.1.5.1 Khảo sát loại và tỉ lệ tá dược hút – tá dược độn 37
3.1.5.2 Khảo sát loại và tỉ lệ tá dược dính 38
3.1.5.3 Khảo sát loại và tỉ lệ tá dược trơn 39
3.1.5.4 Xác định thời gian trộn bột kép 39
3.1.5.6 Khảo sát nhiệt độ và thời gian sấy 41
3.1.5.7 Đề xuất qui trình sản xuất viên nang cứng BVQP 42
3.1.6 Thẩm định qui trình sản xuất viên nang cứng BVQP 44
3.1.6.2 Thẩm định tính lặp lại của qui trình 44
3.1.6.3 Thẩm định sự kiểm soát thống kê 45
3.2 Nghiên cứu nâng cấp các tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho sản phẩm
BVQP
46
3.2.1 Xây dựng phương pháp định tính Hoài sơn, Phục linh, Trạch tả
trong cao khô hỗn hợp và trong viên nang cứng BVQP
46
Trang 14Nội dung Trang
3.2.2.3 Định lượng Alcaloid toàn phần trong viên BVQP, xây
dựng giới hạn Alcaloid toàn phần
60
3.2.2.5 Bổ sung chỉ tiêu định lượng Alcaloid toàn phần vào tiêu
chuẩn viên nang cứng BVQP
3.2.3.4 Xác định giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng 66
3.2.3.5 Thẩm định độ lặp lại, độ đúng của phương pháp 66
3.2.3.6 Định lượng Aconitin trong các mẫu viên BVQP, xây
dựng giới hạn Aconitin
67
3.3 Theo dõi độ ổn định của viên nang cứng BVQP 68
3.4 Thử độc tính cấp của viên nang cứng BVQP 69
3.5 Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất viên nang mềm Boganic 70
3.5.1 Hoàn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Actiso 70
Trang 15Nội dung Trang
3.5.1.4 Đề xuất quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Actiso 75
3.5.2 Hoàn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Rau đắng đất 77
3.5.2.4 Đề xuất quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Rau đắng
đất
80
3.5.3 Hoàn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Bìm bìm 81
3.5.3.4 Đề xuất quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Bìm bìm 85
3.5.4 Hoàn thiện công thức bào chế viên nang mềm Boganic 86
3.5.4.1 Khảo sát tỷ lệ sáp ong trắng, palm oil, dầu đậu nành
trong dịch thuốc
86
3.5.4.2 Khảo sát tỉ lệ chất gây thấm Lecithin trong dịch thuốc 87
3.5.4.4 Khảo sát tỉ lệ nước trong dịch vỏ nang 89
3.5.4.5 Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hóa dẻo trong dịch vỏ
Trang 16Nội dung Trang
3.5.5.3 Hoàn thiện quy trình phá bọt khí dịch thuốc 96
3.5.6 Đề xuất quy trình sản xuất viên nang mềm Boganic 100
3.5.7 Thẩm định qui trình sản xuất viên nang mềm Boganic 101
3.5.7.2 Thẩm định tính lặp lại của qui trình 102
3.5.7.3 Thẩm định sự kiểm soát thống kê 103
3.6 Nghiên cứu nâng cấp các tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho sản phẩm
viên nang mềm Boganic
104
3.6.1 Xây dựng phương pháp định lượng kim loại nặng trong
Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm
104
3.6.1.1 Phương pháp định lượng Cu , Pb, Cd, As, Hg 104
3.6.1.2 Định lượng Cu, Pb, Cd, As, Hg trong các dược liệu
3.6.2 Xây dựng phương pháp định lượng Flavonoid toàn phần trong
dược liệu và cao Rau đắng đất
112
3.6.2.3 Xây dựng quy trình định lượng Flavonoid trong dược
liệu và cao Rau đắng đất
120
3.6.2.5 Định lượng Flavonoid toàn phần trong dược liệu và
trong cao Rau đắng đất, xây dựng giới hạn Flavonoid toàn phần
126
Trang 17Nội dung Trang
3.6.2.6 Bổ sung chỉ tiêu định lượng Flavonoid toàn phần vào
tiêu chuẩn dược liệu và cao khô Rau đắng đất
127
3.6.3 Xây dựng phương pháp định lượng chất tan trong cồn trong
cao khô Bìm bìm
128
3.6.3.1 Phương pháp định lượng chất tan trong cồn 128
3.6.3.4 Định lượng chất tan trong cồn trong cao Bìm bìm, xây
dựng giới hạn chất tan trong cồn
130
3.6.3.5 Bổ sung chỉ tiêu định lượng chất tan trong cồn vào tiêu
chuẩn cao khô Bìm bìm
132
3.6.4 Xây dựng phương pháp định lượng acid Chlorogenic trong cao
khô Actiso và viên nang mềm Boganic
3.6.4.7 Định lượng acid Chlorogenic trong các mẫu cao Actiso,
viên nang mềm Boganic, xây dựng giới hạn acid Chlorogenic
141
3.6.4.8 Bổ sung chỉ tiêu định lượng acid Chlorogenic vào tiêu
chuẩn cao khô Actiso, viên nang mềm Boganic
142
3.7 Theo dõi độ ổn định của viên nang mềm Boganic 142
3.8 Các sản phẩm khoa học công nghệ chính của đề tài 144
Trang 18Nội dung Trang
4.2 Về quy trình công nghệ 149
4.3.1 Về tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nang cứng BVQP 152
4.3.2 Về tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nang mềm Boganic 153
4.3.3 Về độ ổn định của thuốc 153
4.4 Tác động kinh tế xã hội 154
4.5 Về bảo tồn nguồn cây thuốc 155
4.6 Về công tác đào tạo 155
5.1 Kết luận 157 5.1.1 Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất viên nang cứng
BVQP và viên nang mềm Boganic quy mô 200.000 viên/mẻ
157
5.1.2 Nâng câp tiêu chuẩn cơ sở 157
5.1.3 Tính an toàn của chế phẩm viên nang cứng BVQP 158
Trang 19ĐẶT VẤN ĐỀ
Phương thuốc Bát vị quế phụ là một cổ phương quý do Trương Trọng Cảnh đề xuất, được ghi trong sách “Kim quỹ yếu lược” và nhiều tài liệu y dược học cổ truyền Phương thuốc gồm phương Lục vị địa hoàng gia Phụ tử
và Quế nhục, có tác dụng bồi bổ phần dương, phần hoả của cơ thể trên nền cơ
bản của phần âm (bổ hỏa trong thủy), được các thầy thuốc xưa và nay đánh
giá rất cao
Phương thuốc này có Phụ tử là vị thuốc chính (vị quân), phải được chế biến giảm độc mới đảm bảo độ an toàn cho bài thuốc Ở Việt Nam, dạng bào chế hiện nay của bài thuốc trên thị trường là thuốc thang và viên hoàn mà chưa có dạng bào chế hiện đại như thuốc viên nén, viên nang,…
Từ những lý do trên, Công ty cổ phần Traphaco đã thực hiện đề tài cấp
Bộ: “Nghiên cứu chế biến Phụ tử và cao Phụ tử từ cây Ô đầu Sa Pa để chế
tạo thuốc Bát vị quế phụ” Đề tài được nghiệm thu ngày 27/3/2007, được Hội
đồng Khoa học và công nghệ cấp Bộ đánh giá xuất sắc Đây là đề tài nghiên cứu khoa học có ý nghĩa thực tiễn, có giá trị khoa học, là cơ sở để nghiên cứu tiếp nhằm mục tiêu ứng dụng trên lâm sàng, triển khai sản xuất trên quy mô công nghiệp đảm bảo chất lượng, an toàn không độc
Song song với việc phát triển các sản phẩm mới, công ty luôn chú trọng nâng cấp, cải tiến để gia tăng giá trị cho các sản phẩm truyền thống Boganic
là một nhãn hiệu quen thuộc, được định hướng phát triển thành một trong những sản phẩm hàng đầu mang thương hiệu Traphaco Sản phẩm đã được công ty Traphaco sản xuất dưới các dạng bào chế viên bao đường, bao film phục vụ chăm sóc sức khỏe cộng đồng Từ năm 2004 công ty đã tiến hành nghiên cứu bào chế sản phẩm này dạng viên nang mềm với nhiều ưu điểm: chứa được nhiều cao dược liệu hơn viên bao đường, bao phim, hạn chế khả
Trang 20năng hút ẩm của cao dược liệu và các ưu điểm chung khác của dạng bào chế nang mềm
Các kết quả nghiên cứu này là cơ sở để Cục quản lý Dược Bộ y tế cấp
số đăng ký cho viên nang cứng Bát vị quế phụ (VD – 4449 - 07) và viên nang mềm Boganic (VNB – 2587 – 06)
Trên cơ sở những kết quả nghiên cứu về bào chế viên nang cứng BVQP
và viên nang mềm Boganic ở quy mô thí nghiệm, công ty cổ phần Traphaco
đã và được Chương trình KC10/06-10, Văn phòng Các chương trình KH và
CN trọng điểm cấp nhà nước – Bộ Khoa Học và Công Nghệ phê duyệt và ký
hợp đồng số 09/2009/HĐ-DACT-KC10/06-10 ngày 30/12/2008 cho phép triển
khai dự án “Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất viên nang cứng BÁT
VỊ QUẾ PHỤ và viên nang mềm BOGANIC” với mã số KC10.DA09/06-10,
trong thời gian 24 tháng Dự án có mục tiêu đưa 2 sản phẩm vào sản xuất ở quy mô công nghiệp, nhằm cung cấp cho thị trường những sản phẩm có chất lượng ổn định, an toàn với các nội dung chính sau:
Đối với sản phẩm viên nang Bát vị quế phụ:
- Hoàn thiện quy trình chế biến, bào chế bột Quế, bột Mẫu đơn bì và cao khô Phụ tử, cao khô hỗn hợp Bát vị quế phụ
- Hoàn thiện quy trình sản xuất viên nang cứng Bát vị quế phụ ở quy mô sản xuất công nghiệp 200.000 viên/mẻ
- Sản xuất thực nghiệm để thẩm định quy trình sản xuất trên 3 lô sản xuất nhằm đánh giá tính ổn định của quy trình
- Nâng cấp tiêu chuẩn cơ sở: xây dựng phương pháp định tính Hoài sơn, Bạch linh, Trạch tả trong cao khô hỗn hợp và viên nang Bát vị quế phụ Xây dựng phương pháp định lượng Alcaloid toàn phần trong viên nang Bát vị quế phụ
- Thử độc tính cấp nhằm đánh giá độ an toàn của chế phẩm sản xuất ở quy mô công nghiệp
Trang 21- Theo dõi độ ổn định của chế phẩm
Đối với sản phẩm viên nang mềm Boganic:
- Hoàn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Actiso, cao khô Rau đắng đất và cao khô Bìm bìm
- Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất viên nang mềm Boganic quy
mô sản xuất 200.000 viên/mẻ
- Sản xuất thực nghiệm để thẩm định quy trình sản xuất trên 3 lô sản xuất nhằm đánh giá tính ổn định của quy trình
- Nâng cấp tiêu chuẩn dược liệu: bổ sung chỉ tiêu giới hạn kim loại nặng cho 3 dược liệu Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm; bổ sung chỉ tiêu định lượng Flavonoid toàn phần cho dược liệu Rau đắng đất
- Nâng cấp tiêu chuẩn các bán thành phẩm: cao khô Actiso – bổ sung chỉ tiêu định lượng acid Chlorogenic, cao khô Rau đắng đất - bổ sung chỉ tiêu định lượng Flavonoid toàn phần, cao khô Bìm bìm - bổ sung định lượng chất tan trong cồn
- Nâng cấp tiêu chuẩn viên nang mềm Boganic, bổ sung chỉ tiêu định lượng acid Chlorogenic
- Theo dõi độ ổn định của chế phẩm
Trang 22CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Về sản phẩm viên nang cứng Bát vị quế phụ
1.1.1 Bài thuốc Bát vị quế phụ
Bát vị quế phụ - một bài thuốc cổ phương nổi tiếng được sử dụng từ lâu đời trong nền Y học cổ truyền ở nhiều nước như Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc, Việt Nam , đã được Đại danh y Hải Thượng Lãn Ông Lê Hữu Trác
đánh giá rất cao: "người thầy thuốc không biết sử dụng hai bài Bát vị, Lục vị
thì kiến thức coi như mất một nửa", hoặc "đại bệnh trị thủy, hỏa" Phương
thuốc được cấu tạo từ phương Lục vị địa hoàng gia Phụ tử và Quế [7]
Theo Y học cổ truyền, phương thuốc có tác dụng bồi bổ phần dương, tăng sinh phần hỏa của cơ thể trên cơ sở tư dưỡng phần âm, phần thủy Phụ tử chế là đầu vị của nhóm thuốc bổ hỏa, tác dụng chủ yếu đến tâm hỏa, thận hỏa, dùng liều cao có tác dụng hồi dương cứu nghịch, liều thấp ôn bổ tâm thận Quế trợ dương, hiệp đồng cùng Phụ tử tăng hiệu lực bổ hỏa; Quế còn dẫn hoả quy nguyên nên được ứng dụng để hòa giải hội chứng tâm thận bất giao, chân
hàn giả nhiệt (đầu nóng, chân lạnh, nửa người trên nóng, nửa người dưới
lạnh) Hai vị Phụ tử, Quế tăng cường chức năng hai tạng Tâm, Thận nên có
hiệu lực tăng sinh năng lượng, làm ấm cơ thể Lục vị địa hoàng được coi là thần dược để bồi bổ phần âm, phần thủy của cơ thể Phương BVQP có tác dụng bồi bổ phần dương trên nền cơ bản của phần âm, chúng hỗ trợ, thúc đẩy
nhau để tăng hiệu lực trị bệnh [17], [18]
BVQP được dùng trong các trường hợp [14], [17], [18]:
- Hội chứng dương hư: toàn thân lạnh, sợ lạnh, tiểu đêm nhiều, mệt mỏi,
choáng váng; đau lưng, đau nhức khớp xương; tê mỏi cơ; đau thần kinh ngoại biên
- Hội chứng tâm thận bất giao: đầu nóng, chân lạnh, nửa người trên
nóng, nửa người dưới lạnh
Các nhà khoa học Trung Quốc đã chứng minh tác dụng của phương BVQP:
Trang 23- Trên hệ tim mạch: tăng lưu lượng máu của động mạch võng mạc trung tâm, dùng để trị chứng giảm thị lực ở người cao tuổi; chống tăng huyết
áp, tăng cường oxy não, được dùng khi trí nhớ giảm, chóng mặt, đau đầu do thiểu năng tuần hoàn não [31], [32], [33]
- Tăng thể lực, tăng cường miễn dịch cơ thể, kích thích sản sinh immunoglobulin A [43]
- Ngoài ra, phương thuốc còn có tác dụng cải thiện chuyển hoá lipid, hạn chế sự phát triển của một số căn bệnh theo cơ chế tự miễn dịch [45]
1.1.2 Vài nét về các dược liệu trong bài BVQP
1.1.2.1 Phụ tử
Là rễ củ con đã loại tạp, rửa sạch và sấy khô ở 600C của cây Ô đầu
(Aconitum carmichaelii Debx.), họ Hoàng liên (Ranunculaceae) [14]
Công ty đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở số 04-ĐS-589-08 cho nguyên liệu này, với các chỉ tiêu cụ thể như sau:
- Mô tả: theo TCCS
- Độ ẩm: không quá 12%
- Tỉ lệ vụn nát: tỉ lệ qua rây có kích thước mắt rây 4mm không quá 5%
- Tro toàn phần: không quá 6,0%
- Tạp chất: không quá 1%
- Định tính: dược liệu phải cho phản ứng dương tính với thuốc thử chung của Alcaloid và phổ hấp thụ tử ngoại của Alcaloid có hấp thụ cực đại ở bước sóng 231nm
- Định lượng: dược liệu phải chứa ít nhất 0,6% Alcaloid toàn phần tính theo aconitin (C34H47NO11) trên dược liệu khô kiệt
1.1.2.2 Quế nhục
Là vỏ thân hoặc vỏ cành đã chế biến phơi khô của cây Quế
(Cinnamomum cassia Prest.) hoặc một số loài Quế khác (Cinnamomum spp.),
Trang 24Thành phần hóa học: Quế nhục chứa tinh dầu (khoảng từ 1–4%), tanin, catechin và proanthocyanin, dầu béo, chất nhựa, chất nhầy, gôm, đường, calci oxalat, 2 hợp chất có tác dụng diệt côn trùng (cinnzelanin và cinnzelanol), tinh bột, protein, chất vô cơ, coumarin,…
Tinh dầu quế chứa aldehyd cinnamic là chủ yếu [2]
1.1.2.3 Thục địa
Rễ củ đã chế biến của cây Địa hoàng (Rehmannia glutinosa (Gaertn.)
Libosch.), họ Hoa mõm chó (Scrophulariaceae) [14]
Thành phần hoá học: (địa hoàng)
Các monosacharid, các iridoid glycosid (catalpol, rehmaniosid, ajugol, aucubin, melitosid), ionon glucosid (rehmaionosid A, B, C), acid amin, este của acid béo, β-sitosterol, daucosterol,,….[2]
1.1.2.4 Hoài sơn
Là thân rễ đã chế biến, phơi sấy khô của cây Củ mài, còn gọi là Hoài
sơn (Dioscorea persimilis Prain et Burkill), họ Củ nâu (Dioscoreaceae) [14]
Thành phần hoá học:
Tinh bột, mucin, allatoin, các acid amin, cholin, men maltase, vitamin
C, trong chất nhầy có acid phytic, nhiều loại nguyên tố vi lượng, d-abscicin, dopamin [2]
1.1.2.5 Sơn thù
Là quả chín đã phơi hay sấy khô, bỏ hạt của cây Sơn thù du (Cornus
officinalis Sieb et Zucc.), họ Thù du (Cornaceae) [14]
Thành phần hoá học:
Moronisid, 7-O-methylmoronisid, swerosid, loganin, acid ursolic, acid galic, acid amin, vitamin A, saponin 13% [2]
1.1.2.6 Mẫu đơn bì
Là vỏ rễ phơi khô của cây Mẫu đơn (Paeonia suffruticosa Andr.), họ
Mẫu đơn (Paeoniaceae) [14]
Trang 25Thành phần hoá học:
Alcaloid, saponin, peonin, paeonol, paeonosid, paeoniflorin-paeonosid, sterol, tinh dầu, các acetophenon [1]
1.1.2.7 Bạch phục linh (phục linh)
Là thể quả nấm đã phơi hay sấy khô của nấm Phục linh (Poria cocos
(Schw.) Wolf), họ Nấm lỗ (Polyporaceae), mọc ký sinh trên rễ một số loài Thông [14]
Thành phần hoá học:
β-pachyman, acid pachymic, acid dehydropachymic, acid O-acetyl- tumulonic, acid trametenolic, acid dehydroeburicoic, acid eburicoic, acid pinicolic, poriatin, adenin, ergosterol, cholin, lecithin ,…[2]
1.1.3 Các kết quả nghiên cứu đã đạt được
Công ty cổ phần Traphaco đã chủ trì thực hiện đề tài cấp Bộ "Nghiên cứu chế biến Phụ tử và cao Phụ tử từ cây ô đầu Sa Pa để chế tạo thuốc Bát vị
quế phụ", sử dụng nguồn nguyên liệu Phụ tử thu từ cây Ô đầu (Aconitum
carmichaelii Debx.) trồng ở Sa Pa để nghiên cứu chế biến, bào chế Phụ tử,
cao Phụ tử và viên nang BVQP [10], [11], [12]
Đề tài đã thu được các kết quả sau:
+ Chế biến Phụ tử chế và bào chế cao Phụ tử
Trang 26- Đã xác định được thời điểm thu hoạch Phụ tử Sa Pa thích hợp nhất là trong giai đoạn cây ra hoa đến khi cây ra quả (cuối tháng 8 đến cuối tháng 10 hàng năm)
- Đã chế biến Hắc phụ phiến từ Phụ tử tươi theo phương pháp cổ truyền, thu được chế phẩm đạt tiêu chuẩn Dược điển Trung Quốc 2000
- Xây dựng được dự thảo quy trình chế biến Phụ tử chế từ Phụ tử khô và
dự thảo quy trình bào chế cao đặc và cao khô Phụ tử bằng phương pháp chiết nóng với nước
Trang 27- Thuốc BVQP ở nồng độ 0,625% cũng có tác dụng tăng biên độ co bóp
của tim thỏ cô lập và không gây loạn nhịp tim
- Cao nước của Phụ tử chế và cao Phụ tử thử trên chó với liều uống
tương đương 2g Dược liệu/kgTT đều không ảnh hưởng trên huyết áp
và nhịp tim
- Cao nước của Phụ tử chế và cao Phụ tử ở nồng độ tương đương 2g DL/l
và 10g DL/l đều có tác dụng giãn mạch tai thỏ cô lập và giảm nhu động
ruột thỏ cô lập
- Cao nước của Phụ tử chế và cao Phụ tử thử bằng đường uống trên
chuột nhắt trắng ở liều tương đương 10g DL/kg TT đều không có tác
dụng giảm đau trên mô hình mâm nóng nhưng có tác dụng trên mô hình
gây quặn đau bằng acid acetic
+ Đã bào chế được thuốc nang cứng BVQP quy mô phòng thí nghiệm, xây
dựng được dự thảo quy trình bào chế thuốc:
Công thức cho 1 viên nang cứng BVQP như sau:
Cao khô Phụ tử (Extractum Aconiti lateralis praeparata siccum) 7,7mg
(Tương đương với:
Thục địa (Radix Rehmanniae glutinosae) 217mg
Hoài sơn (Rhizoma Dioscoreae persimilis) 109mg
Sơn thù (Fructus Corni) 109mg Bạch linh (Poria) 82mg Trạch tả (Rhizoma Alismatis) 82mg)
Mẫu đơn bì (Cortex Paeoniae suffruticosae) 84mg
Quế (Cortex Cinnamomi) 28mg
Tá dược
(Acid benzoic, Aerosil, PVP, talc, magnesi stearat) vừa đủ 1 viên nang
Trang 28a/ Qui trình bào chế các bột dược liệu, bột cao khô Phụ tử, cao khô hỗn hợp BVQP:
* Bào chế bột Quế:
Vỏ quế được cạo sạch, rửa sạch, sấy 55-600C đến khô Xay, rây qua rây 0,2mm
* Bào chế bột Mẫu đơn bì:
Mẫu đơn bì rửa sạch, sấy 55-600C đến khô Xay, rây qua rây 0,2mm
* Bào chế cao khô Phụ tử: theo hình 1.1
Hình 1.1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế cao khô Phụ tử quy mô nghiên cứu
* Bào chế cao khô hỗn hợp BVQP: hình 1.2
b Qui trình bào chế viên nang cứng BVQP: hình 1.3
Bã dược
Cao đặc
Cô cách thuỷ
Kiểm nghiệm
Trang 29Hình 1.2: Sơ đồ các giai đoạn bào chế cao khô hỗn hợp BVQP quy mô
nghiên cứu
Hình 1.3: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nang cứng BVQP quy mô nghiên
cứu
Aerosil Cao khô hỗn
hợp
Cao khô Phụ
tử
Bột Quế, bột Mẫu đơn bì
Chế biến (phương pháp cổ truyền):
Thục địa (đã chế), hoài sơn (sao vàng), Trạch tả (sao vàng), sơn thù du, bạch phục linh (rửa sạch)
Nấu cao nước (sôi 2h x 3 nước), lọc, côcao
Bột Cao khô hỗn hợp BVQP
Thục địa, hoài sơn, Trạch tả, sơn thù du, bạch phục linh
Thục địa, hoài sơn chế, Trạch tả
chế, sơn thù du, bạch phục linh
Cao đặc hỗn hợp BVQP
Sấy khô, xay, rây 0,2mm
Kiểm nghiệm
Trang 30+ Đã xây dựng được dự thảo tiêu chuẩn cơ sở của Phụ tử sống, Phụ
tử chế, cao khô Phụ tử và viên nang BVQP
Tiêu chuẩn cơ sở viên nang cứng BVQP với các chỉ tiêu như sau:
- Hình thức: Viên nang cứng số 0, bên trong chứa cốm thuốc màu nâu, mùi
thơm dược liệu, vị đắng
- Mất khối lượng do làm khô: Không quá 9,0%
- Độ rã: Không quá 30 phút
- Độ đồng đều khối lượng: Khối lượng trung bình bột thuốc trong nang ± 5%
- Định tính: Phải thể hiện phép thử định tính của Phụ tử, quế, thục địa, Mẫu
đơn bì và sơn thù
- Độ nhiễm khuẩn: Đạt yêu cầu mức 4, phụ lục 10.7 - DĐVN III
- Độc tính bất thường: Đạt DĐVN III - Phụ lục 10.6 - DĐVN III
Kết quả nghiên cứu là cơ sở để Bộ Y tế cấp số đăng ký VD – 4449 – 07 cho viên nang cứng BVQP
Để ứng dụng kết quả của đề tài vào thực tiễn, từ năm 2008, công ty cổ phần Traphaco đã tiến hành đăng ký và thực hiện dự án này
1.2 Về sản phẩm viên nang mềm Boganic
1.2.1 Vài nét về các dược liệu Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm
1.2.1.1 Actiso
- Tên khoa học: Cynara scolymus L., họ Cúc – Asteraceae [14]
- Tên đồng nghĩa: Cynara cardunculus L var Scolymus [1]
- Bộ phận dùng: lá tươi
Thành phần hoá học của lá Actiso [1]
* Acid hữu cơ bao gồm:
- Acid phenol: cynarin (acid 1,3- dicafeyl quinic) và các sản phẩm của
sự thuỷ phân (acid cafeic, acid chlorogenic, acid neo chlorogenic)
- Acid alcol: acid hydroxymethylacrilic, acid malic, acid lactic, acid fumaric
Trang 31- Acid khác: acid succinic
Acid chlorogenic Acid chlorogenic là một acid phenolic
*Hợp chất Flavonoid (dẫn chất của luteolin)
Ngoài cynarin, các Flavonoid cũng là những hoạt chất đáng chú ý đó là những dẫn chất của luteolin: cynarosid (luteolin 7-D-glucopyranosid), scolymosid (luteolin 7-rutinosid) và cynarotriosid (luteolin - 7 -rutinosid - 3’ - glucosid)
* Thành phần khác
- Cyanopicrin là chất có vị đắng thuộc nhóm guaianoid
- Enzym: oxydase, peroxidase, oxidase, catalase Các enzym hoạt động mạnh ở pH 4 - 7,6 và dễ phá huỷ hoạt chất trong quá trình phơi, sấy, chế biến
- Nhiều chất vô cơ
Ngoài ra trong Actiso còn có các thành phần khác như chất nhầy, pectin, acid malic, các sterol (ß-sitosterol, stigmasterol), alcol triterpenic (taxasterol)
Acid Chlorogenic và Cynarin là những chất chống oxy hoá, có tác dụng trong việc ngăn ngừa xơ gan, gan nhiễm mỡ và viêm gan Nó còn có tác dụng chống lão hoá, nâng cao sức khoẻ
Dược điển Việt Nam III đã đề cập phương pháp định lượng các chất theo Cynarin có trong lá Actiso bằng phương pháp đo phổ hấp thụ tử ngoại Dược điển Anh 2007, Dược điển Châu Âu 2006 đã đưa phương pháp định lượng acid Chlorogenic có trong lá Actiso bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu
Trang 321.2.1.2 Rau đắng đất
- Tên khoa học: Glinus oppositifolius (L.) A.DC họ Rau đắng đất (Aizoaceae)
[1]
- Tên đồng nghĩa: Mollugo oppositifolia L., M spergula L
- Tên gọi khác: rau đắng lá vòng
- Bộ phận dùng: toàn cây
Rau đắng đất (Glinus oppositiofolius) đã và đang được công ty sử
dụng với tên gọi Biển súc trong sản phẩm Boganic
Thành phần hoá học của rau đắng đất
Theo các tài liệu [2], [8], [36], rau đắng đất chứa chủ yếu là Saponin và Flavonoid Từ lá một số tác giả đã phân lập được Spergulagenin
Đã chiết được từ Glinus oppositiofolius các hoạt chất Spergulin A o-(b-d-xylopyranosyl 4- sulphate)-spergulagenin A} (1) và Spergulin B {3-o-[a-rhamnopyranosyl (1Æ2)-b-d-xylopyranosyl]-pergulatriol} (4) và Spergulacin (2) và Spergulacin A(3) [36]
{3-Cấu trúc của chúng được xác định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Trang 33Công thức cấu tạo của Spergulin A (1) và Spergulacin (2), Spergulacin A (3)
và Spergulin B (4)
1.2.1.3 Bìm bìm
- Tên khoa học: Pharbitis nil (L.) Choisy, họ Bìm bìm (Convolvulaceae) [13]
- Tên đồng nghĩa: Pharbitis hederacea (L.) Voigt, Ipomoea nil (L.) Roth,
Ipomoea hederacea Jacq [1]
- Tên gọi khác: Khiên ngưu tử, Hắc sửu
Trang 34Acid pharbitic bao gồm các acid pharbitic A, B, C, D trong đó 2 acid pharbitic C và D là chủ yếu
Acid pharbitic C bao gồm acid ipurolic (acid dihydrotetradecanoic) liên kết với 2 phân tử d-glucose, 2 phân tử 1- rhamnose, 1 phân tử d-quinovose
Acid pharbitic D có cấu tạo giống như acid pharbitic, nhưng có thêm một phân tử rhamnose
- Hạt chưa chín của Bìm bìm biếc chứa giberelin A3, giberelin A5, giberelin
A20, giberelin A26, giberelin A27, giberelin glucosid
Chuyên luận Bìm bìm biếc (hạt) – Semen Ipomoeae đã được đưa vào
Dược điển Việt Nam in lần thứ nhất tập II từ năm 1983 [13] với các yêu cầu
về mô tả bên ngoài, vi phẫu, soi bột, định tính, thử tinh khiết và định lượng Phương pháp định lượng bằng phương pháp cân cắn nhựa và yêu cầu dược liệu không được chứa ít hơn 12% nhựa tính theo dược liệu khô kiệt
1.2.2 Các kết quả nghiên cứu đã đạt được
Sản phẩm Boganic đã được công ty Traphaco sản xuất dưới dạng bào chế viên bao đường, bao film phục vụ chăm sóc sức khỏe cộng đồng
Từ năm 2004 công ty đã tiến hành nghiên cứu bào chế sản phẩm này
dạng viên nang mềm Đề tài “Nghiên cứu sản xuất BOGANIC dạng viên nang
mềm” đã được nghiệm thu năm 2007 và thu được các kết quả:
- Đã xây dựng được quy trình sản xuất viên nang mềm Boganic quy mô thí nghiệm Sản phẩm có hàm lượng cao dược liệu lớn gấp 2 lần hàm lượng trong viên bao đường, bao film
Đề tài đã xây dựng công thức cho 1 viên nang mềm Boganic như sau:
Cao đặc Rau đắng đất 150mg
Trang 35* Quy trình chế biến cao đặc Actiso:
- Sơ chế dược liệu: Lá Actiso tươi, dọc bỏ cuống lá, rửa sạch, cắt ngắn
- Nấu cao:
Công thức nấu 10 kg cao đặc Actiso:
Lá Actiso đã sơ chế 500 kg
Nước sinh hoạt 1.200 lit
Tiến hành: Cho lá Actiso đã sơ chế vào nồi nấu cao, đổ ngập nước (cách bề mặt dược liệu khoảng 4-5 cm) Đun sôi trong 2 giờ sau đó gạn dịch chiết lần
1 Chiết tiếp thêm 2 lần nữa Gộp 3 dịch chiết, cô dịch chiết đến khoảng 50 lit Chuyển cô chân không tới thể chất cao đặc (hàm ẩm không quá 20%)
Lấy mẫu kiểm nghiệm cao đặc Actiso
* Quy trình chế biến cao đặc Rau đắng đất:
- Sơ chế dược liệu: Phần trên mặt đất của cây Rau đắng đất được rửa sạch
Trang 36Tiến hành: Cho Rau đắng đất vào nồi nấu cao, đổ ngập nước và cách bề mặt dược liệu khoảng 4-5 cm Đun sôi trong 4 giờ sau đó gạn dịch chiết lần 1 Chiết tiếp thêm 2 lần nữa Gộp 3 dịch chiết Cô dịch chiết đến còn khoảng 50 lít Chuyển cô tới thể chất cao đặc (hàm ẩm không quá 20%)
Lấy mẫu kiểm nghiệm cao đặc Rau đắng đất
* Quy trình chế biến cao đặc Bìm bìm:
- Sơ chế dược liệu: Hạt Bìm bìm rửa sạch
- Nấu cao:
Công thức nấu 750 gam cao đặc
Bìm bìm đã sơ chế 7,5 kg
Nước sinh hoạt 75 lit
Tiến hành: Cho Bìm bìm vào nồi nấu cao, đổ ngập nước và cách bề mặt dược liệu khoảng 4-5 cm Đun sôi trong 4 giờ sau đó gạn dịch chiết lần 1 Chiết tiếp thêm 2 lần nữa Gộp 3 dịch chiết Cô dịch chiết đến còn khoảng 30 lít Chuyển cô tới thể chất cao đặc (hàm ẩm không quá 20%)
Lấy mẫu kiểm nghiệm cao đặc Bìm bìm
b/ Quy trình sản xuất viên nang mềm Boganic: Theo hình 1.4
Trang 37Hình 1.4: Sơ đồ các giai đoạn sản xuất viên nang mềm Boganic quy mô
nghiên cứu
KN BTP
Cao Actiso Cao Rau đắng đất Cao Bìm bìm
Gelatin, Sắt oxyd
glycerin
Lecithin, Palm oil, Sáp ong, đầu đậu nành
Hỗn hợp bột kép
Sấy , xay, rây
PVC, hộp,
Trang 38Đề tài đã xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở cho viên nang mềm Boganic với các chỉ tiêu như sau:
- Hình thức: viên nang mềm màu nâu đỏ, bên trong chứa hỗn dịch thuốc màu đen, mùi thơm dược liệu, vị đắng
- Độ rã: không quá 30 phút
- Độ đồng đều khối lượng: ± 7,5% so với khối lượng trung bình viên
- Định tính: chế phẩm phải thể hiện phép thử định tính của Actiso, Rau đắng đất
- Độ nhiễm khuẩn: Đạt yêu cầu mức 4, phụ lục 10.7, DĐVN III
Kết quả nghiên cứu đã làm cơ sở để Bộ y tế cấp số đăng ký: VNB- 2587- 06
Đề tài mở ra hướng đa dạng hóa chùm sản phẩm Boganic Trong tình hình gia tăng bệnh gan mật, các sản phẩm thuốc phòng điều trị gan – mật nhập khẩu có xu hướng tăng giá, việc đa dạng hóa sản phẩm Boganic có ý nghĩa lớn về khoa học và kinh tế
Để ứng dụng kết quả của đề tài vào thực tiễn, từ năm 2008, công ty cổ phần Traphaco đã đăng ký tiến hành thực hiện dự án này
1.3 Những vấn đề dự án cần giải quyết
1.3.1 Về quy trình công nghệ
Khi đưa sản phẩm vào sản xuất ở quy mô công nghiệp có sự thay đổi
về thiết bị: sấy bằng tủ sấy chân không vi ba thay vì tủ sấy tĩnh, các thiết bị pha chế, đóng nang có quy mô lớn hơn, nguyên tắc hoạt động thay đổi Để hoàn thiện quy trình sản xuất ở quy mô công nghiệp, cần phải nghiên cứu khảo sát lại về công thức bào chế cũng như các thông số kỹ thuật, lựa chọn công thức bào chế và các thông số thích hợp với điều kiện thiết bị sản xuất
Đối với sản phẩm BVQP:
- Bào chế các bột dược liệu: nghiên cứu khảo sát thiết bị sấy, cỡ rây
- Bào chế cao dược liệu: nghiên cứu khảo sát quy trình chiết xuất, cô cao, sấy cao và xay cao
Trang 39- Bào chế viên nang cứng: nghiên cứu lựa chọn loại và tỉ lệ tá dược hút – tá dược độn, tá dược dính, tá dược trơn thích hợp Nghiên cứu xác định thời gian trộn bột kép, cỡ rây xát hạt, nhiệt độ và thời gian sấy thích hợp
Đối với sản phẩm Boganic:
- Bào chế cao dược liệu: nghiên cứu khảo sát quy trình chiết xuất, cô cao, sấy cao và xay cao
- Bào chế viên nang mềm Boganic:
+ Nghiên cứu xây dựng công thức bao gồm lựa chọn tỷ lệ sáp ong trắng, palm oil, dầu đậu nành, Aerosil, chất gây thấm Lecithin trong dịch thuốc; tỉ lệ nước, chất hóa dẻo sorbitol trong dịch vỏ nang
+ Nghiên cứu xác định các thông số kỹ thuật bao gồm các thông số của quy trình pha chế dịch vỏ nang, quy trình trộn phân tán dịch thuốc, quy trình xay keo, quy trình phá bọt khí dịch thuốc, quy trình tạo nang
Sau khi đã xây dựng được quy trình sản xuất ở quy mô công nghiệp, tiến hành thẩm định quy trình và theo dõi độ ổn định của sản phẩm được sản xuất theo qui trình đã xây dựng
1.3.2 Về nâng cấp tiêu chuẩn
Để ổn định và nâng cao chất lượng sản phẩm, cần nâng cấp các tiêu chuẩn từ nguyên liệu đầu vào cho tới thành phẩm và bán thành phẩm Cần bổ sung các chỉ tiêu về giới hạn kim loại nặng cho các dược liệu, đồng thời cần
bổ sung các chỉ tiêu về định tính, định lượng để nâng cấp sản phẩm, tăng sức cạnh tranh cho sản phẩm, hướng tới mục tiêu xuất khẩu
Nghiên cứu thử độc tính cấp cho viên nang cứng BVQP để đảm bảo an toàn cho người bệnh
Trang 40CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu
2.1.1 Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang cứng BVQP
Bảng 2.1: Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang cứng BVQP
Alisma Plantago – aquatica L var orientale
(Sammuels) Juzep Alismataceae
