Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuát thuốc mỡ chữa bỏng glodese SH91 từ nguồn dược liệu trong nước

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Xuất xứ của dự án: Phát huy truyền thống y dược học cổ truyền, những thập niên qua một số đơn vị trong nước đã tiến hành nghiên cứu về thuốc chữa bỏng đi từ nguồ

Công ty Cổ Phần Dược TW Medipharco-Tenamyd

Báo cáo tổng kết đề tài:

Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất

thuốc mỡ chữa bỏng Glodese - SH91

từ nguồn dược liệu trong nước

Cnđt: Phan Thị Minh Tâm

8448

sau tai nạn giao thông [1], [12], [27] Hàng năm ở nước ta ước tính có hàng trăm ngàn người bị bỏng, trong đó hàng chục ngàn người phải vào điều trị tại các cơ

sở Y tế, đặc biệt trẻ em từ 1-6 tuổi bị bỏng chiếm tỷ lệ cao đến 60% Bỏng để lại những hậu quả nặng nề về tính mạng, sức khỏe, chức năng, thẩm mỹ cho nạn nhân, để lại gánh nặng về tinh thần, kinh tế cho gia đình và cho xã hội

Công tác điều trị tại chỗ vết bỏng có một vị trí rất quan trọng để loại bỏ mô hoại tử, làm sạch vết thương, giảm các biến chứng nhiễm khuẩn, tạo điều kiện tốt cho tái tạo biểu mô ở bỏng vết thương bỏng nông, tạo mô hạt chuẩn bị nền cho việc ghép da ở bỏng sâu

Các thuốc điều trị bỏng phần lớn có nguồn gốc hóa chất– Bao gồm:

• Thuốc xịt Panthenol-Spray của Đức, hoạt chất : Vitamin B5 (D-Panthenol)

• Kem Silverin của Mỹ hoặc Ấn Độ

Do đó việc nghiên cứu các loại thuốc chữa bỏng có nguồn gốc thực vật từ dược liệu sẳn có trong nước, giá thành rẻ, có hiệu quả cao trong điều trị, có thể thay thế thuốc nhập ngoại là vấn đề khiến cho nhà sản xuất dược phẩm đều quan tâm tới

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN

1.1 Xuất xứ của dự án:

Phát huy truyền thống y dược học cổ truyền, những thập niên qua một số đơn

vị trong nước đã tiến hành nghiên cứu về thuốc chữa bỏng đi từ nguồn dược liệu dựa trên kinh nghiệm chữa bỏng dân gian và gia truyền đưa lại hiệu quả điều trị rất khả quan:

Các thuốc chữa bỏng có nguồn gốc Chế phẩm sinh học có:

• Chế phẩm EBS1, được tách chiết, chế biến từ sinh vật biển và nguồn phế

liệu của các nhà máy chế biến hải sản xuất khẩu

Các thuốc chữa bỏng có nguồn gốc Dược liệu đã được nghiên cứu tại Việt Nam điển hình có:

• Thuốc chữa bỏng B76 của bệnh viện 103, cao đặc từ vỏ cây xoan trà

• Dầu calino, kem balsino và mỡ mecalin: Dầu mù u (ép từ nhân hạt) lại được pha loãng với tinh dầu tràm

• Thuốc mỡ madecassol chứa 1% cao rau má

• Thuốc mỡ Eupolin của Viện Bỏng Quốc gia, điều chế từ thảo dược là cây

cỏ lào

• Dầu mù u

Trong các dược liệu được nghiên cứu chữa bỏng có nhiều công trình trong

và ngoài nước đã nghiên cứu đi từ dược liệu cây Hoa giẻ và Bòn bọt

Một số công trình nước ngoài đã nghiên cứu tác dụng của cây Hoa giẻ và Bòn bọt [27], [28], [29]

Đặc biệt đã có rất nhiều công trình trong nước nghiên cứu tác dụng chữa bỏng của Hoa giẻ và Bòn bọt được công bố như:

• Năm 1996, tác giả Nguyễn Thị Vân Khanh và CS đã nghiên cứu tác dụng

co mạch ngoại vi cao hoa giẻ trên động vật [18]

• Năm 1998, tác giả Đinh Văn Hân nghiên cứu đánh giá tác dụng điều trị tại chỗ cao lá cây hoa giẻ trên vết thương bỏng nông và vùng lấy da.[10]

• Một trong những công trình nghiên cứu thuốc chữa bỏng đi từ dược liệu hoa giẻ có Đề tài nghiên cứu sinh thuốc chữa bỏng Glodese - SH 91 (Từ cây Hoa Giẻ và cây Bòn Bọt) của tiến sỹ Nhâm Văn Sinh [14] thực hiện tại Viện Bỏng Quốc Gia 1991 – 2000 được đánh giá thử nghiệm trên lâm sàng rất hiệu quả: Glodese - SH91 điều trị tại chỗ vết thương bỏng có tác dụng kháng khuẩn, giảm viêm nề tiết dịch, kích thích tổng hợp Collagen, kích thích tái tạo mô và biểu mô hoá nhanh [10],[14], [17], [18], [22]

• Từ kết quả nghiên cứu trên, với mong muốn tiếp tục kế thừa phát huy hết

ý nghĩa, tác dụng và hiệu quả của đề tài trên vào thực tiễn, công ty cổ phần Dược TW Medipharco – Tenamyd đã tiếp cận và tiếp tục hợp tác nghiên cứu tìm ra công thức tối ưu để đưa vào sản xuất phục vụ công tác cứu chữa bệnh nhân bỏng với sản phẩm thuốc mỡ Glodese - SH91 được Bộ y

tế cấp số đăng ký lưu hành SĐK: 1114 – H12- 05 với thời hạn 1 năm để theo dõi độ ổn định, thử lâm sàng giai đoạn 4 để đánh giá tính an toàn của thuốc Sản phẩm được Học viện quân y và Viện bỏng quốc gia thử lâm sàng giai đoạn IV (năm 2006) với đề tài “Đánh giá tác dụng điều trị tại chỗ vết thương bỏng nông của thuốc mỡ Glodese - SH91 bào chế từ cây Bòn

quốc gia đánh giá nghiệm thu theo quyết định số 398/QĐ-VB ngày 06/10/2006 và biên bản nghiệm thu cùng ngày

• Đề tài có ý nghĩa thực tiễn và hiệu quả kinh tế xã hội Tuy nhiên do kinh phí hạn hẹp nên chưa có điều kiện triển khai sản xuất thử nghiệm trên dây chuyền công nghệ đạt tiêu chuẩn GMP – WHO cũng như theo dõi độ ổn định chất lượng của thuốc Để khai thác có hiệu quả dây chuyền sản xuất thuốc được đầu tư theo chuẩn mực GMP WHO đáp ứng yêu cầu khám chữa bệnh, Công ty Medipharco-Tenamyd đã đề xuất Bộ khoa học và công nghệ được tham gia nhiệm vụ khoa học công nghệ cấp nhà nước dự

án sản xuất thử nghiệm “Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất thuốc

mỡ chữa bỏng Glodese - SH91 từ nguồn dược liệu trong nước”, nhằm nâng cao chất lượng sản phẩm thay thế các sản phẩm nhập ngoại và tham gia dự trữ trong chương trình phòng chống thảm họa quốc gia từ các dược liệu sẵn có trong nước Đồng thời mở ra khả năng giới thiệu, xuất khẩu vào thị trường khu vực và trên thế giới

1.2 Mục tiêu của dự án:

a Hoàn thiện quy trình công nghệ ổn định sản xuất thuốc mỡ Glodese - SH91 quy mô 50 kg/mẻ trên dây chuyền công nghệ đạt tiêu chuẩn GMP-WHO

b Nâng cấp tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu, bán thành phẩm và thành phẩm

c Xác định độ ổn định và tăng hạn dùng của sản phẩm từ 01 năm lên 2 năm

d Sản xuất 150.000 tube 20g Glodese - SH91 & 30.000 hộp 200g

vị hàng đầu về sản xuất các loại thuốc cho hệ điều trị Mắt, Da, đã đầu tư các xưởng sản xuất theo chuẩn mực GMP WHO (1 xưởng sản xuất thuốc Kem – Mỡ

- nước, 1 xưởng sản thuốc Viên - Cốm - Bột không Betalactam, 1 xưởng sản xuất thuốc Viên - Cốm - Bột chứa kháng sinh nhóm Cephalosporin), Phòng kiểm nghiệm đạt GLP, Kho GSP Đối với xưởng sản xuất Kem – Mỡ - Nước có trên

50 sản phẩm thuốc Mắt, Da trong đó có 3 sản phẩm chữa bỏng (Panthenol, Sulfadiazin bạc, Glodese - SH91), nguyên liệu sản xuất đều phải nhập ngoại, riêng Glodese - SH91 có nguyên liệu là cung cấp trong nước Vì vậy việc lựa chọn công nghệ sản xuất cho thuốc mỡ chữa bỏng Glodese - SH91 là rất khả thi

và phù hợp với mục tiêu, nội dung của dự án

Công ty cổ phần Dược Trung ương Medipharco - Tenamyd là đơn vị đã tiến hành nghiên cứu thành công kỹ thuật bào chế chế phẩm “Thuốc mỡ chữa bỏng Glodese - SH 91” chứa cao lỏng dược liệu được chiết xuất từ vỏ cây Hoa Giẻ (Cortex Desmoris) và thân cây Bòn Bọt (Cailis Glochidionis) là nguồn thực vật dồi dào tại Việt Nam và đã được Bộ y tế cấp số đăng ký sản xuất và lưu hành Việc sử dụng kết quả nghiên cứu các hoạt chất có nguồn gốc từ dược liệu trong nước để sản xuất nhiều loại sản phẩm mới cung ứng cho thị trường và phục

vụ cho công tác phòng khám chữa bệnh là đi đúng phương hướng - phương châm của ngành Y tế Vì vậy việc nghiên cứu triển khai sản xuất thử nghiệm

“Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất thuốc mỡ chữa bỏng Glodese - SH91

từ nguồn dược liệu trong nước” cho điều trị bỏng ở quy mô 50 kg / mẻ là đề tài cấp Nhà nước rất cần thiết và có đầy đủ tính khả thi để triển khai Dự án sản xuất

1.4 Lợi ích kinh tế, khả năng thị trường và cạnh tranh của sản phẩm Dự án:

Như phần mở đầu đã đề cập, hàng năm ở nước ta ước tính có hàng trăm ngàn người bị bỏng Bỏng để lại những hậu quả nặng nề về tính mạng, sức khỏe, chức năng, thẩm mỹ cho nạn nhân, để lại gánh nặng về tinh thần, kinh tế cho gia đình và cho xã hội Do đó Sản phẩm của Dự án khi được đưa vào tham gia điều trị trong cộng đồng và các cơ sở Y tế sẽ đem lại một hiệu quả cao về sức khỏe và tinh thần của người bệnh, giảm được gánh nặng về kinh tế cho gia đình và xã hội [13], [14], [22]

Sản phẩm điều trị bỏng Glodese - SH91 được sản xuất từ nguồn dược liệu trong nước trên dây chuyền công nghệ hiện đại đạt chuẩn GMP WHO sẽ giúp chủ động nguồn nguyên liệu đầu vào, tạo công ăn việc làm cho người dân địa phương nơi có nguồn nguyên liệu cũng như công nhân của Công ty

Mặt khác, sản phẩm Glodese - SH91 có các ưu điểm vượt trội so với các sản phẩm điều trị bỏng trên thị trường nên có tính cạnh tranh cao:

¾ Trong điều trị bỏng, sản phẩm Glodese - SH91 có tác dụng giảm đau, giảm tiết dịch phù nề, kháng khuẩn, kích thích quá trình tái tạo và biểu

mô hóa trong điều trị bỏng

¾ Giá so với các sản phẩm khác: bảng 1.1

1 Glodese - SH91 20g 13.500 Khối lượng SP tăng 2 lần/

Ấn độ, giá rẻ hơn 10%

2 Glodese - SH91 200g 94.000 Khối lượng SP tăng 2

lần/Pháp, giá tương đương

+ Tham gia dự trữ thuốc quốc gia cho phòng chống thảm họa, góp phần bảo

vệ an ninh quốc phòng

+ Phát huy hiệu quả dây chuyền công nghệ đã đầu tư đạt tiêu chuẩn GMP - WHO

1.5 Năng lực thực hiện Dự án:

a Năng lực Khoa học công nghệ:

- Công ty CPDTW Medipharco-Tenamyd có trên 300 lao động lành

nghề, trong đó trên 120 lao động có trình độ đại học

- Có hội đồng khoa học công nghệ đã tham gia 6 Đề tài và Dự án SXTN

cấp Bộ y tế và cấp Tỉnh TT Huế và hàng trăm đề tài NCKHCN cấp cơ

sở đã đưa vào áp dụng sản xuất thuốc chữa bệnh

- Có mối quan hệ hợp tác tòan diện với các cơ sở nghiên cứu, đào tạo,

điều trị tại các Trường Đại học Y-Dược, Viện - Bệnh viện Trung ương trong nước cũng như các tổ chức nước ngoài

- Là một trong những Doanh nghiệp hàng đầu của ngành dược Việt nam

chuyên sản xuất các loại thuốc Kem-Mỡ ngoài da – Trong đó có thuốc chữa bỏng

b Về năng lực cán bộ tham gia dự án:

- Có 6 DSDH có kinh nghiệm thực tế bào chế công nghiệp dược trên 25

năm

- Có 01 thạc sỹ hoá có kinh nghiệm 28 năm về xây dựng tiêu chuẩn và

phương pháp kiểm nhiệm thuốc

- Có 02 GS& PGS.TS dược học có kinh nghiệm trong lĩnh vực nghiên

cứu dược liệu và chiết xuất dược liệu Việt Nam

- Có 01 GS.TS trên 30 năm hoạt động ngành Bỏng Việt Nam

c Cơ sở vật chất kĩ thuật:

- Có dây chuyền sản xuất thuốc Kem - Mỡ ngoài da đạt tiêu chuẩn

GMP-WHO

d Cơ sở màng lưới kinh doanh phân phối sản phẩm:

- Có 2 Chi nhánh tại Hà Nội, Hồ Chí Minh

- Có 3 Chi nhánh dược phẩm tại tỉnh Thừa Thiên Huế

- Có Đại lí phân phối thuốc cho doanh nghiệp tại tất cả 61 các tỉnh -

thành phố

- Có các đối tác nhập khẩu tại thị trường Nga, châu Phi, Myanma…

e Khả năng tài chính đủ đáp ứng triển khai dự án:

- Vốn điều lệ công ty: 20 tỷ đồng VN

- Vốn huy động đóng góp của người lao động trong Doanh nghiệp:

Trung bình trên 20 tỷ đồng VN

- Vốn vay Ngân hàng thương mại Vietcombank: Trung bình 110-120 tỷ

đồng VN

1.6 Khả năng ứng dụng, chuyển giao, nhân rộng kết quả của Dự án:

Kết quả Dự án sẽ được triển khai sản xuất ngay tại nhà máy của Công ty phục vụ cho nhu cầu chữa bệnh tại thị trường Việt Nam, đồng thời mở ra khả năng xuất khẩu sản phẩm ra các nước

1.7 Những vấn đề dự án cần giải quyết:

Kết quả nghiên cứu đề tài cấp cơ sở đã được nghiệm thu đánh giá để xây dựng hồ sơ đăng kí thuốc mới chỉ đạt được ở mức độ nghiên cứu công thức, quy trình công nghệ, tiêu chuẩn chất lượng ở quy mô nghiên cứu sản xuất nhỏ của

quy trình chất lượng, tiết kiên nguyên - nhiên - vật liệu trên quy mô sản xuất lớn của dây chuyền công nghệ đạt tiêu chuẩn GMP-WHO

Nguồn nguyên liệu để sản xuất thuốc mỡ chữa bỏng Glodese - SH91: Hầu hết sử dụng nguồn nguyên liệu cao từ dược liệu do TS.BS Nhâm Văn Sinh tự thu mua không rõ nguồn gốc và trực tiếp được chiết xuất nấu cao lỏng theo quy trình công nghệ thủ công do Hội đồng KHCN cơ sở của công ty Medipharco đưa

ra và hướng dẫn nên chất lượng cao không ổn định, rất thụ động trong quá trình cung cấp nguyên liệu triển khai sản xuất

Tiêu chuẩn chất lượng cơ sở của thuốc mỡ chữa bỏng Glodese - SH91 về

cơ bản đã đáp ứng Dược điển Việt Nam nhưng chưa được đầy đủ - đánh giá toàn diện các tiêu chí chất lượng từ dược liệu Hoa giẻ - Bòn bọt, Cao dược liệu Glodese – SH91, Bao bì, Bán thành phẩm và Thành phẩm Glodese - SH91

Sản phẩm mỡ chữa bỏng Glodese - SH91 chưa được quảng cáo - tiếp thị -

tổ chức hội thảo rộng rãi tại các cơ sở khám chữa bệnh và cộng đồng, vì vậy chưa phát triển và mang lại lợi ích tối đa cho doanh nghiệp

Vì vậy, triển khai Dự án SXTN “Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất thuốc mỡ chữa bỏng Glodese - SH91 từ nguồn dược liệu trong nước” phải giả quyết được các vấn đề cơ bản sau:

• Khảo sát được vùng dược liệu Hoa giẻ, Bòn bọt có chất lượng & trữ lượng

ổn định và đúng định danh để có thể thu mua, chế biến cung cấp cho sản xuất thuốc mỡ Glodese - SH91

• Xây dựng được quy trình công nghệ chiết cô cao dược liệu Hoa giẻ, Bòn bọt trên thiết bị công nghệ tự động áp suất giảm công suất giảm, chất lượng ổn định và được nâng cấp, dễ vận chuyển và bảo quản

hao nguyên liệu đầu vào

• Xây dựng nâng cấp - thẩm định tiêu chuẩn chất lượng cơ sở từ nguyên liệu – Bao bì - Thành phẩm thuốc mỡ Glodese - SH91 Tube 20 g và Hộp 200g

và tiếp tục nghiên cứu theo dõi độ ổn định để tăng tuổi thọ của thuốc đạt tối thiểu 2 năm

• Đánh giá hiệu quả lâm sàng trong điều trị bỏng đối với sản phẩm Glodese

- SH91 đã được hoàn thiện quy trình công nghệ và nâng cấp TCCL

• Đào tạo cho cán bộ kĩ thuật và công nhân nắm được lí thuyết và thực hành làm chủ công nghệ chiết – cô cao dược liệu đi từ dược liệu Hoa giẻ - Bòn bọt nhằm sản xuất ra các sản phẩm thuốc bỏng có chất lượng, đáp ứng yêu cầu điều trị

• Tổ chức sản xuất thành phẩm thuốc mỡ Glodese - SH91 đạt sản lượng của

dự án đề ra trong 2 năm, tổ chức và tham gia hội thảo, hội nghị KHCN nhằm tuyên truyền giới thiệu và đẩy mạnh tiêu thụ sản phẩm mỡ chữa bỏng Glodese - SH91 trong các cơ sở khám chữa bệnh và cộng đồng từ kết quả Dự án SXTN được Nhà nước quan tâm đầu tư một phần ngân sách nghiên cứu, tăng hiệu quả kinh tế và mang lại lợi ích cho xã hội và doanh nghiệp

CHƯƠNG II: NỘI DUNG KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐÃ THỰC

HIỆN

2.1 Hoàn thiện quy trình công nghệ ổn định sản xuất thuốc mỡ Glodese - SH91 quy mô 50 kg / mẻ trên dây chuyền công nghệ đạt tiêu chuẩn GMP – WHO:

2.1.1 Hoàn thiện quy trình chiết xuất – cô cao khô Glodese - SH91 dưới áp

suất giảm với công suất tối thiểu 50 kg dược liệu / mẻ:

2.1.1.1 Xác định vùng cung cấp dược liệu cây Bòn bọt và cây Hoa giẻ ổn

định về trữ lượng và chất lượng:

Trước đây, nguồn dược liệu Hoa giẻ và Bòn bọt để sản xuất thuốc mỡ Glodese - SH91 hầu hết là tự thu mua không rõ nguồn gốc, rất thụ động về trữ lượng và chất lượng trong việc cung cấp nguyên liệu cho quá trình triển khai sản xuất

Với nhược điểm như vậy, dự án thực hiện xác định vùng cung cấp dược liệu, định danh dược liệu cho sản phẩm, nhằm có được nguồn dược liệu đầu vào tốt nhất, ổn định về trữ lượng và chất lượng Đây là một nội dung rất quan trọng trong sản xuất các thuốc có nguồn gốc từ dược liệu để đảm bảo sản phẩm thuốc đạt chất lượng ổn định lâu dài và làm chủ được công nghệ

Các nội dung thực hiện bao gồm:

a Địa điểm thực hiện:

Viện Dược liệu TW

b Nhân lực:

Thành viên ban quản lý dự án và nhóm nghiên cứu của Viện Dược Liệu Trung ương

Định danh 2 dược liệu Hoa giẻ và Bòn bọt

Dược liệu sau khi đã khảo sát về phân bố, trữ lượng, chất lượng và định danh sẽ là cơ sở xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu đầu vào để nghiên cứu xây dựng quy trình chiết xuất cao dùng cho sản xuất thuốc mỡ Glodese - SH91

2.1.1.2 Xây dựng quy trình chiết xuất và cô cao Glodese - SH91

Trước đây, khi dùng cao lỏng với phương pháp chiết xuất thủ công, dễ gây nên tính không ổn định về chất lượng của cao Mặc khác với quy mô nhỏ khoảng

10 kg dược liệu/ mẻ chiết, thì sản lượng không đáp ứng nhu cầu cho sản xuất thuốc mỡ với số lượng lớn

Do đó, dự án đã chuyển việc chiết xuất cao dược liệu từ phương pháp thủ công với quy mô 10 kg dược liệu sang phương pháp chiết xuất cô cao dưới áp suất giảm, liên hoàn, quy mô lớn hơn nhằm tăng năng suất sản xuất, nâng cao hiệu suất chiết và cô cao, đảm bảo tính ổn định chất lượng của cao dược liệu Các nội dung thực hiện gồm có:

Bảng 2 1 Trang thiết bị chiết xuất cô cao dược liệu:

1 Nồi hơi chạy

dầu

2 Máy chiết và cô

chân không đa

cấp 1 nước thường, cấp 2 bằng máy lạnh

Công suất 30.000 kcal / giờ

Sấy cao

5 Thùng inox Dung tích 500 lít

c Nhân lực:

Các cán bộ kỹ thuật của viện Dược liệu và Cty Dược TW Medipharco –

Tenamyd và công nhân trực tiếp sản xuất

d Nguyên vật liệu:

Nguyên vật liệu chiết xuất – cô cao được trình bày trong bảng 2.2

Desmos Chinensis Lour

Hình 2 1 Sơ đồ mô tả quy trình tổng quát chiết xuất cô cao Glodese – SH91

ƒ Các thông số kỹ thuật khảo sát:

+ Thông số cố định:

- Áp suất chân không: – 0,8 mmHg

- Cỡ lưới rây: 3 mm (chia nhỏ dược liệu); 0,5 mm (xay mịn cao khô)

+ Thông số khảo sát:

- Tỷ lệ giữa dung môi và dược liệu

- Thời gian và nhiệt độ ngâm chiết

- Thời gian và nhiệt độ cô dịch chiết để được cao khô

ƒ Các tiêu chí chất lượng cần đạt được:

+ Tính chất: Cao có màu nâu đen, dạng bột hoặc tinh thể khô tơi

+ Mất khối lượng do sấy khô: không quá 5%

+ Độ nhiễm khuẩn: Đạt độ nhiễm khuẩn theo DĐVN

+ Định tính: Thể hiện phép thử định tính của Hoa giẻ và Bòn bọt

+ Định lượng: Hàm lượng phenol toàn phần, tanin toàn phần và HG1 tính theo Hesperidin đạt theo yêu cầu tiêu chuẩn cao khô

+ Ngoài các tiêu chí cần phải đạt trên, hiệu suất chiết xuất – cô cao phải đạt hiệu suất cao và ổn định

Quy trình chiết xuất cô cao được xây dựng dựa trên các thông số được khảo sát Cao dược liệu thu được sau khi triển khai thực hiện quy trình và kiểm nghiệm đạt chất lượng sẽ được dùng để sản xuất thuốc mỡ Glodese – SH91

Địa điểm: Phòng Nghiên cứu Phát triển và Xưởng kem mỡ nước đạt

GMP WHO của Cty CP Dược TW Medipharco – Tenamyd

Trang thiết bị : bảng 2.3

Bảng 2 3 Trang thiết bị nghiên cứu và sản xuất thuốc mỡ Glodese – SH91

3 Cân điện tử Max 150 kg;

Min: 0,02 kg

Cân nguyên liệu

4 Máy trộn nhũ hoá

chân không

SY-90049-2

Tốc độ khuấy trộn 50 – 63 vòng/ phút Tốc độ khuấy nhũ hóa: max 3600 vòng/phút

Thể tích max: 100 lít

Áp suất: min: - 760 mmHg

Pha chế thuốc mỡ

5 Nồi đun tá dược 2

vỏ KBC

Nhiệt độ: max 1500C Thể tích: max: 100 lít

Đun chảy

và tiệt trùng

tá dược

STT Tên thiết bị Ðặc tính kỹ thuật Công dụng

Nhân lực: Các thành viên của ban chủ nhiệm dự án, cán bộ kỹ thuật phòng

nghiên cứu và phát triển và đội ngũ công nhân trực tiếp sản xuất

Nguyên vật liệu: bảng 2.4

1 Cao khô Glodese –

3 Propylen glycol (PG) Chất lỏng sánh, không màu BP 2005

4 Lanolin Chất nhờn đặc quánh màu

vàng, không tan trong nước, tan trong ether

DĐVN

5 Sáp ong vàng Khối sáp rắn, màu vàng hoặc

nâu nhạt, thoảng có mùi mật ong, không tan trong nước, tan trong ether nóng

DĐVN

6 Glyceryl monostearat Hạt nhỏ màu trắng, nhờn tay,

không mùi, không tan nước

BP 2005

7 Nipagin Tinh thể màu trắng, tan trong

nước

BP 2005

8 Nipasol Tinh thể màu trắng, không tan

trong nước, tan được trong ethanol

BP 2005

9 Vaselin Chất nhờn quánh, màu trắng

ngà, không tan trong nước và ethanol

DĐVN

2.1.2.1 Lựa chọn công thức sản xuất:

Căn cứ vào công thức gốc thuốc mỡ (bảng 2.5) đã đăng ký sản xuất tại Cục Quản lý Dược ở quy mô nhỏ, thủ công và sử dụng cao lỏng trước đây của công ty

Bảng 2 5 Công thức sản xuất gốc của thuốc mỡ Glodese – SH91 đã đăng ký

CT 01 CT 02 CT 03 CT 04

1 Cao khô Glodese–SH91, tương ứng

với: Cây hoa giẻ: 250 g

Æ Đánh giá hình thức thể chất để chọn được công thức đạt yêu cầu

Tiếp tục làm 03 mẫu kiểm chứng công thức với cỡ mẫu 1000 g/ mẫu

Tiến hành kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn cơ sở, đánh giá sơ bộ kết quả lựa chọn công thức và chọn công thức đạt yêu cầu

2.1.2.2 Xác định thông số tối ưu:

Công thức và quy trình sản xuất: căn cứ vào công thức đã được nghiên

cứu ở quy mô phòng thí nghiệm, thiết lập công thức sản xuất quy mô 50 kg /

Hình 2 2 Sơ đồ mô tả tổng quát quy trình sản xuất thuốc mỡ Glodese – SH91

Dựa trên công thức và quy trình tổng quát, tiến hành khảo sát lựa chọn thông số kỹ thuật như sau:

Tiến hành:

- Thiết bị khảo sát: Nồi nấu tá dược 2 vỏ, dung tích 100 lít

- Thông số cần khảo sát: Nhiệt độ: 105 – 1100C; thời gian tiệt khuẩn tá dược ở 3 thời điểm: 30; 45 ; 60 phút

- Yêu cầu: tá dược phải đạt độ nhiễm khuẩn theo tiêu chuẩn

DĐVN

- Phương pháp đánh giá: Thử theo DĐVN

• Độ mịn của cao dược liệu: không tiến hành khảo sát thông số này

Lý do: cao khô Glodese - SH91 được sản xuất trên thiết bị chiết xuất – cô cao dưới áp suất giảm tan được hoàn toàn trong nước ở nhiệt độ ≥ 400C

• Thời gian và tốc độ khuấy trộn nhũ hóa

- Thiết bị khảo sát: Máy khuấy trộn nhũ hóa chân không

- Thông số cố định:

+ Tốc độ khuấy trộn: Tốc độ cài: 50 vòng / phút + Tốc độ khuấy nhũ hóa: 2200 vòng / phút

+ Thời gian khuấy nhũ hóa: 20 phút

- Thể chất: Thuốc mỡ phải đồng nhất, mịn màng, không có bọt khí,

không có hạt gợn

- Độ dàn mỏng từ 1200 đến 5000 mm2

- pH 4,5 đến 6,0

- Đạt độ đồng đều về hàm lượng hoạt chất tanin: CV ≤ 2%

(Chỉ lựa chọn hoạt chất Tanin toàn phần để đánh giá thẩm định vì Tanin

có ở trong cả dược liệu – Cao lỏng - Cao khô Hoa giẻ & Bòn bọt và Thành phẩm Glodese – SH91)

- Độ đồng đều về khối lượng thuốc ở trong tuýp

ƒ Phương pháp đánh giá:

- Thể chất: Kiểm tra bằng cách bóp thuốc mỡ vào phiến kính, ép thuốc

mỡ trên 2 phiến kính và quan sát bằng mắt thường

- Độ dàn mỏng: Kiểm tra bằng cách ép một lượng 2 g thuốc mỡ lên tấm

kính có dán giấy chia ô, đo đường kính (mm) của đường tròn tạo ra

- pH: kiểm tra theo DĐVN

- Độ đồng đều về hàm lượng Tanin toàn phần có trong thuốc mỡ: định

lượng tanin trong các mẫu đối với mỗi thời điểm, tính giá trị trung bình (X ) và độ lệch chuẩn (S), từ đó tính hệ số phân tán:

CV (%) = ( S / X ) x 100

- Độ nhiễm khuẩn: theo DĐVN

- Độ đồng đều khối lượng: Phương pháp cân, kiểm tra theo tiêu chuẩn

DĐVN

- Kiểm soát khối lượng thuốc trong quá trình đóng tuýp bằng biểu đồ

Shewhart R và X

tuýp và thẩm định tính lặp lại của quy trình sản xuất

Để thẩm định cần tiến hành lập đề cương thẩm định quy trình sản xuất

thuốc mỡ Glodese – SH91, sau đó triển khai sản xuất để thẩm định các thông số kỹ thuật của quy trình và kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm

• Thẩm định thông số trọng yếu

- Thẩm định thông số trọng yếu được tiến hành trên 3 lô liên tiếp,

ở 2 công đoạn chính là tiệt trùng tá dược và khuấy trộn nhũ hóa

- Các thông số thẩm định gồm có nhiệt độ, thời gian tiệt trùng; tốc

độ và thời gian khuấy nhũ hóa; thời gian khuấy trộn Bảng 2 7 Các chỉ tiêu thẩm định thông số trọng yếu

- Nhiệt độ: 105 – 110OC

- Thời gian: 30, 45, 60 phút

Độ nhiễm khuẩn theo DĐVN

2 Khuấy

trộn nhũ

hóa

Máy khuấy trộn nhũ hóa chân không

Áp suất chân không: 400 Æ

-760 mmHg

- Tốc độ khuấy nhũ hóa: 2200 vòng /phút

- Thời gian khuấy trộn nhũ hóa:

20 phút

- Tốc độ khuấy trộn: 50 vòng / phút

Hình thức thể chất

pH

Độ dàn mỏng

CV tanin < 2%

• Kiểm soát khối lượng trung bình của thuốc trong quá trình đóng tuýp: kiểm soát bởi biểu đồ Shewhart R và X TB

• Thẩm định tính lặp lại của quy trình sản xuất:

- Tiến hành trên 3 lô sản xuất thuốc mỡ Glodese – SH 91 liên tiếp theo các thông số trọng yếu đã lựa chọn sau khi thẩm định Lấy mẫu, đánh giá tính lặp lại của quy trình sản xuất dựa vào phân tích anova các chỉ tiêu chất lượng sản phẩm trên 3 lô liên tiếp, qua đó chứng minh tính ổn định của quy trình

Bảng 2 8 Các chỉ tiêu thẩm định tính lặp lại quy trình sản xuất

TT Chỉ tiêu chất lượng Lấy mẫu Yêu cầu chất lượng cần đạt

Đạt TCCS đã được nâng cấp của thuốc mỡ GLODESE – SH 91

- Yêu cầu phải đạt: Sản phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở thuốc mỡ Glodese – SH91

đã được nâng cấp và chất lượng 3 lô không khác nhau

2.1.3.1 Đào tạo lý thuyết chiết chiết xuất – cô cao – bào chế các dạng thuốc kem mỡ từ dược liệu:

Đã đào tạo cho 30 dược sĩ đại học, kỹ sư hóa, nhân viên sản xuất về kỹ thuật chiết xuất cô cao, bào chế các dạng thuốc kem mỡ từ dược liệu ( theo hơp đồng với Trung Tâm khoa hoc công nghệ Dược Sài Gòn – Sapharcen ) Kết quả đat yêu cầu

2.1.3.2 Đào tạo chiết cô cao khô dược liệu Hoa giẻ - Bòn bọt trên hệ thống chiết cô chân không:

Đã đào tạo tập huấn được 20 cán bộ kỹ thuật và nhân viên sản xuất về quy trình chiết xuất – cô cao dược liệu trên quy mô dây chuyền công nghệ hiện đại của Viên Dược liệu, kết quả đạt yêu cầu

2.1.3.3 Đào tạo quy trình công nghệ SX thuôc mỡ Glodese – SH91 quy mô 50kg/mẻ sau khi đã hoàn thiện công nghệ:

Phòng nghiên cứu phát triển của công ty đã đào tào cho 20 cán bộ kỹ thuật

và nhân viên sản xuất về quy trình công nghệ SX thuốc mỡ Glodese - SH91 Kết quả đat yêu

2.2 Nâng cấp tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu - bán thành phẩm và thành phẩm:

2.2.1 Nâng cấp tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu:

2.2.1.1 Nâng cấp tiêu chuẩn Cây Bòn bọt (Glochidon eriocarpum Champ.):

™ Đã bổ sung hình ảnh vào tiêu chuẩn để dễ dàng nhận dạng của dược liệu

™ Khảo sát và bổ sung chỉ tiêu chung của dược liệu theo quy định của DĐVN

IV gồm các chỉ tiêu: Tạp chất trong dược liệu; Tro không tan trong acid; Tro toàn phần

™ Thay đổi phương pháp định lượng Tanin phương pháp thể tích bằng quang phổ theo DĐTQ và DĐVN IV

™ Khảo sát phương pháp định tính thành phần saponin trong dược liệu Bòn bọt:

a/ Phản ứng tạo bọt:

Lấy 1 g bột dược liệu, thêm 5 ml ethanol, đun sôi cách thủy 15 phút

Lấy 2 ống nghiệm cỡ bằng nhau

CP: cắn saponin của chế phẩm sau

khi chiết với n-BuOH

- Trên sắc ký đồ không thấy vết glochierioside A rõ trong chế phẩm, có thể

do hàm lượng chất này trong chế phẩm quá thấp nên không xác định được

rõ sự hiện diện trong chế phẩm bằng SKLM

c/ Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC)

◊ Đã khảo sát phương pháp HPLC để phân tích cắn sau khi thủy phân với điều kiện sắc ký như sau:

- Dung dịch chuẩn : β - sitosterol trong ethanol 1mg/ml

◊ Kết quả sắc ký đồ không có pic cùng thời gian lưu với pic β - sitosterol

™ Khảo sát định lượng thành phần saponin trong dược liệu Bòn bọt:

a/Định lượng bằng phương pháp HPLC

Sau khi tham khảo một số tài liệu có đề cập đến thành phần saponin là Glochieriosid A trong dược liệu Bòn bọt

* Điều kiện sắc ký:

- Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao UFLC Shimadzu với detector DAD

- Cột RP 18 (4,6 x 250 mm, 5µm)

- Pha động: Methanol – nước (85 : 15)

- Detector DAD với bước sóng phát hiện: UV 230 nm

- Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút

- Thể tích tiêm: + Mẫu chuẩn 10 µl

+ Mẫu thử 20 µl

* Mẫu chuẩn: Chuẩn Glochieriosid A trong methanol có nồng độ 0,05 mg/ml

* Mẫu thử: Cân 2,0 g dược liệu bòn bọt chiết trong methanol

Hình 2 5: Sắc ký đồ mẫu thử dược liệu Bòn bọt

Æ Phần cắn sau khi thủy phân được phân tích HPLC kết quả sắc ký đồ không

có pic cùng thời gian lưu với pic β - sitosterol

b/ Khảo sát phương pháp đo quang dựa vào phản ứng màu saponin:

- Tiến hành khảo sát phương pháp đo quang của S Haia & H Oura dựa vào

phản ứng màu của saponin và đã thu được:

Æ Bước sóng hấp thu cực đại: λmax là 500 nm

Æ Nồng độ mẫu tiến hành đo quang: từ 104 mcg đến 250mcg

4

0.1218

Nhận xét: Như vậy qua khảo sát định lượng saponin trong dược liệu Bòn

bọt bằng hai phương pháp quang phổ và sắc ký lỏng cao áp đều không khả thi do chất chuẩn chưa đạt độ tinh khiết phù hợp và lượng saponin trong dược liệu này quá thấp

2.2.1.2 Nâng cấp tiêu chuẩn dược liệu hoa giẻ (Desmos chinensis lour,

Annonaceae - họ na):

™ Đã bổ sung hình ảnh vào tiêu chuẩn để dễ dàng nhận dạng của dược liệu

™ Khảo sát và đưa vào chỉ tiêu chung của dược liệu theo quy định của DĐVN IV gồm các chỉ tiêu: Tạp chất trong dược liệu; Tro không tan trong acid; Tro toàn phần

™ Thay đổi phương pháp định lượng Tanin phương pháp thể tích bằng quang phổ theo DĐTQ và DĐVN IV

™ Khảo sát thành phần HG1 (chất đánh dấu) và xây dựng phương pháp định tính, định lượng trong dược liệu Hoa giẻ:

Hiện nay chưa có chất chuẩn để đánh giá dược liệu Hoa giẻ nên chúng

phương pháp định tính, định lượng hoạt chất trong dược liệu hoa giẻ, cao bán thành phẩm và thành phẩm thuốc mỡ chữa bỏng Glodese - SH91 có chứa hoa giẻ bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao, chúng tôi nhận thấy có một pic cân đối, ổn định và luôn có mặt trong tất cả các mẫu từ dược liệu, cao bán thành phẩm đến thành phẩm Vì vậy, chúng tôi đã chọn pic này làm pic đánh dấu (tạm gọi tên là HG1)

để dựa vào đó định tính / định lượng dược liệu Hoa giẻ trong dược liệu, cao bán thành phẩm Glodese - SH91 và thành phẩm thuốc chữa bỏng Glodese - SH91

Xây dựng phương pháp định tính HG1:

+ Dựa vào thời gian lưu của pic chuẩn nội Hesperindin và thời gian lưu của pic HG1, tính thời gian lưu tương đối của pic HG1 so với pic chuẩn nội là khoảng 1,08

+ Dựa vào phổ UV: Tại thời gian lưu của pic HG1, nó phải có phổ UV với hình dạng như hình Phổ UV của pic HG1

Hình 2 6: Phổ UV của pic HG1

thấy có thể dựa vào một chất chuẩn nội đã biết chính xác hàm lượng để định lượng chất HG1 thông qua việc so sánh diện tích pic của chuẩn nội và chất cần phân tích Như trên đã đề cập, qua khảo sát đã chọn Hesperidin làm chất chuẩn nội

Xác định hàm lượng % (kl/kl) HG1 dựa theo chuẩn nội Hesperidin trong các mẫu thử theo các công thức sau:

c

CN CN

HG

M

C S

S

1000

100 2

(%) = 1 × × × Trong đó :

- SHG1, SCN: Diện tích pic HG1 và pic chuẩn nội Hesperidin trong sắc

ký đồ mẫu thử

- CCN : Nồng độ của dung dịch chuẩn nội Hesperidin tính theo µg/ml

- mC : Khối lượng mẫu thử đem định lượng (mg)

- Mc: Khối lượng dược liệu đem định lượng đã trừ độ ẩm (mg)

Đánh giá phương pháp định tính, định lượng pic đánh dấu HG1

dựa trên chuẩn nội Hesperidin trong dược liệu hoa giẻ:

Hình 2.7: Sắc ký đồ dung dịch chuẩn nội Hesperidin (tR≈23,4 phút)

Hình 2.8: Sắc ký đồ dung dịch mẫu thử (pic Hesperidin tR≈23,5 phút, pic HG1

tR≈25,7 phút )

Hình 2.10: Sắc ký đồ dung dịch mẫu trắng

- Qua các sắc ký đồ ta thấy mẫu trắng không thấy xuất hiện các pic chuẩn nội và pic HG1, chứng tỏ phương pháp sắc ký đã xây dựng có độ đặc hiệu tốt

b/Tính thích hợp của hệ thống sắc ký :

Tiêm 6 lần dung dịch thử vào hệ thống HPLC Tiến hành sắc ký với

Kết quả biểu thị ở bảng 3.2.1 dưới đây cho thấy độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic và thời gian lưu 6 phép thử đối với cả hai pic nhỏ hơn 2% và độ phân giải giữa hai pic thu được đều lớn hơn 3,0 Điều đó cho thấy các điều kiện sắc ký mà chúng tôi lựa chọn và hệ thống HPLC mà chúng tôi

sử dụng là phù hợp và đảm bảo sự ổn định của phép phân tích xác định chất HG1 với sự có mặt của chuẩn nội hesperidin

Bảng 2 9: Kết quả khảo sát tính thích hợp của hệ thống

Hesperidin HG1 Lần tiêm

Thời gian lưu

Diện tích pic

Thời gian lưu

Diện tích pic

Độ phân giải

dịch Nồng

độ ( µg/ml)

24,70 39,52 49,40 59,28 74,10 98,8

Diện tích pic