Nghiên cứu ứng dụng công nghệ cao trong chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung thư thường gặp

Phân típ HPV được ứng dụng trong bệnh lý cổ tử cung cho phép xác định rõ nguyên nhân, các típ HPV cụ thể gây ra bệnh ung thư cổ tử cung tạo điều kiện cho việc tiêm vắc xin dự phòng cũng

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỆNH VIỆN K CHƯƠNG TRÌNH KHCN CẤP NƯỚC HÀ NỘI KC 10/06-10

BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG CÔNG NGHỆ CAO TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH UNG THƯ

THƯỜNG GẶP (MÃ SỐ ĐỀ TÀI: KC.10.14/06-10)

Cơ quan chủ trì đề tài: BỆNH VIỆN K Chủ nhiệm đề tài: PGS TS PHẠM DUY HIỂN

8868

HÀ NỘI - 2010

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư (UT) là vấn đề lớn đối với sức khỏe cộng đồng Theo ước tính của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) mỗi năm trên toàn cầu có khoảng trên 11 triệu người mới mắc và trên 6 triệu người tử vong do ung thư Nếu chúng ta không có các biện pháp can thiệp kịp thời thì dự báo tới năm 2030 mỗi năm trên toàn thế giới sẽ có khoảng 20 triệu người mới mắc và 12 triệu người tử vong do căn bệnh này Đây là căn bệnh không những gây tốn kém nhiều cho việc chẩn đoán, điều trị mà còn là nỗi lo của bệnh nhân, gia đình và toàn xã hội

Tại Việt Nam, theo thống kê của Bộ Y tế và Ngành ung thư, mỗi năm ở nước ta có khoảng 150.000 trường hợp mới mắc và trên 75.000 trường hợp tử vong do ung thư Tỷ lệ mắc UT không những gia tăng ở Việt Nam mà còn ở hầu hết các nước trên thế giới

Trong những năm gần đây, những tiến bộ trong khoa học nói chung và

Y học nói riêng đã và đang được ứng dụng rộng rãi trong phòng chống ung thư Chính vì vậy, con người đang từng bước đẩy lùi được căn bệnh ung thư Mặc dù tỷ lệ mắc UT gia tăng do tuổi thọ trung bình được cải thiện, lối sống phương Tây hóa, ô nhiễm môi trường, hút thuốc lá, dinh dưỡng không hợp lý nhưng tỷ lệ tử vong do UT được cải thiện rõ rệt nhờ các tiến bộ trong phòng bệnh, chẩn đoán sớm và trong điều trị

Các tiến bộ trong sinh học phân tử cho phép phát hiện các gen BRCA1, BRCA2 tạo tiền đề cho việc phòng bệnh, phát hiện sớm cho các đối tượng có nguy cơ cao mắc UT vú khi bị đột biến các gen này Phân típ HPV được ứng dụng trong bệnh lý cổ tử cung cho phép xác định rõ nguyên nhân, các típ HPV cụ thể gây ra bệnh ung thư cổ tử cung tạo điều kiện cho việc tiêm vắc xin dự phòng cũng như sàng lọc phát hiện sớm loại UT này

Bên cạnh 3 phương pháp kinh điển trong điều trị ung thư là phẫu thuật,

xạ trị và điều trị bằng hóa chất, phương pháp điều trị đích ra đời với mục đích

điều trị đơn thuần hoặc kết hợp với hóa chất đã cải thiện rõ rệt khả năng sống thêm của nhiều loại UT, điển hình là UT hạch, phổi, vú và u mô đệm đường tiêu hóa Các phương pháp điều trị kinh điển cũng được phát triển theo hướng sâu và tinh hơn nhằm tăng cương tối đa diệt tế bào UT và giảm thiểu ảnh hưởng tới mô lành, điển hình là xạ trị điều biến liều (IMRT) chia nhỏ chùm tia thành những miền nhỏ có cường độ khác nhau trong UT phổi, vòm và cổ

tử cung Cũng trong lĩnh vực xạ trị, trước đây khi áp dụng xạ trị áp sát liều thấp (LDR) trong ung thư vòm, cổ tử cung, bệnh nhân cần phải nằm liên tục trong buồng tia 72h và có nhiều biến chứng sau điều trị như viêm đại – trực tràng chay máu thì với phương pháp xạ trị áp sát liều cao (HDR) được áp dụng hiện tại, người bệnh chỉ cần nằm trong buồng điều trị 30 phút mà tỷ lệ đáp ứng cao hơn và hạn chế được biến chứng Hình thức phối hợp giữa các phương pháp điều trị cũng được thay đổi trong một số bệnh, đặc biệt là ứng dụng hóa-xạ trị đồng thời trong điều trị ung thư cổ tử cung, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ bởi giả thuyết khi dùng hóa chất đồng thời sẽ làm tăng nhạy cảm của tế bào UT với tia xạ Gần đây phương pháp điều trị trúng đích bằng KTĐD đặc hiệu cho một số loại ung thư đã mở ra những hứa hẹn mới làm tăng khả năng đáp ứng và giảm bớt các tác dụng không mong muốn của hóa chất

Nhờ các thành tựu đạt được trong phòng chống ung thư, cho tới nay tại một số nước phát triển, con người đã chữa khỏi được tới 80% bệnh ung thư Trong khi đó, thực tại ở Việt Nam, bên cạnh việc phần lớn người bệnh UT đến khám và điều trị ở giai đoạn muộn thì nhiều công nghệ hiện đại của thế giới mới được áp dụng trong thời gian gần đây Điều nay giải thích vì sao tỷ

lệ chữa khỏi bệnh ung thư ở Việt Nam chưa cao được như mong muốn

Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu ứng dụng công nghệ cao trong chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung thư thường gặp” nhằm các mục đích sau:

Mục tiêu chung:

1 Ứng dụng kỹ thuật sinh học phân tử trong dự phòng và chẩn đoán sớm bệnh ung thư vú và cổ tử cung

2 Ứng dụng công nghệ cao nhằm nâng cao hiệu quả điều trị ung thư hạch, vòm họng, vú, phổi, cổ tử cung, dạ dày và ung thư mô đệm đường tiêu hóa

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 THỰC TRẠNG UNG THƯ TẠI VIỆT NAM

Theo nhận định của Bộ Y tế về mụ hỡnh bệnh tật ở nước ta là một mụ hỡnh kộp, bờn cạnh cỏc bệnh nhiễm trựng, suy dinh dưỡng của cỏc nước đang phỏt triển, cỏc bệnh ung thư, tim mạch, tõm thần đang cú nguy cơ tăng lờn giống với cỏc nước cụng nghiệp phỏt triển Thế kỷ 20 là bệnh nhiễm trựng, thế kỷ 21 sẽ là bệnh ung thư, tim mạch và cỏc bệnh khụng lõy nhiễm khỏc Mỗi năm ở Việt Nam cú khoảng 150.000 trường hợp mới mắc và 75.000 trường hợp chết do ung thư ứơc tính, 50% số bệnh nhân ung th− có nhu cầu xạ trị, cho thấy số bệnh nhân xạ trị hàng năm khoảng 75.000 bệnh nhân, nh−ng hiện nay năng lực các cơ sở xạ trị mới chỉ đáp ứng đ−ợc khoảng 20% nhu cầu

Những nỗ lực PCUT ở Việt Nam hiện nay cũn rất hạn chế, do thiếu thốn cả về cơ sở trang thiết bị lẫn cỏc thầy thuốc được đào tạo đỳng chuyờn khoa Lực lượng cỏn bộ cụng tỏc trong chuyờn ngành ung thư cũn quỏ mỏng

so với nhu cầu thực tế, cơ sở hạ tầng phục vụ cho cụng tỏc phũng chống ung thư cũn thiếu trong cả nước Cả nước hiện cú 2 cơ sở cú khả năng điều trị ung thư toàn diện là Bệnh viện K và Bệnh viện Ung bướu TP.Hồ Chớ Minh Ngoài

ra, cũn cú một số khoa ung thư trong cỏc bệnh viện đa khoa một số tỉnh, thành phố như Huế, Đà Nẵng, Hải Phũng, Thỏi Nguyờn, Cần Thơ, Nam Định, Bệnh viện U bướu Hà Nội, Hải Dương, Thanh Hoỏ, Khoa Ung bướu Bệnh viện Chợ Rẫy, Khoa Y học hạt nhõn và điều trị ung bướu Bệnh viện Bạch Mai nhưng trang thiết bị thiếu đồng bộ Cả nước hiện cú 15 mỏy tia xạ Cobalt chủ yếu là

do cỏc tổ chức nước ngoài tài trợ, phải chạy liờn tục theo ca, nay đó quỏ cũ và lạc hậu Mỏy xạ trị gia tốc mới cú 9 mỏy (2 mỏy Bệnh viện K, 2 Bệnh viện Chợ Rẫy, 2 Bệnh viện Ung bướu TP Hồ Chớ Minh, 1 mỏy tại Trung tõm YHHN và Ung bướu-Bệnh viện Bạch Mai, 1 mỏy Bệnh viện Ung bướu Hà

Nội, 1 máy Bệnh viện Pháp-Việt TP Hồ Chí Minh) Các phương tiện trợ giúp cho chẩn đoán như máy CT-Scanner, cộng hưởng từ hiện còn rất thiếu Bên cạnh đó, trình độ nhận thức và dân trí còn quá thấp, có những suy nghĩ và nhận thức lệch lạc về bệnh ung thư Do vậy, bệnh thường được phát hiện ở giai đoạn muộn, khi mà các biện pháp điều trị đều kém hiệu quả

Ngoài các tỉnh, thành phố lớn như Hà Nội, TP Hồ Chí Minh, Huế, Hải phòng, Đà Nẵng có khả năng nhận và điều trị cho bệnh nhân ung thư, còn lại

đa số bệnh nhân được chuyển lên tuyến trung ương, một số ít được điều trị tại tuyến tỉnh bằng phương pháp phẫu thuật đơn thuần đối với ung thư ở giai đoạn sớm, hoặc chỉ điều trị triệu chứng, nâng đỡ cho bệnh nhân ung thư đã ở giai đoạn muộn Công tác chẩn đoán ở tuyến tỉnh cũng còn gặp rất nhiều khó khăn do thiếu trang thiết bị, thiếu nhân lực đã qua đào tạo, vì vậy bệnh thường

bị bỏ qua ở những giai đoạn sớm, và khi được phát hiện thì đã quá muộn, gây rất nhiều khó khăn cho công tác điều trị

Công tác đào tạo các thầy thuốc trong lĩnh vực ung thư còn rất hạn chế, cả nước hiện có 2 cơ sở đào tạo chính là Bộ môn ung thư Trường Đại học

Y khoa Hà Nội, Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y-Dược TP Hồ Chí Minh,

và gần đây có thêm Bộ môn Ung thư - Mô ghép của trường Đại học Y Thái Nguyên, Bộ môn Ung bướu Trường Đại học Y Huế, Bộ môn Ung bướu Trường Đại học Y Hải Phòng, nên sự thiếu hụt nhân lực có chuyên môn là điều khó tránh khỏi

Các khoa xạ trị tại Bệnh viện K và Bệnh viện Ung bướu TP Hồ Chí Minh là hai cơ sở chính, chịu trách nhiệm chính trong điều trị bệnh nhân ung thư tại Việt Nam hiện nay Ước tính, các khoa xạ Bệnh viện K đã điều trị 6000-

7000 bệnh nhân trong năm 2008 với 2 máy gia tốc, 4 máy Co-60 (1 máy phối hợp với khoa YHHN và UB, viện Quân y 103) Các khoa xạ bệnh viện ung bướu TP Hồ Chí Minh đã điều trị 8000-10000 bệnh nhân với 2 máy gia tốc, 3 máy Co-60

Các khoa ung bướu tại Bệnh viện đa khoa Chợ Rẫy điều trị 1200-1500 bệnh nhân ung thư với 2 máy gia tốc và một Gamma knife Khoa YHHN và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai điều trị 800-1000 bệnh nhân ung thư hàng năm với một máy gia tốc và một Gamma knife

Các khoa ung bướu khác điều trị được khoảng 500-1000 bệnh nhân mỗi năm

Các kỹ thuật xạ trị thường quy được thực hiện theo quy chuẩn tại 2 bệnh viện chuyên khoa và một số khoa được trang bị đầy đủ: C.T, máy mô phỏng,

hệ thống tính liều lập kế hoạch xạ trị, hệ thống đo liều Một số kỹ thuật cao đã được triển khai trong 1-2 năm gần đây: IMRT, xạ phẫu bằng máy gia tốc Xạ phẫu định vị bằng dao Gamma đã được thực hiện tại khoa YHHN và ung bướu Bệnh viện Bạch mai, Bệnh viện Đại học Y Huế, Bệnh viện Chợ Rẫy Xạ phẫu định vị với Robot đã được thực hiện tại Trung tâm Cyber Knife, Viện Quân y

1.2 CÁC BỆNH UNG THƯ THƯỜNG GẶP

1.2.1 Ung thư vú

Ung thư vú (UTV) không những là một bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ mà còn là nguyên nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước Tỷ lệ UTV ngày càng tăng ở các nước đang phát triển (khoảng 5%/năm) đặc biệt ở khu vực Đông Nam Á Theo thống kê của Hội Ung thư Hoa Kỳ (American Cancer Society) năm 2007 có khoảng 24.0510 phụ nữ mới được chẩn đoán ung thư vú, ước đoán khoảng 42.460 ca tử vong Tại Việt Nam, theo thèng kª n¨m 2003, tû lÖ m¾c ë Hµ Néi lµ 33,7/100.000 d©n trong

khi ë HuÕ lµ 11,5/100.000 d©n vµ ë CÇn th¬ 21,9/100.000 d©n, mỗi năm có thêm khoảng 14.000 phụ nữ bị mắc mới

Căn nguyên bệnh sinh ung thư vú rất phức tạp, vì vậy việc phòng ngừa, phát hiện sớm và điều trị còn gặp nhiều khó khăn Ngày nay các nhà nghiên cứu đang tập trung nghiên cứu các yếu tố nguy cơ ung thư vú để tìm ra những yếu tố chính với mục đích giảm tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong ung thư vú Nhiều nghiên cứu ở Mỹ và châu Âu cho rằng khoảng 10-15% ung thư vú có yếu tố gia đình, nghĩa là người bệnh mang gen đột biến từ gen di truyền của mẹ Những ung thư này là kết quả của sự đột biến một số gen trong đó có 2 gen quan trọng được nghiên cứu nhiều nhất đó là gen BRCA1 và BRCA2

Những phụ nữ có đột biến gen BRCA1 và BRCA2 sẽ có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn so với những người không mang gen đột biến này Ở Mỹ tính trung bình 1 phụ nữ có khả năng mắc ung thư vú là 12% nếu họ sống đến tuổi 90 và ung thư buồng trứng là 1,8% Nhưng nếu một phụ nữ có đột biến gen BRCA có thể tăng khả năng mắc ung thư vú lên đến 85%

Thụ thể Her-2/neu và ung thư vú

Trong ung thư vú, Her-2/neu (c-erbB-2) là một thành viên trong họ thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR) trong đó bao gồm Her-1, Her-2, Her-3 và Her-4 Her-2/neu bị bộc lộ quá mức khi có khuyếch đại gen tương ứng Khoảng 25-35% bệnh nhân ung thư vú có khuyếch đại gen này Người ta thấy bệnh nhân ung thư vú có bộc lộ quá mức Her-2/neu có tiên lượng xấu bao gồm thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống toàn bộ bị giảm đáng

kể Mối liên quan này cho thấy Her-2/neu đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học ung thư vú Ngoài ra người ta cũng thấy Her-2/neu là yếu tố dự báo khả năng đáp ứng với điều trị hoá chất hoặc nội tiết Việc xét nghiệm Her-2/neu đã trở thành công việc thường quy trong chẩn đoán và điều trị ung thư

vú Kỹ thuật FISH là biện pháp xác định khuyếch đại gen chính xác nhất Kỹ thuật nhuộm hoá mô miễn dịch sử dụng các kháng thể đơn dòng cũng có giá trị xác định cao bởi có mối liên quan chặt chẽ giữa FISH dương tính và

nhuộm bắt màu dương tính (3+) trên hoá mô miễn dịch Protein u Her-2/neu

(c-erbB-2)

Thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì là một glycoprotein có cấu trúc giống như thụ thể của yếu tố phát triển chuyển dạng có mặt trên các tế bào biểu mô vú bình thường và các mô khác với một nồng độ thấp Người ta thấy bộc lộ quá mức Her-2/neu còn gặp trong ở một số loại ung thư khác như phổi, tiền liệt tuyến, đại trực tràng Sự bộc lộ quá mức hoặc khuyếch đại quá mức của Her-2/neu có thể gây tăng sinh tế bào biểu mô Nhiều nghiên cứu đã đánh giá ý nghĩa của xét nghiệm hoá mô miễn dịch Her-2/neu Nghiên cứu của Vang và CS (2000) về xác định hoá mô miễn dịch Her-2/neu bằng kháng thể đơn dòng cho thấy trong tất cả các ung thư biểu mô, 13% có bằng chứng hoá

mô miễn dịch bộc lộ quá mức Her-2/neu Các u độ cao thường dương tính nhiều hơn Không có sự bộc lộ Her-2/neu trong các biểu mô lành tính thường

có trong các lát cắt mô hoặc trong các u biệt hoá cao được xét nghiệm

Điều trị ung thư vú

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong nên những năm gần đây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh ung thư vú Trước đây người ta quan niệm ung thư vú là bệnh tại chỗ, tại vùng nên phương pháp điều trị được áp dụng là điều trị bằng phẫu thuật và tia xạ là chính Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện tái phát, di căn rất cao trong vòng 1-2 năm sau điều trị mặc dù được phát hiện ở giai đoạn sớm Điều này đã đưa ra giả thuyết là xuất hiện các tế bào vi di căn của ung thư vú ngay trong quá trình điều trị Kết quả nghiên cứu của sinh học phân tử đã chứng minh giả thuyết trên Từ đây xuất hiện quan niệm ung thư vú là bệnh toàn thân và cần phải áp dụng các phương pháp điều trị hệ thống để bổ sung cho các phương pháp điều trị tại chỗ Ba phương pháp được áp dụng trong điều trị ung thư là phẫu thuật, tia xạ và hoá chất, nội tiết

Có thể nói điều trị ung thư vú là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị này

Trên thực tế lâm sàng, trước khi quyết định áp dụng phương pháp điều trị các thầy thuốc căn cứ vào nhiều yếu tố bao gồm giai đoạn bệnh, thể mô

học, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, Her-2/neu, tuổi và một số yếu tố khác Giai đoạn bệnh là yếu tố chính quyết định việc lựa chọn phương pháp điều trị

Điều trị ung thư vú giai đoạn 0

Ung thư thể tiểu thuỳ tại chỗ: Nhìn chung, việc lựa chọn phương pháp điều trị dựa vào xem xét các yếu tố nguy cơ ở từng trường hợp cụ thể Các bệnh nhân có thể được điều trị phẫu thuật bảo tồn tuyến vú hoặc cắt tuyến vú toàn bộ kết hợp với xạ trị hậu phẫu và điều trị nội tiết khi thụ thể nội tiết dương tính Trong tương lai, quyết định lựa chọn điều trị cho các bệnh nhân này có thể sẽ được dựa vào kết quả xét nghiệm của các chất chỉ điểm sinh học

để đánh giá khả năng tiến triển và tiên lượng của bệnh nhân ở giai đoạn này Ung thư vú thể ống tại chỗ: Phẫu thuật bảo tồn kết hợp với tia xạ hậu phẫu được coi là phương pháp điều trị chuẩn mực cho ung thư vú thể này Điều trị ung thư vú giai đoạn I

Phương pháp phẫu thuật được áp dụng cho bệnh nhân này là phẫu thuật bảo tồn hoặc phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên Xạ trị hậu phẫu được chỉ định tuyệt đối cho các trường hợp phẫu thuật bảo tồn

Các trường hợp chưa di căn hạch vùng, việc điều trị bổ trợ bằng hoá chất được cân nhắc dựa trên các yếu tố tuổi, tình trạng thụ thể nội tiết, Her-2/neu Liệu pháp nội tiết được dùng cho các trường hợp có thụ thể nội tiết dương tính Phương pháp điều trị này cũng được áp dụng đa dạng từ điều trị nội tiết bằng phẫu thuật cắt buồng trứng đến tia xạ vào vùng này làm teo buồng trứng thay cho phẫu thuật đến dùng các thuốc tranh chấp với thụ thể estrogen tại buồng trứng như tamoxifen hoặc các tác nhân chặn men aromatase như anastrozol, letrozol Trên thực tế lâm sàng người ta có thể kết hợp cả hai phương pháp điều trị nội tiết như cắt buồng trứng kết hợp với uống tamoxifen

Điều trị ung thư vú giai đoạn II

Điều trị ung thư vú giai đoạn này về cơ bản được áp dụng như giai đoạn I Tuy nhiên ở giai đoạn này tỷ lệ điều trị bằng phương pháp bảo tồn được áp dụng với tỷ lệ nhỏ hơn

Theo kết quả của các nghiên cứu trong nước, có tới trên 80% bệnh nhân được phát hiện UTV ở giai II, III, rất ít các bệnh nhân được phát hiện ở giai đoạn sớm (giai đoạn I), hơn nữa ở giai đoạn I phần lớn bệnh nhân chỉ cần

áp dụng phương pháp điều trị bằng phẫu thuật và tia xạ, sau đó được điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dương tính Vai trò của hoá chất ở giai đoạn I còn nhiều điểm chưa được thống nhất Các bệnh nhân còn lại là ở giai đoạn IV khi ung thư đã lan tràn tới những cơ quan ở xa, việc điều trị chỉ mang tính chất nâng đỡ kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Chính vì vậy, chúng tôi đã chọn các bệnh nhân giai đoạn giai đoạn II, III vào nghiên cứu này

Điều trị ung thư vú giai đoạn III

Ung thư vú giai đoạn này được chia làm 2 loại chính: loại mổ được ngay và không mổ được Đối với các trường hợp u chưa dính sát vào thành ngực, hạch nách còn di động chưa dính vào các tổ chức xung quanh nên tiến hành phẫu thuật ngay sau đó tiếp tục điều trị bằng hoá chất (phác đồ AC hoặc CAF), tia

xạ diện thành ngực bên có u 50Gy và nội tiết trị liệu được áp dụng đối với các trường hợp có thụ thể nội tiết dương tính (tamoxifen 20mg/ngày) Các trường hợp không thể tiến hành mổ ngay do u đã dính vào thành ngực, hạch nách dính nhau và dính vào các tổ chức xung quanh, bệnh nhân được điều trị hoá chất tân bổ trợ phác đồ có anthracyclin (AC hoặc CAF) trước từ 3-4 đợt Nếu bệnh đáp ứng với hoá chất sẽ chuyển bệnh từ giai đoạn không mổ được sang giai đoạn mổ được Bệnh nhân được phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ và hoá trị liệu được bổ sung từ 4-6 đợt sau phẫu thuật Kết thúc hoá trị liệu bệnh nhân được tia xạ diện vú và hạch Điều trị nội tiết được áp dụng đối với các trường hợp có thụ thể nội tiết dương tính Trong trường hợp bệnh không đáp ứng với hoá chất có thể chuyển sang điều trị tia xạ nhằm giảm kích thước và mức độ xâm lấn của u và hạch sau đó tiến hành phẫu thuật và hoá chất bổ trợ

với phác đồ khác so với phác đồ ban đầu Nội tiết trị liệu thường dùng là uống tamoxifen trong 5 năm với các trường hợp thụ thể nội tiết dương tính

Điều trị ung thư vú giai đoạn IV

Đối với UTV giai đoạn này, điều trị hệ thống bằng hoá chất, nội tiết đóng vai trò chủ đạo

Bệnh nhân giai đoạn này được chia làm 2 nhóm chính là nhóm nguy cơ thấp và nhóm nguy cơ trung bình và cao

Nhóm nguy cơ thấp

Nhóm nguy cơ thấp bao gồm các bệnh nhân tái phát di căn sau một khoảng thời gian dài sau điều trị, có thụ thể nội tiết dương tính, chỉ có di căn xương đơn độc và chưa di căn vào nội tạng

Điều trị bệnh nhân nhóm này nên khởi đầu bằng nội tiết trị liệu Nếu bệnh nhân chưa được điều trị trước đó bằng tamoxifen thì bắt đầu điều trị bằng thuốc này Nếu đã được điều trị tamoxifen trước đó thì nên chuyển sang điều trị bằng các tác nhân chặn men aromatase như anastrozol, letrozol, ngoài

ra có thể dùng một số tác nhân khác như exemestane, fulvestrant, megestrol acetate…

Các trường hợp kháng với điều trị nội tiết có thể điều trị bằng hoá chất phác đồ FAC (5-FU, adriamycin, và cyclophosphamid), TAC (Docetaxel, adriamycin và cyclophophamid), hoặc dùng taxan đơn thuần [19], [66]

Nhóm nguy cơ trung bình và cao

Nhóm này bao gồm các trường hợp tiến triển nhanh, hoặc có di căn vào nội tạng, hoặc kháng với điều trị hệ thống trước đó

Các trường hợp này được ưu tiên dùng hoá chất Phác đồ được lựa chọn ban đầu là phác đồ có anthracyclin như FAC Các trường hợp tái phát sau khi dùng phác đồ này được khuyến cáo chuyển sang phác đồ phối hợp taxan và doxorubicin

Một số đơn chất cũng có tác dụng đối với UTV di căn Tuy nhiên liều dùng thuốc cao hơn so với khi dùng phối hợp Các tác nhân này bao gồm

vinblastine, mitomycin, thiotepa, capecitabin, vinorelbin, gecitabin, paclitaxel

và docetaxel

1.2.2 Ung thư cổ tử cung

Ung thư cổ tử cung là một trong những loại ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ Tỷ lệ chung trên toàn cầu chỉ đứng sau ung thư vú và ung thư đại trực tràng Các vùng có nguy cơ cao nhất là nam Mỹ, Caribe, châu Phi và nam Á

Ở trung Mỹ, tỷ lệ ước tính chuẩn theo tuổi là 44/100.000, ở châu Phi tỷ lệ từ 26-40/100.000 ở các nước khác nhau Năm 1990, tỷ lệ ung thư cổ tử cung cao nhất được ghi nhận ở Haiti (92/100.000) Tỷ lệ ở cỏc khu vực đang phát triển cao hơn khoảng 1,6 lần các khu vực phát triển (18 so với 16/100.000) Ung thư cổ tử cung là ung thư đứng hàng thứ hai ở phụ nữ ở những nước đang phát triển, chiếm tỷ lệ khoảng 15% tất cả các loại ung thư Để so sánh, ung thư cổ tử cung đứng hàng thứ 5 trong số các u ác tính ở phụ nữ ở những nước phát triển và chiếm tỷ lệ 5% tất cả các loại ung thư

Hàng năm có khoảng 500.000 trường hợp mới mắc, trong đó 70-80% là tại các nước đang phát triển; 300.000 trường hợp tử vong hàng năm do ung thư cổ tử cung, trong đó 80% tại các nước đang phát triển Phát hiện sớm ung thư cổ tử cung đã làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư cổ tử cung khoảng 70% tại các nước phát triển Các nghiên cứu đã đưa ra bằng chứng thuyết phục về hiệu quả của chương trình sàng lọc tế bào học cổ tử cung trong việc làm giảm

tỷ lệ chết do ung thư cổ tử cung Sàng lọc tế bào học cổ tử cung không những làm giảm tỷ lệ mắc và tỷ lệ chết do ung thư cổ tử cung mà còn giúp chẩn đoán các tổn thương ung thư cổ tử cung ở giai đoạn sớm Tỷ lệ chết do ung thư cổ

tử cung ở Mỹ đã giảm từ hàng thứ nhất trong số các ung thư ở phụ nữ xuống hàng thứ 8 Tuy vậy, ung thư cổ tử cung vẫn là loại ung thư gây chết người nhiều nhất ở phụ nữ ở các nước đang phát triển Các nghiên cứu về mối liên quan giữa hoạt động tình dục và ung thư cổ tử cung đã được nghiên cứu cách đây trên 150 năm Mối liên quan giữa các tác nhân lây truyền qua đường sinh dục như nấm, tinh trùng, bựa sinh dục (smegma), trichomonas với ung thư cổ

tử cung đã được nghiên cứu trong nhiều năm

Phẫu thuật và xạ trị là các biện pháp điều trị chính cho ung thư CTC Ở các giai đoạn sớm, ung thư CTC có tỷ lệ chữa khỏi cao bởi phẫu thuật hoặc xạ trị đơn thuần, hoặc phối hợp cả hai phương pháp và đạt kết quả sống thêm sau

5 năm từ 70-90% Tuy nhiên, các bệnh nhân ở giai đoạn muộn như IIB, III,

IV có kết quả điều trị tại vùng rất thấp và thường xuất hiện di căn xa, bất chấp kết quả điều trị tại vùng

1.2.3 Ung thư vòm họng

Ung thư vòm là bệnh thường gặp nhất trong các ung thư vùng đầu cổ Theo thống kê ung thư Hà Nội, ung thư vòm là bệnh ung thư phổ biến đứng hàng thứ năm ở cả 2 giới Trong những năm gần đây, số bệnh nhân mắc mới loại ung thư này có xu hướng tăng lên Tại Bệnh viện K, hàng năm điều trị từ 400-450 bệnh nhân mới mắc

Xạ trị được coi như là điều trị ban đầu cho ung thư vòm do vị trí giải phẫu của vòm cũng như khả năng ung thư vòm có di căn hạch 2 bên sớm và liên quan đến hạch sau hầu của Rouviere mà thường không thể lấy bỏ được bằng phẫu thuật Hơn nữa, di căn hạch cổ từ ung thư vòm ngay cả khi chúng

đã lớn thì vẫn nhạy cảm với tia và có thể tia tại chỗ Sử dụng xạ trị thông thường, tỷ lệ kiểm soát tại chỗ đối với T1 và T2 sắp xếp từ 64-95%; tuy nhiên

tỷ lệ đó giảm xuống chỉ còn 44-68% với tổn thương muộn hơn T3/T4 Tỷ lệ sống thêm 5 năm được báo cáo từ 36 đến 58% Kiểm soát ung thư vòm liên quan tới liều xạ tại khối u

1.2.4 Ung thư phế quản phổi

việc hút thuốc lá Theo tổ chức Y tế thế giới hàng năm có khoảng 3 triệu người chết do hút thuốc lá

Tại Việt Nam kết quả ghi nhận ung thư quần thể của nước ta cũng cho thấy ung thư phổi nguyên phát có tần xuất cao hơn ở cả hai giới Tại thành phố Hồ Chí Minh, năm 1998 ung thư phổi ở nam giới đứng hàng thứ 2 sau ung thư gan với tỷ lệ mắc chuẩn (ASR) là 25,6 và đứng hàng thứ tư ở nữ giới với là 8,7 [1] Tại Hải Phòng UTP cũng đứng hàng đầu với tỷ lệ là 20,1% Tỷ

lệ mắc UTP hàng năm tại Hà Nội là cao nhất ở cả nam và nữ, tăng dần theo các năm từ 2001 đến 2004 (ở nam giới ASR: 34,2; 39,9; 39,9; 40,7 và ở nữ giới ASR: 9,6; 10,7; 11,0; 10,8) Trong 3 năm từ 2001-2003, tỷ lệ mới mắc UTP ở nam giới tại Thừa Thiên Huế là thấp nhất, năm 2004 tỷ lệ này thấp nhất tại cần Thơ Năm 2001 ở nữ giới tỷ lệ mới mắc UTP thấp nhất tại Thái Nguyên, từ năm 2002 đến 2004, Thừa Thiên Huế là nơi có tỷ lệ mới mắc thấp nhất

Chẩn đoán lâm sàng và giai đoạn

Triệu chứng sớm của UTPKTBN thường ngèo nàn, bệnh phát hiện thường do tình cờ Giai đoạn muộn bệnh có triệu chứng lâm sàng phong phú,

dễ chẩn đoán với các triệu chứng và hội chứng [12], [13], [15], [16], [23]:

- Các hội chứng khác

+ Hội chứng Pancoas- Tobias + Hội chứng Claude- Bernard- Horner + Hội chứng tràn dịch màng phổi

+ Các hội chứng cận ung thư (Chủ yếu liên quan đến ung thư phổi tế bào nhỏ)

- Hội chứng cận ung thư thần kinh

- Hội chứng Cushing

- Hội chứng Pierre - Marie

- Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp

- Các triệu chứng di căn

+ Di căn hạch thượng đòn + Di căn não biểu hiện bằng hội chứng tăng áp lực nội sọ và liệt thần kinh khu trú

+ Di căn xương: Đau ở vị trí di căn

- Nội soi phế quản, sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học [17]

- Chọc sinh thiết xuyên thành ngực bằng kim nhỏ dưói sự hướng dẫn của chụp cắt lớp đối với các u ở ngoại vi [5], [14]

- Chọc xuyên thành ngực bằng kim nhỏ để chẩn đoán tế bào học đối với các u ở ngoại vi

- Soi trung thất chẩn đoán, đánh giá khả năng phẫu thuật vét hạch [10]

- Các xét nghiệm khác để chẩn đoán mức độ lan rộng của bệnh:

+ Siêu âm ổ bụng, chụp cắt lớp ổ bụng + Chụp cắt lớp, cộng hưởng từ sọ não + Chụp xạ hình xương

+ PET scan có giá trị chẩn đoán chính xác giai đoạn bệnh bao gồm u, hạch và di căn xa

+ Xét nghiệm tế bào dịch màng phổi, màng tim tìm tế bào ác tính

+ Sinh thiết hạch thượng đòn nếu cần + Xét nghiệm chất chỉ điểm: CEA, SCC, CA19.9 + Sinh thiết tuỷ xương khi nghi ngờ xâm lấn tuỷ

- Xét nghiệm thăm dò chức năng: Thăm dò chức năng hô hấp, chức năng gan, thận, huyết học, và tim mạch

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee

on Cancer năm 2009 và UICC (Union International Contre le Cancer) công nhận bắt đầu tháng 1 năm 2010 )

T: U nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản

To: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3 cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc

lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thuỳ khi thăm khám bằng nội soi

T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2 cm

T1b: U có đường kính lớn nhất >2 cm nhưng ≤ 3 cm

T2: U> 3 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau

• Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm

kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm

ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân ung thư nằm rải rác trong cùng thuỳ phổi

T4 Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rải rác ở thuỳ phổi khác cùng bên

N2 Di căn hạch trung thất cùng bên và/ hoặc hạch dưới carina

N3 Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

T1b, N1, M0 T2a, N1, M0

T2b, N0, M0 IIB T2b,N1, M0

IIIB T1-3, N3, M0 T4, N2-3, M0

IV Bất kỳ T, bất kỳ N, M1

Chẩn đoán mô bệnh học

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ [22]

+ Ung thư biểu mô tế bào vẩy

+ Ung thư biểu mô tuyến (tuyến nhú, tuyến nang, phế quản phế nang) + Ung thư biểu mô tuyến vảy

+ Ung thư biểu mô tuyến với các phân típ hỗn hợp

+ Ung thư biểu mô tế bào lớn và các biến thể

Đánh giá độ mô học:

+ Gx: Không thể đánh giá độ mô học

+ G1: Biệt hoá cao

+ G2: Biệt hoá trung bình

+ G3: Biệt hoá kém

+ G4: Không biệt hoá

Điều trị UTPKTBN

Chỉ định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân Theo Hiệp hội phòng chống ung thư Mỹ năm

2010 [18]

Giai đoạn I, IIA và IIB (T1-2, N1)

Nhìn chung những bệnh nhân ở giai đoạn này đều là ứng cử cho điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ u và làm sơ đồ hạch trung thất Trong một số trường hợp hạch trung thất được phát hiện khi phẫu thuật (N2) thì khi đó việc đánh giá lại giai đoạn và khả năng phẫu thuật sẽ được xem xét lại để thay đổi điều trị cho thích hợp (ví dụ như bao gồm cả việc nạo vét hạch trung thất Sau đó

có 2 thái độ xử trí đối bệnh là giai đoạn T1-3, N2 (IIIA) như sau Nếu giai

đoạn IIIA T1,2 N2 được phỏt hiện trong khi phẫu thuật thỡ sẽ đựơc xử trớ như sau: nếu diện cắt õm tớnh R0 thỡ điều trị hoỏ chất trước sau đú tia xạ Nếu diện cắt dương tớnh R1, R2 thỡ hoỏ xạ trị đồng thời sau đú hoỏ chất bổ trợ (R0: khụng cũn tổn thương, R1 cũn tổn thương vi thể, R2 cũn tổn thương đại thể) Nếu T1,2 N2 được khẳng định trước khi mở ngực thỡ sẽ xử trớ như giai đoạn IIIA chẩn đoỏn trờn lõm sàng, trong trường hợp này thỡ IRM nóo và PET/CT Scan (chưa được làm truớc đú được khuyờn làm để phỏt hiện di căn xa) ở giai đoạn I cắt thựy phổi cú thể cứu chữa được 60-80% số bệnh nhõn Khoảng 20% trong nhúm này cú chống chỉ định điều trị phẫu thuật nhưng chức năng phổi tốt cú thể cứu chữa bằng tia xạ đơn thuần liều cao Ở giai đoạn I của bệnh điều trị bổ trợ bằng húa chất khụng cú tỏc dụng Sau khi được phẫu thuật cắt bỏ ung thư phổi thứ phỏt cú nguy cơ cao xuất hiện (khoảng 2-3%/năm)

Giai đoạn IIB (T3, N0), IIIA, IIIB

Đối với bệnh nhân giai đoạn lâm sàng IIB (T3N0) và giai đoạn IIIA có những thái độ xử trí khác nhau (phẫu thuật, xạ trị, hoá chất), một đánh giá toàn diện với sự tham dự của các chuyên gia liên quan nên được thực hiện

Đối với IIB (T3, N0) và IIIA (T3,4 N1), quan điểm điều trị phụ thuộc vào vị trí

u (thuỳ trên, thành ngực, gần đường thở hay là trung thất)

Đối với những u cắt bỏ được T3 xâm nhập N0-1 ở thuỳ trên thì sau đó nên hoá xạ trị đồng thời và hoá chất bộ trợ sau phẫu thuật Nếu bờ âm tính sau

đó nên hoá xạ trị xen kẽ ví dụ như xạ trị trước tiếp sau là hoá chất Nếu bờ dương tính thì sau đó sẽ hoá xạ trị đồng thời sau đó có thể hoặc không điều trị thêm hoá chất nữa Nếu bệnh nhân có u thuỳ trên có thể cắt bỏ được nhưng sát

bờ thì nên hoá xạ trị đồng thời truớc sau đó đánh giá lại trước phẫu thuật

Đối với những bệnh nhân mà u không cắt bỏ được (T4 xâm lấn, N0-1), thuỳ trên thì xạ trị triệt căn và hoá chất được khuyến cáo (ví dụ như hoá xạ trị

đồng thời triệt căn)

Đối với những khối u thuỳ trên, trong số những bệnh nhân đựơc điều trị bằng phẫu thuật sau đó điều trị bằng xạ trị hậu phẫu có hay không phối hợp với hoá chất thì tỷ lệ sống thêm sau 5 năm gần 40% Hoá xạ trị đồng thời tân

bổ trợ tiếp sau phẫu thuật cắt bỏ thuỳ trên cho tỷ lệ sống sau 2 năm 50-70% Phẫu thuật cắt bỏ là quan điểm ưa thích cho những bệnh nhân có các khối u ở thành ngực, gần đường hô hấp, hoặc là trung thất (T3-4, N0-1) Những quan

điểm điều trị khác bao gồm hoá chất hoặc hoá xạ trị đồng thời trước mổ

Đối với bệnh nhân giai đoạn IIIA và hạch trung thất dương tính T1-3, N2 Điều trị dựa vào tìm kiếm đánh giá mô bệnh học của hạch trung thất (bao gồm nội soi trung thất, mở trung thất, chọc hút kim nhỏ dưới hướng dẫn CT), nội soi phế quản, MRI não, PET/CT, chức năng thông khí phổi nên được làm nếu trước đó chưa làm Bệnh nhân có hạch trung thất âm tính là ứng cử viên cho phẫu thuật

Khi có xuất hiện di căn phổi thì những bệnh nhân đó thường có những

di căn toàn thân khác phối hợp như vậy tiên lượng sẽ rất xấu và bệnh nhân không thể là ứng cử viên cho phẫu thuật Mặc dầu vậy tuy không phổ biến lắm nhưng những bệnh nhân có di căn phổi nhưng không có di căn hệ thống thì tiên lượng tốt hơn và có thể là ứng viên cho phẫu thuật Những bệnh nhân có nhân di căn phổi riêng biệt ở cùng một thuỳ hay ở phổi cùng bên có tiềm năng

điều trị khỏi bằng phẫu thuật, tỷ lệ sống sau 5 năm khoảng 30% Các di căn trong phổi mới đây đã đựơc hạ thấp giai đoạn trong phân loại TNM mới nhất Sau khi phẫu thuật thì hoá xạ trị đồng thời sĩ được khuyến cáo cho những trường hợp bờ dương tính (nếu dung nạp tốt), và hoá chất cho những trường hợp bờ âm tính

Đối với T4 không cắt bỏ được, N 0,1, không có tràn dịch màng phổi thì hoá xạ trị đồng thời trước, tiếp sau là hoá chất ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIA có N2, điều trị tiền phẫu bằng hóa chất phác đồ có Cisplatin sẽ đưa số bệnh nhân mổ được lên 65-75% và tỉ lệ sống sau 3 năm là 27-28% Đối với các trường hợp được xác định là N2 trên lâm sàng thường có tiên lượng xấu, tỉ

lệ sống thêm sau 5 năm chỉ có ở 2% bệnh nhân

Giai đoạn tiến xa tại chỗ III B

Giai đoạn IIIB bao gồm 2 nhóm: 1) u cùng hạch trung thất đối bên 3N3 và 2) u cùng T4 N2-3, giai đoạn này là không cắt bỏ được Tia xạ rất có giá trị trong giảm nhẹ bệnh ở các bệnh nhân thể trạng yếu Cũng như ở giai

T1-đoạn IIIA , kết hợp với điều trị hóa chất giảm được 10% tỉ lệ chết so với nhóm

điều trị bằng tia xạ đơn thuần Bệnh nhân di căn hạch thượng đòn có tỉ lệ rất nhỏ sống thêm sau 3 năm khi điều trị bằng tia xạ đơn thuần Một điều chắc chắn là hóa trị liệu kéo dài được thời gian sống thêm cho các bệnh nhân ở giai

đoạn này Hiện hoá chất phối hợp với tia xạ vẫn đang đựơc chỉ định cho giai

đoạn này Ngoài phác đồ kinh điển là Etoposide/ Cisplatin ra thì hiện nay trên thế giới cũng như Việt Nam đang áp dụng các phác đồ gồm những nhân tố mới như Paclitaxel, Docetaxel, Gemcitabin, Vinorelbin phối hợp với Cisplatin hoặc Carboplatin, theo các nghiên cứu mới đây cho thấy hiệu quả của các thuốc mới này là cao hơn hẳn so với phác đồ kinh điển Etoposide/ Cisplatin Trên thế giới hoá xạ trị đồng thời cũng mới được áp dụng và cho thấy có kết quả cao hơn hoá chất đơn thuần trong giai đoạn này [6]

Giai đoạn IV

Tràn dịch màng phổi, màng tim theo phân loại mới được xếp vào giai

đoạn IV, M1a, T4 cùng với tràn dịch màng phổi theo phân loại mới cũng xếp vào giai đoạn IV, M1a 90-95 % bệnh nhân có tràn dịch màng phổi ác tính có thể dẫn đến các biến chứng khác như viêm phổi tắc nghẽn, xẹp phổi, tắc tĩnh mạch hoặc bạch mạch, hoặc nhồi máu phổi Việc điều trị triệu chứng là rất cần thiết và bệnh nhân có thể phải đặt catheter màng phổi, xơ dính màng phổi,

mở cửa sổ tim Những trường hợp di căn não đơn độc có thể phẫu thuật cắt

bỏ tiếp sau tia xạ toàn não, sống thêm 5 năm 10 - 20% và sống thêm trung bình 40 tuần Di căn tuyến thượng thận khá hay gặp trong ung thư phổi chiếm khoảng 33% khi mổ xác Tuy nhiên có rất nhiều khối thượng thận không phải

là ác tính Vì vậy khi ung thư phổi có khối u tuyến thượng thận nên được sinh thiết để loại trừ u lành tính Trong trường hợp u phổi có thể cắt triệt căn được thì cũng có một số quan điểm cho rằng nên phẫu thuật luôn cả u tuyến thượng thận, điều này sẽ cải thiện được sống thêm, tuy nhiên nhiều quan điểm khác không tán thành và cho rằng nên lựa chọn điều trị hệ thống trong trường hợp này [6], [7]

1.2.5 Ung thư dạ dày

Ung thư dạ dày (UTDD) là bệnh ung thư tiờu hoỏ thường gặp nhất, đứng thứ tư trong số cỏc bệnh ung thư thường gặp trờn thế giới Là nguyờn nhõn gõy tử vong do ung thư đứng thứ hai sau ung thư phổi Bệnh gồm hai loại theo sự phỏt sinh của tế bào: ung thư biểu mụ tuyến và khụng phải ung thư biểu mụ tuyến Ung thư biểu mụ tuyến là loại ỏc tớnh phổ biến nhất trong

số cỏc loại ung thư dạ dày, chiếm tỷ lệ 95%

Bệnh UTDD cú tớnh chất vựng, phõn bố khụng đồng đều theo khu vực địa lý và thời gian Tỷ lệ mắc thay đổi theo từng khu vực, từng nước Cỏc nước cú tỷ lệ mắc ung thư dạ dày cao là Nhật, Chi lờ, Triều tiờn, Trung quốc, một số nước ở Chõu Mỹ La tinh và Đụng Âu với khoảng 30-85/100.000 người ở nam và 15-40/100.000 người ở nữ Cỏc nước ở Chõu Phi, Bắc Mỹ,

Úc cú tỷ lệ mắc bệnh thấp với 4-8/100.000 người đối với nam và 2-4/100.000 người đối với nữ

Việt Nam nằm trong vùng có tỷ lệ mắc UTDD khá cao Theo các ghi nhận trong những năm gần đây, tỷ lệ mắc UTDD năm 2000 là 23,7/100.000 dân ở nam, đứng thứ hai sau ung th− phổi và 10,8/100.000 dân ở nữ, đứng thứ

ba sau ung th− vú và cổ tử cung

Điều trị bệnh ung thư dạ dày loại biểu mụ tuyến chủ yếu là phẫu thuật cắt bỏn phần hoặc toàn bộ dạ dày Tuỳ theo giai đoạn, mức độ xõm lấn của u mà

cú thể cắt thờm cỏc tạng lõn cận kết hợp vột hạch vựng cú nguy cơ di căn Cỏc biện phỏp điều trị hoỏ chất và xạ trị chỉ đúng vai trũ bổ trợ hoặc điều trị triệu chứng Bao gồm điều trị hoỏ chất đơn thuần hoặc hoỏ - xạ phối hợp, điều trị miễn dịch - sinh học… tuỳ thuộc vào vị trớ u nguyờn phỏt, giai đoạn bệnh, xếp

độ mụ bệnh học… Cho đến nay, phẫu thuật vẫn là phương phỏp chủ yếu điều trị UTDD Ở giai đoạn sớm, UT cũn giới hạn tại chỗ và vựng, phẫu thụõt được lựa chọn là phương phỏp điều trị triệt căn Những trường hợp bệnh ở giai đoạn muộn, phẫu thuật vẫn là phương phỏp điều trị cơ bản Chiến lược điều trị UTDD hiện nay trờn Thế giới là chẩn đoỏn sớm và phẫu thuật triệt để Tại Nhật Bản, nhờ cú chiến lược sàng lọc phỏt hiện sớm UTDD nờn đến cuối

thập kỷ 90 của thế kỷ 20, tỷ lệ phát hiện UTDD sớm đạt >50% Thêm vào đó, việc áp dụng cắt dạ dày triệt để kèm nạo vét hạch rộng rãi đã làm tăng đáng

kể tỷ lệ sống thêm 5 năm sau mổ cho bệnh nhân UTDD Hiện tại Nhật Bản đang tập trung vào chẩn đoán sớm và phẫu thuật cắt dạ dày sớm qua nội soi

để điều trị UTDD Ở Việt Nam, do phần lớn bệnh nhân UTDD khám phát hiện ra bệnh ở giai đoạn muộn nên khả năng điều trị triệt căn không cao, tỷ lệ sống thêm 5 năm sau mổ còn thấp Việc điều trị hiện nay đang tập trung áp dụng kỹ thuật cắt dạ dày kèm vét hạch theo trường phái Nhật Bản Kết quả cho thấy khả năng sống thêm sau mổ được cải thiện rõ rệt và tỷ lệ biến chứng cũng như tử vong không tăng

Kết quả điều trị phẫu thuật UTDD phụ thuộc giai đoạn bệnh và loại phẫu thuật Đối với giai đoạn bệnh thì mức độ xâm lấn của khối u, di căn hạch là những yếu tố quan trọng Khối u càng xâm lấn sâu vào thành dạ dày thì khả năng sống thêm sau phẫu thuật càng giảm Mức độ di căn hạch khác nhau thì khả năng sống thêm cũng khác nhau Theo Adachi, khi chặng 2 có dưới 2 hạch di căn thì tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ là 62% trong khi tỷ lệ này là 19% khi có di căn trên 2 hạch Với loại phẫu thuật thì các nghiên cứu cho thấy sự khác biệt về sống thêm phụ thuộc khả năng phẫu thuật triệt để hay không triệt để Đối với phẫu thuật triệt để thì yếu tố ảnh hưởng thời gian sống thêm phụ thuộc khả năng vét hạch rộng rãi

Nghiên cứu của Trịnh Hồng Sơn cho thấy những bệnh nhân được nạo vét hạch D2, D3 cải thiện thời gian sống 2 năm sau mổ so với nhóm vét hạch D1 mà không tăng tỷ lệ biến chứng và tử vong Điều trị hoá chất cũng được

áp dụng cho các trường hợp bệnh còn lại sau phẫu thuật (R2) Tuy nhiên kết quả điều trị chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng Xạ trị cũng được sử dụng trong một số trường hợp giảm đau, chống chèn ép v.v mà chưa được áp dụng trong điều trị bổ trợ

Tiên lượng chung của UTDD khá xấu Lý do một phần do các triệu chứng lâm sàng thường không điển hình, mờ nhạt, dễ nhầm lẫn với bệnh lý

lành tính khác của dạ dày nên việc chẩn đoán bệnh thường khó khăn Khi chẩn đoán ra bệnh, đặc biệt như đối với điều kiện ở Viêt Nam thì thường đã ở giai đoạn muộn, khả năng điều trị không còn cao Do chỉ có một số lượng nhỏ bệnh nhân với u còn khu trú ở niêm mạc dạ dày (UTDD giai đoạn sớm) có thể được điều trị khỏi với tỷ lệ sống 10 năm đạt 65% Đa số bệnh nhân chẩn đoán

ở giai đoạn muộn hơn thường xuất hiện tái phát, di căn sau khi đã được điều trị phẫu thuật triệt căn Chính vì vậy, ngoài hoàn thiện các biện pháp phẫu thuật điều trị triệt căn cổ điển, các nghiên cứu điều trị hiện nay tập trung phối hợp đa mô thức như hóa chất - xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật cho những trường hợp bệnh ở giai đoạn tiến triển, có nguy cơ tái phát và di căn cao

1.2.6 U lympho ác tính không Hodgkin

U lymphô ác tính không Hodgkin (ULAKH) là bệnh tăng sinh ác tính dòng tế bào lymphô, đây là một trong mười bệnh ung thư phổ biến trên thế giới, cũng như ở Việt Nam với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 5,2/100.000 dân đứng hàng thứ 7

U lymphô ác tính không Hodgkin là bệnh rất nhạy cảm với hoá trị và xạ trị Mặc dù chẩn đoán bệnh ở giai đoạn muộn nhưng khả năng kiểm soát bệnh bằng hoá trị liệu còn khá cao Tỉ lệ sống thêm 5 năm cho tất cả các giai đoạn, các thể giải phẫu bệnh khoảng 40-45%

Cho tới nay, trải qua gần 30 năm thực hành lâm sàng nhưng phác đồ CHOP gồm các thuốc: cyclophosphamide, doxorubicine, oncovine và prednisolon vẫn được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị lần đầu đối với bệnh này và mang lại hiệu quả cao Tuy nhiên mục tiêu của các nhà khoa học là hy vọng chữa khỏi những bệnh nhân ULAKH ở giai đoạn sớm, kéo dài cuộc sống tối đa những bệnh nhân giai đoạn muộn và những bệnh nhân bị tái phát

Xếp loại giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971):

Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một

vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch

Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hoành hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và hạch lympho vùng của nó, kèm theo học không tổn thương vùng lympho khác

ở một phía của cơ hoành

Giai đọan III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ hoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch hoặc kèm theo tổn thương lách

Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài hạch kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa

A Không có triệu chứng toàn thân

B Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:

Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng Sốt cao > 380 không rõ nguyên nhân

Ra mồ hôi ban đêm

Phân loại mô bệnh học ULAKH:

* Phân loại mô bệnh học ULAKH của WHO năm 2001

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn nguyên phát ở trung thất

- ULAKH thể nang tế bào lớn

- ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn

- ULAKH loại tế bào NK/T ngoài hạch

- ULAKH dạng u hạt

- ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu

- ULAKH tế bào T ngoại vi

- ULAKH tế bào T type ruột

- ULAKH tế bào lớn nội mạc máu tế bào B

- ULAKH lan toả tế bào nhỏ không khía

- ULAKH loại nguyên bào lympho

- ULAKH loại tế bào T người lớn

- ULAKH tế bào mantle

- Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ

- ULAKH loại mô bào thực sự

- ULAKH thể tràn dịch nguyên phát

* Phân loại theo bảng công thức thực hành (Working Formulation =

WF) của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1982) ưu điểm của phân loại này là đơn giản, dễ sử dụng, có giá trị thực hành lâm sàng nên được áp dụng phổ biến

ULAKH được chia ra 3 nhóm theo mức độ ác tính: thấp, cao và trung bình; trong mỗi nhóm lại chia ra các độ nhỏ, đánh số từ 1 đến 10 Tiên lượng của bệnh càng nặng dần kể từ độ 1 đến độ 10

Độ ác tính thấp:

1 Lympho bào nhỏ “WF1”

2 Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía “WF2”

3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhân khía “WF3”

Độ ác tính trung bình:

4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”

5 Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5”

6 Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to và nhỏ “WF6”

7 Dạng lan toả, tế bào to có khía hoặc không có khía “WF7”

Độ ác tính cao:

8 Tế bào to, nguyên bào miễn dịch “WF8”

9 Nguyên bào lympho “WF9”

10 Tế bào nhỏ, nhân không khía “WF10”

Một số trường hợp không điển hình về hình ảnh mô bệnh học có thể xếp vào nhóm “không xếp loại”

* Phân loại theo miễn dịch (xét nghiệm hoá mô miễn dịch tìm tế

bào đích)

Những quần thể lympho bao gồm lympho B và lympho T là chủ yếu, ngoài ra còn có tế bào không T không B (Natural killer-NK) Bằng phương pháp hình thái học không phân biệt được Người ta có thể dùng phương pháp kháng thể đa dòng (Ig phát hiện các kháng nguyên trên bề mặt tế bào) hoặc kháng thể đơn dòng (phát hiện kháng nguyên đặc hiệu của màng tế bào), gọi là cụm biệt hoá (Cluster of differentiation antigen-CD) dể phân biệt

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH

Đặc điểm lâm sàng ULAKH:

- Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn không đau, khởi đầu thường là hạch ngoại biên, phổ biển ở vùng cổ, nách, bẹn, một số có hạch trung thất, hạch ổ bụng, có thể có gan to, lách to Khoảng 20 – 30 % các trường hợp ULAKH có biểu hiện tổn thương ngoài hạch ngay từ đầu: Da, đường tiêu hoá, xương, phổi, hệ thống thần kinh, tinh hoàn, vú

- Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”:

Sốt không rõ nguyên nhân

Vã mồ hôi về đêm Sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng Đôi khi có sẩn ngứa ở da

- Bệnh ở giai đoạn tiến triển có thể có một số hội chứng và triệu chứng: Chèn ép tĩnh mạch chủ trên do hạch trung thất, đau xương do xâm lấn, lồi mắt

do u ở hốc mắt

Nói chung ULAKH biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và khó đánh giá về tiên lượng

Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH:

- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học: Là xét nghiệm có giá trị quyết định trong chẩn đoán và phân loại bệnh

- Huyết đồ: Đánh giá tình trạng máu ngoại vi

- Tuỷ đồ: Đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương, sự xâm lấn của

tế bào ung thư trong tuỷ

- Chất chỉ điểm u: B2Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l

LDH (Lactatdehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dù không đặc hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc type GPB Định lượng men LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết quả phát hiện tái phát sớm Giá trị bình thường 207 – 414g/l

- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: Định lượng Ure máu, Creatinine máu, men Transaminase

- Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đường tiêu hoá, xương, chụp bạch mạch khi có chỉ định

- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh

- Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: Giúp phân loại chính xác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trước đây không phân loại được

- Chụp PETscan đánh giá giai đoạn rất có giá trị, tuy nhiên đây là xét nghiệm đắt tiền và hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi

Điều trị ULAKH:

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứ vào kết quả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh Sự có mặt hay không của hội chứng B cũng cần được cân nhắc Phương hướng chung trong việc điều trị ULAKH là kết hợp nhiều phương pháp

Phẫu thuật:

Vai trò của phẫu thuật chỉ được sử dụng để sinh thiết chẩn đoán Trong một số trường hợp phẫu thuật được chỉ định để cắt bỏ khối u lympho ngoài hạch như ở dạ dày, ruột Ngoài ra u lympho biểu hiện ở dạ dày, ruột có nguy

cơ chảy máu hoặc thủng khi điều trị hoá chất, để phòng ngừa biến chứng này người ta có thể cắt bỏ tổn thương trước khi hoá trị [7]

đồ có Adriamycin thường có hiệu quả cao nhất

Việc điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc đạt kết quả cao trong việc kiểm soát bệnh này, đặc biệt u lympho ác tính không Hodgkin kháng với hoá trị hoặc tái phát [7]

Các công trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy việc kết hợp giữa hóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại tế bào B làm tăng tỉ lệ đáp ứng lên tới 20% kéo dài thời gian sống thêm không bệnh

cũng như sống thêm toàn bộ và đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở các nước phát triển

+ Giai đoạn I, II (Hạch gần nhau)

- Xạ trị tổn thương liều xạ 2500-4000 cGy

- Hoá trị sau xạ trị đơn hoặc đa hoá chất làm giảm tái phát chưa được kết luận

+ Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

- Không triệu chứng thì theo dõi chặt chẽ

- Rituximab ( R )

Rituximab đơn thuần

R-CVP

R-CHOP

- Thuốc đồng vận nhân purin: Fludarabin

- Thuốc uống nhóm alkylant (có hoặc không có steroid)

+ Giai đoạn I, II (Hạch gần nhau)

- R-CHOP, CHOP + xạ trị 3500-5000 cGy

- Tổn thương ngoài hạch: ống tiêu hoá, xương, tuyến giáp

Phẫu thuật để chẩn đoán và điều trị + hoá chất, xạ trị

+ Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

Đa hoá trị liệu các phác đồ sau: CHOP, ESHAP, IMVP16, EPOCH,

CHOEP, R-CHOP

Các yếu tố tiên lượng:

Các yếu tiên lượng trong ULAKH bao gồm: Tuổi, tình trạng toàn thân, kích thước u, số vị trí tổn thương ngoài hạch, tình trạng có hay không hội chứng “B”, hàm lượng LDH huyết thanh

Dự án Quốc tế về u lympho đã tìm được 5 yếu tố tiên lượng độc lập: Tuổi, giai đoạn bệnh, nồng độ LDH, toàn trạng, số vị trí liên quan ngoài hạch

Dự án đã chia bệnh nhân thành các nhóm nguy cơ khác nhau:

- Có từ 0 - 1 yếu tố: Nhóm nguy cơ thấp

- Có từ 2 yếu tố: Nhóm nguy cơ vừa

- Có từ 3 yếu tố: Nhóm nguy cơ cao

- Có từ 4 yếu tố: Nhóm nguy cơ rất cao

Cách đánh giá các yếu tố tiên lượng:

số vị trí liên quan ngoài hạch < 1 > 1

Nguy cơ thấp: 0 hoặc 1 điểm

Nguy cơ trung bình: 2 hoặc 3 điểm

Nguy cơ cao: 4 hoặc 5 điểm

Ngoài các yếu tố trên, một yếu tố tiên lượng quan trọng là thể giải phẫu bệnh lý, trên thực tế lâm sàng thường chia làm hai loại lớn, thể giải phẫu bệnh thuận lợi (WF1-WF3) thể giải phẫu bệnh không thuận lợi (WF4-WF10)

Dưới 6 tháng: Tái phát sau xạ trị chuyển hoá trị

Tái phát sau hoá trị xem xét hoá chất liều cao + truyền tế bào gốc

Sơ đồ điều trị ULAKH

1.2.7 U mô đệm dạ dày ruột (GIST)

Dịch tễ học và nguyên nhân

U mô đệm đường tiêu hoá (Gastrointestinal Stromal Tumors - GIST là các sarcome mô mềm đường tiêu hoá GIST là u trung mô ác tính thường gặp nhất của đường tiêu hoá, chiếm khoảng 1%- 3% các u ác tính của dạ dày ruột

ULAKH

độ ác tính

thấp

Giai đoạn I,II (Hạch gần nhau)

Xạ trị 2500-4000cGy

R-CHOP, CHOP +

Xạ trị 3500- 5000cGy

GIST xuất phát từ dưới mặt trong dạ dày hoặc ruột có khuynh hướng phát triển ra ngoài của ống tiêu hoá Ngoài ra GIST có thể khởi phát từ những vị trí bên ngoài đường tiêu hoá như mạc nối lớn, mạc treo ruột hay sau phúc mạc Đại bộ phận GIST xuất phát từ dạ dày nhưng chúng cũng có thể xuất phát từ ruột non, đại tràng và thực quản GIST ở dạ dày chiếm tỷ lệ cao nhất là 39-70% Tỷ lệ này ở ruột non là 20-35%, đại tràng- mạc nối lớn 5-15%, mạc treo ruột 9%, thực quản ≤ 5%

Tại Mỹ hàng năm có khoảng 3000- 4000 trường hợp mới mắc Ở Pháp hàng năm số mới mắc là 1000 trường hợp Theo báo cáo của những trung tâm lớn có khoảng 10-20 trường hợp mới mắc trong năm, chiếm dưới 1% các u ác tính đường tiêu hoá

GISTs xảy ra chủ yếu ở người lớn nhưng chúng có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào Lứa tuổi hay gặp là 40- 60 Có tác giả cho rằng GIST hay gặp ở lứa tuổi 40-80 Tần suất mới mắc của GIST có cao hơn đôi chút ở nam so với nữ Tỉ lệ mắc ở nam/ nữ là 1,2- 2/ 1

Đặc điểm bệnh học

Chẩn đoán lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng có thể biến thiên tuỳ theo vị trí giải phẫu của khối

u, cũng như kích thước và mức độ xâm lấn Có khoảng 20% bệnh nhân GIST không có triệu chứng

Các triệu chứng thường gặp lúc thăm khám:

- Đau bụng

- Xuất huyết tiêu hoá

- Nuốt vướng

- Buồn nôn, nôn

- Tắc ruột ( hiếm gặp vì u có xu hướng phát triển ra ngoài, u ở bóng Valter có thể gây tắc ruột)

- Khối u vùng bụng

- Thủng ruột gây viêm phúc mạc

Ngoài ra bệnh nhân có thể chán ăn, sụt cân và có các triệu chứng di căn

(thường gặp di căn gan)

Bốn thông tin quan trọng về GIST khi chụp CT Scanner bao gồm: +Vị trí: Khoảng 70% GIST khởi đầu từ vách dạ dày và phát triển hướng ra ngoài, có vẻ trôi nổi bên ngoài dạ dày

+Kích thước: Kích thước GIST dao động từ dưới 1cm đến trên 30cm; trung bình khoảng 5 cm (NCCN)

+Hình thái cấu trúc: GIST thường lốm đốm, có thể loét hoặc áp xe hoá Các khối u làm thủng dạ dày hoặc ruột, và có thể gây xuất huyết tiêu hoá

+Mật độ: Hình ảnh cho thấy mức độ đậm nhạt của tổn thương so với

mô xung quanh

PET: Đây là phương thức hình ảnh học đo hoạt tính chuyển hoá của các

tế bào để xác định ác tính bằng cách phát hiện sự thu bắt mật chất đánh dấu có hoạt tính phóng xạ (dẫn xuất glucose) Chụp PET được khuyến cáo khi cần phát hiện sớm đáp ứng của u với Imatinib, kiểm chứng nghi ngờ di căn Tuy nhiên đây là một kỹ thuật chẩn đoán chưa được áp dụng rộng rãi do chi phí đắt tiền và chỉ có một số cơ sở y tế có chụp PET

- Sinh thiết u qua nội soi, siêu âm nội soi, dưới hướng dẫn của CT Scanner: xác định đặc tính mô bệnh học của GIST Khi nghi ngờ cần nhuộm hoá mô miễn dịch với chất CD117

Chẩn đoán giải phẫu bệnh

Việc chẩn đoán xác định GIST trước khi phẫu thuật không dễ dàng Gần đây với siêu âm nội soi hay siêu âm nội soi phối hợp với sinh thiết kim nhỏ thì kết quả chẩn đoán có khả quan hơn nhưng vẫn còn có những khó khăn Với hoá mô miễn dịch việc chẩn đoán trở nên chính xác hơn

Đại thể: U thường có dấu hiệu rõ có lớp vỏ bao sợi collagen bao quanh

đẩy lớp cơ và thường không liên quan đến lớp cơ niêm Một số u có khuynh hướng phát triển ra ngoài lòng ruột, một số được bao quanh bởi lớp cơ niêm, niêm mạc trên u thường không đều, có khi bị loét

Hình 1.1 Hình ảnh đại thể của GIST tại dạ dày

Vi thể: U thường có hai loại tế bào:

- Dạng tế bào hình thoi là tế bào có dạng hình thoi đặc trưng cho một số loại u: chiếm 70% trường hợp u

- Dạng tế bào giống thượng bì: Giống như thượng bì, vốn là lớp tế bào mỏng che phủ bề mặt trong và lớp ngoài của cơ thể, bao gồm các xoang

cơ thể, ống dẫn và mạch máu chiếm: 20% trường hợp u

- Dạng hỗn hợp hình thoi giống thượng bì: chiếm 10% trường hợp u

Hoá mô miễn dịch: Là một phương pháp phát hiện sự hiện diện của các

protein đặc hiệu của tế bào mô

Chẩn đoán giai đoạn

Đối với bệnh ung thư chẩn đoán giai đoạn là yếu tố quan trọng để lựa chọn phác đồ điều trị và tiên lượng bệnh Hầu hết là sử dụng hệ thống phân loại TNM Theo UICC năm 2002 lần xuất bản thứ 6 chưa có hệ thống phân loại TNM đặc biệt đối với GIST Nhưng theo UICC 12/2009 lần xuất bản thứ 7 thì

đã có phân loại mới về TNM đối với GIST Cách phân loại này có ý nghĩa lớn trong tiên lượng

-T : U nguyên phát

Tx: U nguyên phát không phát hiện được To: Không có u nguyên phát

T1: U ≤ 2 cm T2: U > 2 – 5 cm T3: U > 5 – 10 cm T4: U > 10 cm N: Hạch vùng

Phân loại giai đoạn

Giai đoạn 1A: T1-2 No Mo Thấp

Giai đoạn IIIb: T4 No Mo Cao

Giai đoạn II: T3 No, Mo Thấp

Giai đoạn IIIb: T2,3,4 No Mo Cao

Giai đoạn IV : Bất cứ T N1 Mo Bất cứ

Bất cứ T bất cứ N và M1 Bất cứ Ghi chú: Đối với dạ dày có thể áp dụng cho GIST ở mạc nối tiên phát, u đơn độc

Đối với ruột non có thể áp dụng cho GIST ở những vị trí ít gặp hơn như: Thực quản, đại tràng, trực tràng, mạc treo

Phẫu thuật

Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong điều trị GIST Với khối u chưa lan rộng cần phẫu thuật lấy toàn bộ khối u Lấy tối đa tổ chức ung thư được áp dụng khi khối u đã lan rộng Nạo vét hạch không thật sự cần thiết trong phẫu thuật GIST

1.3 MỘT SỐ CÔNG NGHỆ CAO ỨNG DỤNG TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ

1.3.1 Nghiên cứu xác định đột biến gen BRCA1 và BRCR2 trong ung thư

vú

Tại Châu Á, từ năm 1995 các nghiên cứu về đột biến gen BRCA1 và BRCA2 trong ung thư vú và ung thư buồng trứng đã được tiến hành tại Philipine [10], Mông Cổ , Thái Lan , và Singapor Những năm gần đây, nhờ

có sự phát triển của ngành sinh học phân tử, nhiều nhà khoa học đã tiến hành

nghiên cứu và phát hiện được nhiều đột biến điểm trên gen BRCA1 và

BRCA2 Những đột biến nguyên khởi liên quan đến ung thư vú được nghiên cứu ở nhiều tộc người khác nhau và có liên quan mật thiết với căn bệnh ung

thư vú là đột biến 185delAG, 5382insC trên gen BRCA1 và 6174delT trên

gen BRCA2 Các đột biến này đã được thống kê là xuất hiện với tần suất giao

động giữa các quốc gia Việc phát hiện người bệnh mang đột biến nguyên thủy trong các gia đình bệnh nhân ung thư vú sẽ rất có ý nghĩa trong việc phòng bệnh, tiên lượng và điều trị dự phòng Mặt khác việc phát hiện người lành mang gen đột biến cũng giúp các nhà tư vấn di truyền đưa ra lời khuyên hoặc lời cảnh báo về một nguy cơ ung thư vú cho những thành viên trong gia đình họ

Theo hiểu biết của chúng tôi, hiện nay nước ta mới chỉ có nhóm tác giả

Lê Thị Minh Chính nghiên cứu đột biến gen này trên bệnh nhân ung thư vú với số mẫu 24 bệnh nhân tại bệnh viện K Kết quả không phát hiện thấy đột biến 185delAG ở gen BRCA1 và 6174delT ở gen BRCA2 Một câu hỏi đặt

ra liệu tần suất đột biến 2 gen này ở phụ nữ Việt Nam có thực sự thấp không Với 24 bệnh nhân được nhóm tác giả nghiên cứu thì kết quả này mới chỉ mang tính chất thử nghiệm, thăm dò và gợi ý mà chưa đủ sức thuyết phục để khẳng định chắc chắn về tần suất đột biến 2 gen nói trên

Để tiếp tục công trình nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú

cũng như những phân tích di truyền ở mức độ phân tử của phụ nữ Việt Nam

Vị trí, cấu trúc và chức năng gen BRCA1

Gen BRCA1 được phát hiện vào năm 1994 do các nhà khoa học thuộc Viện nghiên cứu Sức khoẻ Quốc gia (NIH) Hoa Kỳ (www.nih.gov)

- Vị trí gen BRCA1: Gen BRCA1 nằm trên vai dài của NST 17, vùng 2, băng

1, băng phụ 2

Hình 1.2 Sơ đồ nhiễm sắc thể 17 và vị trí của gen BRCA1

(Nguồn:www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/maps)

- Cấu trúc gen BRCA1: Gen BRCA1 gồm 24 exon và 2 intron, có kích thước

khoảng 80 kb, từ cặp nucleotide 92500 - 173688, tương đương 81188 bp Trong đó, exon 11 lớn nhất, chiếm 55% chiều dài gen BRCA1 Kích thước

phiên mã của mARN là 7,8 kb, mã hoá cho phân tử protein gồm 1863 aa [8]

Hình 1.3 Cấu trúc gen BRCA1 [41]

gen ức chế tạo u, nó có chức năng ngăn ngừa sự phát triển và phân chia nhanh chóng hoặc không kiểm soát được của các tế bào Mặt khác gen BRCA1 còn sản sinh ra 1 loại protein tham gia trực tiếp vào việc sửa chữa trong quá trình tái bản DNA, duy trì sự ổn định thông tin di truyền của tế bào Ngoài ra BRCA1 còn có chức năng điều hòa sự phát triển của biểu mô tuyến vú Các nghiên cứu đã phát hiện hơn 1000 đột biến ở gen BRCA1, trong số đó nhiều đột biến làm tăng nguy cơ ung thư vú [37]

Vị trí, cấu trúc và chức năng gen BRCA2

Gen BRCA2 do GS Michael Stratton và TS Richard Wooster (Viện nghiên cứu ung thư Anh) phát hiện năm 1995 [51]

- Vị trí gen BRCA2: Gen BRCA2 nằm trên vai dài của NST 13, vùng

1, băng 3, băng phụ 1

BRCA2 - Chromosome 13