Đang tải... (xem toàn văn)
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, tăng huyết áp là một bệnh phổ biến Toàn thế giới có khoảng 1 tỷ người bị tăng huyết áp Trong đó ở các nước phát triển có 20 25%, các nước đang phát triển là 11 15% [6] Đây là mộ[.]
1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, tăng huyết áp bệnh phổ biến Tồn giới có khoảng tỷ người bị tăng huyết áp.Trong nước phát triển có 20-25%, nước phát triển 11-15% [6] Đây bệnh mạn tính dẫn đến biến chứng nguy hiểm tai biến mạch máu não, chết tim cấp tính, suy tim, suy thận… Trong điều trị tăng huyết áp việc cải thiện lối sống tuân thủ điều trị có ý nghĩa vơ to lớn, đóng vai trị định việc kiểm soát bệnh Diltiazem hydrochlorid - dẫn chất benzothiazepin, thuốc điều trị tăng huyết áp an toàn hiệu với ưu điểm : khơng có tác dụng khơng mong muốn thận, khơng gây rối loạn chuyển hóa Tuy nhiên, diltiazem có thời gian bán thải trung bình khoảng – 8h nên bệnh nhân dùng thuốc phải uống nhiều lần ngày Do làm cho việc tuân thủ điều trị gặp khó khăn, ảnh hưởng tới hiệu điều trị Một giải pháp khắc phục nhược điểm dùng dạng thuốc tác dụng kéo dài nhằm giảm số lần dùng thuốc, tăng sinh khả dụng, giảm tác dụng không mong muốn gây tượng đỉnh đáy Hiện nay, thị trường có nhiều dạng bào chế diltiazem tác dụng kéo dài nước ngồi Dạng viên nén giải phóng kéo dài dùng cốt sơ nước ăn mòn dạng bào chế đơn giản, nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm phù hợp với điều kiện nước ta Do đó, tiến hành đề tài : “Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem giải phóng kéo dài sử dụng cốt sơ nước ăn mòn” với mục tiêu : Xây dựng công thức bào chế viên nén diltiazem cốt sáp giải phóng kéo dài quy mơ phịng thí nghiệm Khảo sát đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén diltiazem bào chế Chương I : TỔNG QUAN 1.1 THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG CỐT SƠ NƯỚC : 1.1.1 Khái niệm ưu nhược điểm dạng thuốc tác dụng kéo dài : Khái niệm : Thuốc TDKD chế phẩm có khả kéo dài q trình giải phóng hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu điều trị thuốc Theo Dược điển Mỹ thuốc TDKD phải giảm nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh Theo tài liệu bào chế đại, chia thuốc TDKD thành loại sau : - Thuốc giải phóng kéo dài ( sustained release, prolong release, extended release, retard…) - Thuốc giải phóng có kiểm sốt ( controlled release) - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release…) - Thuốc giải phóng nhắc lại hay thuốc giải phóng theo nhịp ( repeat release, pulsatile release ) - Thuốc giải phóng đích (targeted release, side – specific release) - Ưu điểm : Duy trì nồng độ dược chất máu vùng điều trị, giảm nồng độ máu thuốc ( tránh tượng đỉnh - đáy) nên giảm tác dụng không mong muốn thuốc - Giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, tránh quên thuốc, tránh phiền hà dùng thuốc giúp bảo đảm tuân thủ dùng thuốc từ góp phần nâng cao hiệu điều trị thuốc - Nâng cao sinh khả dụng thuốc thuốc hấp thu đặn, triệt để - Kinh tế hơn, giá thành liều đắt dạng quy ước giảm lượng thuốc dùng cho đợt nên giá thành liệu trình điều trị lại giảm - Nhược điểm : Nếu có tượng ngộ độc, tác dụng khơng mong muốn nguy hiểm liều dùng cao bình thường khơng thể loại trừ khỏi thể - Là dạng thuốc đòi hỏi kĩ thuật cao Khi uống chịu ảnh hưởng nhiều yếu tố đường tiêu hóa có sai sót q trình bào chế hay có thay đổi sinh học đặc biệt cá thể người bệnh cho đáp ứng lâm sàng nằm ý định thiết kế dạng thuốc - Chỉ số dược chất phù hợp với dạng bào chế [2] 1.1.2 Thuốc GPKD sử dụng cốt sơ nước ăn mòn : Bào chế đại sử dụng nhiều dạng bào chế khác để kiểm soát dược chất giải phóng từ dạng GPKD : kiểm sốt giải phóng theo chế khuếch tán ( hệ màng bao, hệ cốt trơ), kiểm soát theo chế hòa tan ( màng bao hòa tan, cốt sơ nước cốt thân nước ăn mòn), theo chế trao đổi ion, theo chế áp suất thẩm thấu… Trong khuôn khổ khóa luận chúng tơi đề cập đến hệ cốt sơ nước ăn mòn [2] 1.1.2.1 Nguyên tắc cấu tạo nguyên liệu tạo cốt: - Nguyên tắc cấu tạo : Dược chất phối hợp với TD tạo cốt mang thuốc có chất sơ nước bị ăn mịn đường tiêu hóa tác dụng hệ enzym, pH - Nguyên liệu tạo cốt : TD sơ nước bị ăn mòn đường tiêu hóa sáp ( sáp ong, sáp Carnaubar ), alcol béo (alcol cetylic, alcol cetostearylic…), acid béo (acid stearic…), ester béo, dầu thực vật hydrogen hóa…[7] 1.1.2.2 Phương pháp bào chế : Sử dụng phương pháp tạo hạt nóng chảy Đây phương pháp tạo hạt dùng TD nóng chảy TD dính, khơng phải sử dụng TD dính thơng thường ( thường nước dung môi hữu cơ) tạo hạt ướt Về phương pháp tương tự phương pháp tạo hạt ướt đơn giản không cần giai đoạn bay TD dính * Ưu điểm phương pháp tạo hạt nóng chảy : - Loại bỏ ảnh hưởng ẩm trình bào chế khơng phải sử dụng tá dược dính Do áp dụng tốt cho dược chất nhạy cảm với ẩm - Khơng sử dụng dung mơi hữu an tồn đồng thời hạ thấp chi phí sản xuất - Khơng có giai đoạn làm khơ nên áp dụng tốt cho chất dễ bay hơi, rút ngắn thời gian bào chế - Tính chất lý hóa hạt dễ dàng thay đổi cách thêm TD thích hợp - Dễ dàng áp dụng cho dạng bào chế giải phóng nhanh giải phóng kéo dài cách chọn TD béo thích hợp * Nhược điểm phương pháp : - Cần có nhiệt độ cao ( 50 – 100 0C) để làm nóng chảy TD với dược chất khơng bền với nhiệt khơng áp dụng phương pháp - Một nhược điểm lớn khó kiểm sốt q trình Q trình tạo hạt thay đổi nhiều theo cơng thức, quy trình thiết bị sử dụng * Các bước tiến hành : Đun chảy TD dính sau phối hợp với dược chất TD khác tạo hạt phương pháp tạo hạt ướt (bằng phương pháp rây tạo pellet đùn, đông tụ…) Nguyên liệu sử dụng TD thân nước polyethylen glycol, poloxamer TD thân dầu acid béo, alcol béo, sáp, glycerid… TD thân nước thường áp dụng cho dạng bào chế giải phóng nhanh cịn TD thân dầu sử dụng cho dạng giải phóng kéo dài [11],[23] 1.1.2.3 Một số tá dược thường dùng để tạo cốt: * Sáp Ong : Có loại sáp ong vàng sáp ong trắng Sáp ong trắng sản phẩm tẩy màu sáp ong vàng Sáp ong vàng sáp tự nhiên thu cách đun nóng chảy tổ ong mật Apis mellifare L Apis cerana Fabr loài Ong mật khác thuộc chi Apis với nước nóng loại tạp Thành phần hóa học chủ yếu sáp ong chứa khoảng 70 – 75 % hỗn hợp ester alcol mạch thẳng có số C từ 24 – 36 với acid mạch thẳng có số C lên đến 36 có C 18 – OH Ester phổ biến myricyl palmitate, ngồi cịn có alcol béo tự do, ester stearic với acid béo Thường có màu vàng màu nâu sáng dạng mảnh cục nhỏ không nhau, hình dáng khơng định Dùng tay bóp mềm vặn được, thoảng mùi mật ong, không vị Nóng chảy 62 – 66 oC Tan cloroform, ether, cacbon disulfid nóng, dầu béo, tinh dầu, khơng tan nước, tan phần cthanol 96% Trong bào chế : Sáp ong thường dùng làm chất điều chỉnh thể chất thuốc mỡ, kem (nồng độ – 20%); chất ổn định nhũ tương nhũ tương N/D; tá dược bóng viên bao đường; TD kiểm sốt giải phóng dạng bào chế kéo dài giải phóng [5],[16],[22] * Sáp Carnaubar : Được lấy từ Copernicia cerifera Mart Thành phần hóa học chủ yếu hỗn hợp ester hydroxyd acid béo α – hydroxy ester, β – methoxycinamic, hỗn hợp diester acid p-hydroxycinamic với số alcol mạch thẳng hay gặp mạch C26 C32 Ngồi cịn có số thành phần khác Dạng bột, miếng mỏng, khối cứng có màu vàng vàng nhạt Tỷ trọng khoảng 0,97 Nóng chảy 80 – 86oC Thực tế không tan nước, ethanol Tan ethyl acetate nóng, xylen nóng Trong bào chế : Sáp carnaubar loại sáp cứng có nhiệt độ nóng chảy cao loại sáp sử dụng Thường dùng làm TD bóng viên bao đường (dùng dạng nhũ tương 10%(kl/tt) nước dùng trực tiếp dạng bột mịn); TD kiểm sốt giải phóng dạng thuốc tác dụng kéo dài (dùng kết hợp với tá dược khác HPC, HPMC, Eudragit…); sử dụng để chế tạo vi cầu phương pháp phun nóng chảy để thay cho phương pháp phun lạnh thông thường [14],[16],[22] * Alcol Cetylic : Hỗn hợp alcol rắn, chủ yếu hexadecal – – ol (C 16H34O = 242,2), 90% phần lại dẫn chất Có nguồn gốc thực vật khoáng Là khối nhớt, bột, mảnh hạt, màu trắng gần trắng Hơi có mùi đặc trưng Nóng chảy 43 – 47 oC Không tan nước, tan alcol, ether độ tan tăng tăng nhiệt độ Khi nóng chảy trộn lẫn với dầu khoáng, dầu thực vật, parafin lỏng, chất béo, isopropyl myristat Trong bào chế : alcol cetyl dùng làm mềm, chất nhũ hóa yếu dạng thuốc dùng chỗ; TD tạo khuôn thuốc đạn; TD kiểm sốt giải phóng dạng thuốc kéo dài giải phóng[14],[16],[22] * Acid stearic : Hỗn hợp acid stearic acid palmitic acid stearic chiếm 40% tổng acid khơng 90% , có nguồn gốc từ thủy phân chất béo hydro hóa dầu bơng hay dầu thực vật Là chất rắn kết tinh bóng màu trắng vàng nhạt, dạng bột màu trắng trắng vàng, gần khơng có mùi Nóng chảy nhiệt độ 54oC Không tan nước, tan 20 phần alcol, phần cloroform, phần ether Trong bào chế : acid stearic dùng làm TD trơn bào chế viên nén viên nang; chất nhũ hóa làm tăng độ tan cho thuốc dùng chỗ; chất mang thuốc tác dụng kéo dài [14],[16] * Gelucires : Là polyethylen glycol tương đồng sinh học thành phần chứa mono-, di-, triglycerid mono, diester polyethylen glycol (PEG) Bằng cách thay đổi thành phần hóa học tạo loạt Gelucire có nhiệt độ nóng chảy số HLB khác Các gelucire có nhiệt độ nóng chảy khoảng 33 – 640C ( phổ biến khoảng 35 – 550C), số HLB từ – 14 (phổ biến từ – 14,3) điều thể tên loại ví dụ Gelucire 43/01 t onc = 430C HLB = 01 Các loại Gelucire khác nhiệt độ nóng chảy tính thân dầu, thân nước sử dụng với mục đích khác Loại có HLB cao thường sử dụng dạng bào chế giải phóng nhanh, loại có số HLB thấp dùng để giảm độ tan dược chất dạng bào chế giải phóng kéo dài Khi sử dụng cho dạng bào chế giải phóng kéo dài , Gelucire có số ưu điểm : nóng chảy có độ nhớt thấp; khơng có tạp chất độc xúc tác monomer thừa, chất khơi mào; có khả tương đồng sinh học; phân rã sinh học bảo vệ dược chất khỏi dịch dày tạo lớp màng bao cách ly dịch dày [12],[17],[23] * Dầu thực vật hydrogen hóa : Hỗn hợp triglycerid acid béo có nguồn gốc thực vật Phần lớn có màu trắng dạng bột mịn nhiệt độ phòng, nhiệt độ 57 – 70 oC dạng dầu lỏng màu vàng sáng Trong US31- NF26 chia làm loại : loại dạng bột mịn, mảnh hạt trắng tonc= 57 – 85 oC; loại dạng bán rắn, mềm loại có t onc= 20 – 50oC Không tan nước, tan cloroform, isopropyl alcol nóng Trong bào chế : dùng để điều chỉnh thể chất cho thuốc mỡ; tá dược trơn thuốc mỡ, viên nén đặt âm đạo [14],[16],[23] 1.2 DILTIZEM : Công thức, tên khoa học: - Công thức : C22H26N2O4S.HCl - ptl : 450,98 Tên khoa học : (2S, 3S) – – [2 – (dimethylamino) ethyl] – – (4 - methoxyphenyl) – – oxo – 2,3,4,5 – tetrahydro – 1,5 – benzothiazepin – – yl acetate hydroclorid [9] Tính chất : - Bột kết tinh màu trắng - Dễ tan nước, ethanol, cloroform Dung dịch 1% nước có pH 4,3 – 5,3 - Nóng chảy khoảng 2130C có kèm phân hủy [3] Phương pháp định lượng : - Nguyên liệu: theo USP 29 quy định định lượng DTZ phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) Theo BP 2005, DTZ định lượng phương pháp acid – base dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩn HClO4 0.1M, thị đo - Viên nén : USP 29 quy định định lượng DTZ viên nén bừng phương pháp HPLC với cách làm tương tự định lượng DTZ nguyên liệu Ngoài định lượng DTZ viên nén phương pháp đo quang mơi trường thích hợp [8] Dược động học : - Thuốc hấp thu tốt, liên kết khoảng 70 – 80% protein huyết tương - DTZ ưa mỡ tích phân bố cao khoảng – l/kg - Chuyển hóa chủ yếu chủ yếu gan Chất chuyển hóa có tác dụng yếu khoảng 20 -50% Thuốc chuyển hóa chậm người suy gan - Thải trừ khoảng – 4% qua thận dạng chất chuyển hóa, cịn lại thải trừ qua phân Thời gian bán thải trung bình khoảng – 8h dao động từ – 11 h [4] Tác dụng chế tác dụng : - DTZ ức chế dòng calci qua kênh calci phụ thuộc điện áp màng tế bào tim trơn mạch máu nên làm giảm nồng độ calci tế bào này, thuốc làm giãn động mạch vành mạch ngoại vi Thuốc làm chậm nhịp tim, giảm co bóp tim làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất DTZ sử dụng điều trị đau thắt ngực tăng huyết áp [4] Chỉ định : - Điều trị dự phòng đau thắt ngực, đặc biệt với thể Prinzmetal; thể không ổn định - Điều trị tăng huyết áp nhẹ vừa [4] Liều lượng cách dùng : - Liều thông thường : uống 60mg x lần/ ngày trước ăn - Điều trị đau thắt ngực : uống 60mg x lần/ ngày; khởi đầu liều 30mg x lần/ ngày tăng liều cần thiết – ngày sau Thể khơng ổn định dùng viên giải phóng chậm hàm lượng 360 – 480 mg - Điều trị tăng huyết áp : dùng viên giải phóng kéo dài với liều ban đầu 60 – 120 mg x lần/ ngày; 14 ngày/lần tăng liều cần thiết tới liều tối đa 360mg 10 - Nên giảm liều người cao tuổi người suy gan, suy thận Chú ý với người có nhịp tim chậm