Nghiên cứu tác dụng của cốm tan tiền liệt thanh giải trong điều trị bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt
Trang 1Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế
Trường đại học y hà nội
-
Nguyễn thị tân
Nghiên cứu tác dụng của cốm tan
tiền liệt thanh giải trong điều trị bệnh
phì đại lành tính tuyến tiền liệt
Chuyên ngành : Bệnh học nội khoa
Tóm tắt luận án tiến sĩ y học
Hà Nội - 2008
Trang 2Công trình được hoàn thành tại
Trường đại học y hà nội
Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Nhược Kim
Vào hồi 14 giờ ngày 9 tháng 1 năm 2009
Có thể tìm hiểu luận án tại các thư viện:
- Thư viện Quốc gia
- Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội
- Thư viện thông tin Y học Trung ương
Trang 3Các công trình đã công bố liên quan đến luận án
1 Nguyễn Thị Tân, Vũ Thị Ngọc Thanh, Đào Văn Phan, Nguyễn
Nh−ợc Kim (2006), “Đánh giá tính an toàn của bài thuốc tiền liệt thanh giải dùng điều trị Phì đại lành tính tuyến tiền liệt , Tạp chí y học thực hành, số 1(534)/2006, tr.45 - 49
2 Nguyễn Thị Tân, Hoàng Văn Tùng, Lê Đình Khánh, Nguyễn
Nh−ợc Kim (2007), “Sự thay đổi một số chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân Phì đại lành tính tuyến tiền liệt đ−ợc điều trị bằng bài thuốc tiền liệt thanh giải , Tạp chí y học thực hành, số 2(564)/2007, tr.43 - 47
3 Nguyễn Thị Tân, Vũ Thị Ngọc Thanh (2007), “Nghiên cứu tác dụng của bài thuốc tiền liệt thanh giải đối với Phì đại lành tính tuyến tiền liệt trên thực nghiệm ở chuột cống trắng”, Tạp chí D−ợc học, số 378/2007, tr.16 - 20
Trang 4ĐặT VấN Đề
Rối loạn tiểu tiện do tuyến tiền liệt là một trong những vấn đề sức khoẻ phổ biến nhất mà nam giới gặp phải, trong đó phì đại lành tính tuyến tiền liệt (pđltttl) là một bệnh gây lo lắng nhiều ở nam giới cao tuổi Khối lượng u tăng lên cùng với những rối loạn tiểu tiện khi tuổi đời ngày càng cao đã tác động đến khoảng hơn một nửa số nam giới ở tuổi 60 và 90% ở tuổi 70 - 80 Bệnh có thể dẫn đến các biến chứng bí tiểu cấp tính, suy thận, nhiễm trùng đường niệu, sỏi bàng quang và tiểu máu
Để điều trị pđltttl có thể dùng nhiều phương pháp khác nhau như ngoại khoa (phẫu thuật mổ bóc u, cắt u qua nội soi, liệu pháp laser ), hoặc dùng phương pháp nội khoa bằng thuốc hoá dược tuy nhiên cả hai phương pháp này thường có những tác dụng phụ và tai biến không mong muốn kèm theo
Hiện nay, người ta đang tích cực tìm kiếm các thuốc có nguồn gốc thảo dược để điều trị pđltttl khi bệnh chưa xuất hiện các biến chứng nặng Một số tài liệu trong và ngoài nước đã đề cập đến việc sử dụng thuốc y học cổ truyền trong điều trị pđltttl: bài thuốc “Hoàn xích hương” của Trần Xuân Dâng, bài thuốc “Thận khí hoàn gia giảm” của Nguyễn Thị Tú Anh, viên nang “Trinh nữ hoàng cung” của Lê Anh Thư bước đầu đã có kết quả khá tốt
Bài thuốc Tiền liệt thanh giải xuất xứ từ bài cổ phương Tứ diệu hoàn gia thêm một số vị thuốc “Tứ diệu hoàn” là bài thuốc đã được nhân
Trang 5dân ta sử dụng từ lâu để điều trị chứng rối loạn tiểu tiện của YHCT Bài thuốc được gia giảm nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị Khi cho bệnh nhân sử dụng dưới dạng thuốc sắc và dưới dạng cốm tan
để điều trị bệnh lý này cho thấy có kết quả bước đầu rất thuận lợi
Đề tài "Nghiên cứu tác dụng của cốm tan tiền liệt thanh giải trong
điều trị bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt” được nghiên cứu nhằm hai mục tiêu:
1 Đánh giá tính an toàn và bước đầu khảo sát tác dụng của cốm tan tiền liệt thanh giải (TLTG) trên thực nghiệm
2 Đánh giá tác dụng của cốm tan TLTG trên những bệnh nhân có rối loạn tiểu tiện trong bệnh pđltttl
• í nghĩa thực tiễn và đóng góp khoa học của đề tài: đề xuất thêm
được một loại thuốc y học cổ truyền để điều trị bệnh PĐLTTTL đó
là cốm tan TLTG có hiệu quả cao, tiện sử dụng mà không gây ra các tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân, không ảnh hưởng
đến hoạt động tình dục của người bệnh
• Luận án gồm 128 trang với 29 bảng, 11 hình, 8 biểu đồ, 142 tài liệu tham khảo (tiếng Việt:76; tài liệu dịch: 2; tiếng Anh: 41; tiếng Pháp:7; tiếng Trung:16) và phần phụ lục Bố cục luận án như sau:
Đặt vấn đề 2 trang; Chương 1 Tổng quan 35 trang; Chương 2 Chất liệu, đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 21 trang; Chương
3 Kết quả nghiên cứu: 41 trang; Chương 4 Bàn luận:25 trang, Kết luận và Kiến nghị; 3 trang; Tài liệu tham khảo; Phụ lục
Trang 6Chương 1 tổng quan
PĐLTTTL bắt đầu xuất hiện ở tuổi trên 40 nhưng bệnh nhân thường có triệu chứng lâm sàng ở tuổi trên 55, với đỉnh cao 65 - 75 Theo Berry (1984) tần số xuất hiện bệnh khá phổ biến: 20% ở tuổi 41, 50% ở tuổi 51 - 60 và 90% trên 80 tuổi
Cho đến nay, nguyên nhân sinh bệnh PĐLTTTL còn nhiều điều chưa thật sáng tỏ Vì bệnh xuất hiện ở người cao tuổi nên có khả năng
là do sự thay đổi môi trường nội tiết ở người già PĐLTTTL cần có hai
điều kiện để hình thành đó là tinh hoàn phải có chức năng và tuổi cao PĐLTTTL thường được quy vào phạm vi “lâm chứng”, “long bế”,
“di niệu” của YHCT Trên thực tế, bệnh liên quan đến “long bế” nhiều hơn là “lâm chứng” và “di niệu” Nội kinh cho rằng long bế là bệnh ở bàng quang Việc hình thành long bế chủ yếu là do khí hoá của bàng quang và tam tiêu không thông lợi mà sinh ra Trong hoạt
động sinh lý của người khoẻ mạnh, tiểu tiện thông lợi nhờ vào khí hoá bình thường của tam tiêu Mà khí hoá của tam tiêu lại nhờ vào hoạt
động của ba tạng phế, tỳ, thận Cho nên bệnh này ngoài quan hệ trực tiếp với thận, thường còn có quan hệ với phế, tỳ, tam tiêu
Theo YHCT có các thể lâm sàng sau: đàm nhiệt bế phế, thấp nhiệt hạ chú, âm hư hoả vượng, thận dương hư suy, trung khí bất túc (hạ hãm), bàng quang ứ trở, can uất khí trệ
Có nhiều bài thuốc được dùng để điều trị PĐLTTTL Bài thuốc “Tỳ giải phân thanh gia giảm” của Bành Văn Khìu-Trần Lập Công, điều trị bằng Blastolysin - Hepaton - Promolan của Dương Văn Kết, bài thuốc
“Hoàn xích hương” của Trần Xuân Dâng, điều trị bằng nước sắc lá trinh nữ hoàng cung của bác sĩ Nguyễn Xuân Hướng, viên nang trinh nữ hoàng cung của bác sĩ Lê Anh Thư, chế phẩm TADIMAX của Lê
Trang 7Trung Chính, "Thận khí hoàn gia giảm" của Nguyễn Thị Tú Anh đều
đã bước đầu cho kết quả khả quan
Tại Trung quốc cũng đã có nhiều nghiên cứu điều trị bệnh PĐLTTTL Bài thuốc "Gia vị nhục quế ngũ linh thang" của Đái An Vĩ dùng dưới dạng thuốc sắc ngày 1 thang, trong 2 tháng, có hiệu quả 36/38 trường hợp Nhiếp Chí Cường, Tăng Hùng Vĩ dùng dung dịch
“Niệu lâm giao nang” điều trị cho 60 bệnh nhân, hiệu quả chung là 96,25%
Bài thuốc TLTG xuất phát từ bài cổ phương Tứ diệu hoàn gia thêm các vị: Đan sâm,Vương bất lưu hành, Bạch hoa xà thiệt thảo, Hồng hoa Chủ trị của TLTG là hoạt huyết hóa ứ, thanh thấp nhiệt, thông lợi bàng quang, bổ thận Trong bài, Hoàng bá dùng để thanh nhiệt trừ thấp
ở hạ tiêu, Thương truật khổ ôn để táo thấp Hai vị hợp lại làm cho nhiệt
được tống ra ngoài, thấp được loại trừ ý dĩ nhân, Ngưu tất thanh lợi thấp nhiệt ở hạ tiêu, tăng cường tác dụng lợi niệu, thông tiểu tiện
Chương 2 chất liệu, đối tượng
và phương pháp nghiên cứu
2.1 Chất liệu nghiên cứu
- Thành phần bài thuốc TLTG: Đan sâm 15g, Vương bất lưu hành 15g, Bạch hoa xà thiệt thảo15g, Hoàng bá 10g, Hồng hoa 10g, Ngưu tất 10g, ý dĩ 20g, Thương truật 15g
- Bài thuốc được bào chế dưới dạng cốm tan, đóng gói 60g/gói tại
Xí nghiệp Dược phẩm Đông Đô - Công ty cổ phần dược phẩm dược liệu Hà Nội theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam và kiểm nghiệm tại Viện kiểm nghiệm, Bộ y tế đạt tiêu chuẩn cơ sở, để phục vụ cho đề tài nghiên cứu
Trang 82.2 Đối tượng nghiên cứu
2.2.1 Đối tượng nghiên cứu trên thực nghiệm
Gồm 110 chuột nhắt trắng chủng Swiss (18 - 22g), 50 chuột cống trắng
đực còn non (80-100g), 30 thỏ chủng Orytolagus cuniculus (1,8 - 2,2 kg) 2.2.2 Đối tượng nghiên cứu trên lâm sàng:
Gồm 123 bệnh nhân nam ≥50 tuổi được chẩn đoán PĐLTTTL, vào
điều trị nội trú hoặc ngoại trú tại Khoa Y học cổ truyền, Khoa Nội tổng hợp và lão khoa Bệnh viện Trung ương Huế, Phòng Bảo vệ sức khỏe cán bộ Tỉnh thừa thiên Huế từ tháng 12/2004 đến 12/2007
2.3 PHƯƠNG pháp NGHIÊN cứu
2.3.1 Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm
2.3.1.1 Nghiên cứu độc tính cấp diễn
Xác định LD50 trên chuột nhắt trắng bằng đường uống theo phương pháp Litchfield - Wilcoxon
2.3.1.2 Nghiên cứu độc tính bán trường diễn
Nghiên cứu được tiến hành trên thỏ Các chỉ tiêu theo dõi là tình trạng chung, thể trọng, số lượng hồng cầu, hàm lượng hemoglobin, số lượng bạch cầu, công thức bạch cầu, số lượng tiểu cầu, enzym ALT, AST, bilirubin toàn phần, protein toàn phần và cholesterol, creatinin huyết thanh, cấu trúc đại thể và vi thể của gan, thận
2.3.1.3 Nghiên cứu tác dụng của bài thuốc trên thực nghiệm ở chuột cống trắng
50 chuột cống trắng đực (80-100g) được gây mô hình PĐLTTTL bằng testosteron theo phương pháp Dorfronson, đã được chỉnh lý và áp dụng tại Viện Dược liệu
2.3.2 Phương pháp nghiên cứu lâm sàng
Sử dụng phương pháp thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mở, có đối chứng Chia đối tượng nghiên cứu thành 2 nhóm một cách ngẫu nhiên theo thứ tự vào viện: số chẵn vào nhóm chứng, số lẻ vào nhóm điều trị
Trang 9- Nhóm chứng: 50 bệnh nhân, điều trị Xatral 5mg, 2 viên/ngày chia 2 lần - Nhóm điều trị: 73 bệnh nhân, điều trị TLTG, 2 gói/ngày chia làm
2 lần Thời gian điều trị cả 2 nhóm là 2 tháng (60 ngày), đánh giá kết quả điều trị sau 1 tháng, sau 2 tháng So sánh kết quả
2.3.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
• Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân theo Y học hiện đại:
- Điểm IPSS ≥ 7, QoL>3
• Tiêu chuẩn phân loại thể bệnh theo YHCT:
Theo Mã Vĩnh Giang (TQ), chia làm 7 thể: đờm nhiệt bế phế, thấp nhiệt hạ chú, âm hư hoả vượng, thận dương hư suy, trung khí bất túc, bàng quang ứ trở, can uất khí trệ
• Không chọn những bệnh nhân sau:
- Nghi ngờ ung thư tiền liệt tuyến (PSA >10ng/ml) hoặc các bệnh lý khác của TTL
- Bàng quang có sỏi, túi thừa, u
- Suy thận: ure, creatinin máu tăng
- Bệnh tim mạch, tăng huyết áp độ III (theo JNC VI), đái tháo đường, ung thư, lao, xơ gan
2.3.2.2 Tiêu chuẩn đánh giá
- Đánh giá mức độ rối loạn tiểu tiện theo thang điểm IPSS và điểm chất lượng cuộc sống
- Lưu lượng nước tiểu (niệu dòng đồ)
- Thể tích và khối lượng TTL, thể tích nước tiểu tồn dư, qua siêu âm
- Triệu chứng bệnh theo y học cổ truyền
Trang 10- Các chỉ số: tần số mạch, huyết áp động mạch
- Mười thông số xét nghiệm nước tiểu
- Các chỉ số huyết học: số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu
- Các chỉ số sinh hoá: ALT, AST, ure máu, creatinin máu
Các chỉ tiêu được xác định trước và sau điều trị 1 tháng, 2 tháng
2.3.3 Phương pháp đánh giá kết quả
2.3.3.1 Đánh giá và lượng hóa các triệu chứng bệnh theo phân loại của y học cổ truyền: theo 3 mức độ tốt, khá, kém của các triệu chứng
ăn, tiểu đêm, đại tiện , đau lưng, yếu sinh lý
2.3.3.2 Đánh giá kết quả điều trị PĐLTTTL
Chia làm 3 mức độ đánh giá : tốt, khá và kém
Mức độ
Lưu lượng nước tiểu tăng >2ml/s tăng = 2ml/s tăng <
2ml/s hoặc không tăng Thể tích nước tiểu tồn dư giảm > 50% Giảm 25% - 50% không thay
đổi hoặc tăng lên 2.4 Xử lý số liệu: bằng phương pháp thống kê y sinh học theo chương trình SPSS 15.0 và Excel 7.0 for Windows
Chương 3 kết quả nghiên cứu
3.1 kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm
3.1.1 Độc tính cấp: cho chuột uống với liều tăng dần từ 40g dược liệu/kg trọng lượng đến 240g/kg trọng lượng (liều tối đa có thể uống
được) Theo dõi trong 72 giờ không thấy chuột chết Không xác định
được LD50 của thuốc TLTG
Trang 112 và 4 tuần dùng thuốc không có sự biến đổi (p>0,05)
- Sinh hóa: hoạt độ ALT, AST, biliubin, protein toàn phần, cholesterol máu, creatinin máu đều biến đổi không đáng kể sau 2 và 4 tuần uống thuốc ở cả 3 lô thỏ nghiên cứu
- Mô bệnh học: sau ngừng thuốc 2 tuần hình ảnh vi thể gan và thận hoàn toàn bình thường Tế bào gan không thoái hóa, không hoại tử, xoang mạch không xung huyết, cầu thận không xung huyết, không xơ hóa
3.1.3 Tác dụng của TLTG đối với PĐLTTTL trên thực nghiệm ở chuột cống trắng
3.1.3.1 Trọng lượng tuyến tiền liệt của chuột thí nghiệm
Bảng 3.11 ảnh hưởng của bài thuốc Tiền liệt thanh giải đến
khối lượng tuyến tiền liệt của chuột
Số
Khối lượng tuyến tiền liệt (mg/100g)
Khối lượng TTL giảm so với lô 2 (%)
Trang 12Trọng lượng trung bình TTL của 2 lô uống TLTG thấp hơn rõ rệt so với lô 2 là lô gây mô hình PĐLTTTL
3.1.3.2 Cấu trúc vi thể TTL của chuột
Không có sự thay đổi bất thường trên các tiêu bản của tất cả các lô nghiên cứu Phần lớn các tuyến không có tổn thương giãn hay thoái hóa tế bào
3.2 kết quả nghiên cứu trên lâm sàng
3.2.1 Đặc điểm lâm sàng của các đối tượng nghiên cứu
* Tuổi bệnh nhân
- Tuổi trung bình nhóm TLTG là 74,89 ± 7,52 tuổi, nhóm Xatral là 76,12±6,80 tuổi (p > 0,05)
- Tuổi trung bình chung cho cả hai nhóm là 75,36±7,25 tuổi
- Bệnh nhân từ 70 - 79 tuổi chiếm đa số 64/123 với tỷ lệ 52,03%
* Thời gian phát hiện bệnh: trung bình trong nhóm TLTG là 3,63±2,42, nhóm Xatral là 2,94 ±1,89 Chung cho cả 2 nhóm, thời gian phát hiện bệnh từ 1 - 3 năm chiếm tỷ lệ cao nhất 46,34%, thấp nhất là < 1 năm chiếm 9,75%
* Các phương pháp đã điều trị: Chung cho 2 nhóm có 18,70% chưa
điều trị, 30,08% được điều trị bằng YHHĐ, 23,58% bằng YHCT và 27,64% kết hợp cả 2 phương pháp (p> 0,05)
* Phân bố các bệnh kèm theo: Tỷ lệ bệnh phối hợp với bệnh PĐLTTTL là 76,42% trong đó thường gặp nhất là bệnh lý tim mạch chiếm 44,62%, tiếp đến là bệnh lý tiêu hoá (16,26%) Tỷ lệ bệnh nhân không có bệnh kèm theo là 23,58%
3.2.2 Kết quả điều trị của bài thuốc TLTG trong bệnh PĐLTTTL
Trang 133.2.2.1 Biến đổi tổng số điểm IPSS sau điều trị
Biểu đồ 3.3 Biến đổi tổng số điểm IPSS sau đợt điều trị
Nhóm TLTG: điểm IPSS giảm từ 24,32 ± 5,23 xuống 4,67 ± 2,28 sau
2 tháng điều trị (p<0,01) Nhóm Xatral, IPSS giảm từ 22,40±3,79 xuống 5,46 ±1,65 sau 2 tháng điều trị (p <0,01)
Không có sự khác biệt về điểm IPSS giữa 2 nhóm (p > 0,05)
3.2.2.2 Biến đổi về điểm chất l−ợng cuộc sống (QoL)
- ở nhóm TLTG: điểm QoL mức độ nhẹ tăng từ 0% lên 94,5% sau
2 tháng điều trị, mức độ nặng giảm từ 9,6% xuống còn 0% sau 1 tháng
và duy trì ở mức 0% sau 2 tháng điều trị (p < 0,01)
- ở nhóm Xatral, điểm QoL mức độ nhẹ tăng từ 0% lên 92,0% sau
2 tháng điều trị, mức độ nặng giảm từ 10,0% xuống 0% sau 1 và 2 tháng điều trị (p<0,01)
- So sánh giữa 2 nhóm, QoL không có sự khác biệt (p > 0,05)
Trang 143.2.2.3 Lưu lượng nước tiểu trung bình của bệnh nhân
- Nhóm TLTG, lưu lượng nước tiểu trung bình tăng từ 2,75± 0,66 ml/s lên 9,25 ± 1,46 ml/s sau 2 tháng điều trị (p < 0,05)
- Nhóm Xatral, lưu lượng nước tiểu trung bình từ 2,84±0,95ml/s tăng lên 8,31±1,32ml/s sau 2 tháng điều trị (p< 0,05)
- So sánh giữa 2 nhóm không có sự khác biệt (p > 0,05)
3.2.2.4 Biến đổi thể tích nước tiểu tồn dư trước và sau đợt điều trị
- Thể tích nước tiểu tồn dư sau điều trị bằng TLTG từ 72,15±9,9ml giảm còn 9,35±1,51ml sau 2 tháng điều trị (p < 0,05)
- Nhóm dùng Xatral, lượng nước tiểu tồn dư từ 52,23±3,2ml giảm còn 9,23±1,5ml sau 2 tháng điều trị (p < 0,05)
- So sánh giữa 2 nhóm, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p> 0,05)
3.2.2.5 Biến đổi thể tích tuyến tiền liệt sau đợt điều trị
• Thể tích trung bình tuyến tiền liệt qua siêu âm
0 10 20 30 40 50 60
Trước điều trị
Biểu đồ 3.6 Biến đổi thể tích tuyến tiền liệt sau đợt điều trị
- Trong nhóm TLTG, thể tích trung bình TTL từ 43,54±8,74 cm3, sau
điều trị 2 tháng giảm còn 31,15±6,59cm3 (p < 0,05)