17 THUỐC KHÁNG SINH VÀ CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN MỤC TIÊU HỌC TẬP 1 Trình bày cơ chế tác động của thuốc kháng sinh lên tế bào vi khuẩn 2 Nêu cơ chế, nguồn gốc của sự kháng thuốc 3 Nêu các biện p[.]
THUỐC KHÁNG SINH VÀ CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC CỦA VI KHUẨN MỤC TIÊU HỌC TẬP Trình bày chế tác động thuốc kháng sinh lên tế bào vi khuẩn Nêu chế, nguồn gốc kháng thuốc Nêu biện pháp hạn chế kháng thuốc ĐỊNH NGHĨA THUỐC KHÁNG SINH Thuốc kháng sinh chất có tác động chống lại sống vi khuẩn, ngăn vi khuẩn nhân lên cách tác động mức phân tử vào hay nhiều giai đoạn chuyển hóa cần thiết đời sống vi khuẩn tác động vào cân lý hóa vi khuẩn Thuốc kháng sinh khác với chất sát khuẩn (antiseptics) chất khử khuẩn (disinfectants) tính chất sau đây: chất sát khuẩn chất khử khuẩn chất hóa học có tác động mạnh vi khuẩn, làm vi khuẩn bị phá hủy Chúng khác với thuốc kháng sinh chỗ có tác động hóa học tính đặc hiệu chúng CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC KHÁNG SINH Đã có nhiều nghiên cứu chế tác động thuốc kháng sinh lên tế bào vi khuẩn Một số chế hiểu biết chi tiết, số khác chưa giải thích hồn hảo cịn nhiều chế chưa rõ Tuy nhiên có chế tác động thuốc kháng sinh lên tế bào vi khuẩn công nhận sau: 2.1 Ức chế tổng hợp vách tế bào Các thuốc kháng sinh có tác động ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn gồm bacitracin, cephalosporins, cycloserin, penicillins, rostocetin, vancomycin Khác với tế bào động vật, vi khuẩn có lớp vỏ cứng bên ngồi gọi vách tế bào, có nhiệm vụ giữ hình dạng tế bào nguyên vẹn trước áp lực thẩm thấu cao bên tế bào Áp lực nội bào vi khuẩn gram dương lớn gram âm từ 3-5 lần Khi tổng hợp vách tế bào bị ức chế tác dụng kháng sinh, vi khuẩn gram dương biến thành dạng hình cầu khơng có vách (proto-plast) vi khuẩn gram âm biên thành dạng có vách khơng hồn chỉnh (spheroplast) Những tế bào vi khuẩn dạng dễ bị vỡ môi trường có trương lực bình thường 2.2 Ức chế nhiệm vụ màng tế bào Các thuốc kháng sinh có tác động ức chế nhiệm vụ màng tế bào vi khuẩn gồm amphotericin B, colistin, imidazoles, nystatin, polymyxins 17 Màng tế bào vi khuẩn có chức thẩm thấu chọn lọc vận chuyển chủ động, giúp kiểm soát thành phần bên màng tế bào Nếu toàn vẹn chức màng tế bào bị phá vỡ đại phân tử ion khỏi tế bào làm tế bào chết Màng tế bào chất vi khuẩn vi nấm có cấu trúc khác với màng tế bào chất động vật dễ dàng bị phá hủy số tác nhân Các imidazoles kháng nấm làm suy yếu toàn vẹn màng tế bào vi nấm cách ức chế tổng hợp lipid màng tế bào 2.3 Ức chế tổng hợp protein Các thuốc kháng sinh có tác động ức chế trình tổng hợp protein vi khuẩn gồm chloramphenicol, erythromycins, lincomycins, tetracyclines, aminoglycosides (amikacin, gentamycin, kanamycin, neomycin, netilmicin, streptomycin, tobramycin ) Đối với streptomycin, kháng sinh gắn vào tiểu đơn vị 30S ribosom làm cản trở trượt ARN thông tin polysom Đối với tetracyclin, kháng sinh ngăn cản ARN vận chuyển đến gắn vào ribosom Đối với chloramphenicol macrolides (erythromycin, oleandomycin): thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S ribosom, ức chế enzym peptidyltransferase, làm ngăn chặn amino acid gắn vào chuỗi peptid thành lập 2.4 Ức chế tổng hợp acid nucleic Các thuốc kháng sinh có tác động ức chế tổng hợp acid nucleic gồm actinomycin, mitomycin, nalidixic acid, quinolon, pyrimethamine, rifampicin, sulfornamides, trimethoprim Actinomycin chất ức chế hiệu tổng hợp ADN Thuốc gắn vào ADN tạo nên phức hợp, phức hợp ức chế polymerase tổng hợp ARN tương ứng, đặc biệt ARN thông tin Actinomycin ức chế việc chép ADN virus Mitomycin gắn vào hai chuỗi ADN, ngăn cản hai chuỗi tách rời ADN không chép Cả actinomycin mitomycin ức chế tế bào vi khuẩn lẫn tế bào động vật nên dùng điều trị Rifampicin ức chế tăng trưởng vi khuẩn cách gắn vào polymerase tổng hợp ARN, ngăn chặn tổng hợp ARN vi khuẩn Nalidixic acid quinolon ức chế tổng hợp ADN cách phong bế enzym ADNgyrase vi khuẩn Đối với nhiều loại vi khuẩn, para aminobenzoic acid (PABA) chất biến dưỡng cần thiết Chất dùng tiền chất để tổng hợp folic acid, giai đoạn quan trọng để tổng hợp nucleic acid Các loại sulfonamides cấu trúc tương tự PABA nên cạnh tranh với PABA, ngăn phát triển vi khuẩn 18 XẾP LOẠI THUỐC KHÁNG SINH Có nhiều kiểu xếp loại thuốc kháng sinh: theo cấu trúc hóa học, theo nguồn gốc, theo phổ tác dụng Đối với vi sinh y học, cách xếp loại thuốc kháng sinh theo phổ tác dụng có giá trị thực tế Dựa vào nguồn gốc kháng sinh, người ta chia loại: kháng sinh tự nhiên, kháng sinh tổng hợp kháng sinh bán tổng hợp Dựa phổ tác dụng, ta có loại kháng sinh phổ rộng, kháng sinh phổ hẹp, kháng sinh đặc hiệu Dựa tính đặc hiệu dược lý, người ta xếp kháng sinh theo họ: sulfonamides, -lactams, aminoglycosides, tetracyclines, chloramphenicol, macrolides, lincosamide, polypeptides, glycopeptides, quinolon, thuốc kháng lao (rifampin, isoniazid, ethambutol, aminosalicylic acid, pyrazinamide) kháng sinh khác (daptomycin, streptogramins, oxazolidinones, novobiocin, fusidic acid, nitrofurans, glycylcyclines, dapsone, metronidazole) SỰ KHÁNG THUỐC Hiện tượng kháng thuốc kháng sinh xảy vi khuẩn không bị diệt thuốc kháng sinh mà chúng tồn tại, sinh sản tạo hệ cháu khơng có tính cảm ứng với hay với nhiều loại thuốc kháng sinh 4.1 Cơ chế đề kháng 4.1.1 Vi khuẩn sản xuất enzym để phá hủy hoạt tính thuốc Gen đề kháng tạo enzym làm biến đổi phá hủy cấu trúc hóa học phân tử kháng sinh làm kháng sinh tác dụng Vi khuẩn Staphylococci kháng penicillin G sản xuất -lactamase, số trực khuẩn gram âm sản xuất enzym Các vi khuẩn gram âm kháng aminoglycosides nhờ có enzym ademylylase, phosphorylase hay acetylase Sự đề kháng với chloramphenicol vi khuẩn tiết chloramphenicol acetytransferase 4.1.2 Vi khuẩn làm thay đổi khả thẩm thấu màng tế bào thuốc Gen kháng thuốc tạo loại protein gắn màng tế bào, ngăn không cho kháng sinh ngấm vào tế bào làm khả vận chuyển qua màng cản trở protein vận chuyển Ví dụ: tetracyclines tích tụ bên vi khuẩn nhạy cảm, vi khuẩn đề kháng thuốc khơng tích tụ bên màng tế bào Các vi khuẩn kháng polymyxins, amikacin số aminoglycosides khác màng tế bào vi khuẩn thiếu khả thẩm thấu thuốc 4.1.3 Điểm gắn thuốc tế bào vi khuẩn có cấu trúc bị thay đổi Một số vi khuẩn kháng aminoglycosides đột biến nhiễm sắc thể, làm thay đổi loại protein đặc biệt tiểu đơn vị 30S ribosom, sử dụng điểm gắn thuốc vi khuẩn nhạy cảm Những vi khuẩn kháng erythromycin 19 thụ thể tiểu đơn vị 50S bị thay đổi, kháng penicillins vi khuẩn hay làm thay đổi PBPs 4.1.4 Vi khuẩn thay đổi đường biến dưỡng làm tác dụng thuốc Ví dụ số vi khuẩn kháng sulfonamides, khơng cịn cần PABA ngồi tế bào để tổng hợp folic acid, mà sử dụng folic acid có sẵn cho q trình biến dưỡng 4.1.5 Vi khuẩn có enzym bị thay đổi Enzym bị thay đổi thực chức biến dưỡng, bị ảnh hưởng thuốc so với enzym vi khuẩn nhạy cảm Ví dụ: vi khuẩn nhạy cảm với sulfonamides, tetrahydropteroic acid synthetase có lực với sulfonamides cao nhiều so với PABA, vi khuẩn kháng sulfonamides đột biến ngược lại 4.2 Nguồn gốc kháng thuốc 4.2.1 Đề kháng giả Sự nhân lên vi khuẩn yếu tố cần thiết cho tác động thuốc kháng sinh Khi vi khuẩn lý khơng nhân lên trở thành kháng thuốc hệ sau nhạy cảm trở lại Ví dụ vi khuẩn lao sau nhiễm vào thể không nhân lên chế đề kháng ký chủ chúng tồn nhiều năm mô thể Những vi khuẩn tồn không đáp ứng điều trị chúng bắt đầu nhân lên (như sau dùng corticoides) nhạy cảm hoàn toàn với thuốc sử dụng trước Đề kháng giả cịn vi khuẩn điểm gắn đặc biệt dành cho thuốc Ví dụ vi khuẩn nhạy cảm với penicillins biến đổi thành dạng L trình sử dụng thuốc thiếu phần lớn vách tế bào trở nên kháng thuốc ức chế tổng hợp vách (penicillins, cephalosporins) Những vi khuẩn tồn qua nhiều hệ chúng tổng hợp vách lại nhạy cảm trở lại với penicillins Ngồi ra, đề kháng giả cịn xảy vi khuẩn gây bệnh nằm ổ áp xe lớn có tổ chức hoại tử bao bọc, kháng sinh bị tổ chức viêm, tế bào hoại tử ngăn cản, không thấm tới ổ viêm vi khuẩn gây bệnh nên không phát huy tác dụng 4.2.2 Đề kháng tự nhiên Một số vi khuẩn không chịu tác động số kháng sinh định Staphylococci không chịu tác động colistin, Pseudomonas không chịu tác động penicillin Vi khuẩn vách Mycoplasma khơng chịu tác động kháng sinh ức chế tổng hợp vách β lactam 4.2.3 Đề kháng thu Phần lớn vi khuẩn kháng thuốc thay đổi mặt di truyền hậu trình chọn lọc thuốc kháng sinh Đề kháng nhiễm sắc thể: đột biến ngẫu nhiên đoạn gen nằm nhiễm sắc thể kiểm sốt tính nhạy cảm vi khuẩn kháng sinh Sự có mặt 20 kháng sinh xem chế chọn lọc, ức chế vi khuẩn nhạy cảm, tạo thuận lợi cho vi khuẩn đột biến kháng thuốc phát triển Các đột biến kháng thuốc di truyền cho hệ sau vi khuẩn nhân lên Đề kháng nhiễm sắc thể: yếu tố R lớp plasmid mang gen kháng nhiều loại kháng sinh Các gen kiểm soát việc sản xuất enzym phá hủy thuốc Ngoài khả di truyền cho hệ sau vi khuẩn nhân lên, gen kháng thuốc nằm plasmid cịn lan truyền từ vi khuẩn sang vi khuẩn khác thông qua hình thức vận chuyển chất liệu di truyền biến nạp, tải nạp, tiếp hợp chuyển vị 4.3 Cơ chế lan truyền gen kháng thuốc vi khuẩn kháng thuốc Về mặt dịch tễ học, gen kháng thuốc vi khuẩn kháng thuốc lan truyền hình thức khác nhau: Trong tế bào: chế tái tổ hợp chuyển vị trí transposon, gen kháng thuốc truyền từ phân tử ADN sang phân tử ADN khác tế bào Giữa tế bào: vật liệu di truyền plasmid truyền theo chế sau: Biến nạp (transformation): mảnh ADN sau giải phóng từ vi khuẩn cho truyền sang vi khuẩn nhận Mảnh ADN ngoại lai thay phần gen vi khuẩn nhận, định tính chất di truyền Tải nạp (transduction): ADN plasmid gắn vào phage thông qua phage mà truyền sang vi khuẩn khác loại Tiếp hợp (conjugation): hình thức vận chuyển vật liệu di truyền từ vi khuẩn cho sang vi khuẩn nhận có tiếp xúc hai vi khuẩn Plasmid hay phần nhiễm sắc thể truyền qua ống nhỏ từ vi khuẩn cho sang vi khuẩn nhận Đây hình thức thơng thường qua kháng thuốc lan rộng vi khuẩn gram âm số cầu khuẩn gram dương Chuyển vị (transpostion): hình thức chuyển đoạn ngắn ADN từ plasmid sang phần nhiễm sắc thể Các chế xảy xảy nguy hiểm phát triển nhanh chóng vi khuẩn Trong quần thể vi sinh vật: tác dụng chọn lọc kháng sinh, dòng vi khuẩn kháng thuốc giữ lại, phát triển thay dòng vi khuẩn nhạy cảm bị kháng sinh tiêu diệt Trong quần thể ký chủ: thông qua đường truyền nhiễm khơng khí, thức ăn, nước, vật dụng, … vi khuẩn kháng thuốc truyền từ người sang người khác từ súc vật sang người 4.4 Sự đề kháng chéo Vi khuẩn kháng loại thuốc kháng với thuốc khác có chế tác động Mối liên hệ thường gặp thuốc có thành phần 21 hóa học gần giống (ví dụ: polymyxins, colistin, erythromycin - oleandomycin, neomycin - kanamycin), thấy thuốc khơng liên hệ hóa học (erythromycin - lincomycin) 4.5 Giới hạn kháng thuốc Sử dụng thuốc kháng sinh định Chỉ dùng thuốc kháng sinh để điều trị bệnh nhiễm khuẩn Thuốc kháng sinh tác dụng virus Chọn thuốc kháng sinh theo kết kháng sinh đồ, ưu tiên chọn thuốc kháng sinh có hoạt phổ hẹp, tác dụng đặc hiệu vi khuẩn gây bệnh khuếch tán tốt đến ổ nhiễm khuẩn Duy trì liều lượng thuốc kháng sinh mô đủ cao để ức chế vi khuẩn ban đầu lẫn vi khuẩn đột biến bước đầu Sử dụng đồng thời hai loại thuốc khơng có phản ứng chéo, loại làm giảm thiểu chủng đột biến loại thuốc (ví dụ phối hợp rifampicin isoniazid điều trị lao) Tránh không cho vi khuẩn quen với thuốc cách hạn chế sử dụng Áp dụng biện pháp khử trùng, tiệt trùng, ngăn ngừa lan truyền vi khuẩn kháng thuốc Giám sát đề kháng kháng sinh vi khuẩn để có chiến lược sử dụng kháng sinh hợp lý SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN 5.1 Chọn lựa thuốc kháng sinh Việc chọn lựa thuốc kháng sinh điều trị phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh Cần chẩn đoán nguyên nhân gây bệnh cách dựa vào kiện lâm sàng kết xét nghiệm bệnh phẩm định danh vi khuẩn Trong chờ đợi kết xét nghiệm, điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm dựa vào khả ước đoán tốt thầy thuốc, vào yếu tố vị trí nhiễm khuẩn, tuổi bệnh nhân, nguồn nhiễm, việc sử dụng dụng cụ y khoa trước đó, tiền bệnh nhân, Khi biết tác nhân nhiễm khuẩn, việc lựa chọn thuốc kháng sinh dựa vào kinh nghiệm điều trị có hay làm thử nghiệm kháng sinh đồ Thử nghiệm kháng sinh đồ định trường hợp: Tác nhân gây bệnh tìm thấy thường kháng nhiều loại kháng sinh Q trình nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng (viêm màng não, nhiễm khuẩn máu) Cần loại bỏ nhanh chóng vi khuẩn khỏi thể (viêm nội tâm mạc) Thử nghiệm tác động diệt khuẩn huyết tương nhằm xác định trực tiếp liều lượng thuốc để đủ loại bỏ tác nhân gây bệnh 22 5.2 Phối hợp thuốc kháng sinh Chỉ định: Điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hay bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch Làm giảm chủng đột biến kháng thuốc trường hợp nhiễm khuẩn mạn tính Điều trị nhiễm khuẩn nhiều loại vi khuẩn phối hợp Tạo tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn Ngoài ra, số trường hợp, kết hợp thuốc giúp giảm liều sử dụng để tránh độc tính thuốc mà đạt tác dụng diệt khuẩn Bất lợi: Thầy thuốc cảm thấy yên tâm không lưu ý mức việc chẩn đoán phân biệt Càng sử dụng nhiều thuốc bệnh nhân có nhiều hội mẫn với thuốc Tăng chi phí điều trị Hiệu phối hợp có khơng cao sử dụng loại thuốc Có thể xảy đối kháng thuốc với thuốc khác dùng đồng thời (hiếm) Khi loại kháng sinh đồng thời tác dụng quần thể vi khuẩn đồng có bốn tác dụng: Hiệp đồng: hiệu lực chung cao tác dụng loại cộng lại Hợp cộng: hiệu loại thuốc cộng lại Không thay đổi: hiệu tác dụng không hiệu loại kháng sinh mạnh dùng đơn Đối kháng: hiệu lực chung thấp hiệu lực loại kháng sinh dùng riêng lẻ Tác dụng đối kháng xảy dùng loại kháng sinh lúc loại kháng sinh diệt khuẩn tác dụng vi khuẩn tăng sinh kháng sinh cịn lại kìm khuẩn ngăn cản vi khuẩn nhân lên Tác dụng hiệp đồng xảy hai thuốc ức chế đường biến dưỡng vi khuẩn, loại làm cho loại vào bên vi khuẩn dễ dàng, loại ngăn ngừa bị bất hoạt enzym vi khuẩn Hiệu phối hợp kháng sinh thay đổi tùy theo cách phối hợp có tính chun biệt cho dịng vi khuẩn 5.3 Kháng sinh đồ Kháng sinh đồ kỹ thuật xác định độ nhạy cảm với kháng sinh vi khuẩn nhằm giúp thầy thuốc chọn kháng sinh liều lượng thích hợp dùng điều trị Có kỹ thuật kháng sinh đồ: kỹ thuật kháng sinh khuếch tán kỹ thuật kháng sinh pha lỗng mơi trường Khi có kết kháng sinh đồ, thầy thuốc chọn kháng sinh cho kết nhạy cảm để điều trị Ngồi ra, sử dụng đến kháng sinh cho kết trung gian phải tăng liều điều trị, không vượt liều độc thể 23 5.4 Sự nguy hiểm việc sử dụng thuốc kháng sinh không Việc sử dụng thuốc kháng sinh không định, lạm dụng thuốc kháng sinh đưa đến hậu nguy hiểm cho bệnh nhân cộng đồng: Gây mẫn, sốc phản vệ, nốt đỏ da, xáo trộn máu, viêm gan ứ mật Làm thay đổi vi khuẩn thường trú gây bội nhiễm vi khuẩn kháng thuốc Che lấp tình trạng nhiễm khuẩn nặng mà khơng loại bỏ vi khuẩn nên q trình nhiễm khuẩn tiếp tục Gây tác động trực tiếp độc tính thuốc, thuốc sử dụng thời gian dài Phát triển chủng vi khuẩn kháng thuốc loại bỏ vi khuẩn nhạy cảm CÂU HỎI ÔN TẬP Chọn câu Câu Đề kháng giả có đặc tính sau đây? A Xảy thời B Không di truyền C Chỉ gặp vi khuẩn lao D A, B Câu Kháng sinh sau tác động lên tổng hợp vách tế bào vi khuẩn? A Bacitracin B Polymyxins C Nalidixic acid D Erythromycin Câu Phối hợp kháng sinh KHÔNG định trường hợp sau đây? A Nhiễm khuẩn nặng B Giảm độc tính thuốc C Giảm chủng đột biến kháng thuốc D Rút ngắn thời gian dùng kháng sinh Câu Biện pháp sau KHÔNG liên quan đến giới hạn kháng thuốc vi khuẩn? A Duy trì liều lượng đủ cao mơ B Dùng định C Tránh sử dụng đồng thời loại kháng sinh D B C Câu Đặc điểm sau với kháng thuốc nhiễm sắc thể? A Do đột biến gen kiểm soát tính nhạy cảm với thuốc B Chỉ xảy số loại vi khuẩn C Không liên quan đến trình chọn lọc thuốc kháng sinh D Di truyền sang hệ sau vi khuẩn hệ 24 ... peptidyltransferase, làm ngăn chặn amino acid gắn vào chuỗi peptid thành lập 2.4 ? ?c chế tổng hợp acid nucleic C? ?c thu? ?c kháng sinh c? ? t? ?c động ? ?c chế tổng hợp acid nucleic gồm actinomycin, mitomycin, nalidixic... tương ứng, đ? ?c biệt ARN thông tin Actinomycin ? ?c chế vi? ? ?c chép ADN virus Mitomycin gắn vào hai chuỗi ADN, ngăn c? ??n hai chuỗi tách rời ADN không chép C? ?? actinomycin mitomycin ? ?c chế tế bào vi khuẩn. .. 2.3 ? ?c chế tổng hợp protein C? ?c thu? ?c kháng sinh c? ? t? ?c động ? ?c chế q trình tổng hợp protein vi khuẩn gồm chloramphenicol, erythromycins, lincomycins, tetracyclines, aminoglycosides (amikacin, gentamycin,